Прогресування діабетичної нефропатії та шляхи її сповільнення

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ "ІНСТИТУТ НЕФРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ"

УДК: 616.61-08- 039:616.379-008.64

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Прогресування діабетичної нефропатії та шляхи її сповільнення

14.01.37 - нефрологія

Лобода Олена Миколаївна

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в ДУ "Інститут нефрології АМН України".

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий співробітник Дудар Ірина Олексіївна, ДУ "Інститут нефрології АМН України", завідувач відділу еферентних технологій.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАН України, академік АМН України, Пиріг Любомир Антонович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, професор кафедри нефрології;

доктор медичних наук, професор Семидоцька Жанна Дмитрівна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, професор кафедри пропедевтики внутрішньої медицини №2.

Захист дисертації відбудеться 13.05. 2010 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 при ДУ "Інститут нефрології АМН України" за адресою: м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9.

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці при ДУ "Інститут нефрології АМН України" за адресою: 04053, м. Київ, вул. Ю. Коцюбинського, 9-А.

Автореферат розісланий 31.03.2010 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук старший науковий співробітник М.Б. Величко.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. В Україні, як і в інших країнах світу, показники захворюваності на цукровий діабет (ЦД) щорічно зростають (з 131,6 до 194,9 на 100 тис. населення у 2000 та 2004 рр. відповідно) (Тронько М.Д., 2005). На 1 січня 2009 р. в нашій країні зареєстровано 1138120 хворих на ЦД (2,5 % чисельності населення). Проте кількість людей з недіагностованою патологією перевищує у 3 - 4 рази кількість зареєстрованих (Державна цільова програма "Цукровий діабет" на 2009-2013 роки; затверджено постановою Кабінету Міністрів України від 19 серпня 2009 р. N 877).

Більшістю випадків діабету в усьому світі є ЦД 2 типу. Прогнозується подвоєння кількості випадків діабету з 2000 по 2030 рр. Крім того, виникнення ЦД 2 типу в дітородному віці також збільшиться, передусім у країнах, що розвиваються (Wild S., 2004). У зв'язку з подальшим зростанням діабету у популяції з'являються відомості про зростання кількості випадків діабетичної нефропатії (ДН) в усьому світі (Zimmet P., 2001, Дедов И.И., 2003), зокрема в Україні (Колесник М.О., 2009).

Діабет є головною причиною хронічної хвороби нирок (ХХН) в розвинених країнах та швидко займає провідні позиції в країнах, що розвиваються, як наслідок глобального збільшення діабету 2 типу та ожиріння (Колесник М.О., 2009, U.S. Renal Data System, Annual Data Report, 2009).

ДН стала одним з найбільш частих станів, що призводять до термінальної хронічної ниркової недостатності, що дозволяє назвати її "медичною катастрофою всесвітнього масштабу". Необхідність застосування коштовних методів замісної ниркової терапії для лікування хворих з термінальною стадією хронічної ниркової недостатності визначає не тільки медичну, але й соціально-економічну значущість цієї проблеми (Ritz E., 1999, Маколина Н.П., 2008).

Розуміння причин, що прискорюють чи сповільнюють розвиток ХНН у хворих з ДН, дозволяє більш ефективно вплинути на швидкість прогресування ниркової патології та продовжити додіалізний період їхнього життя.

Існують переконливі стратегії уповільнення темпів прогресування ДН, ефективність яких залежить від стадії ДН. Це інтенсивна антигіпертензивна терапія, суворий контроль глікемії, застосування ІАПФ та/або БРА, низькобілкової дієти та статинів (KDOQI, 2007). Однак, існує потреба в пошуку нових методів лікування ДН, що можуть сповільнити швидкість прогресування ХХН та продовжити додіалізний період життя хворих на ДН.

Актуальність дослідження визначається частотою ДН, швидким прогресуванням процесу до ХХН 5 ст. та, відповідно, високою потребою в майбутньому в лікуванні за допомогою методів замісної терапії, малою ефективністю методів, що здатні сповільнити прогресування ДН та спробою підвищення ефективності лікування та сповільнення прогресування ДН шляхом застосування запропонованої терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у рамках планових науково-дослідних робот ДУ "Інститут нефрології АМН України" "Вивчити роль факторів міжклітинної взаємодії в прогресуванні хронічного гломерулонефриту, діабетичної нефропатії" (№ державної реєстрації теми 0107U000278) та "Вивчити хронічне запалення у хворих, які лікуються програмним гемодіалізом, та фактори, що впливають на нього. Розробити медикаментозні підходи, що впливають на нього" (№ державної реєстрації теми 0107U000276). Автором опрацьована програма досліджень рівнів про- та протизапальних цитокінів у хворих на ДН, ХХН І-ІІІ ст., особисто проведені підбір, обстеження, лікування хворих, аналіз отриманих даних.

Біоетичною експертизою схвалено проведення даного дисертаційного дослідження.

Мета дослідження: Підвищити ефективність лікування хворих на ДН шляхом сповільнення темпів прогресування при застосуванні інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ)/блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) та сулодексиду.

Завдання дослідження:

1.Вивчити фактори, що впливають на прогресування діабетичної нефропатії.

2.Вивчити рівень про- та протизапальних цитокінів у хворих на ЦД 2 типу, ХХН І-ІІІ стадії.

3.Оцінити вплив комбінованої терапії ІАПФ/БРА та сулодексидом на прогресування ДН в порівнянні з терапією ІАПФ/БРА.

4.Вивчити вплив сулодексиду на рівень про- та протизапальних цитокінів у хворих на ЦД 2 типу, ХХН ІІ-ІІІ стадії.

5.Визначити прогностичну роль про- та протизапальних цитокінів у прогресуванні ДН.

Об'єкт дослідження. Хворі на ЦД 2 типу, ДН, ХХН І-ІІІ ст.

Предмет дослідження. Функціональний стан нирок, вміст про- та протизапальних цитокінів у хворих на ЦД 2 типу, ХХН І-ІІІ стадії; ефективність лікування сулодексидом.

Наукова новизна одержаних результатів. Набуло подальшого розвитку значення АГ, рівня протеїнурії, наявності анемії для прогресування ДН. Встановлено, що факторами ризику прискорення прогресування ДН є важкий ступень АГ; тривалість АГ понад 10 років; наявність анемії; масивна протеїнурія (більше 3,5 г/л) та відсутність використання ІАПФ/БРА.

Вперше комплексно вивчений цитокіновий статус у хворих на ДН, що розвинулася на тлі ЦД 2 типу, ХХН І-ІІІ ст. та проведена його оцінка на кожній із перших трьох стадій ХХН.

Встановлено, що при прогресуванні ДН спостерігається збільшення синтезу прозапальних цитокінів ІЛ-1в та ІФН-г (Р<0,001). При цьому синтез протизапального цитокіну ІЛ-10 залишається підвищеним (Р<0,001), але з прогресуванням захворювання його синтез зменшується. Рівень протизапального, але просклеротичного ТФР-в достовірно не змінюється з прогресуванням захворювання.

