Розробка складу, технології і біофармацевтичне вивчення лікарських засобів з натрію гіпохлоритом

Размещено на http://www.allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЙ ОСВІТИ

ІМЕНІ П.Л.ШУПИКА

ТЛІГ МАБРУК

УДК 615.31:546.33'133.1].014.21

РОЗРОБКА СКЛАДУ, ТЕХНОЛОГІЇ І БІОФАРМАЦЕВТИЧНЕ

ВИВЧЕННЯ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ З НАТРІЮ ГІПОХЛОРИТОМ

15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Київ - 2010

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі технології ліків Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор

Гладишев Віталій Валентинович

Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри технології ліків

Офіційні опоненти:

доктор фармацевтичних наук, професор

Коритнюк Раїса Сергіївна

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика, професор кафедри фармацевтичної технології і біофармації

доктор фармацевтичних наук, професор

Гладух Євгеній Володимирович

Національний фармацевтичний університет, професор кафедри промислової фармації

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти імені П.Л.Шупика (04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

професор Л.Л. Давтян

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблема забезпечення населення високоефективними лікарськими засобами на основі вітчизняної сировини і технологій є одним із найважливіших завдань, яке стоїть перед охороною здоров'я України. Останніми роками значно підвищився інтерес дослідників до розробки препаратів широкого спектру антимікробної дії, які можливо було б використовувати не тільки зовні для терапії мікробних інвазій шкіри і слизових оболонок, але й парентерально для боротьби з ендо- і екзогенними інтоксикаціями організму. Це пов'язано з великою кількістю нозологій, які вимагають ефективної дезінфекційної і дезінтоксикаційної терапії, значним збільшенням інфікованих гнійно-септичних ускладнень, що виникають після оперативного втручання або проведення клінічних процедур, постійним зростанням антибіотикорезистентних штамів патогенних мікроорганізмів.

З позицій доказової медицини фармакотерапевтичний арсенал вітчизняної практичної охорони здоров'я в даному випадку фактично обмежений двома препаратами - неогемодезом і реамберином. Обидва препарати не володіють антимікробною активністю, крім того, неогемодезу властиві деякі недоліки його попередника - гемодезу, який значно звужує можливості його застосування. Трихопол для ін'єкцій не володіє дезінтоксикаційним ефектом, має недостатньо широкий спектр антимікробної дії і значну кількість достовірних побічних явищ після його використання. При цьому, тільки неогемодез має українське походження.

Натрію гіпохлорит - речовина, яка протягом близько 200 років успішно використовувалась як зовнішній антисептик і дезінфектант, а в останні два десятиліття з'явився позитивний в основному зарубіжний клінічний досвід його внутрішньовенного застосування. Він володіє могутньою детоксикуючою, антимікробною, противірусною і ранозагоювальною дією. Отриманий методом бездіафрагменого діалізу натрію гіпохлорит характеризується практично повною відсутністю протипоказань до застосування, ускладнень і негативних ефектів з боку організму пацієнтів, відсутністю виникнення резистентності з боку мікроорганізмів і універсальністю дії по відношенню до різних ендо- і екзотоксинів. При цьому, що надзвичайно важливо для теперішнього часу, вартість його виробництва досить невелика, що робить препарат широко доступним для небагатих вітчизняних клінік і основних верств населення країни.

Розчини натрію гіпохлориту, що містять 0,035 - 0,28% активного хлору під найменуванням «Унісепт 3, 8,18,24» зареєстровано в Україні як антисептичний засіб для зовнішнього застосування широкого спектру дії і випускаються ТОВ «Квантум Сатіс» (м. Запоріжжя). Використання натрію гіпохлориту у формі м'яких лікарських засобів для зовнішнього застосування дозволить значною мірою збільшити ступінь і час фармакологічного ефекту препарату, підвищить його стабільність при зберіганні і забезпечить високі споживчі властивості. лікарський натрій гіпохлорит антимікробний

