Оптимізація діагностики і лікування жінок з гіперпластичними процесами ендометрія

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ?Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМ П.Л. ШУПИКА

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.01 - акушерство та гінекологія

ОПТИМІЗАЦІЯ ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ЖІНОК З ГІПЕРПЛАСТИЧНИМИ ПРОЦЕСАМИ ЕНДОМЕТРІЯ

ВИКОНАВ ДУРЯГІН ІВАН ВОЛОДИМИРОВИЧ

Київ - 2011



АНОТАЦІЯ

гіперпластичний ендометрій генітальний перименопауза

Дурягин І.В. Оптимізація діагностики і лікування жінок з гіперпластичними процесами ендометрія. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство та гінекологія. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2011.

Наукова робота присвячена підвищенню ефективності консервативної терапії гіперпластичних процесів ендометрія на підставі вивчення основних ехографічних, ендокринологічних, біохімічних і морфологічних змін, а також розробки алгоритму різних методів використання гормональної терапії і антигомотоксической терапії.

Вивчено структурно-функціональні і молекулярні механізми гіперпластичних процесів у жінок в перименопаузі на підставі комплексу імуногістохімічних досліджень. На підставі вивчення активності маркерів апоптозу і проліферативної активності (Ki67, р27, р53 і cyclin Е), рецепторного апарату ядра клітини і строми розширено дані про патогенез гіперпластичних процесів ендометрія. Це дозволило удосконалити алгоритм лікувально-профілактичних і діагностичних заходів, спрямованих на поліпшення результатів лікування різних форм гіперпластичних процесів ендометрія в перименопаузі на підставі диференційованого вибору методу лікування.

Представлено порівняльні аспекти клінічної симптоматики, несприятливих чинників ризику розвитку різних форм гіперпластичних процесів ендометрія в перименопаузальному періоді. Особливості рецепторного статусу ендометрія у цих пацієнток пояснюють виборчу ефективність гормональної терапії, залежно від концентрації рецепторів естрогену і прогестерону. Отримані результати дозволили розробити і запровадити алгоритм діагностики і лікування гіперпластичних процесів ендометрія у пацієнток в перименопаузі.

Ключові слова: гіперпластичні процеси ендометрія, перименопаузальний період, діагностика, лікування.



1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Гіперпластичні процеси ендометрія (ГПЕ) є однією з актуальних проблем сучасної гінекології. Гіперплазія ендометрія може бути проявом гормональних порушень, запального процесу геніталій, порушень в ендокринній і імунній системі. Висока частота злоякісного переродження ГПЕ (10-50 %) в даний час відносить вказану патологію не лише до медичної, але і до соціальної проблеми (Е.В. Коханевич и соавт., 2008; И.Б. Манухин и соавт., 2008; В.В. Сімрок, 2008).

ГПЕ є одним з основних чинників виникнення аномальних маткових кровотеч і складають від 10 до 25 % усіх причин звернення жінок до гінеколога. Частота виникнення ГПЕ істотно збільшується аж до періоду вікових гормональних перебудов в організмі жінки. Біологічна своєрідність ендометрія полягає в тому, що ця гормончутлива тканина здатна не лише до циклічного оновлення, але і до чуйного реагування на усі зміни гормональних впливів на рівні цілого організму, тобто гіперплазія ендометрія є віддзеркаленням гормональних, обмінно-ендокринних і імунних порушень в організмі жінки (А.Г. Корнацька та співавт., 2007; В.Н. Серов и соавт., 2007; Г.Е. Чернуха и соавт., 2008).

Незважаючи на значну кількість наукових публікацій з проблеми ГПЕ, не можна вважати усі питання повністю вирішеними, особливо, це стосується тактики ведення пацієнток з ГПЕ в перименопаузальному періоді, коли ризик розвитку рецидивуючих і злоякісних форм найбільш високий (Б.И. Железнов и соавт., 2008; В.К. Чайка и соавт., 2008).

Все вищевикладене свідчить про актуальність обраного напряму наукових досліджень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана науково-дослідна робота є фрагментом наукової роботи кафедри акушерства і гінекології № 2 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського МОЗ України “Профілактика, діагностика та лікування порушень репродуктивної функції жінок” 02/9, № державної реєстрації 01054004676.

Мета роботи і завдання дослідження. Метою даного наукового дослідження було підвищення ефективності консервативної терапії ГПЕ на підставі вивчення основних ехографічних, ендокринологічних, біохімічних і морфологічних змін, а також розробки алгоритму різних методів використання гормональної і антигомотоксичної терапії.

Завдання дослідження:

1. Визначити частоту супутньої генітальної патології і несприятливі чинники преморбідного фону у пацієнток з ГПЕ в перименопаузі.

2. З'ясувати особливості експресії рецепторів до естрогену і прогестрону у пацієнток з різними типами ГПЕ.

3. Вивчити особливості експресії специфічних білків, активність процесів проліферації і апоптозу, а також ризик малігнізації у пацієнток з різними варіантами ГПЕ в перименопаузі.

4. Оцінити ефективність запропонованого алгоритму діагностичних і лікувально-профілактичних заходів у пацієнток з ГПЕ в перименопаузі.

Об'єкт дослідження - гіперпластичні процеси ендометрія.

Предмет дослідження - гіперпластичні процеси ендометрія у жінок перименопаузального віку.