Виявлено позитивний кореляційний взаємозв'язок при ДН між рівнями ІЛ-1в та ІФН-г, ІЛ-1в та ТФР-в, ІФН-г та ТФР-в та негативний - між рівнями ІЛ-10 та ІФН-г, ІЛ-10 та ІЛ-1в, ІЛ-10 та ТФР-в (для всіх Р<0,001).

Виявлено негативний кореляційний взаємозв'язок між рівнем ШКФ та рівнями ІФН-г, ІЛ-1в і ТФР-в й позитивний - між рівнями ШКФ та ІЛ-10 (для всіх Р<0,001).

Встановлено позитивний кореляційний взаємозв'язок між рівнем протеїнурії та ІФН-г, ІЛ-1в і ТФР-в; негативний - між рівнями протеїнурії та ІЛ-10 (для всіх Р<0,001).

Встановлено позитивний кореляційний взаємозв'язок між величиною зниження ШКФ за рік та рівнями ТФР-в, ІЛ-1, ІФН-г і величиною коефіцієнта співвідношення ІФН-г/ІЛ-10; негативний - між величиною зниження ШКФ за рік та рівнем ІЛ-10 (для всіх Р<0,001).

Вперше показано, що використання сулодексиду (по 600 LRU в/м 10 днів, потім по 250 LRU х 2 per os 3 міс.) дозволяє уповільнити прогресування ДН порівняно з застосуванням тільки ІАПФ або БРА при ЦД 2 типу, ДН, ХХН ІІ-ІІІ ст.

Доведено, що використання сулодексиду у хворих на ЦД 2 типу, ДН, ХХН II -III стадій призводить до зниження рівня прозапальних цитокінів крові та сприяє відновленню балансу активності імунокомпетентних клітин щодо продукції про-/протизапальних медіаторів.

Практичне значення одержаних результатів. Комплексне дослідження рівнів ІЛ-1в, ІФН-г, ІЛ-10 та ТФР-в в сироватці крові хворих на ДН, ХХН може бути рекомендовано для визначення у якості додаткових прогностичних чинників перебігу захворювання.

Впровадження в клінічну практику застосування сулодексиду у хворих на ДН, ХХН І-ІІІ ст. дозволяє підвищити ефективність лікування за рахунок сповільнення темпу прогресування ДН та корекції імунних порушень.

Основні наукові положення та практичні рекомендації впроваджені в лікувальну практику Київського міського науково-практичного центру нефрології та діалізу (Київська міська клінічна лікарня № 3), відділення клінічної фармакології та фармакотерапії ендокринних захворювань ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України", терапевтичного відділення ЦРП Солом'янського району м. Києва, клініки нефрології Головного військово-медичного клінічного ордена Червоної Зірки центру - "ГВКГ" МО України, стаціонарного відділення ендокринологічного центру КЗ КОР "Київська обласна клінічна лікарня", центру нефрології та діалізу Вінницької обласної клінічної лікарні ім. М.І. Пирогова, відділення нефрології Чернівецької обласної клінічної лікарні.

Особистий внесок здобувача. Здобувач самостійно провела патентно-інформаційного пошук, підбір сучасної вітчизняної та зарубіжної наукової літератури з обраної тематики. Разом з науковим керівником розроблена програма досліджень, визначені їх мета та завдання. Автором самостійно проведено підбір та обстеження хворих на ДН згідно програми дослідження. Аналіз отриманих результатів досліджень, їхня первинна обробка, розробка та заповнення формалізованих карт-історій хвороб, формування груп і статистична обробка результатів досліджень на комп'ютері проведені автором власноручно. Написаний огляд літератури, проведений науковий аналіз отриманих результатів, сформульовані основні положення дисертації, висновки і практичні рекомендації, які виходять з результатів даного дослідження, оформлена дисертаційна робота та автореферат. Дисертант підготувала низку доповідей на наукових конференціях, наукові публікації та дисертацію до захисту.

Автор висловлює подяку співробітникам лабораторії імунології ДУ "Інститут нефрології" під керівництвом д.мед.н., професора Дріянської В.Є. за допомогу в проведенні імунологічних досліджень. В публікаціях, які виконані із співавторами, автор забезпечила підбір, обстеження та лікування пацієнтів, проводила статистичну обробку отриманих результатів, а також брала участь в оформленні статей. Дисертантом не використовувалися результати та ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів роботи. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені на національних та міжнародних науково-практичних конференціях: XLIII Congress of European Renal Association European Dialysis and Transplant Association (Glasgow, 2006), World Congress of Nephrology (Rio de Janeiro, 2007), VII з'їзді ендокринологів України (Київ, 2007), ІІІ з'їзді нефрологів України (Луганськ, 2009), науково-практичній конференції "Актуальні питання сімейної медицини в Україні: шляхи до високої якості" (Київ, 2009), Всероссийском конгрессе нефрологов (Санкт-Петербург, 2009), науково-практичній конференції молодих вчених "Медицина ХХІ століття" (Харків, 2009).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 18 наукових робіт, серед них монографій - 0, статей - 4, з них у журналах 4 (з них 2 одноосібно) та збірниках - 0, методичні рекомендації - 1, заявка на патент на корисну модель - 1, тез доповідей - 12.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Спостереження, представлені в роботі, проведені в Київському міському науково-практичного центрі нефрології та гемодіалізу, що є клінічною базою ДУ "Інститут нефрології АМН України" з вересня 2002 р. по серпень 2009 рр. Обстежено 130 осіб, хворих на ЦД 2 типу, ДН, ХХН І-ІІІ ст. Серед обстежених осіб було 57 чоловіків та 73 жінки. Розподіл хворих на ДН при ЦД 2 типу за віком був наступним: 75 осіб середнього (45 - 59 років) та 55 осіб похилого (60 - 74 роки) віку.

Діагноз ДН встановлений на підставі загальноклінічних, біохімічних та інструментальних досліджень. Стадії ДН визначалися згідно класифікації Mogensen C.E. (1983 р). Cтадію ХХН визначали згідно класифікації, прийнятої ІІ національним з'їздом нефрологів України (2005).

Усі хворі дали інформовану згоду на участь у дослідженні.

90 хворих на ДН, ХХН ІІ-ІІІ ст. шляхом рандомізації були розподілені на 2 групи. Критерієм, за яким відбувався розподіл, було включення сулодексиду до комплексного лікування ДН.

Критеріями виключення були: наявність у хворого ЦД 1 типу, ЦД 2 типу з ХХН ІV-V cт.; інфекцій сечової системи в стадії загострення, масивної протеїнурії - більше 3,5 г/добу; АГ III ступеню, стабільної стенокардії III-IV функціонального класу, нестабільної стенокардії, серцевої недостатністю ІІБ - III ст. (IV ФК за NYHA), важких порушень ритму, гемодинамічно значущих вад серця, гіпертрофічної кардіоміопатії, захворювань шлунково-кишкового тракту, гепатобіліарної системи в стадії загострення, печінкової недостатності, бронхолегеневих захворювань, некоригованих електролітних порушень (рівень калію < 3,5 ммоль/л або > 5,5 ммоль/л), непереносності сулодексиду, ІАПФ та БРА в анамнезі, онкологічних та інфекційних хвороб.

