Оптимізація комбінованого лікування хворих на остеогенну саркому

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім. Р.Є. Кавецького

УДК 616 ? 006.34.04 ? 059

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Оптимізація комбінованого лікування хворих на остеогенну саркому

14.01.07 - онкологія

Чорний Володимир Сергійович

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному інституті раку МОЗ України та на кафедрі травматології та ортопедії Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця

Науковий керівник - доктор медичних наук Коноваленко Володимир Федорович

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор Шляховенко Володимир Олексійович, головний науковий співробітник відділу біохімії пухлинного росту Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України;

доктор медичних наук, професор Бугайцов Сергій Георгійович, головний лікар ТОВ Медична клініка „Інновація”

Захист відбудеться 22 червня 2011 року о 15.00 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (03022, м. Київ, вул. Васильківська, 45).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України (03022, м. Київ, вул. Васильківська, 45).

Автореферат розісланий 21 травня 2011р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат біологічних наукЛ.М. Шлапацька

остеогенний саркома поліхіміотерапія токсичність

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Остеогенна саркома (ОС) ? злоякісна пухлина кісток мезенхімальної природи, клітини якої продукують остеоїд або патологічну незрілу кісткову тканину і характеризується агресивним клінічним перебігом.

Захворюваність на остеосаркому в країнах Європи складає 0,3 випадки на 100 тисяч населення, а смертність внаслідок прогресування пухлини ? 0,15 випадків на 100 тисяч населення. Пік захворювання на ОС припадає на підлітковий вік з медіаною 16 років. В 65% випадків пухлина уражує кінцівки, інші локалізації зустрічаються частіше в більш старшому віці (ESMO, 2010).

Захворюваність на злоякісні новоутворення кісток та суглобових хрящів в Україні становить 1,2 випадки на 100 тисяч населення. Ці новоутворення в статево-віковій структурі захворюваності серед дівчаток у віці 0-14 років складають 6,8% та 5,6% серед молодих вікових груп чоловіків у віці 15-29 років. Спеціальним лікуванням охоплено 63% хворих, 38% не переживають одного року. Серед злоякісних новоутворень кісток та суглобових хрящів ОС складає 23-35% (Федоренко З.П., 2010 ).

Результати лікування хворих на ОС залишаються незадовільними. П'ятирічна виживаність хворих складає 7-20% - при хірургічному і 45- 65% - при сучасному комплексному лікуванні (Вассі С., 2006). Внаслідок швидкого прогресування хвороби впродовж перших 2 років від початку лікування помирає близько 30-47% хворих (Мачак Г.Н., 2006). За даними Трапезникова Н.Н. (2002) 15-50% хворим з даною патологією проводять ампутацію кінцівки, що разом з тривалими агресивними схемами хіміотерапії значно погіршує якість їх життя.

У традиційних схемах комбінованого лікування хворих на ОС показники виживаності покращують шляхом застосування високих доз цитостатиків (метотрексат, цисплатин, доксорубіцин, іфосфамід та інші). Але одночасно підвищується токсичність лікування, збільшується кількість та тяжкість ускладнень, погіршується якість життя хворих (Schwartz S., 2005, Ferrari S., 2006). Подальша інтенсифікація поліхіміотерапії (ПХТ) не призводить до зростання показників виживаності хворих (Wolfgang D., 2005).

Погіршення результатів лікування хворих на ОС дослідники пов'язують з великим обсягом залишкової пухлинної паренхіми (ОЗЖПП) в операційному матеріалі після неоад'ювантної поліхіміотерапії (НПХТ). Huvos A. (1982) прогнозує поганий перебіг захворювання при залишку більше 10% життєздатних клітин ОС після НПХТ. У дослідженні Вассі G. (2005) показано, що 100% некроз клітин ОС є достовірною ознакою сприятливого прогнозу і зареєстрований лише у 16% хворих після оперативного втручання.

В поодиноких дослідженнях на експериментальній моделі ОС продемонстровано можливість збільшення кількості індукованих некрозів клітин пухлини після застосування кофеїну. Ефект кофеїну полягає в пригніченні репарації ДНК в пухлинних клітинах, пошкоджених цитостатиком (Tsuchiya Н. et al., 1996, 2005). В літературі є повідомлення про досягнення навіть 100% некрозу пухлинних клітин у невеликій групі хворих на ОС, які отримували кофеїн при проведенні НПХТ. Автори вважають за необхідність подальше вивчення ДНК-інгібуючого ефекту кофеїну при хіміотерапії хворих на ОС (Tomita К. et al., 2005).

Дослідження впливу біологічних факторів на перебіг пухлинного процесу може мати теоретичне і практичне значення при розробці нових схем лікування та при контролі за його ефективністю (Чехун В.Ф., 2006). За даними сучасної літератури гіперекспресія Her-2/neu в пухлинних клітинах свідчить про несприятливий перебіг захворювання і корелює з низькою тривалістю життя хворих на ОС (Gorlick R. et al., 1999, 2003; Кушлінський Н.Е. та ін., 2003).

Деякі дослідники підвищення частоти метастазування і швидкості росту злоякісних пухлин пов'язують з фактором росту ендотелію судин (VEGF) (Кауа, М., 2000; Лісняк І.О., 2004, Naruse Т., 2006). Оцінка рівня VEGF у крові може дати нову, більш точну інформацію щодо прогнозу метастазування ОС. Окремі дослідження VEGF свідчать про підвищення його концентрації в сироватці крові хворих на ОС відносно норми, але отримані результати не завжди достовірні (Кузнєцова О, 2003).

Таким чином, вивчення застосування в комбінованому лікуванні хворих на ОС кофеїну та доцільність урахування рівня VEGF в сироватці крові та експресії Her-2/neu пухлинними клітинами, як критеріїв прогнозу перебігу захворювання, обумовлює актуальність дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконана у відповідності з планами НДР Національного інституту раку МОЗ України за темою: „Розробка та удосконалення способів діагностики та комплексного лікування злоякісних новоутворень опорно-рухового апарату” (№ державної реєстрації 0101U000887, 2002-2003 рр.), „Розробка лікувальних заходів для розширення показань до органозберігаючих хірургічних втручань і поліпшення віддалених результатів лікування хворих на пухлини опорно-рухового апарату”( № державної реєстрації 0104U003215, 2004-2006 рр.), „Розробити ефективні методи лікування хворих на пухлини опорно-рухового апарату з урахуванням структурно-біологічних особливостей новоутворень" (№ державної реєстрації 0104U012553, 2007-2009 рр.).

Мета дослідження. Поліпшити безпосередні та віддалені результати лікування хворих на остеогенну саркому II стадії шляхом удосконалення схем комбінованого лікування.

