Патогенетичні маркери дефіцитної анемії при целіакії у дітей

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ЛЬВІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГО

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.10- педіатрія

ПАТОГЕНЕТИЧНІ МАРКЕРИ ДЕФІЦИТНОЇ АНЕМІЇ ПРИ ЦЕЛІАКІЇ У ДІТЕЙ

ВИКОНАЛА ГДИРЯ ОКСАНА ВАЛЕНТИНІВНА

Львів - 2011

АНОТАЦІЯ

Гдиря О.В. Патогенетичні маркери дефіцитної анемії при целіакії у дітей. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, Львів, 2011.

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нові вирішення науково-практичної проблеми - підвищення ефективності лікування та профілактики дефіцитної анемії у дітей з целіакією на основі вивчення механізму її формування.

У результаті проведеного імуногенетичного дослідження типування алелів гену HLA-DQА1 отримані нові дані про зв'язок носійства алелі DQА10501 із високими шансами наявності целіакії.

У ході роботи визначені предиктори розвитку анемії у дітей з целіакією, такі як ранній вік хворих, важкий клінічний перебіг целіакії, гіпопротеїнемія, глибокі морфологічні порушення слизової оболонки тонкого кишечника. Встановлено, що основою розвитку анемії у дітей з целіакією є порушення усіх показників ферокінетики, що свідчить про залізодефіцитний характер анемії у них. Поряд із дефіцитом заліза анемія супроводжувалася зниженим рівнем фолієвої кислоти при нормальних показниках вітаміну В₁₂

Доведено, що лікування ЗДА у хворих з целіакією апродовж 3 місяців препаратом Ранферон-12 та ентеральною сумішшю Клінутрен є більш ефективним порівняно терапією тільки Ранфероном-12, що проявлялося достовірно вищою позитивною динамікою показників гемоглобіну та феритину.

Для подальшої профілактики ускладнень, які виникають при глютеновій ентеропатії був розроблений алгоритм диспансерного спостереження за хворими на целіакію та анемію, який містив персоніфікований підхід до спостереження за хворими та корекції виявлених порушень.

Ключові слова: діти, дефіцитна анемія, целіакія, показники ферокінетики, фолієва кислота, вітамін В₁₂.

анемія целіакія імунологічний дитина

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Однією з актуальних проблем медицини, що привертає увагу науковців сьогодення, є дефіцитна анемія, яка розвивається на тлі багатьох хронічних захворювань, зокрема при патології кишечника. Чільне місце в патології травного тракту займає целіакія - генетично детерміноване, імунозалежне захворювання тонкого кишечника, яке супроводжується порушеним кишковим всмоктуванням та розвитком цілої низки дефіцитних станів (В. Г. Майданник, 2009; A. Fasano, C. Catassi, 2008). За даними Світової організації гастроентерологів, анемія є однією з найчастіших клінічних ознак глютенової ентеропатії і при атиповому її перебігу може бути єдиним клінічним проявом (M. Economou et al., 2004). За результатами різних досліджень, анемія серед пацієнтів з нелікованою целіакією діагностується у 12 - 91,1% випадків (О. Г. Шадрін та ін., 2010; О. М. Ревнова, Х.Б. Лайл, 2000; З. Є. Умарназарова, 2003).

Існують різні думки стосовно основного механізму розвитку анемії у хворих на целіакію. Якщо у дорослих на підставі багатьох досліджень доведено, що в основі розвитку анемії при целіакії лежить як дефіцит заліза, так і дефіцит фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂, то у дітей, хворих на целіакію, механізм розвитку анемії дотепер залишається недостатньо вивченим (A. Carroccio et al., 1998; M. Economou et al., 2004; A. V. Hoffbrand 1974; M. R. Howard et al., 2002). Немає одностайної думки стосовно впливу на формування анемії у дітей дефіциту фолієвої кислоти та/або дефіциту вітаміну В₁₂. Проведені окремі дослідження у дітей з целіакією вказують на зв'язок розвитку анемії із порушенням білкового обміну (З. Є. Умарназарова, 2003).

Відомо, що сама анемія має негативний вплив на перебіг захворювань шлунково-кишкового тракту, оскільки сприяє розвитку ентеропатії у вигляді дегенеративно-дистрофічних процесів у травному тракті. Вони призводять до ахлоргідрії, зниження активності пепсину, амілази, трипсину, порушення процесів травлення та абсорбції і відтак, веде до створення своєрідного ”зачарованого кола”, вихід з якого може бути тільки в комплексному вирішені діагностики та терапії взаємообтяжуючих хвороб (Н. А. Коровина и др., 2001).

Не дивлячись на чисельні дослідження, присвячені вивченню механізмів розвитку, діагностики і лікування дефіцитної анемії, дотепер недостатня увага приділяється особливостям перебігу і лікуванню дефіцитної анемії у дітей з целіакією. Тому для вирішення цього питання необхідне подальше вивчення причин виникнення, механізму формування дефіцитної анемії при целіакії у дітей та розробка ефективних методів її лікування та профілактики.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом комплексних науково-дослідних робіт, що виконувалися в Інституті спадкової патології НАМН України: «Дослідження частоти та клініко-генетичного поліморфізму поширеної спадкової патології Західного регіону України» (номер державної реєстрації - 0105U002528), «Пошук генів-модифікаторів клінічного перебігу соматичної патології людини» (номер державної реєстрації - 0107U011952).