Аналізували дані об'єктивного та лабораторного обстеження, що включали проведення загального аналізу крові (гемоглобін, еритроцити, лейкоцити з формулою, ШОЕ), біохімічне дослідження крові (загальний білок плазми, білкові фракції, сечовина, креатинін, аланінамінотрасфераза, аспартатамінотрансфераза, білірубін, холестерин), аналіз коагулограми, електролітів, глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) та глюкози крові, визначення ШКФ, загального аналізу сечі, оцінки ступеня добової протеїнурії, ЕКГ проводились до початку комплексного лікування, а також через 1, 3, 6 та 12 місяців.

Стан функції нирок оцінювали за рівнем креатиніну крові та швидкістю клубочкової фільтрації (ШКФ), що оцінювалася за допомогою формули, отриманої в дослідженні Modification of Diet in Renal Disease Study (MDRD):

ШКФ (мл/хв/1,73 м²) = 186 x (Креатинін сироватки, мкмоль/л х 0,0113)^-1,154 x (вік, роки)^-0,203. Для жінок результат помножують на 0,742; для осіб негроїдної раси результат помножують на 1,210.

У 75 осіб (20 - з ДН, ХХН І ст.; 27 - з ДН, ХХН ІІ ст. та 28 - з ДН, ХХН ІІІ ст.) також вивчали рівень про- та протизапальних цитокінів. Визначення рівнів ІЛ-1в, -10, ІФН-г та ТФР-в проводили імуноферментним методом. Використовували тест-системи виробництва „ПроКон” (Росія), «Immunotech» (Франція), «Diaclone» (Франція) і “DRG” (USA). Оптичну щільність визначали при 405-620 нм на спектрофотометрі STAT FAX. На підставі показників оптичної щільності стандартів з відомими концентраціями речовини автоматично проводився перерахунок показників у одиниці концентрації. Результати виражали в одиницях маси (пг) на одиницю об'єму (мл). Результати порівнювалися з контрольними даними, отриманими при обстеженні репрезентативної групи 30 здорових осіб (група контролю).

Отримані дані досліджень були піддані статистичній обробці, що включала ряд параметричних (t-тест для вибірок з незв'язаними варіантами, однофакторний дисперсійний аналіз, t-тест для вибірок з попарно зв'язаними варіантами) і непараметричних (метод Манна-Уітні, метод Крускала-Уолліса, тест Уілкоксона) методів, застосовувалися тест хі-квадрат (ч2) Пірсона; кореляційний аналіз. Для визначення факторів, які визначають швидкість прогресування захворювання використовували покроковий множинний лінійний регресійний аналіз. Різниця вважалася достовірною при досягнутому рівні значущості Р < 0,05. Дані представлені у вигляді середньої арифметичної (М) ± стандартне відхилення (SD) або медіана (25 : 75 перцентиль). Отримані в результаті досліджень цифрові дані оброблялися на персональному комп'ютері за допомогою прикладних комп'ютерних програм : Microsoft Excel 2007, Statistica 7.0 та стандартної версії SPSS 16.0 (США).

Основні результати та їх обговорення. При тривалості ЦД 2 типу 15,27,7 років тривалість АГ становить 16,08,3 років, в той час як тривалість ДН - 4,21,5 роки. Це свідчить про те, що АГ не тільки часто супроводжує ЦД 2 типу, але й виникає набагато раніше ніж ДН у хворих на ЦД 2 типу. Диференційоване вивчення часу виникнення АГ показало, що у 594% хворих, особливо у віці 45-55 років, ЦД 2 типу дебютує на фоні підвищеного АТ.

Виявлена різниця між групами (ХХН І, ІІ та ІІІ ст.) щодо показників тривалості ДН (3,5±1,4, 4,5±1,6 та 4,5±1,4 роки) та тривалості АГ (12,1±8,4, 17,3±8,5 та 18,1±7,1 роки) (Р<0,05). Це можна пояснити більш глибоким ураженням нирок при більшій тривалості АГ та ДН.

Відмічається наростання анемії з прогресуванням ДН. Рівень гемоглобіну зменшується від 119,2±5,4 г/л при ХХН І ст. до 102,1±5,6 г/л при ХХН ІІІ (Р<0,001), що пояснюється порушенням утворення еритропоетинів при прогресуванні ХХН; збільшення рівням холестерину в крові від 5,4±0,3 ммоль/л при ХХН І ст. до 6,5±0,5 ммоль/л при ХХН ІІІ ст. (Р<0,001). Відомо, що гіперліпідемія є, з одного боку, одним з важливих чинників прогресування ХХН, зокрема й при ЦД 2 типу, та фактором ризику розвитку кардіоваскулярних ускладнень, а з іншого - проявом глибоких метаболічних розладів, що властиві ХХН на тлі ЦД 2 типу. Достовірної різниці в розподілі за статтю, віком, тривалістю ЦД, рівнями САТ та ДАТ, рівнем протеїнурії в групах не виявлено (Р>0,05), що можна пояснити використанням адекватної антигіпертензивної терапієї, що проводилася хворим усіх груп.

Для оцінки впливу різних факторів на прогресування ДН за даними 110 історій хвороби та/або карт амбулаторного спостереження ретроспективно були визначені наступні показники: стать, вік, тривалість ЦД, тривалість АГ, застосування ІАПФ/БРА останні 3 міс., рівні добової протеїнурії, гемоглобіну, САТ, ДАТ, HbA1c, рівень ШКФ. Темп прогресування визначався за рівнем зниження ШКФ протягом року. Темп прогресування оцінювався як повільний (зниження ШКФ < 4 мл/хв/рік), середній (4-8 мл/хв/рік) та швидкий (> 8 мл/хв/рік). Переважали хворі з середнім темпом прогресування ДН (n=53).

При проведенні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу (табл. 1) відмічений достовірний зв'язок між показником зниження ШКФ за рік (за яким визначається темп прогресування), з одного боку, та рівнем САТ, тривалістю АГ, наявністю анемії, рівнем добової протеїнурії, ДАТ та застосуванням ІАПФ/БРА - з іншого. Встановлено, що факторами ризику швидкого темпу прогресування ДН є важкий ступень АГ; тривалість АГ понад 10 років; наявність анемії; рівень протеїнурії понад 3,5 г/добу; відсутність використання ІАПФ/БРА. Це відповідає літературним даним щодо факторів, які прискорюють прогресування ДН.