Завдання дослідження:

1. Проаналізувати віддалені результати використаної схеми комбінованого лікування хворих на ОС ІІ стадії у контрольній групі.

2. Удосконалити метод комбінованого лікування хворих на ОС II стадії, шляхом застосування НПХТ з кофеїном та визначити токсичність методу.

3.Вивчити ефективність різних методик комбінованого лікування та їх вплив на можливість виконання органозберігаючих операцій у хворих на ОС.

4.Визначити рівень VEGF в крові, ОЗЖПП та експресію Her-2/neu в тканині ОС, їх значимість у прогнозуванні метастазування.

5. Провести аналіз функції прооперованої кінцівки, оцінити якість життя та розробити алгоритм лікування хворих на ОС ІІ стадії.

Об'єкт дослідження: остеогенна саркома кінцівок, операційний матеріал, історії хвороби та амбулаторні картки хворих на ОС II стадії захворювання.

Предмет дослідження: ефективність лікування за даними клінічних, радіологічних, морфологічних та лабораторних досліджень, виживаність хворих в залежності від режиму хіміотерапії, якість життя хворих.

Методи дослідження: клінічні, радіологічні, морфологічні, лабораторні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів.

На підставі аналізу даних клінічного, морфологічного, імуногістохімічного дослідження визначено фактори прогнозу перебігу захворювання у хворих на ОС.

Вперше у хворих на ОС ІІ стадії визначена прогностична цінність рівня VEGF крові та його зв'язок з клінічними та морфологічними показниками захворювання. Встановлено підвищення рівня VEGF у сироватці крові хворих на ОС ІІ ст. та кореляцію VEGF з ОЗЖПП, рецидивом захворювання та ефективністю хіміотерапії.

За показниками метастазування та рецидивування ОС доведена правомірність використання VEGF як критерію прогнозу перебігу захворювання.

Вперше для оцінки можливості розвитку метастазів при ОС II стадії уточнено пороговий рівень ОЗЖПП, визначений за методикою Автанділова.

Удосконалено комбіноване лікування хворих на остеосаркому ІІ ст. шляхом застосування кофеїну. Встановлено, що застосування кофеїну у передопераційній хіміотерапії вірогідно знижує ОЗЖПП у хворих на ОС II стадії, що підвищує шанси збільшити тривалість їх життя. Вперше у хворих на ОС ІІ ст. з високим рівнем VEGF у крові обґрунтовано проведення ад'ювантної ПХТ за схемою високого ризику з додаванням іфосфаміду.

Розроблена та патогенетично обґрунтована за обсягом та розповсюдженням первинної ОС схема визначення показань до ампутації або радикальних органозберігаючих операцій.

Удосконалена методика хірургічного втручання шляхом використання нової моделі індивідуальних ендопротезів великих суглобів та дана порівняльна оцінка різних варіантів пластики дефектів кісток шляхом ендопротезування суглобів або кісткової пластики.

Практичне значення отриманих результатів. Визначення у хворих на ОС ІІ стадії рівня VEGF у сироватці крові та ОЗЖПП дозволяє передбачити перебіг захворювання. Експресія Her-2/neu в пухлинних клітинах дозволяє виявити тенденцію до прогресування ОС. Доведено, що використання кофеїну у схемах лікування сприяє значному зниженню показника ОЗЖПП та підвищення показників виживаності хворих на ОС. Обґрунтована доцільність використання імуноферментного аналізу VEGF у сироватці крові, визначення ОЗЖПП для прогнозування метастазування та ефективність використання кофеїну у хворих на ОС. Запропоновано алгоритм проведення комбінованого лікування, що включає прогнозування перебігу захворювання та використання кофеїну у хворих на ОС. Отримані дані були використані при розробці нових підходів до оптимізації комбінованого лікування хворих на ОС. Результати дисертаційної роботи впроваджено у ДУ „Інститут травматології та ортопедії НАМН України”, Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Дорожній клінічній лікарні № 1 м. Києва.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем особисто зібрана та проаналізована література за темою дисертації, сформульовано мету, поставлено конкретні задачі і розроблено методологію дослідження; самостійно сформовано групи хворих, включені у дослідження; викладено результати клінічних спостережень; проведено аналіз отриманих даних та сформульовані основні положення та висновки роботи. Автором особисто проаналізовані результати ефективності використання кофеїну у хворих на ОС та проведена математична обробка отриманих результатів. Здобувач приймав безпосередню участь у проведенні лабораторних досліджень сумісно з співробітниками лабораторії патоморфології та лабораторії онкоімунології Національного інституту раку МОЗ України.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації були представлені та обговорені на: ХІ з'їзді онкологів України (Судак, 2006), ХV з'їзді ортопедів-травматологів України (Дніпропетровськ, 2010), науково-практичній конференції „Сучасні аспекти і надання спеціалізованої травматолого-ортопедичної допомоги” ( Мінськ 2010), науково-практичній конференції „Реабілітація хворих з ураженнями апарату руху та опори” (Саки, 2011).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових праць, з яких 4 статті опубліковані у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, отримано 3 патенти на корисну модель, 6 тез доповідей представлено у матеріалах на з'їздів та конференцій та випущено інформаційний лист про нововведення.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 137 сторінках машинописного тексту і складається із вступу, огляду літератури, розділів матеріалів і методів дослідження, власних досліджень та їх обговорення, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків та списку використаної літератури, який включає 153 посилання, у тому числі 112 зарубіжних авторів. Дисертаційна робота ілюстрована 19 рисунками, 25 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. В роботі проведено аналіз історій хвороб, амбулаторних карт, протоколів операцій та патоморфологічних заключень 62 хворих на ОС ІІ стадії (G_3-4T_1-2N₀M₀), які перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні онкоортопедії Національного інституту раку МОЗ України у період з 1990 по 2008 роки. Програма дослідження була схвалена комісією з біоетики НІР МОЗУ, всі хворі були сповіщені про проведення досліджень та дали свою письмову згоду на їх проведення.

Хворі обстежені за стандартними методами. Стадія пухлинного процесу визначена у відповідності із класифікацією пухлин за системою TNM (6 видання, 2002). Гістологічний тип та локалізацію пухлин визначено згідно класифікації ВООЗ (2001). Після верифікації діагнозу усім хворим проводили поліхіміотерапію та оперативне втручання залежно від розповсюдженості пухлини - резекцію кістки з заміщенням її дефекту або ампутацію.

Хворі були розділені на основну та контрольні групи за проведеною НПХТ з метою вивчення токсичності та ефективності схем хіміотерапії.