Мета дослідження. Встановити механізм формування дефіцитної анемії при целіакії у дітей, на підставі якого удосконалити її діагностику, методи лікування та профілактику.

Задачі дослідження:

1. Визначити частоту та особливості перебігу анемії у хворих з целіакією.

2. З'ясувати клінічні, імунологічні та морфологічні особливості целіакії у дітей.

3. Встановити асоціативний зв'язок алельного поліморфізму гена HLA-DQА1 із генетичною схильністю до целіакії.

4. Встановити роль вітаміну В₁₂, фолієвої кислоти та порушень ферокінетики в патогенезі розвитку дефіцитної анемії у дітей з целіакією.

5. Розробити систему комплексного підходу до лікування, реабілітації та диспансерного спостереження дітей з целіакією та анемією.

Об'єкт дослідження : дефіцитна анемія у дітей з целіакією.

Предмет дослідження: клінічні, імунологічні, морфологічні, імуногенетичні, імуноферментні та біохімічні показники у дітей з целіакією та анемією.

Методи дослідження: клініко-анамнестичні, біохімічні (визначення рівнів сироваткового заліза, залізозв'язуючої здатності сироватки крові, загального білка, альбуміну), імуноферментні (визначення рівнів АГА Ig A, АГА Ig G, АЕМА, феритину, вітаміну В₁₂, фолієвої кислоти), морфологічні (гістологічні дослідження біоптатів слизової оболонки тонкого кишечника), імуно-генетичні (типування алелів гена DQA1 HLA комплексу людини), статистичні методи обробки отриманих результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. На підставі комплексного дослідження з'ясовано особливості динаміки показників ферокінетики, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂ у дітей з анемією на фоні целіакії. Встановлено зв'язок анемії із зниженим рівнем білка за рахунок альбумінової фракції. Доведено, що анемія у дітей з нелікованою глютеновою ентеропатією має залізодефіцитний характер та у 9,5 % супроводжується дефіцитом фолатів.

Отримані нові дані про взаємозв'язок алельного поліморфізму гену HLA DQА1 із генетичною схильністю до целіакії у хворих Львівської області. Доведено, що вищі шанси розвитку целіакії є в носіїв алелі DQА10501.

На підставі встановленого механізму формування анемії у дітей з целіакією науково обгрунтовані нові підходи до лікування залізодефіцитної анемії у хворих на целіакію.

Практичне значення одержаних результатів. З'ясовано, що в основі формування анемії у дітей з целіакією є дефіцит заліза, знижений рівень альбумінової фракції білка.

Для встановлення характеру анемії визначали рівні сироваткового заліза, загальної та латентної залізозв'язуючої здатності сироватки крові, коефіцієнту насичення трансферину, концентрації феритину, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂.

На підставі встановлених особливостей патогенезу анемії у дітей з целіакією розроблено систему терапевтичних заходів анемії у цих хворих, яка містить, поруч із суворим дотриманням агліадинової дієти (АГД), застосування препарату заліза та фолієвої кислоти - Ранферон-12 та ентеральної суміші з легкозасвоюваним білковим компонентом - Клінутрен .

Запропонована і впроваджена система реабілітації та диспансерного нагляду за хворими на анемію та целіакію, яка передбачає динамічний контроль за якістю дотримання агліадинової дієти і сприяє своєчасному виявленню і попередженню розвитку анемії та інших ускладнень целіакії.

Включення в діагностичний алгоритм целіакії імуногенетичних маркерів, зокрема типування алелів гена DQA1 HLA комплексу людини, дає можливість остаточно встановити наявність у пацієнтів глютенової ентеропатії.

Впровадження результатів роботи у практику. Результати дослідження використано у роботі педіатричних відділень Західноукраїнського спеціального дитячого медичного центру, Львівської обласної клінічної лікарні “ОХМАДИТ”, Мукачівської обласної дитячої лікарні, Ужгородської міської клінічної дитячої лікарні, Тернопільської обласної клінічної дитячої лікарні, а також у навчальному процесі на кафедрах педіатричного профілю Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького при підготовці студентів, клінічних ординаторів, лікарів-педіатрів, сімейних лікарів.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом особисто проведено інформаційно-патентний пошук та аналіз літератури за темою дисертаційної роботи. Разом з науковим керівником обрано тему науково-дослідної роботи, визначено мету і завдання дисертації, розроблено програму дослідження. Дисертантом відібрано і сформовано групи хворих, проведено проспективні дослідження гематологічних показників, показників ферокінетики, фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂. Автором узагальнено та проаналізовано результати досліджень, сформульовано висновки та практичні рекомендації. Дисертант написала всі розділи дисертації, підготувала наукові доповіді та праці до друку.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ.

Матеріали та методи дослідження. Дослідження проводилися протягом 2001 - 2009 років у дітей, хворих на целіакію, які знаходилися на стаціонарному лікуванні в педіатричному відділенні Західноукраїнського спеціального дитячого медичного центру. Для цього обстежено 87 дітей з целіакією. У 57 з них, які склали основну групу дослідження, було встановлено дефіцитну анемію. Дослідження показників ферокінетики, фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ були проведені: у 21 дитини основної групи при первинній госпіталізації з приводу целіакії та у решти 36 хворих - при повторних госпіталізаціях (через 2 - 4 роки після встановлення діагнозу). Для порівняння отриманих результатів була сформована контрольна група з 25 практично здорових дітей.