Методи дослідження - клінічні, функціональні, біохімічні, ендокринологічні, мікробіологічні, морфологічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено структурно-функціональні і молекулярні механізми ГПЕ у жінок в перименопаузі на підставі комплексу імуногістохімічних досліджень.

На підставі вивчення активності маркерів апоптозу і проліферативної активності (Ki67, р27, р53 і cyclin Е) рецепторного апарату ядра клітини і строми розширено дані про патогенез ГПЕ. Це дозволило удосконалити алгоритм лікувально-профілактичних і діагностичних заходів, спрямованих на покращення результатів лікування різних форм ГПЕ в перименопаузі, особливістю якого є диференційований вибір методу лікування.

Практичне значення одержаних результатов. Представлено порівняльні аспекти клінічної симптоматики, несприятливих чинників ризику розвитку різних форм ГПЕ в перименопаузальному періоді. Виявлені особливості рецепторного статусу ендометрія у цих пацієнток пояснюють виборчу ефективність гормональної терапії, залежно від концентрації рецепторів естрогену і прогестерону.

Доведено доцільність використання імуногістохімічного дослідження патогномонічних маркерів різних варіантів гіперплазії ендометрія в її діагностиці.

Розроблено та впроваджено в практику алгоритм діагностики і лікування гіперпластичних процесів ендометрія у пацієнток в перименопаузі.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати досліджень впроваджено в практику гінекологічних відділень і жіночих консультацій м. Сімферополя і АР Крим. Наукові розробки за матеріалами дисертації використовуються в навчальному процесі кафедр акушерства та гінекології Кримського державного медичного університету імені С.І. Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Планування і проведення усіх досліджень виконано за період з 2006 по 2010 рр. Особисто автором обрано тему, визначено мету, завдання та напрямки проведення досліджень. Вивчено клініко-ехографічні і імуногістохімічні особливості у 100 пацієнток з різними формами ГПЕ в перименопаузальному періоді. Самостійно проведено забір і підготовку біологічного матеріалу. Усі лабораторні та функціональні методи дослідження виконано безпосередньо автором та за його участю. Дисертантом особисто проведено аналіз та узагальнення результатів, сформульовано усі положення та висновки. Науково обгрунтовано практичні рекомендації, підготовлено до друку наукові роботи, виступи.

Автором розроблено та впроваджено практичні рекомендації щодо зниження частоти рецидивування ГПЕ в перименопаузальному періоді. Статистичну обробку одержаних результатів виконано безпосередньо автором.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Об'єкт, методи досліджень. Організаційно-методичний підхід до вибору методу лікування пацієнток в перименопаузальному періоді з ГПЕ полягав у створенні певної програми обстеження, що передбачає клініко-анамнестичні і інструментальні методи діагностики (ультразвукові, ендоскопічні); лабораторні (мікробіологічні, цитологічні, морфологічні, імуногістохімічні) дослідження; оперативне лікування (гістероскопія і роздільне вишкрібання слизової матки).

Відповідно до поставленої мети і завдань дослідження, було обстежено 100 жінок в перименопаузальному віці.

Усіх пацієнток було розподілено на три групи, залежно від морфологічної характеристики:

1 група - 50 пацієнток із залозистою (типова гіперплазія ендометрія) та залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія (складна гіперплазія ендометрія);

2 група - 25 пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрія;

3 група - 25 пацієнток із залозисто-фіброзними і фіброзними поліпами ендометрія.

Пацієнток усіх груп було зіставлено за віком, соціальним статусом, паритетом, гінекологічною і соматичною захворюваністю.

Мікробіологічні дослідження проводили за загальноприйнятою методикою (А.Н. Романенко и соавт., 2006).

Ультразвукове сканування органів малого тазу виконували за допомогою апарату “UZTJMAPRO - 30” (Японія) з використанням трансабдомінального датчика частотою 3,5 Мгц і трансвагінального датчика частотою 7,5 Мгц (Т.М. Бабкина и соавт., 2006).

З метою уточнення стану слизової порожнини матки і виявлення патології ендометрія проводили гістероскопію за стандартною загальноприйнятою методикою (И.З. Гладчук и соавт., 2007).

Серед додаткових методів дослідження використовували імуногістохімічні: дослідження рівня білка р53; протеїну Ki67 и циклінзалежних кіназ. Імуногістохімічні реакції проводили в серійних парафінових зрізах пероксидазно-антипероксидазним методом з демаскуванням антигенів. При цьому, використовували мишачі моноклональні антитіла до естрогенових (клон 1D5) і прогестеронових (клон 1А6) рецепторів, до чинника проліферації - білку Ki67 (клон MIB 1), а також антитіла до білків, регулюючих клітинний цикл, зокрема до активатора переходу клітки з однієї фази в іншу cyclin Е і інгібітору цього процесу р27 (клони - DCS-72.F6 і НЕ 12 відповідно), мишачі моноклональні антитіла до р53 (клон DO-7). Для візуалізації реакції застосовували універсальний пероксидазний набір LSAB+kit.

Інтенсивність рецепції до естрогену і прогестерону в ядрах клітин епітелію залоз і строми оцінювали за методом гістологічного рахунку H-score за формулою - S=la+2b+3c, де а - доля клітин (%) зі слабким ядерним фарбуванням, b - доля клітин (%) з помірним ядерним фарбуванням, с - доля клітин (%) з інтенсивним ядерним фарбуванням. Морфологічні і імуногістохімічні дослідження проводили на базі кафедри патологічної анатомії Кримського державного медичного університету імені С.І. Георгієвського МОЗ України на чолі з завідувачем кафедри професором А.К. Загорулько, якому автор висловлює глибоку подяку.