Контрольна група налічувала 30 хворих, які отримали внутрішньоартеріальну НПХТ за схемою РА: цисплатин ? 120 мг/м² та доксорубіцин ? 70 мг/м².

Основна група налічувала 32 хворих, які отримали НПХТ за схемою РАС: цисплатин ? 120 мг/м², доксорубіцин ? 70 мг/м², кофеїн ? 1 г/добу.

Хірургічне втручання всім хворим проводили після 3-х курсів неоад'ювантної ПХТ, ад'ювантну ПХТ хворі отримували за схемою РАМ: цисплатин ? 150 мг/м² та доксорубіцин ? 90 мг/м², метотрексат ?12 г/м². Інтервали між курсами лікування складали 3 тижні.

Слід зазначити, що при усередненні віку хворих у групах різниці між ними за цим показником не визначено: середній вік у основній групі складав 18±1,3 роки, у контрольній ? 17,2± 1,6 (р<0,05).

В обох групах була вірогідна перевага хворих у віковій категорії від 11 до 20 років і осіб чоловічої статі (р<0,05), що узгоджується з даними літератури про більшу розповсюдженість цієї патології серед чоловіків.

Виявлення експресії білку Her-2/neu проводили за допомогою імуногістохімічного методу на парафінових зрізах тканини ОС. Результати імуногістохімічної реакції оцінювали за наявністю або відсутністю експресії Her-2/neu.

Обсяг залишкової життєздатної пухлинної паренхіми, що відображав ефективність НПХТ, вивчали у післяопераційному матеріалі при збільшенні мікроскопа х 280 на 7-10 зрізах препарату у 100 полях зору за допомогою сітки Автанділова. Розраховували відсоток життєздатних пухлинних клітин серед усіх пухлинних клітин. Отриманий результат оцінювали за чотирьма ступенями лікувального патоморфозу, запропоновані Huvos A.

Статистична обробка результатів досліджень проведена за допомогою програми STATISTICA 6.0. Значимість відмінностей між групами оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента. Кореляційний аналіз проведено з використанням коефіцієнта асоціації Пірсона. Значимість коефіцієнтів оцінена за допомогою критерію хі-квадрат (ч²). Виживаність хворих аналізували за методом Каплана-Мейєра. Порівняння кривих виживаності хворих проведено за допомогою Log-rank тесту. Прогностичне значення молекулярно-біологічних маркерів визначали за допомогою регресійної моделі за Коксом.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Удосконалення методики проведення курсу неоад'ювантної внутрішньоартеріальної поліхіміотерапії (цисплатин, доксорубіцин, кофеїн) у хворих на ОС ІІ стадії, вивчення її токсичності та ефективності.

Лікування хворих основної групи починали з внутрішньоартеріальної ПХТ, яку проводили за удосконаленою методикою, що відрізнялась внутрішньоартеріальним селективним введенням хіміопрепарату та внутрішньовенним введенням кофеїну. В перший та другий дні внутрішньоартеріально вводили цисплатин (60 мг/м²/доб.). В третій та четвертий дні внутрішньовенно вводили доксорубіцин у дозі 35 мг/м² на добу. Кофеїн вводили одразу після закінчення інфузії цитостатиків внутрішньовенно (1 г/доб.) протягом 1 години. Кофеїн затримує процес репарації ушкодженої цитостатиком ДНК клітин остеосаркоми (Tsuchiya Н. et al., 1996, 2005; Tomita К. et al., 2005).

Введення кофеїну викликало у частини хворих побічні реакції у вигляді порушення сну (12 %), підвищення частоти серцебиття (7 %) та збудження (4 %), які відповідали І-ІІ ступеням токсичності і легко корегувались. Побічні реакції виникали під час введення кофеїну та зникали протягом доби після введення. Ускладнень або побічних реакцій ІІІ-ІV ст. токсичності після введення кофеїну, що зумовили б призупинення проведення ПХТ, не спостерігалось.

Визначення ступеня токсичності проводили відповідно до рекомендацій ВООЗ (табл. 1).

Таблиця 1 Токсичні ефекти ПХТ у хворих на ОС

Показники	контрольна група	основна група
	n=30	%	n=32	%
лейкопенія III-IV ст.	6	20,0	4	12,5
фебрильна нейтропенія	5	16,7	2	6,2
лихоманка	6	20,0	3	9,4
тромбоцитопенія III-IV ст.	6	20,0	3	9,4
анемія 2 ст.	1	3,3	1	3,1
стоматит	3	10,0	4	12,5
діарея	1	3,3	2	6,2
гастроентерологічна токсичність	27	90,0	26	81,2
кардіотоксичність	1	3,3	2	6,2
ниркова недостатність	1	3,3	?	?
алопеція	29	96,7	28	87,5

Токсичність ПХТ залежала від застосованої схеми (цисплатин - доксорубіцин або цисплатин - доксорубіцин - метотрексат у високій дозі) та кількості курсів. Частота лейкопенії III-IV ступеня в середньому по групах становила 17,5±1,2% в тому числі, фебрильна нейтропенія - 13,1±1,9%, тромбоцитопенія III?IV ступенів ? 16,4±1,9%.

Токсичні ефекти цитостатиків, що відповідали ІІІ-ІV ступеням токсичності і вимагали проведення інтенсивного супровідного лікування, спостерігались у 16% хворих основної та 13% контрольної груп. Внаслідок ускладнень у 13±3,5% хворих такі реакції привели до збільшення інтервалів між курсами ПХТ.

Клінічна ефективність НПХТ, визначена за критеріями RECIST, у хворих основної групи (РАС) становила 59,3±3,6%, а в контрольній групі (РА) ? 46,2±4%, що на 13% менше і підтверджує ефективність РАС (р<0,05).

Морфологічне дослідження впливу передопераційної хіміотерапії на лікувальний патоморфоз остеосарком

Оцінку ефективності НПХТ проведено у операційному матеріалі 62 хворих морфологічним методом.

Обсяг залишкової життєздатної пухлинної паренхіми після НПХТ в основній групі (РАС) у середньому склав 6±2,4%, що суттєво нижче, ніж у контрольній (РА) ? 28±8% (р<0,05) і підтверджує ефективність застосування кофеїну.

При оцінці прогностичного значення лікувального патоморфозу (ЛП) за Huvos серед усіх пацієнтів виявлено, що у 100% хворих з І і у 79% з ІІ ступенем ЛП захворювання прогресувало. Серед хворих з ІІІ ступенем ЛП захворювання прогресувало лише у 36%. При повному некрозі клітин пухлини (ОЗЖПП = 0% або ЛП ІV ступеня) рецидиву не спостерігалось в жодному випадку (у 14% серед хворих основної групи та 6,7% хворих контрольної групи).