Вивчення ефективності комплексного методу лікування анемії проведено у 35 із 57 хворих, в яких у результаті дослідження були виявлені лабораторні ознаки анемії І та ІІ ступеня важкості.

У 20 із 87 дітей з целіакією проведено дослідження з метою вивчення асоціативного зв'язку алельного поліморфізму гену HLA DQА1 із генетичною схильністю до целіакії. Для порівняння результатів імуногенетичного обстеження була сформована друга контрольна група із 45 практично здорових осіб.

Дослідження проведені на базі комунального закладу Львівської обласної ради «Західноукраїнського спеціального дитячого медичного центру» в сертифікованому лабораторному центрі «Медіс». Гістологічні дослідження біоптатів слизової оболонки дистального відділу дванадцятипалої кишки проведені в сертифікованій лабораторії «Біоптат». Імуногенетичні дослідження проведені в ДУ «Інституті спадкової патології НАМН України». Проведену роботу розглянуто комісією з біоетики ДУ «Інститут спадкової патології НАМН України» (витяг з протоколу № 31). Порушень морально-етичних норм під час проведення дослідження не виявлено.

Верифікація діагнозу целіакія відбувалася на підставі даних анамнезу, клінічної симптоматики, серологічних маркерів целіакії (визначення рівнів АГА Ig A, АГА Ig G, АЕМА імуноферментним методом) та гістологічних досліджень біоптатів слизової оболонки дистального відділу дванадцятипалої кишки, які відбирали під час проведення ендоскопічного дослідження.

Імуногенетичні дослідження - типування алелів гена DQA1 HLA комплексу людини проводили за допомогою полімеразної ланцюгової реакції.

Для встановлення механізму формування анемії у дітей, хворих на целіакію, досліджували: 1) гематологічні показники - рівні гемоглобіну, еритроцитів, кольорового показника (КП), середнього вмісту гемоглобіну в одному еритроциті (MCH), середньої концентрації гемоглобіну в еритроциті (MCHC), середнього об'єму еритроцитів (MCV), які визначали за допомогою автоматичного аналізатора крові Sysmex KX - 21 (Японія) та реактивів Diagon (Угорщина); 2) показники ферокінетики - рівні сироваткового заліза та латентної залізозв'язуючої здатності сироватки крові (ЛЗЗС) визначали біохімічним методом, рівні феритину, вітаміну В₁₂, фолієвої кислоти - імуноферментним методом, рівні коефіцієнту насичення трансферину (КНТ) та загальної залізозв'язуючої здатності сироватки крові (ЗЗЗС) визначали за допомогою математичних формул (Н. А. Коровина и др., 2001).

На підставі усієї зібраної інформації було створено базу даних. Статистичний аналіз результатів здійснювали на персональному комп'ютері за допомогою пакету програм «STATISTICA FOR WINDOWS 5.0» (Statsoft, USA) (В. П. Боровіков, 2001; О. Реброва, 2002).

Перед вибором методу порівняння параметричних показників між групами або в разі повторних досліджень проводили перевірку на нормальність розподілу за критерієм Шапіро-Вілка. Оскільки було засвідчено негаусівський характер розподілу параметричних характеристик у групах, то їх порівняння між групами, як і рангових показників, виконували за допомогою U-критерію Манна-Вітні. Такі непараметричні дані представляли як медіану, мінімум-максимум і нижній-верхній квартилі (25 - 75 %).

Порівняння рангових характеристик в окремих групах на різних етапах дослідження виконували за допомогою парного критерію Вілкоксона (О. Реброва, 2002; А. А. Халафян, 2007).

Для визначення зв'язку між якісними характеристиками застосовували точний критерій Фішера у разі таблиць 22 і критерій ч² Пірсона для більших таблиць. Для з'ясування корелятивних зв'язків користувалися критерієм ф Кендалла (О. Реброва, 2002).

Відношення шансів виникнення певних подій, відносний ризик і їх 95 % довірчий інтервал (ДІ) розраховували за допомогою програми NCSS-PASS 2.0 (NCSS Software, 2000) (О. Реброва, 2002; А. А. Халафян, 2007).

Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі дослідження на підставі анамнестичних даних, клінічної симптоматики, сумарної оцінки серологічних показників, результатів морфологічних досліджень у 87 хворих був встановлений діагноз целіакії. Серед них переважну більшість становили дівчатка 60 (69 %), хлопчиків було 27 (31 %), відмінність статистично достовірна (p<0,001) та відповідає даним інших авторів (О. М. Ревнова, Х. Б. Лайл, 2000). Медіана віку хворих на час встановлення діагнозу становила 14,5 місяців (нижній та верхній квартилі - 11 та 26,5 місяців).

У результаті проведеного у 20 із 87 хворих на целіакію імуногенетичного дослідження на підставі типування алелів гену HLA-DQА1 було встановлено наявність алелі HLA DQА10501 в усіх 20 пацієнтів. Серед обстежених хворих була тенденція до переважання гомозиготних індивідуумів - DQА10501/0501, яких було 12 із 20 хворих (60 %), решта 8 із 20 (40 %) хворих мали поєднання алелів DQА10501/0201. Загалом частота виявлення алелі DQА10501 у хворих на целіакію становила 80 % (32 із 40 алелів у 20 пацієнтів) і була суттєво вищою порівняно з контрольною групою, в якій вона досягала лише 28,9 % (26 із 90 алелів у 45 практично здорових осіб) (p<0,001). У результаті дослідження було встановлено високі відносні шанси наявності целіакії в носіїв DQА10501, які становлять 9,9 (95 % ДІ від 3,9 до 22,4).