Отримані дані оброблено під управлінням OS WINDOWS ХР PRO SP1 з використанням програми STATISTICA, версія 6.0. Для визначення достовірності даних використано: критерій хі-квадрат Пірсона (%) для двопільної таблиці і величини довірчих інтервалів (р) при мірі свободи v-1 (О.П.Минцер и соавт., 2007).

Результати досліджень та їх обговоренная. Результати проведених досліджень свідчать, що всі пацієнтки знаходилися у віці від 45 до 55 років, середній вік складав 49,9±4,5 років.

У відпвідності з останніми даними літератури (Е.В. Коханевич и соавт., 2008; В.В. Сімрок, 2008), при вивченні анамнестичних даних пацієнток особливу увагу було приділено стану органів репродуктивної системи. Аналіз особливостей менструальної функції пацієнток показав, що вік настання менархе у пацієнток варіював від 10 до 18 років і, в середньому, складав 13,7±1,2 року.

Стан репродуктивного здоров'я жінки визначається спадковістю, навколишнім середовищем, умовами життя, санітарною культурою населення, якістю медичної допомоги і особливостями соціальної і репродуктивної поведінки (В.С. Горин и соавт., 2007; Г.Е. Чернуха и соавт., 2008).

Аналіз репродуктивної функції обстежених жінок вказує на те, що 86,0 % пацієнток з різними формами ГПЕ мали в анамнезі вагітності, причому, у переважної більшості обстежених пацієнток була одна-дві вагітності (62,0 %), три і більш вагітностей відмічено майже у чверті жінок (23,0 %). У більшості пацієнток (74,0 %) вагітності закінчилися пологами, мимовільні аборти, в середньому, було відмічено у 40 % пацієнток. Слід зазначити, що 75,0 % пацієнток переривали вагітність артифіційним абортом за бажанням на терміні до 12 тижнів вагітності.

Одним із суттєвих факторів ризику розвитку ГПЕ є тривале використання внутрішньоматкових контрацептивів (В.Н. Серов и соавт., 2007; В.К. Чайка и соавт., 2008). За нашими даними, частота цього варіанту контрацепції у пацієнток із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією і поліпами ендометрія достовірно не відрізнялася і складала, в середньому, 21,0 %, тобто практично кожна п'ята пацієнтка під час репродуктивного періоду застосовувала даний спосіб запобігання небажаної вагітності. Серед пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрія ним користувалися лише 12,0 % жінок.

Аналізуючи супутні гінекологічні захворювання, слід зазначити, що на них страждали більше половини усіх обстежених жінок. Так, в анамнезі у переважної більшості обстежених (50,0 %) було одне гінекологічне захворювання; два захворювання було виявлено у 35,0 % пацієнток, три і більш гінекологічних захворювання - у 15,0 % хворих. Найчастіше зустрічалися поєднання лейоміоми матки і аденоміозу - майже у кожної третьої пацієнтки (28,0 %). Що стосується структури гінекологічних захворювань, то найчастіше пацієнтки усіх груп страждали на запальні захворювання геніталій (сальпінгоофорит, ендометрит). При цьому, хронічне запалення придатків матки у жінок із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія зустрічалося в 2 рази частіше, ніж у пацієнток інших груп (70,0 % в 1 групі; 36,0 % - в 2 і 44,0 % - в 3 групі).

Звертає на себе увагу той факт, що пацієнтки з атиповою гіперплазією ендометрія, на відміну від пацієнток інших груп, достовірно частіше (52,0 %) мали доброякісні захворювання молочних залоз (кісти, мастопатія, фіброаденоми). Безпліддя у пацієнток цієї групи також зустрічалося у 2,8 разу частіше, ніж у пацієнток із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія та з поліпами ендометрія. Тільки у 6,0 % пацієнток гінекологічної патології виявлено не було. Отримані результати співпадають з думкою більшості авторів (Л.В. Адамян и соавт., 2007; Н.М. Рожковська, 2007) про високу частоту поєднаних варіантів генітальної патології.

Несприятливим фоном і істотним чинником ризику розвитку, прогресування і високої частоти рецидивування ГПЕ з'явилися супутні екстрагенітальні захворювання (В.В. Беспоясна та співав., 2006; R. Rudelstofer et al., 2007). Як випливає з отриманих даних, більшість (90,0 %) пацієнток страждали екстрагенітальними захворюваннями, причому, кожна друга пацієнтка з різними гістологічними формами ГПЕ мала два або декілька захворювань одночасно. Переважно це були нейроендокринні і обмінні розлади, порушення функціонального стану серцево-судинної системи. При цьому, слід зазначити, що 90,0 % пацієнток із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія, 84,0 % пацієнток з залозисто-фіброзними і фіброзними поліпами ендометрія і 96,0 % жінок з атиповою гіперплазією ендометрія страждали одним з екстрагенітальних захворювань.

Аналіз структури перенесених пацієнтками операцій вказує на високий відсоток холецистектомій (40,0 %) і апендектомій (28,0 %) у жінок з атиповою гіперплазією ендометрія. Крім того, у пацієнток цієї групи достовірно частіше зустрічалися операції на щитовидній залозі (24,0 %).