При подальшому дослідженні було виявлено, що в основній групі найбільша вірогідність розвитку метастазів спостерігалась за умов, якщо ОЗЖПП > 3,6% (медіана) (ч²=7,1, р<0,01 ).

Кількість органозберігаючих хірургічних втручань залежала від виду застосованої НПХТ і становила 90,6% у схемі РАС проти 60,0% у хворих, яким застосовувалась схема РА. При цьому частота місцевих рецидивів становила в основній групі 13±3,4%, а в контрольній групі на 20% більше (33±5,3%) (р<0,05).

Таким чином, застосування кофеїну разом з хіміопрепаратами у основній групі в першу чергу зменшило місцеве розповсюдження ОС, що призвело до збільшення кількості хворих прооперованих із збереженням кінцівки і відповідно до значного поліпшення функціональних результатів лікування та якості їх життя.

Вивчення прогностичного значення рівня VEGF та експресії Her-2/neu.

До лікування середній рівень VEGF у сироватці крові всіх досліджуваних хворих на ОС ІІ стадії становив 113,2±64 pg/ml (норма 46,8 pg/ml).

При значенні середнього рівня VEGF крові до лікування у межах 164-294 pg/ml у хворих в період від 6 до 12 місяців виникли метастази ОС. При коливаннях VEGF до лікування в діапазоні 32-109 pg/ml метастазування не спостерігали. Зниження рівня VEGF після проведення ПХТ до 13-109 pg/ml свідчило про пригнічення пухлинного ангіогенезу під впливом цитостатиків. При розвитку метастазів середнє значення рівня VEGF до лікування сягало 228,6±65 pg/ml, після ПХТ - 41,3±28 pg/ml. У хворих без метастазів цей показник залишався стабільним (до лікування ? 63,7±32, після ? 77,4±31 pg/ml).

В динаміці спостереження впродовж першого року лікування рівень VEGF у хворих без метастазів тримався на рівні 65±32 pg/ml. При розвитку метастазів після лікування у хворих також спостерігали значне підвищення рівня VEGF в крові від вихідного до 174±65 pg/ml, починаючи з 9±3 міс. після початку лікування. Проаналізовано взаємозв'язок між рівнем VEGF в крові та ОЗЖПП. При співставленні даних імуноферментного аналізу та морфометрії було встановлено, що чим вищий рівень VEGF, тим більше значення ОЗЖПП, незалежно від застосованої НПХТ.

Таким чином, виявлено кореляцію між рівнем VEGF в крові у хворих до лікування і частотою віддаленого метастазування ОС, а також між рівнем VEGF в крові та ОЗЖПП. При вихідному рівні VEGF в крові 164-294 pg/ml у хворих на ОС ІІ стадії підвищується ризик розвитку метастазів у 3 або більше разів ( ч²=8,1, р<0,01) та можливо очікувати в 1,8 рази менший відсоток некрозів клітин пухлини (ч²=2,8, р<0,01). Чутливість даної методики склала 100%, специфічність - 85,5%, що свідчить про високу точність та інформативність даної методики в прогнозуванні метастатичного процесу у хворих на ОС.

Визначення експресії Her-2/neu проводили імуногістохімічним методом за допомогою моноклональних антитіл до білка Her-2/neu в препаратах первинної біопсії та післяопераційного матеріалу. Серед хворих з позитивною експресією Her-2/neu в 21% випадків відмічено появу метастазів, а у 6% ? їх відсутність. У пацієнтів, пухлинні клітини яких не експресували Her-2/neu, метастази розвинулись у 28% випадків, тоді як у 45% хворих не встановлено їх появу. Отже, чіткої залежності між експресією Her-2/neu пухлинними клітинами у хворих на ОС та клінічним перебігом захворювання не було виявлено.

Результати реконструктивно-відновних хірургічних втручань при остеосаркомах

Нами була розроблена і патогенетично обґрунтована схема визначення обсягу хірургічного втручання при ОС (табл. 2), яка стала самостійною частиною загального алгоритму лікування. В залежності від розповсюдження ОС, ефективності ПХТ та інших особливостей перебігу хвороби, уточнені та індивідуалізовані показання та протипоказання до органозберігаючих операцій та у відношенні їх радикальності.

За даною схемою проведені радикальні хірургічні втручання 62 хворим.

Таблиця 2 Схема визначення обсягу хірургічного втручання в залежності від особливостей клінічного перебігу ОС

Показання	Радикальна органозберігаюча операція (РОО)	Паліативна органозберігаюча операція (ПОО) (РОО -сумнівна)	Ампутація (радикальна/ паліативна)
Стадія	ІІА, ІІВ, поодинокі метастази, які регресують на фоні ПХТ	метастази, які стабілізувались на фоні ПХТ, рецидив	ІІВ, множинні прогресуючі метастази, рецидив
Ураження судинного пучка	немає	судинний пучок прилеглий до пухлини	наявне
Ураження 2/3 м'яких тканин, магістрального нерву	незначне (ураження до 1/3 об'єму м'язів)	проміжне (ураження до 2/3 об'єму м'язів)	ураження нерву або більше 2/3 об'єму м'язів
Ураження шкіри	немає	наявне, що піддається корекції	виразки шкіри, пролежні (5х5 см і більше).
Ефективність проведеної ХТ	ефективна (повна або часткова відповідь)	стабілізація	прогресування
Патологічний перелом	немає	наявний, без зміщення уламків	наявний, із зміщенням
Попередня променева терапія	?	30-45 Гр	50-60 Гр
Загальний стан	задовільний	середньої важкості	важкий

Розподіл хворих за видами оперативних втручань в залежності від локалізації ОС наведено у табл. 3.

Серед хірургічних втручань частіше виконано ендопротезування колінного суглоба, яке проводили при резекції нижньої третини стегнової (24%) та резекції верхньої третини великогомілкової кістки з пухлиною (16%), що дозволило на 80-90% відновити рухи в суглобі. Ендопротезування гомілковостопного суглоба після резекції дистального відділу великогомілкової кістки виконано 3 (5%) хворим, а резекцію верхньої третини стегна та ендопротезування кульшового суглоба ? 1 (2%) хворому. Час до повного навантаження на кінцівку після ендопротезування коливався у межах 1,2-3 місяці.

При ендопротезуванні суглобів при ОС ми застосовували ендопротези НВО “Інмед”. В співробітництві з Національним інститутом раку МОЗУ розроблені онкологічні ендопротези колінного, кульшового, плечового, ліктьового суглобів (патент №20153485, 23.05.2001 р.). Ендопротези виготовлялися індивідуально для кожного пацієнта.

