Комплексне лікування нерезектабельних метастазів злоякісних пухлин у печінці із застосуванням мініінвазивних хірургічних втручань (радіочастотної абляції та електрохімічного лізису пухлини)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Харківська медична академія післядипломної освіти

УДК 616.36-006.6-033.2-084-089.819

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Комплексне лікування нерезектабельних метастазів злоякісних пухлин у печінці із застосуванням мініінвазивних хірургічних втручань (радіочастотної абляції та електрохімічного лізису пухлини)

14.01.07 - онкологія

Смірнов Леонід Юрійович

Харків - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Запорізькій медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Ковальов Олексій Олексійович, Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри онкології.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Думанський Юрій Васильович, чл.-кор. АМН України, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, завідувач кафедри онкології, променевих методів діагностики та лікування;

доктор медичних наук, професор Бойко Валерій Володимирович, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної хірургії, директор Інституту загальної та невідкладної хірургії АМН України.

Захист дисертації відбудеться «18» лютого 2010 p. o 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.609.01 Харківської медичної академії післядипломної освіти МОЗ України (вул. Корчагінців, 58, м. Харків, 61176).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківської медичної академії післядипломної освіти (вул. Корчагінців, 58, м. Харків, 61176).

Автореферат розісланий «12» січня 2010 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук Ю.П. Бєлєвцов

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Печінка є одним з найчастіших органів-мішеней метастатичного ураження при екстраабдомінальних злоякісних пухлинах та найчастішим при солідних пухлинах абдомінальної локалізації. Причиною цьому є як біологічні властивості деяких злоякісних пухлин, так й функція печінки, яка виступає у ролі біологічного фільтру, який є першим в системі воротної вени. Так, близько у половини хворих на метастатичний колоректальний рак печінка залишається єдиним ураженим органом, та саме метастази у печінці обумовлюють тривалість їх виживання (Таразов П. Г., 2005; Geoghegan J. G., 1999).

Золотим стандартом лікування злоякісних пухлин печінки як первинної, так і метастатичної етіології до останнього часу залишається хірургічна резекція, яка дозволяє досягти довготривалого виживання хворих з п'ятирічним терміном 40 - 58 % та в деяких випадках може надати шанс хворому на вилікування (Pawlik T. M., 2008; Roh M. S., 2004). Однак, можливості виконання хірургічної резекції часто бувають обмежені внаслідок значного внутрішньоорганного поширення пухлинного процесу, недостатніх функціональних резервів паренхіми печінки, наявності вогнищ позапечінкових метастазів та поганого соматичного стану хворого. На момент виявлення злоякісного ураження печінки резектабельними залишаються близько 20 % випадків (Патютко Ю. И., 2005).

У хворих після резекції печінки з приводу метастазів солідних пухлин в 40 - 90 % розвиваються рецидиви або нові метастази у печінці і тільки 10 - 20 % з них стають кандидатами для повторної резекції (Zakaria S., 2007; Takahashi S., 2006). Таким чином, близько 80 % хворих з метастатичним раком печінки (МРП) потребують лікування із застосуванням нехірургічних способів, основним з яких є хіміотерапія (ХТ).

Найсучаснішим видом ХТ при МРП на цей час є реґіонарна ХТ (Kemeny N. E., 2006; Munneke G. J., 2008; Seki H., 2008), яка дозволяє багаторазово підвищити концентрацію лікарського засобу в ураженій ділянці завдяки ефекту «першого проходження» хіміопрепарату та одночасно зменшити його концентрацію в загальному кровотоку і, як наслідок, зменшити інтенсивність побічних явищ. Найефективнішою з реґіонарної ХТ є методика хіміоемболізації печінкової артерії (ХЕПА) (Yamamoto A., 2009; Ho A. S., 2007), при використанні якої вдається досягти об'єктивну відповідь до 90 %, а однорічне виживання - до 85 %.

Незважаючи на великий арсенал лікарських засобів і методів ХТ, та досить обнадійливі результати, отримані з їх використанням, лікування МРП залишається складною проблемою. Найвищі показники медіани виживання при ХТ метастатичного колоректального раку поки не перевищують 22,0 міс, а при застосуванні таргетних препаратів досягають дворічної межи (Колесник Е. А., 2009). Результати ж лікування метастазів у печінці неколоректального походження, окрім чутливих до ХТ раку яєчника та молочної залози, є значно гіршими.

Останнім часом набуває розвитку при метастатичному ураженні печінки циторедуктивна хірургія (ЦРХ) (Жученко А. П., 2006; Воробьев Г. И., 2003). Особлива увага приділяється мініінвазивним методикам, які дозволяють досягти лікувального ефекту з мінімальною шкодою для хворого. Був накопичений великий арсенал методів мініінвазивної абляції пухлин, таких як кріодеструкція, алкоголізація, мікрохвильова та лазерна деструкція пухлин, радіочастотна абляція (РЧА), електрохімічний лізис (ЕХЛ) тощо (Bilchik A. J., 2001; Sutherland L. M., 2006). Кожен з цих методів має свої переваги та недоліки щодо використання в ЦРХ, та, на наш погляд, найефективнішими з них можуть бути РЧА і ЕХЛ. Але натепер питання про ефективність РЧА та ЕХЛ при нерезектабельних метастазах у печінці залишається дискусійним. Також є недостатньо вивченою безпечність застосування цих методик в ЦРХ. Не було проведено прямого порівняння ефективності цих мініінвазивних методик з ХЕПА.

Таким чином, актуальною задачею є підвищення ефективності комплексного лікування хворих з нерезектабельними метастазами у печінці із застосуванням мініінвазивних хірургічних втручань (МХВ) та вивчення безпечності їх застосування у ЦРХ.

Майже зовсім не вивчені загальні реакції організму у відповідь на застосування МХВ, зокрема стан системи перекисного окислення ліпідів (ПОЛ). Поодинокими є роботи, присвячені показанням для застосування МХВ при нерезектабельних метастазах у печінці.