Переважна більшість пацієнток мали в анамнезі хоча б одну гінекологічну операцію або операцію на молочній залозі. Так, достовірно частіше у пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрія, у порівнянні з жінками інших груп (р<0,05), проводилися резекція яєчника (40,0 %) і віддалення придатків (28,0 %). П'яту частку цієї категорії хворих було прооперовано з приводу фіброзних і кістозних доброякісних утворень молочної залози. У 20 % жінок, у зв'язку з трубною вагітністю, було проведено тубектомію.

Вельми показовим є і той факт, що у кожної другої (50,0 %) обстеженої пацієнтки в анамнезі було одне оперативне втручання з приводу гінекологічного захворювання, 35,0 % пацієнток було прооперовано двічі, причому найчастіше оперативне втручання проводилося з приводу доброякісних утворень яєчників. Майже п'ята частка хворих (15,0 %) були оперовані тричі.

Результати проведеної клінічної характеристики свідчать, що групи пацієнток були підібрані відповідно до поставленої мети і завдань.

Усіх пацієнток було прооперовано в плановому або екстреному порядку в об'ємі гістероскопії і роздільного діагностичного вишкрібання слизової матки, що відповідає сучасній тактиці ведення пацієнток з патологією, що вивчається (В.П. Сметник, 2005; Г.К. Степанковская и соавт., 2006).

У 34,0 % пацієнток було проведено роздільне вишкрібання слизової матки без попередньої гістероскопії, що пояснюється наявністю у них рясної, зі згустками, маткової кровотечі. Цим хворим контрольне гістероскопічне дослідження було проведене після роздільного вишкрібання слизової матки. У плановому порядку було оперовано 66,0 % пацієнток, госпіталізованих після проведеного в диспансерному порядку ультразвукового дослідження, в результаті якого було діагностовано потовщення М-ехо або візуалізувався поліп ендометрія.

Резюмуючи вищевикладене, можна стверджувати, що групу високого ризику щодо розвитку ГПЕ складають жінки з екстрагенітальними (серцево-судинні, захворювання шлунково-кишкового тракту і печінки, нейроендокринні порушення) і гінекологічними (запальні захворювання матки і придатків, захворювання молочних залоз) захворюваннями в анамнезі, порушеннями репродуктивної функції, а також з іншими проліферативними гінекологічними захворюваннями (лейоміома матки, кісти яєчників).

В умовах сьогодення до найбільш інформативних і загальноприйнятих методів діагностики ГПЕ відносяться УЗД, гістероскопія і морфологічне дослідження біоптатів, отриманих при роздільному вишкрібанні слизової матки (В.Н. Серов и соавт., 2007; И.Б. Манухин и соавт., 2008).

Трансвагінальна ехографія є ефективним методом ранньої діагностики ГПЕ, що дозволяє здійснювати динамічний контроль за станом слизової порожнини матки (Б.И. Железнов и соавт., 2008; В.К. Чайка и соавт., 2008). Точність виявлення патології ендометрія складає 92,2 %. При цьому, правильна діагностика ГПЕ виявилася можливою в 87,5 % випадків, поліпів - в 85,9 % (Л.В. Адамян и соавт., 2007; Н.М. Рожковська, 2007), що не протиречить результатам наших досліджень.

Збіг даних УЗД і гістологічного дослідження ендометрія був відмічений у 77,0 % випадків при гіперплазії ендометрія і в 94,0 % випадків - при поліпах ендометрія, що підтверджується (83,3 %) даними інших авторів (В.В. Беспоясна та співав., 2006; R. Rudelstofer et al., 2007).

Результати досліджень деяких авторов (В.П. Сметник, 2005; З.М. Дубоссарская и соавт., 2008) свідчать про те, що більш, ніж у 2/3 хворих з дифузними гіперплазіями ендометрія і поєднанням ендометріальних поліпів і гіперплазії і, більш ніж у половини, хворих з осередковими гіперплазіями і поліпами ендометрія при ультразвуковому скануванні було виявлено лейоміому матки. Збіг даних УЗД і гістологічного дослідження ендометрія відмічений в 78,0 % випадків при дифузній гіперплазії ендометрія, в 61,0 % - при осередковій гіперплазії ендометрія, в 95,0 % випадків при поліпах ендометрія, що не протиречить отриманим нами даним.

Останніми роками продовжується пошук нових підходів, спрямованих на уточнення невирішених питань патогенезу і діагностики гіперпластичних процесів ендометрія.

Розвиток сучасної фундаментальної науки, молекулярної генетики і біології, а також імуногістохімічних методів дослідження дозволили поглибити наші уявлення щодо патогенезу ГПЕ. Зокрема, безперечний інтерес, у зв'язку з цим, представляють дослідження чинників проліферації і апоптозу, а також рецепторного статусу ендометрія (Г.К. Степанковсакя и соавт., 2006; В.В. Сімрок, 2008).

Імуногістохімічні дослідження, які ми провели у 50 пацієнток з різними типами ГПЕ, виявили, що у пацієнток із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія спостерігається помірна (282,5±6,1 і 261,8±4,5) експресія рецепторів до естрогену і прогестерону, тоді як при атиповій гіперплазії ендометрія, навпаки, виявлено низьку (111,3±5,3 і 137,2±7,3) експресію рецепторів, що узгоджується з літературними даними (З.М. Дубоссарская и соавт., 2008; Е.В. Коханевич и соавт., 2008).