Таблиця 3. Методики вибору хірургічних втручань в залежності від локалізації ОС

Вид та локалізація втручання	Методика реконструкції дефекту кістки	n=62	%
Втручання на кістках нижніх кінцівок
Резекція дистального відділу стегнової кістки	Ендопротезування колінного суглоба	15	24
	Аутопластика, металоостеосинтез (МОС), артродез колінного суглоба	4	6
Резекція проксимального відділу стегнової кістки	Ендопротезування кульшового суглоба	1	2
Резекція діафізу стегнової кістки	Аутопластика, МОС	2	3
Резекція проксимального відділу великогомілкової кістки	Ендопротезування колінного суглоба	10	16
	Аутопластика, МОС, артродез колінного суглоба	2	3
Резекція дистального відділу великогомілкової кістки	Ендопротезування гомілковостопного суглоба	3	5
Резекція діафізу великогомілкової кістки	Аутопластика, МОС	1	2
Резекція проксимального відділу малогомілкової кістки	Без реконструкції	2	3
Ампутація стегна	?	12	19
Втручання на кістках верхніх кінцівок
Резекція проксимального відділу плечової кістки	Ендопротезування плечового суглоба	2	3
	Аутопластика, МОС	3	5
	без реконструкції	1	2
Резекція проксимального відділу ліктьової кістки	Ендопротезування ліктьового суглоба	1	2
Резекція дистального відділу променевої кістки	Аутопластика, МОС	1	2
Міжлопаточно-грудна ампутація	?	2	3

Альтернативою ендопротезуванню була операція артродезування колінного суглоба. Дефект кістки заміщували шляхом подовження стегна при тракції апаратом зовнішньої фіксації або 2 сегментами малогомілкової кістки з фіксацією металевою пластиною. Подібні операції виконані при локалізації пухлини у нижньому відділі стегнової кістки (6%) або верхньому відділі великогомілкової кістки (3%). Період реабілітації залежав від процесу зрощення кісток на фоні ПХТ, що тривав 4-6,5 місяців після аутопластики та 9-11 місяців при дистракційній методиці і ускладнився утворенням несправжнього суглоба і лізисом аутотрансплантату у 2 хворих. Резекцію верхньої третини малогомілкової кістки, що не потребує реконструкції, виконано 2 хворим.

Дефект верхнього відділу плечової кістки замістили ендопротезом плечового суглоба при відсутності м'якотканинного компоненту, інтактному механізмі відведення плеча у 2 (3±0,2%) хворих. При проміжному ураженні м'яких тканин (до 1/3) та механізму відведення плеча у 3 пацієнтів виконана аутопластика дефекту малогомілковою кісткою з МОС Г-подібною пластиною. Для надійного зрощення використовували 2 сегменти малогомілкової кістки. В результаті операції досягали плечолопатковий артродез з достатньою функцією плеча за рахунок рухів лопатки. При ураженні м'яких тканин до 2/3 та лопатки, внаслідок місцевого прогресування ми обирали органозберігаючу проксимальну резекцію плечової кістки, при якій кістковий дефект не заміщують.

Значне прогресування ОС за декількома ознаками (табл. 2) на фоні ПХТ призвело до ампутації кінцівки у 14 хворих (23%), серед яких 3 (9%) хворих основної групи та 11 (34%) хворих контрольної групи.

Найближчі та віддалені результати лікування, їх аналіз.

Основними ускладненнями у хворих в пізньому післяопераційному періоді були: запалення сером ? 6,5±0,1%, перелом ендопротезу ? 3,2±2,5%, некроз шкіряного клаптя ? 1,6±0,7%, порушення функції нирок ? 1,6±0,7%, перелом аутотрансплантату ? 1,6±0,7%. Для усунення ускладнень дотримувались наступної схеми: виконували ревізію вогнища запалення з накладанням діалізу післяопераційної рани та антибактеріальною терапією; при неефективності ендопротез видаляли і встановлювали провізорний тимчасовий імплантат з подальшим реендопротезуванням. Для профілактики асептичного розхитування використовували бісфосфонати у середній терапевтичній дозі протягом 3-х міс.

В цілому, в результаті дослідження 62 хворих основної та контрольної груп ускладнення виявлені у 13 хворих, що склало 20,9±1,2%, рецидиви пухлини виявлено у 14 хворих (22,5±1,3%), метастази ? у 35 хворих (56,4 ±1, 5%).

Кількість органозберігаючих операцій в значній мірі залежала від обраної методики НПХТ (табл.4).

Таблиця 4 Кількість органозберігаючих операцій

Показники	контрольна група	основна група
	n	%	n	%
Органозберігаючі операції	19	63	29	91
Частота місцевих рецидивів	10	33	4	13
Рецидиви після органозберігаючих операцій	7/19	37	4/29	14

Застосування НПХТ в основній групі (РАС) на ? 28% збільшило кількість органозберігаючих хірургічних втручань порівняно з контрольною групою (РА) (р<0,05).

Кількість місцевих рецидивів після органозберігаючих операцій в основній групі була меншою від контрольної на 23% (р<0,05). Загальна кількість рецидивів також була меншою на 20% (р<0,05).

Метастази ОС в основній групі виявлені у 11 хворих (34,3%), а у хворих контрольної групи ? у 14 (46,6%) (р<0,05).

Серед хворих основної групи від прогресування ОС померли 9 (28,1%) хворих, а в контрольній групі ? 13 (43,3%) хворих. В результаті проведеного удосконаленого лікування хворих основної групи загальна трирічна виживаність склала 69,4±1,4%. У хворих контрольної групи трирічна виживаність склала 57,1±1,3% (р<0,05) (рис. 1). Безрецидивна трирічна виживаність хворих основної групи становила 62,0±2,2%, а хворих контрольної ? 40,1±2,1% (р<0,05) (рис. 2).

Аналіз найближчих та віддалених результатів лікування хворих на ОС свідчить про вищий рівень локального контролю пухлини при застосуванні схеми НПХТ РАС.

Аналіз функції прооперованої кінцівки за системою W. F. Еnneking'а та якості життя за ЕОRТС (QLQ-C30) у хворих на ОС.

Найважливіша складова активного функціонування хворого пов'язана з успішністю відновлення функції ураженої кінцівки після операції. Функція колінного суглоба після ендопротезування відновилась на 82±3,8 %, плечового ? на 62,6±2,8%, ліктьового ? на 88,9±2,6%, гомілковостопного ? на 71,1±2,4% і кульшового ? на 71,1%.

Термін до повного навантаження на кінцівку після ендопротезування у порівнянні з аутопластикою був коротшим на 3,4±1,3 міс, а за методом дистракційного остеосинтезу ? на 7,2±2,3 міс.