Актуальним є також вивчення якості життя (ЯЖ) хворих після комплексного лікування метастазів злоякісних пухлин у печінці із застосуванням МХВ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є фрагментом кафедральної науково-дослідної роботи «Індивідуалізація хірургічного лікування хворих на деякі форми раку з позиції прогнозування здатності пухлин до розповсюдження» (Державний реєстраційний № 0107U001329). Автор був одним з основних виконавців цього фрагменту науково-дослідної роботи - планував її виконання, формулював цілі і завдання роботи, розробляв нові методики дослідження, збирав і аналізував отримані результати, проводив їх статистичну обробку.

Мета дослідження - покращити результати лікування хворих з нерезектабельними метастазами злоякісних пухлин у печінці шляхом включення до схеми лікування мініінвазивних хірургічних втручань (радіочастотної абляції та електрохімічного лізису).

Для досягнення поставленої мети сформульовані завдання дослідження:

1) встановити причини, що визначають нерезектабельність метастазів злоякісних пухлин у печінці;

2) визначити ефективність та безпечність застосування РЧА, ЕХЛ та ХЕПА при лікуванні нерезектабельних метастазів злоякісних пухлин у печінці;

3) дослідити стан системи ПОЛ та антиоксидантного захисту (АОЗ) при застосуванні МХВ;

4) оцінити якість життя хворих після комплексного лікування метастазів злоякісних пухлин у печінці із застосуванням МХВ;

5) вивчити і порівняти віддалені результати застосування мініінвазивних технологій у комплексному лікуванні нерезектабельного метастатичного раку печінки.

Об'єкт дослідження: процес лікування нерезектабельних метастазів злоякісних пухлин у печінці із застосуванням мініінвазивних технологій - РЧА та ЕХЛ та їх вплив на стан процесів ПОЛ.

Предмет дослідження: вплив МХВ на безпосередні і віддалені результати лікування хворих з нерезектабельними метастазами у печінці.

Методи дослідження: обстеження хворих з нерезектабельними метастазами у печінці проводилося з використанням клінічного, рентгенологічного, ендоскопічного, лабораторного, морфологічного методів дослідження, що дозволило оцінити ступінь поширеності метастатичного ураження печінки, наявність позапечінкових метастазів, оцінити зміни загального стану та наявність порушень гомеостазу, обрати план подальшого лікування хворих. Визначення стану процесів ПОЛ та системи АОЗ проводили з використанням спектрофотометричного методу. Позиціонування електродів у метастатичному вогнищі в печінці та спостереження за вогнищем під час процедури РЧА та ЕХЛ проводилося під ультразвуковим контролем в режимі реального часу. Математичний аналіз результатів дослідження проведений з використанням методів варіаційної та непараметричної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше у хворих з нерезектабельним МРП застосована часткова деструкція пухлини методом РЧА з метою зменшення загальної пухлинної маси, що дозволило покращити результати комплексного лікування.

Був удосконалений спосіб деструкції злоякісних пухлин печінки, що забезпечило підвищення ефективності лікування хворих з метастазами у печінці. Одержано патент на корисну модель № 25630 «Спосіб деструкції злоякісних пухлин» від 10.08.2007 р.

Одержано нові знання про стан системи ПОЛ та АОЗ при застосуванні РЧА, що вносить нові положення в теоретичні уявлення про загальну реакцію організму у відповідь на застосування мініінвазивних хірургічних втручань при деструкції нерезектабельних метастазів у печінці.

Вперше проведено пряме порівняння реґіонарної ХТ та РЧА у хворих з нерезектабельним МРП у проспективному дослідженні.

Вперше при проведенні лікування хворих з нерезектабельними метастазами у печінці вивчені переваги і недоліки ЕХЛ пухлин у порівнянні з РЧА.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено рекомендації щодо проведення мініінвазивних хірургічних втручань у хворих з нерезектабельними метастазами злоякісних пухлин у печінці з метою поліпшення результатів консервативного лікування.

Розширено арсенал методів консервативного лікування хворих з нерезектабельними метастазами злоякісних пухлин у печінці. Запропоновано новий спосіб деструкції злоякісних пухлин печінки.

Визначена доцільність застосування комплексного підходу з використанням МХВ при лікуванні хворих з нерезектабельними метастазами злоякісних пухлин у печінці.

Доведено, що застосування комплексного підходу з використанням РЧА, поряд із раніше запропонованими дозволяє поліпшити результати консервативного лікування хворих з метастатичним ураженням печінки. На підставі виконаного дослідження показана необхідність обов'язкового включення РЧА до програми лікування цього контингенту хворих.

Матеріали дисертації включені до програми викладання на кафедрі онкології Запорізької медичної академії післядипломної освіти, на кафедрі онкології Запорізького державного медичного університету та на курсах інформації та стажування для лікарів області.

Основні положення і висновки дисертації впроваджені в лікувальну практику абдомінального відділення Запорізького обласного клінічного онкологічного диспансеру (акт впровадження від 17.12.2007 р.), Донецького обласного протипухлинного центру (акт впровадження від 18.03.2008 р.), Львівського обласного протипухлинного центру (акт впровадження від 05.02.2008 р.).

Особистий внесок здобувача. Автор приймав участь у обстеженні усіх та у лікуванні 75 % досліджених хворих. Самостійно виконані збір, вивчення та аналіз клінічного матеріалу, статистична обробка одержаних результатів. Здобувачем вивчений стан системи ПОЛ та АОЗ при застосуванні МХВ у хворих з нерезектабельними метастазами злоякісних пухлин у печінці. Особисто виконано 72 МХВ - РЧА та ЕХЛ у 64 хворих з цією патологією, які ввійшли до досліджуваної групи.