Таблиця 1 Фактори ризику прогресування ДН (покроковий множинний лінійний аналіз)

Незалежні перемінні	R2 (коефіцієнт детермінації)	P
Рівень САТ	0,795	< 0,001
Рівень САТ, тривалість АГ	0,859	< 0,001
Рівень САТ, тривалість АГ, наявність анемії	0,878	< 0,001
Рівень САТ, тривалість АГ, наявність анемії, рівень протеїнурії	0,899	< 0,001
Рівень САТ, тривалість АГ, наявність анемії, рівні протеїнурії, ДАТ	0,911	< 0,001
Рівень САТ, тривалість АГ, наявність анемії, рівні протеїнурії, ДАТ, застосування ІАПФ/БРА	0,917	0,005

У 75 хворих на ДН та ХХН І-ІІІ ст. (20 хворих з ХХН І ст., 27 - з ХХН ІІ ст., 28 з ХХН ІІІ ст.) визначали рівень в сироватці крові ТФР-в1, ІФН-г, ІЛ-1в та ІЛ-10. Результати порівнювалися з контрольними даними, отриманими при обстеженні репрезентативної групи з 30 осіб (група контролю), що в результаті проведених клінічних і додаткових досліджень були визнані практично здоровими.

При цьому встановлено, що рівень ТФР-в1 в сироватці крові був підвищеним у 69 (92 %) хворих та не відрізнявся від нормальних значень у 6 (8%). Коливання значень рівнів TGF-в1 було від 55,8 пг/мл до 147,3 пг/мл. Вміст ІФН-г в сироватці крові у всіх досліджуваних хворих був підвищеним і коливався від 101,8 пг/мл до 187,2 пг/мл. Рівні ІЛ-1в та ІЛ-10 в сироватці крові також були підвищеними у всіх хворих від 110,4 пг/мл до 174 пг/мл та від 31 пг/мл до 116,9 пг/мл відповідно.

Середній вміст ТФР-в1, ІФН-г, ІЛ-1в та ІЛ-10 у хворих на ДН був достовірно підвищений порівняно з відповідними показниками в групі контролю. Їх вміст у крові досліджуваних хворих вивчали і залежно від стадії ХХН.

Рівень ТФР-в1 в крові хворих на ДН, ХХН І-ІІІ ст. перевищував норму майже вдвічі - 100,3±24,2 пг/мл проти 56,6±4,3 пг/мл (Р<0,001). Середня концентрація ТФР-в була підвищеною порівняно з нормою в усіх групах хворих: 91,9±26,7 пг/мл при ХХН І ст., 101,8±21,1 пг/мл при ХХН ІІ ст. та 105,0±24,3 пг/мл при ХХН ІІІ ст. (для всіх Р<0,001 порівняно з нормою). Достовірної різниці між показником ТФР-в залежно від стадії ХХН не відмічено (Р=0,167), але мала місце тенденція до підвищення показника з прогресуванням ХХН. Такі зміни слід оцінювати як чинник, що може погіршувати функціональний стан нирок та негативно впливати на стан інших органів. Рівні ІЛ-1в та ІФН-г в сироватці крові були підвищеними - 145,2±20,0 та 136,1±23,4 пг/мл проти 94,9±2,8 та 20,2±2,2 пг/мл у групі контролю відповідно (P<0,001 для обох цитокінів), що свідчить про високу активність клітин моноцитарно-макрофагального ряду та Т-хелперів 1 типу у досліджуваних хворих. Крім того, відмічено збільшення рівнів цих цитокінів у залежності від стадії ХХН: для ІЛ-1в 124,6±11,8 пг/мл при ХХН І ст. (Р<0,001), 142,4±17,1 пг/мл при ХХН ІІ ст. (Р<0,001) та 162,5±9,3пг/мл при ХХН ІІІ ст. (Р<0,001); для ІФН-г 113,1±8,6 пг/мл при ХХН І ст. (Р<0,001), 138,0±18,9 пг/мл при ХХН ІІ ст. (Р<0,001) та 150,9±21,9 пг/мл при ХХН ІІІ ст. (Р<0,001). При проведенні тесту Дункана виявлено, що ця різниця є достовірною не тільки порівняно з нормою, але й між групами ХХН І ст., ХХН ІІ ст. та ХХН ІІІ ст. (Р<0,05). Тобто з прогресуванням ХХН на тлі ЦД 2 типу відбувається подальша активація клітин моноцитарно-макрофагального ряду та Т-хелперів 1 типу.

Рівень протизапального цитокіну ІЛ-10 в сироватці крові хворих був підвищеним порівняно з групою контролю - до 87,9±20,7 пг/мл проти 19,9±3,1 пг/мл (Р<0,001). Відомо, що прозапальні цитокіни, зокрема IЛ-1в та ІФН-г, за принципом негативного зворотного зв'язку через підвищення експресії рецепторів до ІЛ-2 запускають синтез Т-хелперами 2 типу протизапального цитокіну ІЛ-10, що є універсальним інгібітором усіх цитокінів. Аналізуючи активність ІЛ-10 з прогресуванням ХХН при ДН відмічено, що найвищі показники відповідають ХХН І ст. - 101,6±16,1 пг/мл, при ХХН ІІ та ІІІ стадій вміст ІЛ-10 залишається достовірно підвищеним порівняно з нормою - 87,4±17,6 пг/мл та 78,6±21,6 пг/мл відповідно, але при цьому зменшується порівняно з показниками при ХХН І ст. При цьому різниця між показниками активності ІЛ-10 при стадіях ХХН є достовірною (Р<0,001). При проведенні тесту Дункана виявлено, що ця різниця стосується показників при ХХН І ст та при ХХН ІІ-ІІІ ст.(Р<0,05), різниці між показниками рівнів ІЛ-10 при ХХН ІІ та ІІІ ст. не знайдено.

Проведена оцінка активності Т-хелперів 1 та 2 типів за показниками рівнів IФН-г та ІЛ-10 сироватки крові, що продукуються цими клітинами. При цьому виявлене реципрокне взаємовідношення про- та протизапальних цитокінів у хворих на ДН та ХХН І-ІІІ ст. Встановлене збільшення рівнів ІФН-г у пацієнтів з більш вираженою стадією ХХН на тлі зменшення рівня ІЛ-10 у цих же пацієнтів. Коефіцієнт співвідношення ІФН-г/ІЛ-10 збільшується з прогресуванням ХХН: 1,16±0,34 при ХХН І ст. (P=0,092) - є тенденція до переважання впливу протизапального цитокіну; 1,71±0,69 при ХХН ІІ ст. (P=0,005), тобто переважає вплив прозапального цитокіну; 2,17±1,0 при ХХН ІІІ ст. (P<0,001) - переважає вплив прозапального цитокіну. Різниця між співвідношенням ІФН-г/ІЛ-10 при ХХН І, ІІ та ІІІ стадій є також достовірною (P<0,001). Тобто з прогресуванням ХХН на тлі ЦД 2 типу відбувається подальша активація клітин моноцитарно-макрофагального ряду та Т-хелперів 1 типу на тлі зниження активності Т-хелперів 2 типу. Виявлене нами зменшення співвідношення ІФН-г до ІЛ-10 у хворих на ДН із збереженою функцією нирок в порівнянні з контролем (1,3±0,14) свідчить про переважну роль гуморального імунітету в розвитку ДН. Збільшення цього показника з прогресуванням ХХН дозволяє припустити, що провідну роль в розвитку склерозу клубочків визначають клітинні механізми імунітету. сулодексид цитокін діабет нефропатія