Після кістково-пластичних операцій з застосуванням аутотрансплантатів функція колінного суглоба становила - 69,5±3,1% , плечового суглоба - 59±3,8%, гомілковостопного суглоба - 68,3%.

При спостереженні за хворими впродовж першого року після операції функція ураженої кінцівки у пацієнтів поліпшилась від вихідного рівня на 9,2±2,1%. В подальшому функція суглоба повільно знизилась на 3,4±1,4%.

Застосування НПХТ призвело до поліпшення якості життя пацієнтів, підвищення показників функціональних шкал та симптомів: фізичне функціонування - на 20%, рольового функціонування - на 12%, емоційного стану - на 7%, загального стану здоров'я - на 7%, інтенсивність болю зменшилась на 25% у порівнянні з показниками до лікування за анкетою QLQ-C30.

Після проведеного хірургічного втручання у порівнянні зі станом до лікування якість життя хворих змінилась наступним чином: загальний стан здоров'я виріс на 14 %, фізичне функціонування - на 15 %.

Якість життя хворих різнилась в залежності від виконаного оперативного втручання: після ендопротезування ? 85±5,2 балів, аутопластики ? 60±4,5 балів, резекції кістки ? 88±6,3 балів, ампутації ? 56±3,2 балів (р<0,05). Після різних видів НПХТ якість життя різнилась незначно.

Після закінчення протоколу лікування на 9-12-й місяць тенденція зростання показників якості життя виявилась остаточною. Загальний стан здоров'я зріс на 36±4,7 %, фізичне, рольове, емоційне, пізнавальне, соціальне функціонування - на 38±5,6%. У хворих відновилась робота шлунково-кишкового тракту, апетит, майже зникли біль та безсоння.

Алгоритм комбінованого лікування хворих на ОС

Алгоритм комбінованого лікування хворих на ОС (рис. 3) розроблений на основі діючого стандарту лікування хворих на саркоми кісток МОЗ України. Запропоновані удосконалення, що докладно описані в роботі, систематизовані в алгоритмі.

Хворим з ІІ стадією, після передопераційної ПХТ І лінії (цисплатин - 120 мг/м², доксорубіцин ? 70 мг/м², метотрексат ? 12 г/м^І), проводять хірургічне втручання.

Парентеральне введення кофеїну в дозі 1 г після цитостатика дозволить підвищити відсоток некрозів клітин пухлини, відсоток органозберігаючих хірургічних втручань та виживаність хворих.

Визначити необхідний хворому вид хірургічного втручання, в залежності від розповсюдження пухлини та в залежності від локалізації пухлини, можна за показаннями, детально наведеними у табл. 2 та табл. 3., які є самостійною складовою алгоритму комбінованого лікування.

При неможливості виконання радикальної операції, після передопераційної ПХТ хворим показана паліативна променева терапія на первинну пухлину в дозі 60 Гр у два етапи. Паралельно призначають 4 курси ПХТ препаратами ІІ лінії: етопозид ? 300 мг/м², циклофосфамід ? 2000 мг/м², карбоплатин ? 600 мг/м² та іфосфамід ? 8-15 г/м² + месна. Показанням до редукції дози є лейкопенія, тромбоцитопенія ІІІ-ІV ступенів, ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 50 мл/хв). Протипоказанням до ПХТ є стійка мієлодепресія (ІV ступінь) при попередньому курсі, некомпенсована печінково-ниркова, серцево-судинна недостатність.

Після операції визначають ризик прогресування хвороби за допомогою критеріїв прогнозу. Розподіляють хворих на дві групи в залежності від очікуваного прогнозу перебігу захворювання. Високий ризик прогресування визначають за рівнем ОЗЖПП, вище 3,6 %, та первинним рівнем VEGF в крові вище норми у 3,5 рази та більше. У групі з низьким ризиком прогресування продовжували лікування препаратами І лінії за схемою: доксорубіцин ? 90 мг/м², метотрексат ? 12 г/м², цисплатин ? 150 мг/м², по 3-4 курси кожного. Хворим з високим ризиком прогресування у схему лікування окрім 3-4 курсів зазначених препаратів додають 3 курси іфосфаміду ? 8-15 г/м² + месна.

У випадку розвитку рецидиву, метастазів в процесі лікування після операції призначають ПХТ препаратами ІІ лінії: етопозид ? 300 мг/м², циклофосфамід ? 2000 мг/м² , карбоплатин ? 600 мг/м². Проводиться 2 курси до метастазектомії і 2-4 - після.

Протипоказаннями до променевого лікування є загроза кровотечі з пухлини, що розпадається, ексудативний плеврит, лейкопенія і тромбоцитопенія ІІІ-ІV ступенів.

При відмові від етапу лікування, неоперабельності, непереносимості хіміопрепаратів, наявності протипоказань, відсутності вказаних ознак захворювання хворому пропонують проходження наступної ланки згідно лікувального алгоритму.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі на основі комплексних досліджень представлено рішення актуальної задачі онкології ? покращання результатів лікування хворих на остеосаркому кісток кінцівок шляхом оптимізації схеми комбінованого лікування за рахунок введення модулятора дії цитостатиків, вивчення індивідуальних біологічних особливостей прогресування остеосаркоми, удосконалення методик хірургічних втручань.

1. Комбіноване лікування хворих на ОС II стадії із застосуванням нео- та ад'ювантної ХТ цисплатином та доксорубіцином у контрольній групі забезпечує трирічну загальну виживаність у 57,3±1,3% хворих, безрецидивну виживаність у 40,1±2,1% хворих та 63% органозберігаючих операцій.

2. Удосконалене комбіноване лікування хворих основної групи шляхом застосування у НПХТ кофеїну та проведення ад'ювантної ПХТ залежно від рівня ОЗЖПП та рівня VEGF в крові дозволило збільшити трирічну загальну виживаність на 12,1±6,4% та трирічну безрецидивну виживаність на 18,8±7,8 % порівняно з контрольною групою хворих (р<0,05).

3. Вивчення токсичності НПХТ показало помірну кількість ускладнень ПХТ в основній ? 16% та контрольній групі ?13%. Введення кофеїну у 12% хворих викликало побічні реакції І?ІІ ст. токсичності, які не приводили до ускладнень і не потребували корекції лікування.

4. Клінічна ефективність НПХТ за RECIST в основній групі (59,3±3,6%) та контрольній групі (46,2±4,0%) (р<0,05) дозволила виконати у 90,6 % та у 63% випадків, відповідно, органозберігаючі операції.