При написанні дисертації не були використані ідеї та наукові розробки співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали дисертації повідомлені та обговорені на XXI з'їзді хірургів України (Запоріжжя, 5 - 7 жовтня 2005 р.); XI з'їзді онкологів України (Судак, АР Крим, 29 травня - 02 червня 2006 р.); 67-й підсумковій науково-практичній конференції ЗМАПО (Запоріжжя, 14 - 16 грудня 2006 р.); VI Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Сьогодення та майбутнє медицини» (Вінниця, 9 - 10 квітня 2009 р.); Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених «Молодь - медицині майбутнього» (Одеса, 23 - 24 квітня 2009 р.); Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з міжнародною участю «Сучасні аспекти медицини і фармації - 2009» (Запоріжжя, 14 травня 2009 р.); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Відновна хірургія колоректального раку» (Донецьк-Святогірськ, 9 - 10 жовтня 2009 р.).

З матеріалами роботи ознайомлені онкологи Запорізької області на засіданнях обласного наукового товариства.

Публікації. Результати дисертації викладені у 12 наукових роботах, у тому числі у 7 статтях у фахових виданнях, затверджених ВАК України, 3 - у матеріалах і тезах конференцій, отримано деклараційний патент України на корисну модель №25630 від 10.08.2007.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, шести розділів власних досліджень, висновків та списку використаних джерел. Основний зміст дисертації викладено на 138 сторінках друкованого тексту. Робота ілюстрована 35 рисунками та 21 таблицею. Бібліографічний список містить 240 джерел на 27 сторінках, у тому числі 116 викладено кирилицею та 124 - латиницею. Загальний обсяг дисертації становить 165 сторінок.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Дослідження базується на результатах лікування 146 хворих з нерезектабельними метастазами злоякісних пухлин у печінці, які перебували у Запорізькому обласному клінічному онкологічному диспансері з 2005 до 2009 року, включно.

Усі пацієнти були розподілені для порівняльного аналізу на дві групи. До першої, основної групи, включено 88 хворих, яким була виконана РЧА нерезектабельних метастазів в печінці у складі програми комплексного лікування. З них 74 пацієнтам (84,1 %) була виконана черезшкірна РЧА та 14 хворим (15,9 %) - відкрита РЧА під час лапаротомії. Восьми хворим був виконаний ЕХЛ пухлин печінки.

До другої, контрольної групи, увійшли 50 пацієнтів, які отримали ХЕПА у складі програми комплексного лікування нерезектабельних метастазів в печінці.

Чоловіків було 42,7 %, жінок - 57,3 %. Вік пацієнтів коливався від 23 до 78 років. Середній вік хворих основної групи склав (57,2 ± 10,2) років, контрольної групи - (55,8 ± 9,7) років.

В нашому дослідженні 71 (51,4 %) пацієнт мав метахронні метастази у печінці та 67 (48,6 %) - синхронні. В залежності від характеру первинної пухлини спостерігалися метастази колоректального раку - у 65,9 %, метастази пухлин інших локалізацій - у 34,1 %.

Згідно з класифікацією L. Gennari, 1984 р., стадія поширеності метастатичного ураження печінки була визначена як I у 23 (16,7 %) пацієнтів, II - у 31 (22,4 %), III - у 61 (44,2 %) та IV - у 23 (16,7 %).

Основна та контрольна групи дослідження статистично співпадали за основними демографічними та прогностичними факторами та відрізнялися тільки за характером проведеного втручання: РЧА або ХЕПА.

РЧА проводили за допомогою високочастотного генератора CelonLab POWER (Celon AG, Німеччина) та жорстких біполярних коагуляційних аплікаторів CelonProSurge 200-Т40 з внутрішнім контуром охолодження, діаметром 1,8 мм, загальною довжиною 20 см та довжиною робочої частини 40 мм. Максимальна потужність генератора 250 Вт, робоча частота - 470 кГц. РЧА виконували в режимі «Impedance control», при якому потужність генератора регулюється автоматично залежно від опору тканини. Тривалість одного сеансу РЧА складала від 25 до 60 хв та залежала від розмірів вогнища та кількості задіяних аплікаторів.

Для ЕХЛ пухлин печінки використовували апарат ECU-300 (Sцring GmbH Medizintechnik, Німеччина), який являє собою генератор постійного струму. Він має три незалежних, гальванічно відокремлених один від одного канали. Сумарна кількість монополярних платинових електродів дорівнює 12. Допускається роздільне регулювання параметрів ЕХЛ для кожного каналу в діапазоні 10 - 120 мА для сили струму, 1 - 25 В для напруги та 1 - 999 Кл для заряду. Час лікування розраховується автоматично в залежності від обраних параметрів.

ХЕПА виконували за загальноприйнятою методикою, після селективної катетеризації печінкової артерії за Сельдінгером. Підбір цитостатика залежав від характеру первинної пухлини.

Для оцінки індексу ЯЖ застосовано загальний стандартизований опитувальник EORTC QLQ-C30, для оцінки загального стану хворого - індекс Карновського (ІК) та шкала ECOG.

Статистичний аналіз виконано із використанням ліцензованої програми STATISTICA v6.0, StatSoft Inc, США та електронної таблиці Microsoft Office Excel 2003. Отримані результати оброблялися методами варіаційної та непараметричної статистики з використанням однофакторного дисперсійного аналізу (ANOVA), статистична значимість одержаних результатів оцінювалася з використанням критерію Ст'юдента, критерію найменшої значимої різниці (LSD Test). Функцію виживання визначали за методом Kaplan-Meier, порівняння кривих виживання здійснювали із застосуванням Log-Rank тесту. Для виявлення зв'язку між показниками проводили кореляційний аналіз за Пірсоном.

Результати дослідження та їх обговорення. Загалом у 138 досліджених пацієнтів було встановлено 493 метастатичних вогнища у печінці. Кількість метастатичних вогнищ у печінці, які були виявлені у одного хворого, коливалася від 1 до 20, в середньому - (3,6 ± 0,2) вогнища.