На підставі детального аналізу гематологічних показників серед усіх 87 хворих на целіакію при первинній госпіталізації лабораторні ознаки анемії були виявлені у 57 (65,5 %) пацієнтів. Анемію І ступеня важкості було діагностовано у 33 (57,9 %) хворих, ІІ ступеня - у 17 (29,8 %), ІІІ ступеня - у 7 (12,3 %).

З метою вивчення особливостей анемії у хворих з целіакією проведено порівняльну оцінку клінічних, серологічних та морфологічних ознак целіакії у 57 хворих, в яких була виявлена анемія з 30 хворими без анемії.

Серед пацієнтів як з анемією, так і без наявності анемії суттєвої різниці за статевою ознакою не було виявленО.В обох групах переважну більшість становили дівчатка, відповідно - 40 (70,2 %) та 21 (70 %), хлопчиків було відповідно 17 (29,8 %) та 10 (30 %).

Встановлено, що у хворих з анемією целіакію було діагностовано в істотно більш ранньому віці порівняно із хворими без анемії (р = 0,041). На підставі проведеного кореляційного аналізу встановлено зв'язок раннього віку активних проявів целіакії із важкістю анемії (ф = 0,20; р = 0,0054).

В результаті проведених досліджень встановлено, що у дітей з анемією прояви целіакії були більш вираженими. Зокрема, у них виявлялися із суттєво вищою частотою, ніж у хворих без анемії, симптоми загальної астенізації (блідість, кволість, зниження м'язового тонусу) (р<0,001). Кишкові прояви глютенової ентеропатії у вигляді метеоризму були у 78,9 % хворих з анемією, та у 40,0 % хворих без анемії (р<0,05), поліфекалії відповідно у 68,4 % та 40,0 % (р<0,05), збільшеного у розмірах живота у 84,2 % та 50,0 % (р<0,05). Затримка психомоторного розвитку спостерігалася у 56,1 % хворих з анемією та у 30,0 % - без анемії (р<0,05); емоційна лабільність відповідно у 50,9 % та 20,0 % (р<0,05); ознаки рахіту у 56,1 % та 20,0 % (р<0,05); порушення форми зубів та гіпоплазія зубної емалі була тільки у 12,3 % дітей з анемією. Вказані симптоми мали статистично достовірний зв'язок із важкістю анемії, що було встановлено на підставі аналізу медіани гемоглобіну із наявністю або відсутністю симптомів.

Важчий клінічний перебіг целіакії у хворих з анемією, очевидно, був пов'язаний не тільки з прогресуванням глютенової ентеропатії, але і з наявністю у них ознак сидеропенії й анемії.

Прояви гіпосидерозу у дітей з целіакією й анемією були у вигляді сухості та блідості шкіри і слизових оболонок, у дітей старшого віку - випадіння волосся, ламкості та розшарування нігтів. Крім того, при целіакії з анемією спостерігались астеноневротичні порушення, затримка психомоторного розвитку, зміни зі сторони серцево-судинної системи (тахікардія, приглушеність серцевих тонів та систолічний шум над верхівкою серця).

Для хворих з целіакією та анемією характерним було зниження рівнів загального білка та його альбумінової фракції у сироватці крові. Встановлений нами прямий корелятивний зв'язок рівня гемоглобіну з рівнями загального білка (ф = 0,14; p = 0,055) та альбуміну (ф = 0,18; p = 0,017) підтверджує результати досліджень З. Є. Умарназарової (2003), згідно з якими гіпопротеїнемія у хворих з целіакією може бути одним із факторів формування у них анемії.

В якості скринінгових маркерів целіакії визначали рівні АГА IgG, АГА IgA, АЕМА. Позитивні серологічні тести АГА IgG спостерігалися у 86,3 % дітей, АГА IgA - у 80,7 % та АЕМА - в усіх 100 % хворих, яким визначали цей показник. При порівняльній оцінці серологічних тестів у хворих з анемією та без анемії ми відмітили лише тенденцію до відмінності за рівнем АГА IgA (р = 0,15), тоді як відмінності за рівнями АГА IgG та АЕМА у пацієнтів з анемією та без анемії не було. На підставі сумарної оцінки усіх серологічних показників, які вказували на наявність у дітей глютенової ентеропатії, згідно з рекомендаціями ESPAGAN (1990) приймалося рішення про проведення морфологічних досліджень слизової оболонки тонкого кишечника. При порівнянні ступеня атрофічних змін слизової оболонки тонкого кишечника у пацієнтів з анемією та без анемії було встановлено більш виражений характер атрофічних змін слизової оболонки тонкого кишечника у хворих з анемією. Тотальна атрофія слизової оболонки у них спостерігалася у 64,9 % випадків, тоді як у хворих без анемії у - 52,2 %. І навпаки - субтотальна атрофія частіше була у хворих без анемії (34,8 %), ніж у пацієнтів з анемією (24,56 % ).