Виявлено позитивний кореляційний зв'язок між рівнями ІЛ-1в та ІФН-г (r=0,6, P<0,001), між рівнями ІЛ-1в та ТФР-в (r=0,4, P<0,001), між рівнями ІФН-г та ТФР-в (r=0,28, P=0,014); та негативний кореляційний зв'язок між рівнями ІЛ-10 та ІФН-г (r=-0,46, P<0,001), між рівнями ІЛ-10 та ІЛ-1в (r=-0,41, P<0,001); між рівнями ІЛ-10 та ТФР-в (r=-0,5, P<0,001). Позитивний кореляційний зв'язок між прозапальними цитокінами та ТФР-в вказує на односпрямованість дії цих цитокінів в патогенезі ДН. З іншого боку негативний кореляційний зв'язок між ІЛ-10 та іншими досліджуваними цитокінами співпадає з літературними даними щодо антагоністичного впливу ІЛ-10 на інші цитокіни.

Виявлені негативні кореляційні зв'язки між ШКФ та ІФН-г (r=-0,73, P<0,001), між ШКФ та ІЛ-1в (r=-0,81, P<0,001) та між ШКФ та ТФР-в (r=-0,31,P=0,008); позитивний кореляційний зв'язок між ШКФ та ІЛ-10 (r=0,5,P<0,001). Виявлені позитивні кореляційні зв'язки між рівнями добової протеїнурії та ІФН-г (r=0,42, P<0,001), між рівнями добової протеїнурії та ІЛ-1в (r=0,42, P<0,001), між рівнями добової протеїнурії та ТФР-в (r=0,45, P<0,001); негативний кореляційний зв'язок між рівнями добової протеїнурії та ІЛ-10 (r=-0,7, P<0,001). Наведені вище результати свідчать про те, що імунні механізми беруть участь в розвитку та подальшому прогресуванні ДН через посилення процесів запалення (про що свідчать високі рівні прозапальних цитокінів ІЛ-1в та ІФН-г та виснаження при прогресуванні хвороби компенсаторної гіперпродукції протизапального цитокіну ІЛ-10), посилення процесів фіброгенезу та склерозування клубочків (шляхом складної взаємодії досліджуваних цитокінів між собою та компонентами нефрону).

Проведений аналіз взаємозв'язку між рівнями досліджуваних цитокінів з одного боку та величиною зниження ШКФ за рік з іншого у 40 хворих на ДН, ХХН І-ІІІ ст. (хворі, що не отримували сулодексид). Оцінка наявності та сили взаємозв'язку проводилася за допомогою проведення кореляційного аналізу. Виявлені позитивні зв'язки між рівнем ТФР-в та величиною зниження ШКФ за рік (r=0,81, Р<0,001), між рівнем ІЛ-1в та величиною зниження ШКФ за рік (r=0,65, Р<0,001), між рівнем ІФН-г та величиною зниження ШКФ за рік (r=0,56, Р<0,001), між величиною коефіцієнту співвідношення ІФН-г/ІЛ-10 та величиною зниження ШКФ за рік (r=0,76, Р<0,001); та негативний зв'язок між рівнем ІЛ-10 та величиною зниження ШКФ за рік (r=-0,86, Р<0,001). Це може вказувати на негативну прогностичну роль підвищеного значення коефіцієнту співвідношення ІФН-г/ІЛ-10, високих рівнів прозапальних цитокінів (ІЛ-1в та ІФН-г) та ТФР-в на тлі відносно низьких рівнів ІЛ-10 щодо темпів прогресування ДН.

Проведено дослідження впливу сулодексиду на клінічні прояви захворювання у хворих на ДН, ХХН ІІ-ІІІ ст., що виникла на тлі ЦД 2 типу.

До першої групи (основна) увійшло 45 хворих (чоловіків - 19, жінок - 26, середній вік 59,6±6,9 років), які отримували додатково до стандартної терапії (дієта, цукорзнижуюча терапія, ІАПФ/БРА в цільовій або при неможливості досягнути цільову - в максимально переносимій дозі не менше 1 міс., при необхідності корекції АТ додатково - блокатори кальцієвих каналів, селективні в-блокатори (перевага при можливості віддавалася небівололу чи карведілолу), моксонідин, індапамід, статини, корекція анемії препаратами заліза, при необхідності - еритропоетинами) терапію сулодексидом. Сулодексид призначався по 600 LRU в/м 10 днів, потім по 250 LRU х 2 per os 3 міс.

До другої групи (порівняння) було включено 45 хворих (чоловіків - 24, жінок - 21, середній вік 60,1±6,2 років), які отримували тільки стандартну терапію.

Не було достовірної різниці між клініко-лабораторними показниками у хворих основної групи та групи порівняння до початку лікування.

Протягом року зниження протеїнурії відбулося в обох групах: в основній - з 1,6±0,8 г/добу до 0,7±0,6 г/добу (Р<0,001); в групі порівняння - з 1,5±0,8 г/добу до 1,1±0,9 г/добу (Р<0,001). Різниця в значеннях протеїнурії в досліджуваних групах через рік була достовірною (P=0,015). При аналізі показника зниження протеїнурії за рік отримані наступні результати: в основній групі зниження становило 0,9 (0,7:1,2) г/добу за рік, а в групі порівняння 0,4 (0,2:0,7) г/добу за рік (P<0,001). Тобто застосування сулодексиду додатково до стандартної терапії сприяло більш вираженому зниженню протеїнурії. Зниження ШКФ за рік в основній групі становило 1,1 (0,2:2,9) мл/хв/1,73 м² за рік, а в групі порівняння 3,9 (3,5:4,4) мл/хв/1,73 м² за рік (P<0,001). Тобто в групі порівняння прогресування було набагато швидшим.

При індивідуальному аналізі змін добової протеїнурії та темпу прогресування в основній групі у 43 осіб темп прогресування оцінений як повільний, а у двох - як середній; в групі порівняння 35 осіб мали повільний темп прогресування, 10 - середній (двобічний точний критерій Фішера 0,027). Таким чином, в групі, у якій хворі отримували сулодексид, частота випадків середнього темпу прогресування була достовірно нижчою, ніж в групі порівняння. Швидкий темп прогресування не спостерігався в жодній з досліджуваних груп, що може пояснюватися застосуванням ІАПФ/БРА в терапевтичних або максимально переносимих дозах, достатньою антигіпертензивною терапією, застосуванням статинів та контролем глікемії, а також тим, що в дослідження не включалися хворі з масивною протеїнурією та важким ступенем АГ (критерії виключення). В основній групі зниження добової протеїнурії більше ніж на 50% було у 31 хворих, від 0% до 50 % у 12, збільшення добової протеїнурії - у 2 хворих; у групі порівняння - у 25, 14 та 6 хворих відповідно (ч2 2,8, Р=0,2). Таким чином в групі хворих, що отримували сулодексид, загальна кількість випадків зменшення протеїнурії була більшою проти групи порівняння (43 проти 39).