Найчастіше зустрічалися метастатичні вузли розмірами у найбільшому вимірюванні понад 50 мм: у основній групі у 41 хворого (46,6 %), у контрольній групі - у 25 (50,0 %). Метастази розмірами у найбільшому вимірюванні від 30 до 50 мм були, відповідно, у 34 (38,6 %) та 14 (28,0 %), а менше за 30 мм - у 13 (14,8 %) та 11 (22,0%).

Циторедуктивна резекція в комбінації з РЧА була виконана у 7 (8,0 %) хворих основної групи, у тому числі 5 хворим були виконані бісегментектомії в різних комбінаціях, а також у поєднанні з атиповою резекцією печінки, 2 хворим - лівобічна гемігепатектомія. Таким чином, комбінація хірургічної резекції з РЧА дозволила у цих пацієнтів з множинним і білобарним ураженням печінки перевести первісно інкурабельні випадки в курабельні.

Найчастішою причиною нерезектабельності метастазів у печінці стала інвазія магістральних судин, яка виявилася у 56,5 % хворих. Наявність множинних білобарних метастазів стала причиною нерезектабельності як самостійний фактор у 16 хворих (11,6 %), а в поєднанні з іншими факторами (такими як інвазія судин, печінкова недостатність класу В за Child-Pugh, попередня резекція печінки, наявність нерезектабельних позапечінкових метастазів) - у 37 хворих (26,8 %).

Інші причини відмови від резекції (такі як печінкова недостатність класу В та С за Child-Pugh, ураження понад 70 % паренхіми печінки, резекція печінки в минулому, нерезектабельні позапечінкові метастази, супутня патологія) переважно зустрічалися одночасно з першими двома факторами. В якості головної причини відмови від хірургічної резекції вони виступили лише в 5,1 % випадків.

Загалом, у досліджених пацієнтів множинні метастази у печінці були у 44,2 %, а у 65,9 % хворих ураження печінки було білобарним. Позапечінкове метастатичне ураження було діагностовано у 26 (18,8 %) досліджених пацієнтів.

Одноетапні циторедуктивні РЧА виконано у 85 хворих (96,6 %), двохетапні - у 3 хворих (3,4 %), середній інтервал між процедурами склав (11,7 ± 2,3) доби. Неповна циторедуктивна РЧА була виконана у 11 хворих (12,5 %), повна візуальна циторедукція (R0) - у 77 пацієнтів (87,5 %).

У хворих з неповною циторедукцією середній час до прогресування склав (4,2 ± 3,8) місяця проти (8,4 ± 6,3) місяців у хворих з повною циторедукцією (P < 0,05).

Нами проаналізований час до прогресування та виживаність у хворих з різним об'ємом неповної циторедукції. Пухлинна циторедукція в об'ємі 90 % та більше була виконана 4 хворим, в об'ємі менш за 90 % - 7 хворим. Середній час до прогресування склав (6,9 ± 4,3) та (2,6 ± 2,5) місяців, відповідно (P > 0,05). Загальне виживання склало (11,0 ± 6,5) та (4,8 ± 4,6) місяців, відповідно (P > 0,05). Хоча відмінності в групах не набули достовірності з-за невеликої кількості спостережень, можна вважати, що саме об'єм циторедукції вплинув на дворазове підвищення виживання та часу до прогресування у пацієнтів з циторедукцією більше за 90 %. У зв'язку з цим ми вважаємо, що рішення про виконання неповної циторедуктивної РЧА слід приймати індивідуально, виходячи з клінічної ситуації, схиляючись на користь РЧА в тих випадках, коли існує технічна можливість виконати понад 90 % циторедукцію з проведенням ад'ювантної ХТ.

Загалом, у 88 хворих основної групи було зруйновано 248 метастатичних вогнищ. Частота повних деструкцій пухлини після термоабляції склала 76,1 %. У випадках появи локального рецидиву або нових метастазів в печінці, в залежності від клінічної ситуації, ми виконували повторну циторедуктивну РЧА, яка в нашому дослідженні була виконана у 11 хворих (12,5 %).

Середній час до прогресування склав (7,9 ± 6,2) міс в основній групі та (5,8 ± 2,7) міс в контрольній (Р > 0,05). Відсутність достовірної різниці пов'язана з тим, що порівняння часу до прогресування хворих основної групи проводили лише з тією частиною контрольної групи (52,0 %), в якій була отримана об'єктивна відповідь на лікування (стабілізація процесу або часткова регресія пухлини). У інших 48,0 % пацієнтів контрольної групи спостерігалося прогресування захворювання, незважаючи на проведене лікування, тобто час до прогресування був відсутній. На рис. 1 наведені графіки часу до прогресування хворих основної та контрольної груп.

Однорічне, дворічне та трирічне кумулятивне виживання хворих основної та контрольної груп склало 69; 36 і 16 % та 24; 16 і 0 %, відповідно (Р < 0,001). Функція виживання в основній та контрольній групах наведена на рис. 2.

Ускладнення після виконання черезшкірної РЧА виникли у 7 хворих (9,5 %), після ХЕПА - у 6 (12,0 %), відмінності статистично не достовірні (Р = 0,65). Летальності, пов'язаної з оперативним втручанням, не було.



Рис. 1. Час до прогресування в основній та контрольній групах

Рис. 2. Загальне кумулятивне виживання хворих основної та контрольної груп

Метод ЕХЛ був використаний у 8 хворих з нерезектабельними метастазами у печінці, у яких було зруйновано 16 вогнищ розмірами від 29 до 120 мм. Процедура ЕХЛ була виконана у 3 пацієнтів черезшкірним доступом та у 5 - відкритим доступом під час лапаротомії.