Цю тенденцію відмічено і в інших дослідженнях (В.В. Беспоясна та співав., 2006; В.С. Горин и соавт., 2007): експресія рецепторів до естрогену при атиповій гіперплазії ендометрія в 2,6 разу нижче, ніж при типовій залозистій гіперплазії, а до прогестерону - в 1,9 разу нижче. На думку деяких авторів (В.С. Горин и соавт., 2007; R.Rudelstofer et al., 2007), найбільший вміст рецепторів прогестерону в стромі виявлено при складній і при атиповій гіперплазії ендометрія, що підтверджується дослідженнями Г.Е. Чернухи и соавт., 2008.

Згідно з даними літератури (В.В. Беспоясна та співав., 2006; Н.М. Рожковська, 2007), в біоптатах поліпів ендометрія вміст естрогенових і прогестеронових рецепторів в клітинах залозистого епітелію достовірно вище, ніж в нормі, і, практично, не відрізняється від показників у стромі.

Результати досліджень експресії рецепторів до стероїдних гормонів дозволяють стверджувати, що використання з лікувальною метою “чистих” гестагенів ефективне лише у пацієнток з високим вмістом рецепторів прогестерону, що вказує на необхідність визначення цих показників у пацієнток з ГПЕ.

Не можна не погодитися з думкою ряду авторів (З.М. Дубоссарская и соавт., 2008; R. Rudelstofer et al., 2007) про те, що вибір гормональних препаратів для лікування визначається метаболічними особливостями пацієнток, з урахуванням морфотипу і рецепторного апарату ендометрія. Не зважаючи на те, що в іншому дослідженні (В.П. Сметник, 2005) виявлено відсутність кореляційного взаємозв'язку між станом рецепторного апарату ендометрія і ефективністю гормональної терапії, ми рекомендуємо призначати гормональні препарати з урахуванням рецепторного статусу ендометрія.

На наступному етапі дослідження проведено оцінку молекулярно-клітинних детермінант розвитку ГПЕ. Складні взаємодії між продуктами гена-онкогену Ki67, з одного боку, і антионкогеном р53, з іншого, здійснюють рівновагу між проліферацією і апоптозом клітин.

Аналіз результатів імуногістохімічного дослідження маркера Ki67 свідчить про вищу проліферативну активність клітин ендометрія, що знаходяться в стані атипії (23,0 %), залозистої і залозисто-кістозної гіперплазії (20,0 %), порівняно з цим показником при поліпах ендометрія (9,0 %). Кількість інтенсивно забарвлених ядер клітин епітелію залоз при атиповій гіперплазії в 2,5 разу, а клітин строми - в 2,7 разу вище, ніж при поліпах ендометрія, а при залозистій і залозисто-кістозній гіперплазії - відповідно в 2,1 і 1,5 разу.

Наші дані декілька відрізняються від результатів досліджень ряда авторів (З.М. Дубоссарская и соавт., 2005; Е.В. Коханевич и соавт., 2008), згідно яким число маркера Ki67 знижується в зразках, у міру зростання ступеня атипії; воно мінімальне в біоптаті аденокарциноми.

У дослідженнях інших авторів (В.В. Сімрок, 2008; В.К. Чайка и соавт., 2008) відмічено посилення експресії маркерів проліферації (найбільш значне в паренхімі) від простої гіперплазії ендометрія до комплексної гіперплазії ендометрія з атипією. На думку дослідників, це відбувається не стільки за рахунок посилення проліферації, скільки за рахунок зниження процесів апоптозу.

Ряд авторів (В.П. Сметник, 2005; В.С. Горин и соавт., 2007) також виявили достовірне збільшення експресії маркера проліферації Ki67 в епітелії залоз, у порівнянні зі стромальними клітинами, незалежно від форми ГПЕ, що повністю підтверджується результатами наших досліджень. При цьому, при залозистих поліпах і гіперплазії ендометрія авторами спостерігався однонаправлений характер проліферативної активності з переважанням її в залозистому компоненті.

Згідно нашим дослідженням, експресія білка р53 при атиповій гіперплазії в 2,9 разу нижче в клітинах епітелію залоз і в 2,7 разу нижче в клітках строми, порівняно із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія, і в 2,5 і 2,3 - порівняно з поліпами ендометрія відповідно. Це достовірно свідчить про низьку активність процесів апоптозу і високий ризик малігнізації клітин.

Деякі дослідники (В.Н. Серов и соавт., 2007; R. Rudelstofer et al., 2007) виявили відсутність експресії білка р53 в ядрах нормального залозистого епітелію ендометрія, помірну експресію в ядрах клітин ендометрія при поліпах і значну - при залозистій гіперплазії ендометрія. Це віддзеркалює адекватне посилення функції антипроліферативних молекулярних механізмів (р53) при посиленні експресії білка-протоонкогена (Ki67), що підтверджується результатами наших досліджень.

Ми також згодні з думкою ряду вчених (Л.В. Адамян и соавт., 2007; И.Б. Манухин и соавт., 2008), які в своєму дослідженні показали, що в нормі рівень маркерів апоптозу р53 і проліферації (Ki67) в ендометрії у жінок до перименопаузи знижується, проте зниження експресії маркерів апоптозу тим значніше, чим більший ступінь гіперплазії.