Кращі результати щодо сповільнення прогресування при застосуванні сулодексиду були досягнуті при ХХН ІІ ст. порівняно з ХХН ІІІ ст. (в основній групі зниження ШКФ становило 0,35 (0,2:2,9) мл/хв/1,73 м² за рік при ІІ ст. ХХН проти 1,7 (0,1:3,2) мл/хв/1,73 м² за рік при ХХН ІІІ ст.).

Щодо зниження рівня добової протеїнурії при застосуванні сулодексиду - воно було також більш вираженим при ХХН ІІ ст. проти ХХН ІІІ ст. (зниження добової протеїнурії 1,0 проти 0,8 г/добу за рік в основній групі).

Відмічено також зниження частоти проявів астенічного синдрому (ч²=19,3, Р<0,001), запаморочення (ч²=10,4, Р=0,02), перебоїв, болі в області серця (ч²=8,5, Р=0,037), порушень зору (ч²=13,2, Р=0,004) у хворих основної групи, що свідчить про позитивний вплив сулодексиду на мікроциркуляторне русло не тільки в нирках, але й серці, головному мозку та сітківці ока. Спостерігається позитивна тенденція до зменшення частоти та ступеня прояву більшої частини клінічних ознак в основній групі порівняно з групою порівняння. Крім того, у хворих з набряковим синдромом при застосуванні сулодексиду спостерігалося покращення відповіді на діуретичну терапію, що проявлялося в можливості зниження дози діуретиків.

Лікування сулодексидом більшістю хворих переносилось задовільно, однак у 4 (8,9%) хворих при прийомі пероральних форм в перші дні прийому спостерігалися прояви диспепсичного синдрому (неінтенсивні болі в животі, через 20-30 хвилин після прийому препарату, що проходили самостійно та нудота), що спонукало змінити режим прийому препарату і рекомендувати його прийом після їди. Прояви диспепсичного синдрому зникли. Відміни препарату ці скарги не потребували.

Проаналізовано динаміку вмісту ІФН-г, ІЛ-1в, ІЛ-10 та TФР-в1 в сироватці крові 35 хворих на ДН, ХХН ІІ-ІІІ ст. до початку та через 3 міс. після лікування сулодексидом. Після курсу лікування сулодексидом рівень ІЛ-1в знижувався з 150 (140,6:166,9) пг/мл до 103 (98,7:117,3) пг/мл (Р<0,001), рівень ІФН-г знижувався з 148,1±22,1 пг/мл до 90,3±25,1 пг/мл (Р<0,001), а рівень протизапального IЛ-10 підвищувався від 93,3 (84,8:96,8) пг/мл до 98,9 (94,5:108) пг/мл (Р<0,001).

Коефіцієнт співвідношення рівнів ІФН-г/ІЛ-10 до терапії складав 1,79±0,67, після - 0,95±0,43 (Р<0,001), тобто баланс функціональної активності Т-хелперів 1 і 2 типів наблизився до норми.

Рівень ТФР-в1 в сироватці крові хворих не змінювався - відповідно 106,5 (75:116,4) пг/мл та 103 (72,8:116) (Р=0,1), однак позитивною ознакою є хоча б те, що не відбувалося його підвищення на тлі зниження впливу прозапальних медіаторів.

Висновки

У дисертації наведене теоретичне узагальнення, обґрунтування і нове вирішення наукової задачі ? підвищення ефективності лікування хворих на ЦД 2 типу, ДН, ХХН ІІ-ІІІ ст.

1.Факторами швидкого прогресування ДН є важкий ступень АГ; тривалість АГ понад 10 років; наявність анемії; рівень протеїнурії понад 3,5 г/добу; відсутність використання ІАПФ/БРА.

2.Рівень прозапальних цитокінів ІЛ-1в та ІФН-г в крові у хворих на ДН, ХХН І-ІІІ ст. підвищений порівняно з нормою (Р<0,001) і збільшується з прогресуванням захворювання від І до ІІІ ст. (Р<0,05).

3.Рівень протизапального цитокіну ІЛ-10 у хворих на ДН, ХХН І-ІІІ ст. підвищений порівняно з нормою (Р<0,001); з прогресуванням ДН цей показник знижується (Р<0,001). Рівень ТФР-в у хворих на ДН, ХХН І-ІІІ ст. підвищений порівняно з нормою (Р<0,001); з прогресуванням ДН спостерігалася тенденція до його підвищення.

4.Співвідношення ІФН-г/ІЛ-10 у пацієнтів з ДН, ХХН І-ІІІ ст. є зниженим на І ст. ХХН (Р=0,092) та підвищеним на ІІ (Р=0,005) та ІІІ ст. ХХН (Р<0,001).

5.Встановлено позитивний кореляційний взаємозв'язок між величиною зниження ШКФ за рік та рівнями ТФР-в, ІЛ-1, ІФН-г і величиною коефіцієнта співвідношення ІФН-г/ІЛ-10; негативний - між величиною зниження ШКФ за рік та рівнем ІЛ-10 (для всіх Р<0,001).

6.Використання сулодексиду у хворих на ДН, ХХН II -III стадій призводить до зниження рівня прозапальних цитокінів крові та сприяє відновленню балансу активності імунокомпетентних клітин щодо продукції про- і протизапальних медіаторів.

7.Використання сулодексиду в поєднанні з ІАПФ/БРА сприяє достовірному поліпшенню клінічних показників, зниженню рівня протеїнурії та гальмуванню прогресування ДН при 12-місячному спостереженні в порівнянні з лікуванням тільки ІАПФ/БРА.

Практичні рекомендації

1. У процесі динамічного спостереження за хворими на діабетичну нефропатію дослідження рівнів прозапальних (ІЛ-1в та ІФН-г), протизапального (ІЛ-10) та протизапального, але просклеротичного (ТФР-в) цитокінів та визначення коефіцієнту ІФН-г/ІЛ-10 доцільно використовувати в якості додаткових прогностичних критеріїв перебігу хвороби.

2. Включення сулодексиду (по 600 LRU в/м 10 днів, потім по 250 LRU х 2 per os 3 міс.) до лікування хворих на ДН, ХХН ІІ-ІІІ ст. є доцільним, враховуючи позитивний ефект щодо впливу на клінічні показники, рівень протеїнурії та уповільнення прогресування ДН, зниження рівня прозапальних цитокінів крові та відновлення балансу активності імунокомпетентних клітин щодо продукції про- та протизапальних медіаторів.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Лобода О. М. Оптимізація лікувальних стратегій у хворих на діабетичну нефропатію / О. М. Лобода // Український журнал нефрології та діалізу. - 2009. - № 1 (21). - С. 25-28.