Частота повних деструкцій пухлини після ЕХЛ склала 25,0 %. Під час контрольних УЗД у 6 хворих була встановлена наявність резидуальної пухлини в перші два місяці спостереження. Середній час до прогресування склав (2,0 ± ± 0,5) місяців. Однорічне виживання хворих після ЕХЛ було достовірно нижчим, ніж після РЧА (P < 0,05) та склало 50 %, дворічного виживання після ЕХЛ не досягнуто в жодному спостереженні.

Таким чином, метод ЕХЛ має свої переваги та недоліки при використанні в ЦРХ. Перевагами є те, що нейтральна температура під час абляції дозволяє проводити процедуру під місцевою анестезією; абляцію невеликих метастазів (не більше 20 мм) можна виконувати одночасно, застосовуючи різні канали апарату; завдяки багаторазовим пункційним системам є нижчою собівартість процедури.

Недоліками ЕХЛ як методу ЦРХ є:

- необхідність у використанні великої кількості електродів для створення клінічно значимого розміру деструкції;

- потреба у попередній пункції пухлини троакаром у зв'язку зі значною гнучкістю платинових електродів для ЕХЛ;

- високий ризик кровотечі та імплантаційних метастазів, пов'язаний з відсутністю коагуляції ранових каналів;

- неможливість інтраопераційного цитологічного контролю повноти абляції у зв'язку з відстроченою реалізацією ефектів ЕХЛ;

- додатковий ризик дисемінації, викликаний утворенням великої кількості бульбашок газу навколо електродів, який імбібує пухлину та оточуючу паренхіму печінки.

Наш досвід застосування ЕХЛ та порівняння його з методом РЧА свідчить про значні переваги останнього методу в циторедуктивній хірургії пухлин печінки. У зв'язку з цим усі наступні циторедуктивні втручання ми виконували із використанням РЧА.

Загалом, після МХВ середнє виживання хворих склало (12,5 ± 7,9) міс, після ХЕПА - (6,6 ± 4,5) міс (P < 0,001). Однорічне, дворічне та трирічне кумулятивне виживання після МХВ склало, відповідно, 68; 31 та 13 %, після ХЕПА - 24; 16 та 0 %, відмінності статистично достовірні (Р < 0,001).

Другим за значенням критерієм ефективності лікування хворих на рак після тривалості життя є ЯЖ. Порівняння загального стану хворих після проведеного лікування виявило, що між групами черезшкірної РЧА та ХЕПА відсутні достовірні різниці: ІК дорівнював, відповідно, (82,8 ± 1,0) та (82,0 ± 1,4) % (Р > 0,05), а ECOG - (0,73 ± 0,06) та (0,66 ± 0,07) балів (Р > 0,05). Натомість після відкритої РЧА показники загального стану були достовірно гіршими ніж після черезшкірної РЧА: ІК дорівнював, відповідно, (72,1 ± 2,4) і (82,8 ± 1,0) % (Р < 0,05) та ECOG - (1,14 ± 0,10) і (0,73 ± 0,06) балів (Р < 0,05). Така ж сама відмінність була встановлена при порівнянні відкритої РЧА та ХЕПА: ІК склав, відповідно - (72,1 ± 2,4) і (82,0 ± 1,4) % (Р < 0,05) та ECOG - (1,14 ± 0,10) і (0,66 ± 0,07) балів (Р < 0,05).

При визначенні ЯЖ за допомогою опитувальника QLQ-C30 встановлено, що відкрита РЧА викликає достовірне (P < 0,05) погіршення ЯЖ: за функційною шкалою у 1,5 рази - зменшення з (72,2 ± 3,6) до (48,3 ± 3,7) балів, за шкалою симптомів у 1,6 разів - збільшення з (28,2 ± 3,2) до (45,1 ± 2,8) балів, в статусі загального здоров'я достовірних змін не встановлено. В групі черезшкірної РЧА не встановлено достовірних змін ЯЖ після лікування за усіма трьома шкалами, а в групі ХЕПА - відбулося зниження ЯЖ тільки за функційною шкалою з (75,7 ± 2,0) до (68,8 ± 1,9) балів (P < 0,05) (рис. 3).

нерезектабельність метастаза печінка пухлина



Рис. 3. Показники ЯЖ досліджуваних хворих перед та після лікування (опитувальник EORTC QLQ-C30)

Примітка. * - Достовірні зміни показника (P < 0,05) у порівнянні з його рівнем до лікування.

Аналіз впливу характеру проведеного лікування на ЯЖ хворих показав достовірно гірші (P < 0,05) показники за усіма трьома шкалами після відкритої РЧА як у порівнянні з групою ХЕПА, так і у порівнянні з групою черезшкірної РЧА: за шкалою статусу загального здоров'я, відповідно, (39,6 ± 4,8) проти (51,9 ± 1,9) і (54,8 ± 2,1) балів; за функційною шкалою - (48,3 ± 3,7) проти (68,8 ± 1,9) і (70,6 ± 2,2) балів; за шкалою симптомів - (45,1 ± 2,8) проти (30,6 ± 1,9) і (28,4 ± 1,9) балів.

Між хворими, які отримали черезшкірну РЧА, та хворими, які отримали ХЕПА, після лікування не відмічено достовірної різниці ЯЖ за усіма трьома шкалами (Р > 0,05). Таким чином, мініінвазивна черезшкірна РЧА нерезектабельних метастазів у печінці істотно не впливає на загальний статус та ЯЖ пацієнтів, що дозволяє розпочати ХТ в ранні терміни - вже на 2 - 4 добу після процедури.

Одним з маловивчених аспектів використання МХВ є загальна реакція організму у відповідь на втручання. Відомо, що важливу роль у реакціях організму на операційну травму мають процеси ПОЛ. У зв'язку з цим нами був вивчений рівень первинних та вторинних продуктів ПОЛ, стан перекисного окислення білків та стан системи АОЗ у 69 хворих основної групи та у 22 хворих контрольної групи.