Таким чином, на підставі проведеного аналізу предикторами розвитку анемії у дітей, хворих на целіакією, можна вважати ранній вік, важкий клінічний перебіг целіакії, гіпопротеїнемію, глибокі морфологічні порушення слизової оболонки тонкого кишечника.

На другому етапі дослідження було проведено вивчення гематологічних показників, показників ферокінетики, фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ у 57 дітей основної групи, серед яких у 21 дитини - при первинній госпіталізації та у 36 дітей - при повторних госпіталізаціях.

Аналізуючи результати гематологічних досліджень, які проведені у 21 хворого при первинній госпіталізації, до призначення патогенетичного лікування целіакії було встановлено статистично достовірну відмінність усіх показників від аналогічних даних контрольної групи дітей (табл.1).

Таблиця 1. Гематологічні показники у дітей з анемією при целіакії, медіана [нижній-верхній квартилі]

Вірогідно нижчі рівні гемоглобіну, кольорового показника, середнього вмісту гемоглобіну в одному еритроциті (MCH) та середньої концентрації гемоглобіну в еритроциті (MCHC) свідчили про гіпохромні зміни гемограми, а суттєво нижчий показник середнього об'єму еритроцитів (MCV) порівняно з контрольною групою був ознакою мікроцитозу. Мікроцитарні зміни еритроцитів, які поруч із гіпохромними змінами вказують на залізодефіцитний характер анемії, були виявлені у 18 (85,7 %) хворих, у решти 3 (14,3 %) - був нормоцитоз. Натомість, макроцитарні зміни еритроцитів, які згідно даних Н. А. Коровіної та ін. (2001) можуть бути ознакою фолієво- та вітамін-В₁₂-дефіцитної анемії, у досліджуваній групі ми не спостерігали.

Для підтвердження висунутого припущення про залізодефіцитний характер анемії у дітей з целіакією проведено вивчення показників транспорту заліза та тканинних його запасів в організмі.

У 18 (86 %) хворих з анемією при первинній госпіталізації встановлено істотне зниження показників транспорту заліза порівняно з контрольною групою дітей. Зокрема, рівень сироваткового заліза - мікроелемента, необхідного для утворення гемоглобіну, у хворих дітей був у 2 рази нижчим (медіана 6,2 мкмоль/л) порівняно із контрольною групою (табл. 2). Знижений його рівень відносно нормативних параметрів (дівчатка: 6,7 - 27,0 мкмоль/л; хлопчики: 8 - 28 мкмоль/л) спостерігався у 13 (61,9 %) пацієнтів.

Таблиця 2. Показники ферокінетики, вмісту вітаміну В₁₂ та фолієвої кислоти у дітей з анемією при целіакії, медіана [нижній-верхній квартилі]

Загальна залізозв'язуюча здатність сироватки крові (ЗЗЗС), яка характеризує загальну кількість заліза, що може зв'язатися з трансферином плазми крові, і опосередковано свідчить про його кількість, у дітей з целіакією та анемією була на 35% вищою, ніж в контрольній групі. Рівень латентної залізозв'язуючої здатності сироватки крові (ЛЗЗС), який відображає математичну різницю між значеннями ЗЗЗС та сироваткового заліза, був майже у 2 рази вищим за показник ЛЗЗС контрольної групи. Підвищення рівнів ЗЗЗС та ЛЗЗС підтверджували зниження кількості заліза у сироватці крові.

Описані зміни відповідно призводили до зниження коефіцієнту насичення трансферину (КНТ), який був в 3 рази нижчим за аналогічний показник контрольної групи. Знижений рівень КНТ відносно нормативних показників (<15%) спостерігався у 18 (85,7 %) хворих, що є ще одним свідченням у них дефіциту заліза.

Рівень феритину, який відображає запаси заліза в організмі у дітей з целіакією, був нижчим в 2 рази порівняно з контрольною групою. У 7 (33,3 %) хворих ми спостерігали показники феритину нижчі 12 нг/мл, що, згідно з даними ВООЗ, є критерієм вичерпання тканинних запасів заліза в організмі (Н. А. Коровина и др., 2001).

Протягом останніх років на сторінках спеціальної літератури ведеться дискусія про вплив на формування анемії у хворих на целіакію дефіциту фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ (M. R. Howard et al., 2002; L. Cunningham et al., 2001; R. A. Ransford et al., 2002).

Наші дослідження показали статистично достовірне зниження рівня фолієвої кислоти у сироватці крові дітей з анемією порівняно з контрольною групою (табл. 2). Встановлено зв'язок зниженого рівня фолієвої кислоти із важкістю анемії (p = 0,017). У 2 (9,5 %) хворих з анемією ІІ та ІІІ ступеня важкості було виявлено значне його зниження (<3 нг/мл), що поруч із низьким рівнем сироваткового заліза у них було трактовано як комбінований дефіцит заліза і фолієвої кислоти.

Натомість, ми не спостерігали суттєвих відмінностей рівня вітаміну В₁₂ у сироватці крові хворих з анемією порівняно з контрольною групою дітей (табл. 2). У цій групі хворих не було виявлено також зниженого його рівня відносно нормативних показників.