У 1991 р. Фармакологічним Комітетом СРСР було дозволено внутрішньовенне застосування 0,06%-го розчину натрію гіпохлориту (наказ № 418 від 13.04.1991 р.). У Російській Федерації зареєстрований і дозволений до виробництва відповідно до вимог ФС 42-3925-00 розчин натрію гіпохлориту 0,06%-й для ін'єкцій. Проте, зважаючи на невирішеність питання стабілізації розчину, його термін зберігання обмежений 30-ма добами при температурі 5-8°С, що створює певні незручності для практичної охорони здоров'я.

Таким чином, створення нових науково обґрунтованих складів і технологій лікарських і профілактичних засобів на основі натрію гіпохлориту для зовнішнього і парентерального застосування, що володіють високою ефективністю і стабільністю, зручністю і портативністю застосування, вивчення їх біофармацевтичних і фармакотехнологічних властивостей, розробка нормативної документації на них з метою промислового виробництва і аптечного виготовлення є актуальною для вітчизняної фармацевтичної і медичної науки.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету «Розробка складу, технології і біофармацевтичні дослідження м'яких лікарських форм антимікробної дії» (№ держреєстрації 0130U000938) і проблемної комісії "Фармація" МОЗ і АМН України.

Мета і завдання дослідження. Метою наших досліджень є розробка науково обґрунтованих складів і технологій виготовлення фармакотерапевтичних засобів з натрію гіпохлоритом - м'якої лікарської форми для зовнішнього застосування та інфузійного розчину, що володіють високою ефективністю і стабільністю на основі вивчення їх фізико-хімічних, біофармацевтичних, реологічних, мікробіологічних і фармакотехнологічних властивостей.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити такі завдання:

- проаналізувати і узагальнити літературні дані щодо сучасного стану терапії і профілактики ендо- і екзогенних інтоксикацій організму і мікробних інвазій шкірних покривів, а також вітчизняного і зарубіжного клінічного досвіду застосування натрію гіпохлориту;

- науково обґрунтувати вибір фармацевтичних чинників: виду основи, поверхнево-активних речовин, технологічних прийомів для м'якої лікарської форми натрію гіпохлориту для зовнішнього застосування;

- вивчити структурно-механічні властивості м'якої лікарської форми натрію гіпохлориту для зовнішнього застосування;

- провести дослідження щодо антимікробної активності натрію гіпохлориту в м'якій лікарській формі для зовнішнього застосування;

- вивчити вплив допоміжних речовин на стабільність натрію гіпохлориту в розчині для інфузійного застосування;

- розробити і обґрунтувати технологію виготовлення розроблених лікарських форм з натрію гіпохлоритом;

- вивчити стабільність розроблених лікарських форм натрію гіпохлориту в процесі зберігання;

- вивчити специфічну активність і нешкідливість інфузійного розчину і м'якої лікарської форми для зовнішнього застосування з натрію гіпохлоритом;

- розробити нормативну документацію на лікарські форми натрію гіпохлориту.

Об'єкт дослідження - ізотонічний 0,06%-й розчин натрію гіпохлориту (вода жавелева), допоміжні речовини (мазеві носії, поверхнево-активні реочини, стабілізатори лікарських форм для парентерального введення та ін.), м'які лікарські форми, розчини для інфузійного введення.

Предмет дослідження - склад і раціональна технологія фармакотерапевтичних засобів з натрію гіпохлоритом - м'якої лікарської форми для зовнішнього застосування та інфузійного розчину. Вивчення специфічної активності і нешкідливості розроблених препаратів.

Методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань використовували органолептичні, технологічні, фізико-хімічні (визначення рН, колоїдної стабільності, термостабільності, масової частки води й летучих, тощо) , реологічні (визначення дотичної напруги зсуву, ефективної в'язкості, «механічної стабільності», тощо), мікробіологічні (метод дифузії в агар, визначення мікробіологічної чистоти, стерильності, тощо) і біологічні (визначення гострої токсичності, специфічної активності) методи досліджень, які дозволяють об'єктивно і повно оцінити якісні показники лікарських засобів, які розробляються, з натрію гіпохлоритом на підставі експериментально отриманих і статистично оброблених результатів.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі комплексних технологічних, фізико-хімічних, біофармацевтичних, реологічних, мікробіологічних і фармакологічних досліджень вперше науково обґрунтовані і експериментально підтверджені склади і технологія високоефективних і стабільних фармакотерапевтичних засобів з натрію гіпохлоритом - м'якої лікарської форми для зовнішнього застосування та інфузійного розчину.

Вперше всебічно вивчено фізико-хімічні, технологічні, мікробіологічні і біофармацевтичні властивості розроблених лікарських форм натрію гіпохлориту і запропоновано методики їх стандартизації.

На підставі фармакологічних досліджень експериментально встановлено специфічну активність і доведено біологічну нешкідливість розроблених засобів з натрію гіпохлоритом для зовнішнього і парентерального використання.

Вивчено умови зберігання, температурний режим, стабільність і терміни придатності розроблених композицій.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблені склади і технологія двох нових фармакотерапевтичних засобів для практичної медицини і косметології: гель-бальзам для тіла «Гіпофітол» на гідрофільній основі для використання в комплексній терапії і профілактиці мікробних інвазій шкіри та інфузійний 0,06% розчин натрію гіпохлориту під умовним найменуванням «Реодез» для терапії і профілактики гнійно-септичних ускладнень, які виникають в післяопераційному періоді в результаті поранень, сепсису, отруєнь та ін.

Розроблена, узгоджена з органами МОЗ України і зареєстрована відповідно до чинного законодавства нормативна документація (технічні умови України ТУ У 24.5-02010741-065:2009) на гель-бальзам для тіла «Гіпофітол». Розроблена технологічна інструкція на виробництво гелю-бальзаму для тіла «Гіпофітол». Технологія виготовлення гелю-бальзаму апробована в умовах промислового виробництва ТОВ «Медагропром» (акт апробації від 02 вересня 2009 р.). Методики стандартизації гелю-бальзаму для тіла «Гіпофітол» апробовані в умовах сертифікаційної випробувальної лабораторії парфумерно-косметичних товарів і товарів побутової хімії Запорізького державного медичного університету (атестат акредитації в системі УКРСЕПРО № UA 6.001.H.025). Акт апробації № 05 від 04 квітня 2009 р. позитивний.

Розроблено і видано Укрмедпатентінформом МОЗ України інформаційний лист №141-2006 (вип. 8 з проблеми „Фармація”), присвячений виготовленню і контролю якості інфузійного розчину натрію гіпохлориту в умовах аптек. Матеріали інформаційного листа упроваджені в практику: Львівської обласної аптечної корпорації (акт впровадження від 25 вересня 2008 р.), Тернопільського обласного виробничо-торгового аптечного об'єднання (акт впровадження від 21 грудня 2007 р.), Дніпропетровського ОКП «Фармація» (акт впровадження від 29 листопада 2007 р.), обласного комунального фармацевтичного підприємства «Херсоноблфармація» (акт впровадження від 11 грудня 2007 р.), ЗАТ «Ліки Кіровоградщини» (акт впровадження від 27 березня 2008 р.), ЗАТ «Аптеки Запоріжжя» (акт впровадження від 13 січня 2009 р.).

Окремі фрагменти роботи упроваджені в учбовий процес: кафедри аптечної технології ліків Національного фармацевтичного університету (акт впровадження від 09 лютого 2009 р.), кафедри технології ліків П'ятигорської державної фармацевтичної академії (акт впровадження від 15 квітня 2009 р.), курсу технології ліків Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акт впровадження від 25 грудня 2008 р.), кафедри фармації Івано-Франківського державного медичного університету (акт впровадження від 17 грудня 2008 р), кафедри технології лікарських засобів Одеського державного медичного університету (акт впровадження від 11 грудня 2008 р.), кафедри фармації Кубанського державного медичного університету (акт впровадження від 15 квітня 2009 р.).