5. В результаті дослідження з високим ступенем вірогідності доведено, що рівень ОЗЖПП вище 3,6% (ч²=7,1, р<0,01) та первинний рівень VEGF в сироватці крові у 3,5 та більше разів вищий за норму (ч²=8,1, р<0,01) у хворих на ОС ІІ стадії значно підвищують ризик метастазування і можуть слугувати в якості незалежних факторів прогнозу перебігу захворювання.

6. Порівняння результатів ендопротезування з кістково-пластичним артродезом суглобів за кількістю ускладнень (12% і 28,5%), тривалістю післяопераційного періоду (2,8±1,4 міс. і 5,3±1,2 міс.), функцією прооперованої кінцівки (82±5,4% і 58±3,2) та якістю життя за анкетою EORTC (85±5,2% і 60±4,5%) свідчить про більшу ефективність ендопротезування. Кістково-пластичні операції можливо виконувати лише після видалення пухлини дистального відділу великогомілкової кістки, проксимального відділу плечової кістки та дистального відділу променевої кістки.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Непосредственные результаты неоадъювантной терапии больных остеогенной саркомой и злокачественной гигантоклеточной опухолью кости / В.Ф. Коноваленко, Б.А. Толстопятов, В.В. Проценко, О.Г. Югринов, К.А. Галахин, Т.А. Тарасова, В.С. Чёрный // Онкология. - 2005. - Т.7, №4. - С. 299?302. (Особистий внесок здобувача: брав участь в аналізі даних літератури та результатів клінічних спостережень).

2. Использование метотрексата в высоких дозах в лечении больных остеогенной саркомой / А.Г. Дедков, В.С. Чёрный, Б.А. Толстопятов, Г.И. Климнюк, С.И. Коровин, А.Ю. Паливец, Т.А. Тарасова// Онкология. - 2007. - Т.9, №4. - С.262-264. (Особистий внесок здобувача: брав участь в аналізі даних літератури, обробці отриманих результатів та написанні статті).

3. Современные подходы к лечению злокачественных новообразований костей конечностей / А. Г. Дедков, В. С. Чёрный, И. Б. Волков, С. И. Бойчук // Таврический медико-биологический вестник. - 2009. - Т. 12, №3 (47). - С. 30?33. (Особистий внесок здобувача: брав участь в аналізі результатів клінічних спостережень та у написанні статті).

4. Применение кофеина в комбинированном лечении больных остеосаркомой/ В.С. Чёрный, А.А. Бурьянов, Т.А. Тарасова, В.В. Проценко// Літопис травматології та ортопедії. ? 2011. ? № 1?2. ? С.102?105. (Особистий внесок здобувача: брав участь в аналізі результатів клінічних спостережень та у написанні статті).

5. Патент на корисну модель UА, МПК7 A61M 5/00. Спосіб хіміотерапії хворих на остеогенну саркому / В.С. Чорний, О.Г. Югрінов, В.Ф. Коноваленко, Б.О. Толстопятов, О.М. Новак, В.В. Проценко; Інститут онкології АМН України. - № 77894; заявл. 26.07.2005; опубл. 15.01.2007. ? Бюл. 1. (Особистий внесок здобувача: брав участь в аналізі даних літератури, аналізі результатів клінічних спостережень та у написанні патенту).

6. Патент на корисну модель UА, 7МПК G01N 33/50. Спосіб прогнозу раннього метастазування остеогенної саркоми / В.С. Чорний, С.І. Коровін, О.М. Новак, Л.Г. Югрінова, А.Г. Дєдков, О.Г. Югрінов; ДУ “Національний інститут раку”. - № 44239; заявл. 23.04.09; опубл. 25.09.09., Бюл. 18. (Особистий внесок здобувача: брав участь в аналізі даних літератури, аналізі результатів клінічних спостережень та у написанні патенту).

7. Патент на корисну модель UА, 7МПК A61M 5/00. Спосіб лікування хворих на остеогенну саркому / О.М. Новак, О.Г. Югрінов, А.Г. Дєдков, В.С. Чорний, ДУ “Національний інститут раку”. ? № 44240; заявл. 23.04.09; опубл. 25.09.09. ? Бюл. 18. (Особистий внесок здобувача: брав участь аналізі даних літератури, в аналізі результатів клінічних спостережень та у написанні патенту).

8. Эндопротезирование при новообразованиях костей нижних конечностей / Б.А. Толстопятов, А.Г. Дедков, В.Ф. Коноваленко, В.С. Чёрный // XI з'їзд онкологів України : матеріали з'їзду, м. Судак, 29 травня - 02 червня 2006 р. Судак, АР Крим. - К., 2006. - С. 226.

9. Неоадъювантная внутриартериальная полихимиотерапия больных с остеогенными саркомами с использованием ингибитора восстановления ДНК ? кофеина / Е.М. Новак, В.С. Чёрный, В.Ф. Коноваленко, А.Г. Дедков, С.И. Бойчук // XI з'їзд онкологів України : матеріали з'їзду, м. Судак, 29 травня - 02 червня 2006 р. Судак, АР Крим. ? К., 2006. - С. 226.

10. Попередні результати оптимізації комбінованого лікування хворих на саркоми кісток / В.С. Чорний, В.Ф. Коноваленко, Т.С. Головко, А.Г. Дєдков, О.М. Новак // XI з'їзд онкологів України : матеріали з'їзду, м. Судак, 29 травня - 02 червня 2006 р. Судак, АР Крим. - К., 2006. - С. 229.

11. Застосування в комбінованому лікуванні хворих на саркоми кісток хіміотерапії у високій дозі. / А.Г. Дєдков, Г.І. Климнюк, В.С. Чорний, Т.О. Тарасова // інформ. лист. ? К., - 2009. ? 6 с.

12. Чёрный В.С. Органосохранные операции в системе лечения больных остеосаркомой / В.С. Чёрный, В.Ф. Коноваленко, А.А. Бурьянов // ”Современные аспекты оказания специализированной травматолого-ортопедической помощи”: международная научно-практическая конференция, 21-22 октября 2010 г. г. Минск: сборник тезисов ? М., 2010. ? С. 469.

13. Проценко В.В. Лікування хворих на злоякісні первинні та метастатичні вторинні пухлини кісток / В.В. Проценко, В.С. Чорний // XV з'їзд ортопедів-травматологів України : зб. наук. праць, 16?18 вересня 2010 р., м. Дніпропетровськ. ? Дніпропетровськ, 2010. ? С.- 420.

14. Чорний В.С. Особливості ендопротезування у хворих на остеогенну саркому кінцівок / В.С. Чорний, В.Ф. Коноваленко, О.А. Бур'янов // XV з'їзд ортопедів-травматологів України : зб. наук. праць, 16?18 вересня 2010 р. м., Дніпропетровськ. ? Дніпропетровськ, 2010. ? С. 438.