Аналіз показав, що під час процедури РЧА відбувається достовірне зменшення в сироватці крові рівня ізольованих подвійних зв'язків у 1,4 рази з (11,27 ± 0,65) до (7,79 ± 0,40) у.о./мл (Р < 0,001), дієнових кон'югат у 1,7 рази з (13,50 ± 0,84) до (7,91 ± 0,53) у.о./мл (Р < 0,001) та дієнкетонів у 1,5 рази з (2,05 ± 0,19) до (1,40 ± 0,07) у.о./мл (Р < 0,001). Знижений рівень первинних продуктів ПОЛ зберігається на першу та четверту добу після РЧА. Натомість у хворих контрольної групи не виявлено достовірних змін (Р > 0,05) у рівнях первинних продуктів ПОЛ перед та після ХЕПА.

Молярна концентрація вторинного продукту пероксидації ліпідів малонового діальдегіду мала тенденцію до зниження на першу добу після РЧА та достовірно знизилася на четверту добу після втручання з (6,31 ± 0,36) до (4,09 ± 0,36) мкмоль/л (Р = 0,002). Рівень карбонильованих білків не мав достовірних змін в усі терміни спостереження як в основній, так і в контрольній групах.

Стан системи АОЗ оцінювали на підставі вивчення вмісту каталази, церулоплазміну, ретинолу та токоферолу. Відразу після процедури РЧА зареєстровано достовірне збільшення рівня каталази у 2,4 рази (Р < 0,001) з (14,09 ± 1,61) до (33,99 ± 2,42) мкат/л. При наступному спостереженні її рівень почав знижатися. Через одну добу після РЧА рівень каталази знизився в 1,7 рази у порівнянні з післяопераційним рівнем (Р < 0,001), але залишився достовірно вищим (Р = 0,043) за передопераційний рівень - (19,92 ± 2,02) проти (14,09 ± 1,61) мкат/л, відповідно. В наступні три доби зареєстровано подальше достовірне зменшення рівня каталази з (19,92 ± 2,02) до (9,77 ± 2,12) мкат/л (Р < 0,01). Таким чином, при визначенні на 4 добу після РЧА вміст каталази знизився до такого рівня, який статистично не відрізняється від вихідного рівня (Р = 0,27). В контрольній групі не зареєстровано вірогідних змін в рівнях каталази перед та після ХЕПА (Р = 0,82).

У хворих основної групи після виконання РЧА (рис. 4) виявлений статистично достовірний (Р < 0,01) зворотній кореляційний зв'язок між рівнем каталази та вмістом первинних продуктів ПОЛ: ізольованих подвійних зв'язків (r = -0,37) та дієнових кон'югат (r = -0,32).

Рис. 4. Взаємозв'язок між каталазою (мкат/л), ізольованими подвійними зв'язками (у.о./мл) та дієновими кон'югатами (у.о./мл) у хворих основної та контрольної груп

Статистично значущих коливань рівня альфа-токоферолу (Р > 0,05) під впливом процедури як у хворих основної, так й у хворих контрольної груп нами не виявлено. Також не виявлено вірогідних змін (Р > 0,05) в рівнях ретинолу та церулоплазміну після РЧА та ХЕПА в обох групах. Це свідчить про відсутність суттєвого впливу РЧА на систему АОЗ.

Висновки

У дисертації наведені результати нового вирішення проблеми мініінвазивних оперативних втручань шляхом удосконалення способу деструкції злоякісних пухлин, що забезпечило підвищення ефективності лікування хворих з метастатичним раком печінки. Одержано нові знання про стан системи перекисного окислення ліпідів при застосуванні радіочастотної абляції, що вносить нові положення в теоретичні уявлення про загальну реакцію організму у відповідь на застосування радіочастотної абляції у циторедуктивній хірургії печінки. Дістало подальшого розвитку проведення реґіонарної хіміотерапії у хворих з нерезектабельними метастазами злоякісних пухлин у печінці.

1. Причинами нерезектабельності метастазів у печінці є: інвазія магістральних судин - 56,5 %, наявність множинних білобарних метастазів у печінці - 38,4 %, печінкова недостатність класу В та С за Child-Pugh, неможливість залишити більше за 30 % функціонуючої паренхіми печінки, резекція печінки в минулому, нерезектабельні позапечінкові метастази, супутня патологія - 5,1 % випадків. У 60,9 % хворих зустрічається поєднання декількох факторів нерезектабельності.

2. Радіочастотна абляція у порівнянні з електрохімічним лізисом є більш ефективним та безпечним методом локального контролю пухлини у хворих з нерезектабельними метастазами у печінці, при якому частота повної деструкції складає 76,1 % проти 25,0 %, час до прогресування - (7,9 ± 6,2) міс проти (2,0 ± 0,5) міс та частота ускладнень - 9,5 % проти 37,5 %, відповідно. Мініінвазивні хірургічні втручання достовірно (P < 0,001) підвищують загальне виживання хворих у порівнянні з хіміоемболізацією печінкової артерії з (6,6 ± 4,5) до (12,5 ± 7,9) міс та однорічне, дворічне і трирічне виживання з 24; 16 і 0 % до 68; 31 і 13 %, відповідно.

3. При виконанні термічної деструкції пухлин печінки методом радіочастотної абляції спостерігається достовірне (Р < 0,001) зменшення рівня первинних продуктів перекисного окислення ліпідів у сироватці крові відразу після процедури, збереження зниженого рівня цих показників на першу та четверту добу після втручання, зменшення концентрації малонового діальдегіду на четверту добу, збільшення рівня каталази після процедури, зі зниженням вмісту до попереднього рівня на четверту добу.

4. Черезшкірна радіочастотна абляція не викликає статистично значущого погіршення (Р > 0,05) якості життя хворих у порівнянні з доопераційним рівнем, яке складає за шкалою симптомів, функційною шкалою та статусом загального здоров'я, відповідно, (25,0 ± 1,9) та (28,4 ± 1,9) бали, (75,6 ± 1,8) та (70,6 ± 2,2) бали, (55,1 ± 2,2) та (54,8 ± 2,1) бали. Це дозволяє розпочати хіміотерапію в ранні терміни після процедури - на 2 - 4 добу.