Особистий внесок дисертанта. Особисто автором проведено аналіз даних літератури про стан терапії і профілактики ендо- і екзогенних інтоксикацій організму, мікробних інвазій шкірних покривів, вітчизняного і зарубіжного клінічного досвіду застосування натрію гіпохлориту. Науково обґрунтовані склади і технологія лікарських форм натрію гіпохлориту для зовнішнього і парентерального введення (гелю та інфузійного розчину). Проведено експериментальні дослідження по вивченню фізико-хімічних, технологічних, реологічних і біофармацевтичних властивостей розроблених лікарських форм натрію гіпохлориту, апробовано методики стандартизації препаратів. За участю автора досліджені нешкідливість і специфічна активність гелю для зовнішнього застосування та інфузійного 0,06%-го розчину натрію гіпохлориту. Результати досліджень статистично оброблені, систематизовані і проаналізовані дисертантом. Розроблена, узгоджена і зареєстрована в установленому порядку нормативна документація - технічні умови України ТУ У 24.5-02010741-065:2009 на гель-бальзам для тіла «Гіпофітол». Розроблена технологічна інструкція на виробництво препарату. Розроблена технологія екстемпорального і промислового виробництва інфузійного 0,06%-го розчину натрію гіпохлориту під умовним найменуванням «Реодез». Розроблений проект АНД на даний лікарський засіб для парентерального введення.

Наукові роботи опубліковані в співавторстві з Білим Г.З., Гладишевим В.В., Головкіним В.А., Гусаковою Л.В. Особистий внесок автора наводиться по тексту дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні результати досліджень по темі дисертаційної роботи доповіли на: Всеукраїнському Конгресі «Сьогодення і майбутнє фармації» (Харків, 2006), II-й Міжнародній конференції «Створення, виробництво, стандартизація і фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів і біологічно активних добавок» (Харків, 2006), Міжнародній науковій конференції студентів і молодих учених «Молодь - медицині майбутнього» (Одеса, 2008), 77-ій міжвузівській науковій конференції студентів і молодих учених «Працюємо, творимо, презентуємо» (Івано-Франківськ, 2008).

Публікації. Основний зміст роботи опублікований в 10 наукових роботах, зокрема - 5 статтях у фахових виданнях, 4 тезах доповідей і 1 інформаційному листі МОЗ України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 202 сторінках друкарського тексту (обсяг основного тексту 125 сторінок) складається з вступу, огляду літератури (розділ 1), розділу, присвяченому об'єктам і методам досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3 - 5), загальних висновків, бібліографії і 17 додатків. Робота ілюстрована 23 таблицями і 16 малюнками. Список літератури включає 217 джерел, з яких 33 - іноземні.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Розділ 1. Сучасні досягнення в терапії інтоксикацій організму і уражень шкірних покривів мікробної етіології

У розділі проаналізовано й узагальнено дані сучасних джерел літератури про значення інфузійної терапії в інтенсивному лікуванні септичних станів і асортимент парентеральних лікарських засобів, які використовуються для цих цілей. Виявлено, що фармакотерапевтичний арсенал інфузійних препаратів для лікування станів інтоксикацій організму надзвичайно обмежений. Ефективні лікарські засоби вітчизняного походження в ньому відсутні. Одним з найбільш серйозних недоліків парентеральних лікарських засобів для інфузійної терапії септичних станів є відсутність комбінованої детоксикаційної і антимікробної дії.

Також проаналізовано асортимент лікарських засобів для місцевої терапії мікробних інвазій шкірних покривів і встановлено, що вибір вітчизняних ефективних препаратів для практичної дерматології залишається досить обмеженим.