Встановлені нами особливості показників сироваткового заліза, фолієвої кислоти, очевидно, пов'язані із характерним для целіакії ураженням проксимального відділу тонкого кишечника, де відбувається засвоєння цих нутрієнтів, тоді як нормальні показники вітаміну В₁₂ можна пояснити його абсорбцією в дистальному відділі тонкого кишечника, ураження якого не є типовим для глютенової ентеропатії (L. Cunningham et al., 2001).

Згідно існуючих даних, ознаки анемії у дітей з целіакією, як правило, утримуються довгий час, навіть на фоні суворого дотримання агліадинової дієти, що вимагає повторних досліджень та тривалого моніторингу цієї категорії хворих (M. Bonamico et al., 2004, З.Є. Умарназарова 2003).

У результаті проведеного аналізу гематологічних показників при повторних госпіталізаціях (через 2 - 4 роки від первинної госпіталізації) було встановлено, що у 17 із 36 (47,2 %) хворих на целіакію дітей утримувалися лабораторні ознаки анемії. Поряд з лабораторними ознаками анемії у хворих спостерігалися затримка динаміки маси тіла, кволість, блідість, рецидивуючі розлади випорожнень та позитивні серологічні маркери целіакії. У пацієнтів, в яких утримувалася анемія, не було суттєвої позитивної динаміки (р>0,05) морфологічних змін слизової оболонки тонкого кишечника. Більше того, був встановлений зв'язок ступеня морфологічних змін слизової оболонки тонкого кишечника з наявністю анемії (p = 0,009, підгрупа з анемією порівняно з підгрупою без анемії) та з рівнем сироваткового заліза (p = 0,029, підгрупа з анемією порівняно з підгрупою без анемії).

Таблиця 3. Показники ферокінетики, фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ у хворих з анемією та целіакією при повторних госпіталізаціях, медіана [нижній - верхній квартилі]

Аналіз показників ферокінетики, фолієвої кислоти та вітаміну В₁₂ у хворих з анемією засвідчив достовірну відмінність (р<0,05) порівняно з контрольною групою дітей у рівнях сироваткового заліза, коефіцієнту насичення трансферину (КНТ), феритину, загальної залізозв'язуючої здатності сироватки крові (ЗЗЗС), латентної залізозв'язуючої здатності сироватки крові (ЛЗЗС) та фолієвої кислоти (табл. 3). А встановлені корелятивні зв'язки між рівнем гемоглобіну та заліза (ф = 0,33; р = 0,0047), ЗЗЗС (ф = -0,29; р = 0,015), ЛЗЗС (ф = -0,38; р = 0,0017), КНТ (ф = 0,46; р = 0,0002), феритину (ф = 0,32; р = 0,02) та відсутність кореляції із рівнем фолієвої кислоти (ф = 0,16; р = 0,2) і вітаміну В₁₂ (ф = -0,16; р = 0,19) вказували на залізодефіцитний характер анемії у хворих з целіакією у віддаленому періоді спостереження.

Ми звернули увагу на те, що у 19 із 36 пацієнтів, в яких при повторних госпіталізаціях були відсутні лабораторні ознаки анемії, спостерігався істотно нижчий рівень феритину (р<0,05), ніж в контрольній групі дітей і без суттєвої його різниці з хворими при первинній госпіталізації (р = 0,45). Вказані зміни на фоні нормальних показників транспорту заліза, згідно даних Н. А. Коровіної й ін. (2001), є ознакою латентного дефіциту заліза і вимагають тривалого лікування анемії у хворих з целіакією.

Підсумовуючи вище сказане, можна констатувати, що анемія при целіакії як в період клінічної маніфестації, так і у віддаленому періоді спостереження, має залізодефіцитний характер. Поруч із дефіцитом заліза на формування анемії мають вплив знижені рівні білка та фолієвої кислоти в сироватці крові хворих, які виникають внаслідок порушеного кишкового всмоктування. Виходячи з цього, нами був розроблений комплекс терапевтичних заходів, який містив поруч з призначенням суворої агліадинової дієти, відновлення запасів заліза і фолієвої кислоти в організмі за допомогою препарату Ранферон-12, та білкового забезпечення за допомогою ентеральної суміші Клінутрен. Ранферон-12 призначали згідно рекомендацій ВООЗ з розрахунку 3 мг елементного заліза/кг маси тіла на добу (не більше 60 мг на добу) у дітей до 5-річного віку, дітям у віці 5-12 років - 60 мг на добу, а старшим 12 років - 120 мг на добу (В. Г. Майданник, 2005). Ентеральну суміш Клінутрен призначали по 250 мл 1 раз на день (добовий вміст білка становив 7,5 г).

Аналіз результатів гематологічних даних, показників ферокінетики, фолієвої кислоти, вітаміну В₁₂ та протеїнограми після 3 місяців проведеного лікування свідчив про істотну позитивну динаміку практично усіх показників в обох групах. Однак, ми відмітили, що позитивна динаміка рівня загального білка в сироватці крові статистично достовірною була тільки в групі хворих, які отримували Ранферон-12 та Клінутрен.

Отримані результати дають підстави стверджувати, що запропонований комплекс терапевтичних заходів сприяє ефективному лікуванню залізодефіцитної анемії у хворих на целіакію.