Проте на думку інших авторів (Н.М. Рожковська, 2007; В.В. Сімрок, 2008), експресія білка мутанта р53 має місце в епітелії і стромі залоз виключно в клітинах атипій і значно (у 5,6 разу в епітелії залоз і в 7,5 разу в стромі) наростає у міру посилення атипії і розвитку раку ендометрія. Автори вважають, що поява білка р53 при ГПЕ свідчить про незворотність змін і потребує радикального хірургічного втручання. Крім того, експресія білка Ki67 в епітелії залоз атипової гіперплазії ендометрія в 2,5 разу, а в стромі - в 5,9 разу перевищує такі показники у пацієнток з типовою залозистою гіперплазією ендометрія (Е.В. Коханевич и соавт., 2008; R. Rudelstofer et al., 2007).

Це підтверджується дослідженнями і інших авторів (В.П. Сметник, 2005; В.С. Горин и соавт., 2007), що відзначили відсутність експресії р53 в незміненому проліферативному ендометрії та при типовій гіперплазії ендометрія і експресію продуктів гена мутанта р53 в 23 % випадків атипової гіперплазії ендометрія та у всіх пацієнток з раком ендометрія.

На думку деяких дослідників (Г.Е. Чернуха и соавт., 2008), лише у 30,4-34,2 % пацієнток з аденокарциномою виявляються продукти гена р53 і не виявляються в нормальному і гіперплазованому ендометрії.

Дослідження В.Н. Серова и соавт., 2007 показали, що проапоптотичний чинник р53 може служити надійним маркером пухлинного зростання, а також бути прогностичним чинником розвитку аденокарциноми ендометрія.

Отримані дані дозволяють припустити, що антитіла до чинника р53 - є маркерами початкових стадій анапластичних змін. Їх виявлення свідчить про злоякісний фенотип клітин і є надійною додатковою диференційно-діагностичною ознакою в діагностиці злоякісної патології ендометрія, що підтверджується дослідженнями багатьох авторів (В.П. Сметник, 2005; В.К. Чайка и соавт., 2008).

Проведене нами дослідження довело, що чинники Ki67 і р53 відіграють суттєву роль у виникненні проліферативних захворювань ендометрія і є чинниками ризику розвитку раку ендометрія і ініціальною ланкою патогенезу ГПЕ у жінок в перименопаузі.

У зарубіжній літературі є відомості про роль cyclin Е і р27 - білків, регулюючих клітинний цикл - в розвитку раку ендометрія (R. Rudelstofer et al., 2007). При цьому, на думку цих авторів, високий рівень cyclin Е асоціюється зі зниженим рівнем естрогенових рецепторів і р27, що не протиречить нашим даним.

Слід зазначити, що і в наших дослідженнях, і за даними інших авторів (З.М. Дубоссарская и соавт., 2008; И.Б. Манухин и соавт., 2008), низька експресія р27 корелює з експресією р53, що, мабуть, вказує на “злоякісність” процесу і відіграє важливу роль в канцерогенезі. Відома пряма залежність експресії р27 від рівня рецепторів естрогену і прогестерону (Н.М. Рожковська, 2007; Г.Е. Чернуха и соавт., 2008) і кореляція рівня цього білка зі ступенем диференціювання аденокарциноми ендометрія. Інші автори (В.Н. Серов и соавт., 2007) також вказують на низький рівень р27 і високий - Ki67 у пацієнток з аденокарциномою ендометрія.

Зарубіжні автори (R. Rudelstofer et al., 2007) також підтверджують важливу прогностичну роль cyclin Е в розвитку аденокарциноми ендометрія і вказують на позитивну кореляцію цього показника з Ki67 і р53 і негативну - з р27. При цьому, експресія cyclin Е в нормальному ендометрії і при гіперплазії була значно нижче, ніж при аденокарциномі (від 31,1 до 51,1 %).

Результати ряду досліджень (В.П. Сметник, 2005; Г.К. Степанковская и соавт., 2006) показують, що стимулюючий ефект естрогену на проліферацію клітин ендометрія може бути посилений cyclin Е і пригнічений р53 і р27.

Проведені дослідження підтверджують думку (В.П. Сметник, 2005; З.М. Дубоссарская и соавт., 2008) про важливу роль таких біомаркерів, як рецептори до стероїдних гормонів, продукти генів-онкогенів і протеїнів-регулювальників клітинного циклу в контролі проліферації і диференціювання клітки і в мульти-факторіальному процесі канцерогенезу ендометрія.

В результаті проведених досліджень нами було знайдено часткову відповідь на актуальне в сучасній гінекології питання - як підвищити ефективність лікування пацієнток з ГПЕ. Після проведеного нами комплексного дослідження, що включає вивчення молекулярно-клітинних детермінант розвитку проліферативних процесів в ендометрії, було зроблено спробу оцінити ефективність запропонованого комплексу діагностичних і оздоровчих заходів.

Нові способи фармакологічної корекції гінекологічних захворювань, по суті, є різновидом цільової “таргетної” терапії. Це перший важливий крок у формуванні концепції “таргетної” терапії в гінекології (В.К. Чайка и соавт., 2008). Патогенетично обгрунтована фармакологічна корекція має на увазі відновлення балансу молекулярно-біологічних процесів шляхом блокування проліферації, неоангіогенезу, високої експресії чинників зростання і індукованого апоптозу.