5. Метод радіочастотної абляції у порівнянні з електрохімічним лізисом достовірно (P < 0,05) підвищує загальне однорічне, дворічне та трирічне кумулятивне виживання хворих з нерезектабельним метастатичним раком печінки з 50; 0 та 0 % до 69; 36 та 16 %, відповідно.

Перелік умовних скорочень

АОЗ- антиоксидантний захист

ЕХЛ- електрохімічний лізис

ІК- індекс Карновського

МРП- метастатичний рак печінки

МХВ- мініінвазивні хірургічні втручання

ПОЛ- перекисне окислення ліпідів

РЧА- радіочастотна абляція

ХЕПА- хіміоемболізація печінкової артерії

ХТ- хіміотерапія

ЦРХ- циторедуктивна хірургія

ЯЖ- якість життя

Р- рівень статистичної значимості

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Ковальов О. О. Перший досвід застосування електрохімічного лізису при лікуванні хворих з нерезектабельними метастазами злоякісних пухлин у печінку / О. О. Ковальов, Л. Ю. Смірнов // Харківська хірургічна школа. - 2006. - Т. 22, № 3. - С. 52-55. Автором вивчені особливості електрохімічного лізису при нерезектабельному метастатичному раку печінки, збір та аналіз отриманих даних.

2. Малоинвазивные хирургические вмешательства в лечении метастазов злокачественных новообразований в печени / А. А. Ковалев, Л. Ю. Смирнов, К. А. Ковалев, А. Н. Рябошапка // Актуальні питання медичної науки та практики: зб. наук. праць ЗМАПО. - Запоріжжя, 2006. - С. 91-95. Автором проаналізовано результати радіочастотної абляції злоякісних новоутворень печінки.

3. Радиочастотная абляция метастазов рака толстой кишки в печени / А. А. Ковалев, К. А. Ковалев, Л. Ю. Смирнов, И. Ф. Колесникова, А. Н. Рябошапка // Клінічна хірургія. - 2005. - № 10. - С. 23-27. Автором проведено збір клінічного матеріалу.

4. Радиочастотная термоабляция в лечении метастазов колоректального рака печени / Ковалев А. А., Ковалев К. А., Смирнов Л. Ю., Семенова Т. А., Колесникова И. Ф., Котелевец Н. В. // Новоутворення. - 2009. - № 3-4. - С. 145-148. Автором проведено аналіз та статистична обробка отриманих даних.

5. Смірнов Л. Ю. Дворічні результати лікування нерезектабельних метастазів у печінці із застосуванням малоінвазивних технологій / Л. Ю. Смірнов, Н. В. Котелевець // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики : зб. наук. праць. - Запоріжжя : ЗДМУ, 2009. - С. 131-133. Автором проаналізовано результати лікування хворих з метастатичним раком печінки.

6. Смірнов Л. Ю. Методи лікування нерезектабельних метастазів злоякісних пухлин у печінці / Л. Ю. Смірнов // Запорожский медицинский журнал. - 2009. - Т. 11, № 3. - С. 67-71.

7. Циторедуктивная хирургия рака ободочной и прямой кишки с метастазами в печени: резекция или радиочастотная термоабляция / А. А. Ковалев, А. В. Бутаев, К. А. Ковалев, Л. Ю. Смирнов, И. Ф. Колесникова, А. Н. Рябошапка // Актуальні питання медичної науки та практики : зб. наук. праць ЗМАПО. - Запоріжжя, 2006. - С. 139-148. Автором проведено клінічне обстеження та лікування хворих, збір клінічного матеріалу.

8. Пат. 25630 Україна, МПК А 61 В 17/00. Спосіб деструкції злоякісних пухлин / Ковальов О. О., Смірнов Л. Ю.; заявник та патентовласник Ковальов О. О., Смірнов Л. Ю. - № u 2007 04592; заявл. 25.04.07; надруков. 10.08.07, Бюл. №12. Автором проведений патентний пошук, розробка способу та аналіз результатів застосування.

9. Радиочастотная термоабляция в лечении метастатического рака печени / А. А. Ковалев, К. А. Ковалев, Л. Ю. Смирнов, Т. А. Семенова, И. Ф. Колесникова, Н. В. Котелевец, А. Н. Рябошапка // Сучасні медичні технології. - 2009. - № 1. - С. 41-49.

10. Смірнов Л. Ю. Мініінвазивна хірургія метастатичного раку печінки / Л. Ю. Смірнов, Н. В. Котелевець // Сьогодення та майбутнє медицини: Матеріали VI Міжнародної наукової конференції студентів та молодих вчених, 9 - 10 квітня 2009 р. : тези доповідей. - Вінниця, 2009. - С. 252-253.

11. Смірнов Л. Ю. Радіочастотна абляція нерезектабельних метастазів у печінці / Л. Ю. Смірнов // Молодь - медицині майбутнього: Міжнародна наукова конференція студентів та молодих вчених, присвячена 150-річчю з дня народження проф. М. Ф. Гамалеї, 23 - 24 квітня 2009 р. : тези доповідей. - Одеса: Одес. держ. мед. ун-т, 2009. - С. 154-155.

12. Радиочастотная абляция при лечении метастазов колоректального рака в печень / А. А. Ковалев, К. А. Ковалев, Л. Ю. Смирнов, И. Ф. Колесникова, А. Н. Рябошапка // XI З'їзд онкологів України : матеріали з'їзду. - Київ, 2006. - С. 142.

Анотація

Смірнов Л. Ю. Комплексне лікування нерезектабельних метастазів злоякісних пухлин у печінці із застосуванням мініінвазивних хірургічних втручань (радіочастотної абляції та електрохімічного лізису пухлини). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. Харківська медична академія післядипломної освіти. Харків, 2010.