Для подальшої профілактики дефіцитних анемій, які виникають при глютеновій ентеропатії, нами був розроблений алгоритм диспансерного спостереження за хворими на целіакію та анемію, який містив моніторинг клінічних, серологічних, морфологічних та гематологічних показників. Згідно представленої схеми диспансерного нагляду, контроль перерахованих показників у дітей перших трьох років життя здійснюється один раз на місяць на першому році спостереження і кожні два місяці на другому році життя, у хворих після трьох років життя - кожні три місяці. Після встановлення стійкої ремісії, яка характеризується відновленням слизової оболонки тонкого кишечника та нормальними серологічними показниками, наступні огляди плануються один раз на рік.

Таким чином, на підставі встановленого механізму розвитку анемії у дітей з целіакією, розроблена комплексна схема лікування анемії поряд із запропонованим алгоритмом спостереження за хворими може забезпечити більш ефективну профілактику та лікування як самої залізодефіцитної анемії, так і целіакії в цілому.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення актуального завдання сучасної педіатрії - підвищення ефективності діагностики та лікування дефіцитної анемії у дітей з целіакією на підставі вивчення клініко-морфологічних та імуно-генетичних особливостей хвороби, визначення механізмів ферокінетики і вмісту вітамінів у крові та розробки патогенетично обгрунтованого лікувально-профілактичного комплексу.

Частота дефіцитної анемії у дітей з целіакією складає 65,5 %. З них легкий ступінь анемії реєструвався у 57,9 %, середньоважкий - у 29,8 % та важкий - у 12,3 % пацієнтів. Предикторами розвитку анемії у дітей, хворих на целіакію, слід вважати ранній вік, важкий перебіг целіакії, гіпопротеїнемію, глибокі морфологічні порушення слизової оболонки тонкого кишечника. Основними клінічними синдромами анемії при целіакії є сидеропенічний та анемічний.

Целіакія у дітей характеризується поліморфізмом клінічних проявів, серед яких найчастішими є шлунково-кишкові розлади, затримка фізичного та психомоторного розвитку, психоемоційні порушення. Важливими діагностичними критеріями целіакії є зростання титру антитіл до гліадину і аутоантитіл до ендомізиуму та морфологічні ознаки гіперрегенераторної атрофії слизової оболонки тонкого кишечника.

Гематологічні показники у дітей з анемією при целіакії характеризуються зниженням у порівнянні із показниками здорових дітей рівнів гемоглобіну, кольорового показника, середнього вмісту гемоглобіну в одному еритроциті (MCH), середньої концентрації гемоглобіну в еритроциті (MCHC), середнього об'єму еритроцитів (MCV).

Встановлені порушення ферокінетики при целіакії у дітей, ознаками яких є вірогідне зниження в порівнянні із здоровими дітьми рівня сироваткового заліза, коефіцієнту насичення трансферину, концентрації феритину і підвищення загальної та латентної залізозвя'зуючої здатності сироватки крові, що свідчить про залізодефіцитний характер анемії.

У результаті вивчення алельного поліморфізму гена HLA-DQА1 у дітей, хворих на целіакію, була встановлена наявність алелі DQА10501 у 100 % обстежених, серед яких 60 % хворих були гомозиготними носіями алелі (DQА10501/0501), а решта 40 % хворих мали поєднання алелів DQА10501/0201. Встановлені високі відносні шанси наявності целіакії в носіїв DQА10501 дають підстави для широкого використання типування алелів HLA-DQА1 для остаточного встановлення діагнозу целіакія.

Зниження рівня фолієвої кислоти супроводжує дефіцитну анемію у 9,5 % дітей з целіакією. Встановлено також взаємозв'язок між дефіцитом фолієвої кислоти і тяжкістю анемії. Доведено, що вміст вітаміну В₁₂ в крові при анемії у дітей з целіакією не відрізнявся від цього показника дітей контрольної групи і суттєво не змінювався в динаміці захворювання. Це свідчить про відсутність провідної ролі дефіциту вітаміну В₁₂ у патогенезі дефіцитної анемії при целіакії.

Включення в комплекс лікування залізодефіцитної анемії у дітей з целіакією Ранферону-12 та ентеральної суміші Клінутрен на фоні суворого дотримання агліадинової дієти дозволило значно покращити динаміку гематологічних показників, показників ферокінетики та нутритивного статусу за допомогою оптимального білкового забезпечення. Розроблений алгоритм диспансерного спостереження за хворими на целіакію сприяє профілактиці не тільки залізодефіцитної анемії, а також основного захворювання.

1. У практичній діяльності лікаря-педіатра і дитячого гастроентеролога слід враховувати, що анемія є не лише частим супутником целіакії, але й фактором, який ускладнює перебіг основного захворювання. Окрім того, анемія, що супроводжує целіакію, характеризується резистентністю до лікування залізовмісними препаратами, що може бути пов'язане із порушенням нутритивного статусу, зокрема зниженим рівнем білка, який виникає при прогресуванні глютенової ентеропатії.

2. Для встановлення діагнозу целіакії рекомендується застосовувати поряд із серологічними обстеженнями та морфологічними дослідженнями слизової оболонки тонкого кишечника імуногенетичні методи. Виявлення алелі гену HLA DQА10501, асоційованої з гаплотипом DQ2 у гомозиготних індивідуумів, або поєднання алелей DQА10501/0201 у гетерозиготних свідчить про високі шанси розвитку целіакії у них. У той же час генетичні дослідження, незважаючи на їх високе діагностичне значення, слід розглядати у контексті виключення діагнозу целіакія, оскільки DQ2 зустрічаються загалом в європейській популяції 15 - 30 % і тільки меншість з них є хворими на целіакію.