Отримані нами дані дозволили розробити і запровадити алгоритм лікувально-діагностичних заходів, який сприяє оптимізації лікувальної тактики, і поліпшити результати лікування у пацієнток з ГПЕ в перименопаузальному віці.

В основі ефективності запропонованого алгоритму обстеження лежить верифікація морфологічного діагнозу з використанням імуногістохімічних критеріїв: наявність / відсутність експресії до рецепторів стероїдних гормонів, білків Ki67, р53, р27 і cyclin Е.

На наш погляд, однією з основних причин, окрім загальновизнаних класичних патогенетичних детермінант розвитку ГПЕ, можна упевнено вважати переважання процесів проліферації над апоптозом на тлі зміненого рецепторного статусу ендометрія.

Спроба комплексно впливати на вказані патофізіологічні механізми, на нашу думку, дозволила істотно підвищити ефективність лікування ГПЕ, знизити ризик рецидиву і прогресування процесу.

З метою оцінки ефективності заходів, направлених на лікування пацієнток з ГПЕ в перименопаузі, і, відповідно, до імуногістохімічних особливостей ГПЕ, нами розроблено модель лікувальної тактики у даної категорії хворих.

Враховуючи той факт, що метою дослідження з'явилася оптимізація консервативного лікування ГПЕ, ми запропонували схему лікування з використанням як стандартних препаратів, так і засобів, що впливають на підтримку постійності клітинного складу тканин за допомогою модуляції ефектів різних чинників зростання і цитокінів.

Як гормональна терапія і з метою досягнення фізіологічного балансу ефектів естрогени/прогестерон на рівні ендометрія нами були призначені гормональні препарати з урахуванням ендокринологічного статусу. Як антипроліферативні засоби нами були рекомендовані антигомотоксичні препарати.

Ефективність лікування після закінчення курсу терапії оцінювали за клініко-анамнестичними даними і результатами контрольного УЗД.

Рецидив захворювання в 3 групі був відмічений лише у однієї пацієнтки, надалі їй було проведено гістерорезектоскопічне видалення поліпа з коагуляцією його ніжки.

При оцінці експресії стероїдних рецепторів у пацієнток із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія було виявлено максимальні концентрації як естрогенових, так і прогестеронових рецепторів. Отримані результати дозволили рекомендувати їм гормональну і антигомотоксичну терапію протягом 6 місяців.

Хворим з вираженою експресією білків Ki67 і cyclin Е, р53 і р27 в медикаментозний комплекс було включено антигомотоксичні препарати.

Через 3 місяці, за результатами УЗД, у жодної пацієнтки не виявлено гіперплазію ендометрія. Ще через 3 місяці чотирьом пацієнткам, враховуючи рецидивуючий характер захворювання, було проведено гістерорезектоскопічну абляцію ендометрія.

Лікувальна тактика у пацієнток з атиповою гіперплазією ендометрія (2 група) залежала від морфологічної картини атипії і, зокрема, від ступеня ендометріальної інтраепітеліальної неоплазії.

12 пацієнткам 2 групи був рекомендований прийом агоністів ГнРГ (діферелін) 3,75 міліграм 1 раз на місяць внутрішньом'язово протягом 3 місяців. У однієї пацієнтки прийом препарату було відміненено через виникнення побічних ефектів і рекомендовано оперативне лікування.

Після закінчення курсу терапії проводилися контрольні гістероскопія і роздільне діагностичне вишкрібання слизової матки з морфологічним дослідженням зішкрібків. За відсутності рецидиву захворювання прийом агоністів ГнРГ було рекомендовано продовжити ще впродовж 3 місяців. У двох пацієнток було виявлено рецидив атипової гіперплазії ендометрія; їм було рекомендовано оперативне лікування.

13 пацієнток (52,0 %) 2 групи, у зв'язку з низькою концентрацією рецепторів до естрогену і прогестерону і враховуючи наявність у них супутньої гінекологічної патології (лейоміома матки, аденоміоз), а, отже, можливості взаємного потенціювання захворювань, у зв'язку із спільністю ланок патогенезу, ми визнали за доцільне провести оперативне лікування в об'ємі екстирпації матки з придатками.

Таким чином, отримані позитивні результати лікування ГПЕ з урахуванням імуногістохімічних детермінант захворювання свідчать про ефективність запропонованої моделі лікувальної тактики в даної категорії хворих, що вимагає подальшого вивчення, накопичення клінічного досвіду, і в той же час - відкриває широкі перспективи в лікуванні і профілактиці захворювань ендометрія. Обгрунтована патогенетична дія на ключові механізми розвитку гіперпластичних процесів в ендометрії і вживання розробленого нами алгоритму ведення цієї категорії хворих найбільше відповідає сучасним вимогам до лікувального процесу, дозволяє зберегти здоров'я і поліпшити якість життя жінок, а це, зрештою, сприяє вирішенню важливого наукового завдання сучасної гінекології.



ВИСНОВКИ

В дисертаційній роботі наведено теоретичне обґрунтування та практичне вирішення завдання щодо підвищення ефективності консервативної терапії гіперпластичних процесів ендометрія на підставі вивчення основних ехографічних, ендокринологічних, біохімічних і морфологічних змін, а також розробки алгоритму різних методів використання гормональної та антигомотоксичної терапії.

1. У пацієнток з гіперпластичними процесами ендометрія в перименопаузі частота супутньої генітальної патології складає 71,0 %, з переважанням в її структурі запальних процесів (70,0 % - при залозистій і залозисто-кістозній гіперплазії ендометрія, 36,0 % - при атиповій гіперплазії, 44,0 % - при поліпах ендометрія).