2. Лобода О. М. Вплив сулодексиду на рівень цитокінів в сироватці крові у хворих на діабетичну нефропатію та хронічну хворобу нирок ІІ-ІІІ ст. / О. М. Лобода, І. О. Дудар, В. Є. Дріянська, М. Б. Величко, Т. В. Порошина, В. М. Савчук, М. І. Маріненко // Український журнал нефрології та діалізу. - 2009. - № 2 (22). - С. 23-26. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала статтю до друку.

3. Лобода О. М. Прогресування діабетичної хвороби нирок: клінічні та імунологічні аспекти / О. М. Лобода, І. О. Дудар, В. Є. Дріянська, В. В. Алєксєєва, В. М. Савчук, А. А. Артеменко, М. І. Маріненко // Український журнал нефрології та діалізу. - 2009. - № 4 (24). - С. 8-17. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала статтю до друку.

4. Лобода О. М. Вплив сулодексиду на темпи прогресування діабетичної нефропатії : результати 12-місячного спостереження / О. М. Лобода // Науковий вісник Національного медичного університету імені О. О. Богомольця. - 2009. - № 4 (26). - С. 194-198.

5. Заявка на Пат. № u 201000247, UA, МПК(2009) А61К 31/737, А61К 31/727, А61К 31/728, А61Р 13/12. Спосіб лікування хворих на діабетичну нефропатію /Лобода О. М., Дудар І. О., Величко М. Б., Крот В. Ф..; заявник та власник патенту ДУ "ІНАМНУ"; № u 201000247, 13.01.2010.

6. Muintal O. (Loboda O.) Effect of therapy with sulodexid and angiotensin-converting enzyme inhibitor (ACEI) on current diabetic nephropathy / O. Muintal, I. Dudar, V. Krot, V. Kryzhanyvska // Abstracts of XLIII Congress of the European Renal Association European Dialysis and Transplant Association. - July 15-18, 2006. - Glasgow, United Kingdom. - Nephrology Dialysis Transplantation. - 2006. - Vol. 21 [Suppl. 4]. - p. 86-87. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

7. Лобода О. М. Можливості терапевтичного впливу на активність цитокінів у сироватці крові хворих на діабетичну нефропатію з хронічною нирковою недостатністю / О. М. Лобода, І. О. Дудар, В. І. Фесенкова, В. Є Дріянська // Ендокринологія : матеріали VII з'їзду асоціації ендокринологів України, 15-18 травня 2007 р., м. Київ. - 2007. - Том 12 [додаток]. - с. 69. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

8. Лобода О. М. Анемія у хворих на цукровий діабет при різних ступенях порушення функції нирок / О. М. Лобода, І. О. Дудар, Е. К. Красюк, В. Ф. Крот, В. М. Савчук, Н. Г. Алексєєва // Ендокринологія : матеріали VII з'їзду асоціації ендокринологів України, 15-18 травня 2007 р., м. Київ. - 2007. - Том 12 [додаток]. - с. 70. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

9. Лобода О. М. Сулодексид в комплексній терапії хворих на діабетичну нефропатію / І. О. Дудар, О. М. Лобода, В. Ф. Крот // Ендокринологія : матеріали VII з'їзду асоціації ендокринологів України, 15-18 травня 2007 р., м. Київ. - 2007. - Том 12 [додаток]. - с. 71. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

10. Loboda O. M. Effects of sulodexid treatment on activity serum cytokines of patients with diabetic nephropathy and chronic renal failure / O. M. Loboda, I. О. Dudar, V. E. Driyanskaya // World Congress of nephrology. - April 21-25, 2007. - Rio de Janeiro, Brazil. - WCN 2007. Book of abstracts. - 2007 - p. 371. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

11. Дударь И. А. Анемия у больных с диабетической нефропатией на додиализном и диализном этапах лечения / И. А. Дударь, Е. Н. Лобода, Э. К. Красюк, В. Ф. Крот, В. Н. Савчук // Нефрология : Материалы Всероссийского конгресса нефрологов, Санкт-Петербург, 29 сентября-1 октября, 2009. - 2009. - № 3. - С. 91-92. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

12. Лобода Е. Н. Влияние сулодексида на темпы прогрессирования диабетической нефропатии при 12-месячном наблюдении / Е. Н. Лобода, И. А. Дударь // Нефрология : Материалы Всероссийского конгресса нефрологов, Санкт-Петербург, 29 сентября-1 октября, 2009. - 2009. - № 3. - С. 92. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

13. Дударь И. А. Динамика про- и противовоспалительных цитокинов у больных с диабетической нефропатией на фоне комплексной терапии блокаторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и сулодексидом / И. А. Дударь, В. Е. Дриянская, Е. Н. Лобода, В. Ф. Крот, В. Н. Савчук // Нефрология : Материалы Всероссийского конгресса нефрологов, Санкт-Петербург, 29 сентября-1 октября, 2009. - 2009. - № 3. - С. 124-125. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

14. Лобода О. М. Фактори ризику прогресування діабетичної нефропатії / О. М. Лобода, І. О. Дудар, В. М. Савчук // Сімейна медицина : матеріали науково-практичній конференції "Актуальні питання сімейної медицини в Україні: шляхи до високої якості", 15-16 жовтня 2009 р., м. Київ. - 2009. - № 3. - С. 99. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

15. Лобода О. М. Клініко-імунологічні паралелі у хворих на діабетичну нефропатію / О. М. Лобода, І. О. Дудар, В. Є. Дріянська // Матеріали ІІІ з'їзду нефрологів України (Луганськ, 15-16 жовтня 2009 р.) / М-во охорони здоров'я України, Українська асоціація нефрологів. - Луганськ : [б.в.], 2009. - С. 178-179. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

16. Лобода О. М. Сповільнення прогресування діабетичної нефропатії при застосуванні сулодексиду : результати 12-місячного спостереження / О. М. Лобода // Медицина ХХІ століття : матеріали науково-практичної конференції молодих вчених, (Харків, 26 листопада 2009 р.) / М-во охорони здоров'я, Харк. медична академія післядипломної освіти, Харк. медичне товариство - Харків, 2009. - С. 71-72.

17. Лобода О. М. Прозапальні фактори у хворих на діабетичну нефропатію як об'єкт медикаментозного втручання / О. М. Лобода, М. І. Маріненко // Медицина ХХІ століття : матеріали науково-практичної конференції молодих вчених, (Харків, 26 листопада 2009 р.) / М-во охорони здоров'я, Харк. медична академія післядипломної освіти, Харк. медичне товариство - Харків, 2009. - С. 72. Здобувач самостійно виконала підбір хворих, брала участь у дослідженні клініко-лабораторних показників в динаміці, провела статистичну обробку отриманих даних, підготувала тези до друку.

18. Діабетична нефропатія : метод. рекомендації / уклад. М. О. Колесник, І. О. Дудар, Е. К. Красюк, В. Ф. Крот, О. М. Лобода, В. М. Савчук; Академія медичних наук України, Міністерство охорони здоров'я України, Український центр науково-медичної інформаційно-ліцензійної роботи.