3. Ступінь порушення транспортного фонду заліза та тканинних його запасів у хворих з анемією та целіакією слід визначати за допомогою оцінки показників сироваткового заліза, загальної та латентної залізозв'язуючої здатності сироватки крові, коефіцієнту насичення трансферину, концентрації феритину. Визначення рівня феритину у віддаленому періоді хвороби, через декілька років після встановлення діагнозу целіакія є обгрунтованим для виявлення латентного дефіциту заліза з метою його корекції та профілактики анемії.

4. Критеріями залізодефіцитного характеру анемії у дітей слід вважати рівень сироваткового заліза нижчий 6,7 мкмоль/л у дівчаток та 8 мкмоль/л у хлопчиків, коефіцієнт насичення трансферину нижчий 15%, рівень феритину нижчий 15 нг/мл, показники залізозвя'зуючої здатності сироватки крові - вищі 82 мкмоль/л, латентної залізозвя'зуючої здатності сироватки крові - вищі 62 мкмоль/л.

5. Для підвищення ефективності лікування анемії при целіакії у дітей рекомендується на тлі суворого дотримання агліадинової дієти застосовувати залізовмісний препарат Ранферон-12, який містить у своєму складі фолієву кислоту та для корекції нутритивного статусу ентеральну суміш Клінутрен з легкодоступним для засвоєння білком. Профілактика дефіцитної анемії та інших ускладнень, які розвиваються внаслідок прогресування глютенової ентеропатії, повинна включати динамічне спостереження за хворими дітьми з моніторингом клінічних, серологічних, морфологічних та гематологічних показників.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гдиря О.В. Клініко-гематологічна характеристика анемічного синдрому при целіакії у дітей / О.В. Гдиря, О. З. Гнатейко, Л. Й. Бобер // Буковинський вісник. - 2007. - №2. - С. 27 - 30. Дисертант зібрала матеріал, узагальнила клінічні прояви целіакії, провела аналіз гематологічних даних, сформулювала висновки.

2. Гдиря О.В. Особливості обміну заліза, вітаміну В₁₂ та фолієвої кислоти у дітей, хворих на целіакію / О.В. Гдиря // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2008. - №5. - С. 35 - 39. Робота виконана самостійно.

3. Гдиря О.В. Гістоморфологічна характеристика глютенової ентеропатії у дітей / О.В. Гдиря, Ю. В. Бісярін. // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2009. - Том 71/№5. - С.25 - 29. Дисертант зібрала матеріал, здійснила аналіз отриманих даних, сформулювала висновки.

4. Ткаченко С. К. Ефективність лікування залізодефіцитної анемії у дітей з целіакією / С. К. Ткаченко, О.В. Гдиря // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. - 2010. - №1. - С. 59 - 62. Дисертант сформувала групи дослідження, організувала дослідження, узагальнила результати та сформулювала висновки.

5. Анемічний синдром при целіакії у дітей / С. К. Ткаченко, О.В. Гдиря, Я. В. Возниця [та ін.] // Матеріали науково-практичної конференції «Медико-соціальні проблеми дитячого віку». - Тернопіль, 2007. - С. 122 - 124. Дисертант окреслила клінічні прояви целіакії, узагальнила гематологічні дані, сформулювала висновки.

6. Гнатейко О. З. Анемічний синдром при целіакії у дітей / О. З. Гнатейко, О.В. Гдиря, Л. Й. Бобер // Матеріали ІX з'їзду ВУЛТ. - Вінниця, 2007. - С. 418 - 419. Дисертант узагальнила клінічні прояви целіакії у дітей та гематологічні дані, провела оцінку патогенетичного лікуавння целіакії

7. Gnateyko O. Spesyfika ferokinetyki u dzieci z celiakia/ O. Gnateyko, О. Hdyrya //Miedzynarodowa Konferencja Naukowa Dni medycyny spolecznej i zdrowia publicznego. - Rzeszow, 2008. - С. 26. Дисертант обрала напрямок дослідження, провела збір матеріалу, аналіз та узагальнення результатів.

8. Гнатейко О. З. Принципи нутрітивної підтримки дітей, хворих на целіакію/ О. З. Гнатейко, О.В. Гдиря // Вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2008. - Том 8, вип. 3. - С. 54. (Тези конференції «Актуальні проблеми сучасної медицини») Дисертант провела оцінку ентерального харчування дітей, хворих на целіакію, узагальнила отримані результати.

9. Гдиря О.В. Основи розвитку анемії при целіакії у дітей / О.В. Гдиря, С. К. Ткаченко // Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю «Педіатрична гастроентерологія і нутриціологія». - Харків, 2010. - С. 43 - 45. Дисертант організувала дослідження, провела аналіз та узагальнення результатів дослідження, сформулювала висновки.

10. Ткаченко С. К. Катамнестичне спостереження дітей з анемією на тлі целіакії/ С. К. Ткаченко, О.В. Гдиря // Матеріали XІІІ Конгресу СФУЛТ. - Львів, 2010. - С.210. Дисертант організувала дослідження, сформувала групи пацієнтів, провела дослідження та узагальнила результати.

Размещено на Allbest.ru