Пацієнтки з атиповою гіперплазією ендометрія достовірно частіше (52,0 %) мали доброякісні захворювання молочних залоз (кісти, мастопатія, фіброаденоми), а безпліддя зустрічалося у 2,8 разу частіше, ніж у пацієнток із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією та з поліпами ендометрія. При цьому в 35,0 % спостережень мали місце два гінекологічні захворювання і в 15,0 % - три. Найчастіше - майже у кожної третьої пацієнтки - зустрічалися поєднання лейоміоми і аденоміозу матки (28,0 %).

2. Серед несприятливих чинників преморбідного фону у пацієнток з гіперпластичними процесами ендометрія в перименопаузі можна виділити високу частоту супутньої екстрагенітальної патології (90,0 %); атрифіційних абортів (75,0 %) перенесених гінекологічних операцій (50,0 % - одне, 35,0 % - два, 15,0 % - три); мимовільних абортів (40,0 %) і тривалої внутрішньоматкової контрацепції (21,0 % при залозистій формі і поліпах, 12,0 % - при атоповій формі).

3. У пацієнток з різними типами гіперпластичних процесів ендометрія імуногістохімічні дослідження встановили, що в пацієнток із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія переважала помірна (282,5±6,1 і 261,8±4,5 відповідно) експресія рецепторів до естрогену і прогестерону, тоді як при атиповій гіперплазії ендометрія виявлено низьку (111,3±5,3 і 137,2±7,3) експресію рецепторів.

1. Аналіз результатів імуногістохімічного дослідження маркера Ki67 свідчить про високу проліферативну активність клітин ендометрія, що знаходяться в стані атипії (23,0 %), залозистої і залозисто-кістозної гіперплазії (20,0 %), порівняно з показниками при поліпах ендометрія (9,0 %). Число інтенсивно забарвлених ядер клітин епітелію залоз при атиповій гіперплазії в 2,5 разу, а клітин строми - в 2,7 разу вище, ніж при поліпах ендометрія, а при залозистій і залозисто-кістозній гіперплазії - відповідно в 2,1 і 1,5 разу.

2. У пацієнток з різними варіантами гіперпластичних процесів ендометрія в перименопаузі експресія білка р53 при атиповій гіперплазії в 2,9 разу нижче в клітинах епітелію залоз і у 2,7 разу нижче в клітинах строми, у порівнянні із залозистою і залозисто-кістозною гіперплазією ендометрія і у 2,5 і 2,3 відповідно, у порівнянні з поліпами ендометрія, що достовірно свідчить про низьку активність процесів апоптозу і високий ризик малігнізації клітин.

3. Використання пропонованого алгоритму діагностичних і лікувально-профілактичних заходів дозволило досягти низького рівня рецидивування гіперпластичних процесів ендометрія: у 4 паціенток було проведено гістерорезектоскопічну абляцію ендометрія і у одній - оперативне лікування в об'ємі тотальної гістеректомії.

Рекомендації

1. Основним методом лікування гіперпластичних процесів ендометрія в перименопаузі є направлена гормональна корекція (агоністи гонадотропінрилізінг гормону або гестагени) у поєднанні з індивідуалізованою антигомотоксичою терапією.

2. Оперативне лікування (тотальна гістеректомія) гіперпластичних процесів ендометрія в перименопаузі показане при низькій концентрації рецепторів до естрогену і прогестерону і наявності супутньої генітальної патології: лейоміома матки і аденоміоз.

3. З метою контролю за ефективністю лікувально-профілактичних заходів у пацієнток з гіперпластичними процесами ендометрія в перименопаузі необхідно проводити динамічне вивчення ехографічних, ендокринологічних і імуногістохімічних параметрів.



СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Иванов И. И. Уровень половых гормонов в крови женщин при гиперпластических процессах эндометрия у женщин репродуктивного и предменопаузального периода / И. И. Иванов, И. В. Дурягин // Зб. наук. праць співроб. НМАПО ім. П.Л.Шупика. - К., 2010. - Вип. 19, кн. 4. - С. 126-133. (Набір клінічного матеріалу, підготовка статті до друку).

2. Іванов І. І. Результати імуногістохімічного дослідження рецепторів стероїдних гормонів поліпів ендометрія у жінок репродуктивного віку / І. І. Иванов, І. В. Дурягін, О. О. Давидова, Г. В. Загорулько // Здоровье женщины. - 2010. - № 6. - С. 87-90. (Набір клінічного матеріалу, підготовка статті до друку).

3. Иванов И. И. Оптимизация диагностики и лечения женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в перименопаузальном периоде / И. И. Иванов, И. В. Дурягин // Здоровье женщины. - 2010. - № 10. - С. 157-159. (Набір клінічного матеріалу, підготовка статті до друку)

4. Дурягин И. В. Особенности гормональной дисфункции у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия / Дурягин И. В. // Тезисы докладов 3-й междунар. школы-семинара “Перинатальная медицина - безопасное материнство”, (г. Саки, АР Крым, 14-16 мая 2010 г.) : Зб. наук. праць співроб. НМАПО ім. П. Л. Шупика. - К., 2010. - Вип. 19, кн. 4. - С. 195-197.

Размещено на Allbest.ru

...