У роботі подані оптимальні методики комплексного лікування нерезектабельного метастатичного раку печінки із застосуванням радіочастотної абляції, електрохімічного лізису та хіміоемболізації печінкової артерії. Автором уперше проведене пряме порівняння у проспективному дослідженні наведених мініінвазивних методик.

Матеріалом для дослідження стали відомості про 146 хворих на нерезектабельні метастази у печінці. Були вивчені безпосередні і віддалені результати застосування мініінвазивних хірургічних втручань у циторедуктивній хірургії. Запропонований варіант комплексного лікування дозволив збільшити загальне виживання хворих з (6,6 ± 4,5) до (12,5 ± 7,9) міс та однорічне, дворічне і трирічне виживання з 24; 16 і 0 % до 68; 31 і 13 % (P < 0,001) при частоті ускладнень 9,5 %.

Вперше вивчені загальні реакції організму на застосування радіочастотної абляції та хіміоемболізації печінкової артерії з визначенням стану прооксидантно-антиоксидантної рівноваги.

Ключові слова: нерезектабельні метастази у печінці, радіочастотна абляція, електрохімічний лізис, хіміоемболізація печінкової артерії.

Аннотация

Смирнов Л. Ю. Комплексное лечение нерезектабельных метастазов злокачественных опухолей в печени с применением миниинвазивных хирургических вмешательств (радиочастотной абляции и электрохимического лизиса опухоли). - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. Харьковская медицинская академия последипломного образования. Харьков, 2010.

Диссертация посвящена изучению актуальной проблемы онкологии - лечению нерезектабельных метастазов злокачественных опухолей в печени. В работе приведена оптимальная методика комплексного лечения с применением радиочастотной абляции, электрохимического лизиса, и химиоэмболизации печеночной артерии. Автором впервые проведено прямое сравнение в проспективном исследовании приведенных миниинвазивных методик. Впервые проведено изучение общих реакций организма на применение радиочастотной абляции и химиоэмболизации печеночной артерии с определением состояния прооксидантно-антиоксидантного равновесия.

Материалом для исследования стали сведения о 146 больных с нерезектабельным метастатическим раком печени. Пациентам основной группы в составе комплексного лечения проведены миниинвазивные хирургические вмешательства (радиочастотная абляция и электрохимический лизис), пациентам контрольной группы - химиоэмболизация печеночной артерии.

Исследованы причины нерезектабельности метастазов в печени. Наиболее частой причиной явилась инвазия магистральных сосудов - 56,5 %. Вторая причина - множественные билобарные метастазы в печени у 38,4 %. Остальные причины отказа от резекции, такие как печеночная недостаточность класса В и С по Child-Pugh, невозможность сохранить более 30 % функционирующей паренхимы печени, резекция печени в прошлом, нерезектабельные внепеченочные метастазы, сопутствующая патология, составили 5,1 % случаев.

Были изучены непосредственные и отдаленные результаты применения миниинвазивных методик в циторедуктивной хирургии метастатического рака печени. Предложенный вариант комплексного лечения позволил увеличить общую выживаемость больных с (6,6 ± 4,5) до (12,5 ± 7,9) мес и однолетнюю, двухлетнюю и трехлетнюю выживаемость с 24; 16 и 0 % до 68; 31 и 13 % (P < 0,001) при частоте осложнений 9,5 %. Установлено, что радиочастотная абляция имеет значительные преимущества перед электрохимическим лизисом для локального контроля опухолей печени, при которой частота полной деструкции опухоли составляет 76,1 % против 25,0 %, время до прогрессирования - 7,9 мес против 2,0 мес, соответственно.

Проведена оценка качества жизни в группах исследования. У больных, получавших чрескожную радиочастотную абляцию, не возникает статистически значимого снижения уровня качества жизни в сравнении с дооперационным уровнем и контрольной группой, что позволяет начать химиотерапию в ранние сроки после процедуры.

Установлено, что при выполнении термической деструкции опухолей печени методом радиочастотной абляции возникает достоверное (Р < 0,001) уменьшение уровня первичных продуктов перекисного окисления липидов и повышение уровня каталазы в сыворотке крови. Обнаружена достоверная обратная корреляционная связь между каталазой и первичными продуктами перекисного окисления липидов. Не выявлено влияния радиочастотной абляции на реакции перекисного окисления белков и факторы плазматического звена антиоксидантной защиты.

Ключевые слова: нерезектабельные метастазы в печени, радиочастотная абляция, электрохимический лизис, химиоэмболизация печеночной артерии.

Summary

Smirnov L. Y. Complex treatment of unresectable metastases of malignant tumors in the liver with the application of minimally invasive surgical operations (radiofrequency ablation and electrochemical lysis of the tumor). - Manuscript.

Dissertation for the scientific degree of candidate of Medical Sciences by speciality 14.01.07 - oncology. Kharkiv medical academy of postgraduate education. Kharkiv, 2010.

Optimal methods of complex treatment of unresectable metastatic liver cancer with application of radiofrequency ablation, electrochemical lysis and hepatic artery chemoembolization are presented in the scientific work. In prospective research direct comparison of stated minimally invasive methods is made by the author for the first time.

Data of 146 patients with unresectable liver metastases became material for the research. Direct and remote results of minimally invasive surgical operations' application in cytoreductive surgery were studied. Proposed variant of complex treatment allowed to increase total probability of patients survival from (6,6 ± 4,5) up to (12,5 ± 7,9) months and one-, two- and three-year survival rates from 24; 16 and 0 % up to 68; 31 і 13 % (P < 0,001) at 9,5 % complication rates.

General organism reactions at application of radiofrequency ablation and hepatic artery chemoembolization with the definition of prooxidant-antioxidant balance state are studied for the first time.

Key words: unresectable liver metastases, radiofrequency ablation, electrochemical lysis, hepatic artery chemoembolization.

Размещено на Allbest.ru

...