АНОТАЦІЯ

Чорний В.С. Оптимізація комбінованого лікування хворих на остеосаркому. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.07 - онкологія. - Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України, Київ, 2011.

Дисертацію присвячено обґрунтуванню доцільності застосування у схемах лікування хворих на ОС кофеїну, як модулятора хіміопрепаратів, та дослідженню прогностичного значення рівня VEGF у крові та ступеня лікувального патоморфозу у пухлині.

Залежно від поширення пухлини, ефективності хіміотерапії та інших особливостей хвороби, систематизовані та уточнені показання та протипоказання до радикальних органозберігаючих операцій. Крім того, для кожної пухлини в різних відділах трубчастих кісток верхніх і нижніх кінцівок запропонований перелік методик хірургічного лікування, основними з яких є резекція ураженої кістки з заміщенням дефекту кістки ендопротезом, аутотрансплантатом або без заміщення дефекту.

Встановлено достовірний кореляційний зв'язок між рівнем VEGF, ступенем лікувального патоморфозу та безрецидивною виживаністю хворих.

Доведено, що найбільшу інформацію для оцінки ефективності лікування хворих на ОС та прогнозу захворювання можна отримати на підставі визначення рівня VEGF в сироватці крові, обсягу залишкової життєздатної пухлинної паренхіми після хіміотерапії.

Виявлена пряма кореляція між рівнем VEGF в крові у хворих до лікування і частотою віддаленого метастазування ОС, а також між рівнем VEGF крові і обсягом залишкової життєздатної пухлинної паренхіми. Таким чином уточнений і обґрунтований індивідуальний підхід до проведення ад'ювантної ПХТ по схемі високого ризику у даної категорії пацієнтів.

Ключові слова: остеосаркома людини, хіміотерапія, VEGF, кофеїн, обсяг залишкової життєздатної пухлинної паренхіми, прогноз перебігу захворювання.

АННОТАЦИЯ

Чёрный В.С. Оптимизация комбинированного лечения больных остеосаркомой. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, 2011.

Диссертация посвящена обоснованию целесообразности применения в схемах лечения кофеина, как модулятора действия химиопрепаратов, и изучению прогностического значения уровня VEGF в крови, объема остаточной жизнеспособной опухолевой паренхимы (ООЖОП) и экспрессии Her-2/neu в опухоли у больных остеогенной саркомой ІІ стадии.

Работа основана на анализе историй болезней 62 больных ОС ІІ стадии (G_3-4T_1-2N₀M₀) и результатах клинического, лабораторного исследования.

Всем больным проводили комбинированное лечение, включающее три курса неоадъювантной ПХТ (НПХТ) по схеме РА или РАС (с кофеином), хирургическое вмешательство и адъюванную ПХТ. Введение кофеина у 12% больных вызывало побочные реакции I-II ст. токсичности по критериям ВОЗ, которые не приводили к осложнениям и не требовали коррекции лечения. Эффективность применения НПХТ по схеме РАС была выше, чем схемы РА: по критериям RECIST на 17% (р<0,05), степени лечебного патоморфоза ? на 22% (р<0,05), количеству органосохраняющих операций ? на 28% (р<0,05). Количество местных рецидивов в основной группе было меньше чем в контрольной на 20% (р<0,05).

В результате проведенного лечения в основной группе общая трехлетняя выживаемость составила 69,4±1,4%, а в контрольной ? 57,1±1,3% (р<0,05). Безрецидивная трехлетняя выживаемость больных составила 62,0±2,2% и 40,1±2,1% соответственно (р<0,05).

В зависимости от распространения опухоли, эффективности ПХТ и других особенностей течения болезни, систематизированы и уточнены показания и противопоказания к радикальным органосохраняющим операциям. Также для каждой локализации опухоли в различных отделах трубчатой кости нижней и верхней конечности предложен перечень методик хирургического лечения, основными из которых являются резекция пораженного отдела кости с замещением дефекта кости эндопротезом, аутопластикой или без замещения дефекта. Дана их характеристика и показания к применению. Сравнение результатов эндопротезирования с костно-пластическим артродезированием суставов по количеству осложнений (12% и 28,5%), длительностью послеоперационного периода (2,8±1,4 мес. и 5,3±1,2 мес.), функцией прооперированной конечности по системе W. F. Еnneking'а (82±5,4% и 58±3,2%) и качеством жизни по анкете EORTC (85±5,2% и 60±4,5%) свидетельствует о большей эффективности эндопротезирования. Костно-пластические операции при ОС возможно выполнять после удаления опухоли дистального отдела большеберцовой кости, проксимального отдела плечевой кости и дистального отдела лучевой кости.

При изучении степеней лечебного патоморфоза (ЛП) по Huvos выявлено, что у 100% больных с I и в 79% со II степенью ЛП заболевание прогрессировало. Среди больных с III степенью ЛП заболевание прогрессировало лишь в 36% случаев. При полном некрозе опухолевой ткани (ООЖОП = 0% или ЛП IV степени) рецидива заболевания не наблюдалось (в 14% среди больных основной группы и 6,7% больных контрольной группы). В результате дальнейшего исследования с высокой степенью вероятности доказано, что объем остаточной жизнеспособной опухолевой ткани выше 3,6% (ч²=7,1, р<0,01) значительно повышает риск метастазирования и может служить независимым фактором прогноза течения заболевания.

Выявлена положительная корреляция между уровнем VEGF в крови у больных до лечения и частотой отдаленного метастазирования ОС, а также между уровнем VEGF в крови и ООЖОП. При исходном уровне VEGF в крови 164-294 pg/ml у больных ОС II стадии повышается риск развития метастазов в 3 или более раз (ч²=8,1, р<0,01) и возможно ожидать в 1,8 раза меньший процент некроза клеток опухоли (ч²=2,8, р<0,01). Таким образом, при первичном уровне VEGF в сыворотке крови в 3,5 и более раз выше нормы (ч²=7,1, р<0,01) у больных ОС II стадии значительно повышается риск метастазирования, что может служить в качестве независимого фактора прогноза.

При иммуногистохимическом исследовании экспрессии Her-2/neu в ткани ОС четкой зависимости с клиническим течением заболевания выявлено не было.

Таким образом, уточнен и обоснован индивидуализированный подход к проведению адъювантной ПХТ по схеме высокого риска у данной категории пациентов.

Ключевые слова: остеосаркома человека, химиотерапия, VEGF, кофеин, объем остаточной жизнеспособной опухолевой паренхимы, прогноз течения заболевания.

ABSTRACT

Chorney V.S. Optimization of combined treatment of osteosarсoma. - Manuscript.

...