Анотація

Лобода О. М. Прогресування діабетичної нефропатії та шляхи його сповільнення. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.37. - Нефрологія. - ДУ "Інститут нефрології АМН України", м. Київ, 2010.

Дисертація присвячена гальмуванню прогресування ДН шляхом застосування сулодексиду в комплексному лікуванні.

Факторами, що прискорюють прогресування ДН, є важкий ступень АГ; тривалість АГ понад 10 років; наявність анемії; масивна протеїнурії; відсутність використання ІАПФ/БРА.

Встановлено позитивний кореляційний зв'язок між величиною зниження ШКФ за рік та ТФР-в, ІЛ-1 й ІФН-г; негативний - між величиною зниження ШКФ за рік та ІЛ-10.

Використання сулодексиду з ІАПФ/БРА у хворих на ДН, ХХН II -III стадій сприяє зниженню протеїнурії та гальмуванню прогресування ДН при 12-місячному спостереженні в порівнянні з лікуванням тільки ІАПФ/БРА, знижує рівні прозапальних цитокінів крові та сприяє відновленню балансу продукції про- та протизапальних медіаторів.

Ключові слова: діабетична нефропатія, прогресування, швидкість клубочкової фільтрації, протеїнурія, інтерлейкін-1в, інтерлейкін-10, інтерферон-г, трансформуючий фактор росту в.

Аннотация

Лобода Е. Н. Прогрессирование диабетической нефропатии и пути его замедления. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.37. - Нефрология. - ГУ "Институт нефрологии АМН Украины", г. Киев, 2010.

Диссертация посвящена повышению эффективности лечения больных с диабетической нефропатией путем замедления прогрессирования с помощью применения сулодексида дополнительно к ИАПФ/БРА.

Обследовано 130 больных с диабетической нефропатией (ДН) на фоне сахарного диабета (СД) 2 типа, хронической болезнью почек (ХБП) І-ІІІ ст., среди них - 57 мужчин и 73 женщины; 40 человек с ХБП І ст., 42 - с ХБП ІІ ст., 48 - с ХБП ІІІ ст.

На основании данных 110 больных с ДН, ХБП І-ІІІ ст. установлены следующие факторы риска ускоренного прогрессирования ДН: тяжелая степень АГ, длительность АГ более 10 лет, наличие анемии, протеинурия более 3,5 г/сут., отсутствие использования ИАПФ/БРА.

У 75 больных с ДН и ХБП І-ІІІ ст. (20 - ХБП І ст., 27 - ХБП ІІ ст., 28 - ХБП ІІІ ст.) проводилось определение уровня провоспалительных (интерлейкин-1в (ИЛ-1в), интерферон г (ИФН-г)) и противовоспалительных (ИЛ-10, трансформирующий фактор роста в (ТФР-в)) цитокинов в сыворотке крови при помощи иммуноферментного метода.

Развитие ДН, ХБП І-ІІІ ст. сопровождается усилением продукции провоспалительных - ИЛ-1в и ИФН-г до 145,2±20,0 и 136,1±23,4 пг/мл по сравнению с 94,9±2,8 и 20,2±2,2 пг/мл в группе контроля соответственно (P<0,001) - и противовоспалительных - ИЛ-10 и ТФР-в до 87,9±20,7 пг/мл и 100,3±24,2 пг/мл по сравнению с 19,9±3,1 пг/мл и 56,6±4,3 пг/мл в группе контроля соответственно (Р<0,001) - цитокинов. При прогрессировании ДН наблюдается достоверное увеличение синтеза провоспалительных цитокинов. Уровень ИЛ-1в составил 124,6±11,8 пг/мл при ХБП І ст., 142,4±17,1 пг/мл при ХБП ІІ ст. и 162,5±9,3пг/мл при ХБП ІІІ ст. Уровень ИФН-г - 113,1±8,6 пг/мл при ХБП І ст., 138,0±18,9 пг/мл при ХБП ІІ ст. и 150,9±21,9 пг/мл при ХБП ІІІ ст. При этом синтез противовоспалительного цитокина ИЛ-10 остается достоверно повышенным, но с прогрессированием заболевания его синтез уменьшается: 101,6±16,1 пг/мл при ХБП І ст., 87,4±17,6 пг/мл при ХБП ІІ ст. и 78,6±21,6 пг/мл при ХБП ІІІ ст. Уровень противовоспалительного, но просклеротического ТФР-в, достоверно не изменяется с прогрессированием заболевания, но есть тенденция к его увеличению: 91,9±26,7 пг/мл при ХБП І ст., 101,8±21,1 пг/мл при ХБП ІІ ст. и 105,0±24,3 пг/мл при ХБП ІІІ ст.

Установлена положительная корреляционная связь между величиной снижения СКФ за год, с одной стороны, и уровнями ТФР-в, ИЛ-1, ИФН-г и величиной соотношения ИФН-г/ИЛ-10 с другой (Р<0,001 для всех); отрицательная - между величиной снижения СКФ и уровнем ИЛ-10 (Р<0,001). Уровни про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови могут использоваться в качестве дополнительных прогностических критериев относительно прогрессирования ДН.

Показано, что применение сулодексида целесообразно у больных с ДН, ХБП ІІ-ІІІ ст. Об этом свидетельствует улучшение клинических показателей, большее снижение уровня суточной протеинурии и меньшее снижение СКФ за год в основной группе. Уменьшение суточной протеинурии составило в основной группе 0,9 (0,7:1,2) г/сутки в течение года и в группе сравнения - 0,4 (0,2:0,7) г/сутки в течение года. Снижение СКФ за год составило в основной группе 1,1 (0,2:2,9) мл/мин/1,73 м² в течение года и в группе сравнения - 3,9 (3,5:4,4) мл/мин/1,73 м² в течение года. Лучшие результаты относительно замедления прогрессирования были достигнуты при ХБП ІІ ст. по сравнению с ХБП ІІІ ст. Снижение уровня суточной протеинурии было также более выраженным при ХБП ІІ ст.

Установлено, что использование сулодексида при СД 2 типа, ХБП ІІ -ІІІ ст. приводит к снижению уровней провоспалительных цитокинов в крови и способствует восстановлению баланса активности иммунокомпетентных клеток по продукции про- и противовоспалительных медиаторов. Применение сулодексида в течение курса лечения в 3 міс. не влияло на уровень просклеротического ТФР-в в сыворотке крови.

Ключевые слова: диабетическая нефропатия, хроническая болезнь почек, прогрессирование, скорость клубочковой фильтрации, протеинурия, интерлейкин-1в, интерлейкин-10, интерферон г, трансформирующий фактор роста.

Annotation

Loboda O. M. Progressing of diabetic nephropathy and methods of its slowdown. - Manuscript.

The dissertation for presentation of scientific degree of candidate of medical science in speciality 14.01.37. - Nephrology. - Institute of Nephrology, AMS of Ukraine, Kyiv, 2010.

...