Дана детальна оцінка властивостям і клінічній цінності натрію гіпохлориту - ефективної лікарської речовини, яка володіє високим рівнем антимікробної дії широкого спектру і могутнім дезінтоксикаційним ефектом. Аналіз літературних даних указує на те, що дана лікарська речовина при зовнішньому і внутрішньовенному введенні добре переноситься пацієнтами, практично немає серйозних побічних дій при використанні. Виявлено, що для виробництва розчинів натрію гіпохлориту (у тому числі й для внутрішньовенного введення) є серійні російські установки й вітчизняна більш продуктивна апаратура, що дозволяє забезпечити виготовлення препарату навіть у польових умовах.

Лікування розчинами гіпохлориту натрію дозволить не тільки рівноцінно компенсувати гострий дефіцит ряду дорогих лікарських засобів, але і перейти на якісно новий рівень медичної допомоги. Дешевизна, доступність і універсальність цього лікарського засобу дає можливість забезпечити якісною допомогою населення як у віддаленій сільській лікарні, так і в будь-якій точці України, де тільки є лікар.

Аналіз біофармацевтичних аспектів створення м'яких лікарських форм антимікробної дії для зовнішнього застосування дозволив виявити значні фармакотехнологічні переваги гідрофільних носіїв для гелів і важливість комплексного підходу при обґрунтуванні складу і технології виготовлення засобів терапії і профілактики мікробних інвазій шкірних покривів і слизових оболонок організму людини.

Вивчено основні технологічні чинники, які впливають на стабільність і якість інфузійних розчинів, що дозволило чіткіше визначити завдання при розробці парентеральної лікарської форми натрію гіпохлориту.

Виходячи з аналізу літературних даних, встановлено перспективність і актуальність розробки складів і технології стабільного розчину натрію гіпохлориту для внутрішньовенного введення й ефективної м'якої лікарської дерматологічної форми на його основі з використанням сировини вітчизняного походження.

Розділ 2. Обґрунтування загальної концепції досліджень. Об'єкти і методи досліджень

У розділі викладено загальну методологію проведення досліджень, приведено характеристику діючих і допоміжних речовин, які були використані при у комплексних дослідженнях по розробці складу і технологій виготовлення інфузійного розчину з натрію гіпохлоритом і його лікарської форми для зовнішнього застосування.

Запропоновано раціональний алгоритм досліджень, що дозволяє на основі системного підходу отримати високоефективні, безпечні і стабільні лікарські засоби на основі натрію гіпохлориту для терапії зовнішніх і вісцелярних мікробних інвазій людського організму з хорошими споживчими властивостями і прогнозувати перспективність від їх впровадження в практику вітчизняної фармації і медицини.

Обґрунтований вибір методик, використаних для проведення біофармацевтичних, технологічних, фармакотехнологічних, фізико-хімічних, реологічнихй і біологічних методів досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінити якість мазей і інфузійних розчинів на підставі отриманих і статистично оброблених даних.

Розділ 3. Розробка складу, технології і дослідження гелю для зовнішнього застосування на основі натрію гіпохлориту

Найбільш інтенсивне вивільнення лікарських речовин з м'яких лікарських форм спостерігається при використанні гідрофільних носіїв. Вони не створюють на поверхні шкіри плівку, як композиції на гідрофобних основах, не закупорюють потових і сальних залоз, легко наносяться, легко змиваються, не забруднюють одяг і білизну пацієнтів.

Як носії були вивчені основи, широко вживані у виробництві м'яких лікарських форм, які забезпечують легку змиваність після аплікацій, не викликають алергічних і сенсибілюючих проявів після нанесення і описані в літературі. Для досліджень використовували 0,06% розчин гіпохлориту (воду жавелеву), отриманий шляхом електролізу розчину натрію хлориду і відповідний вимогам ТУ У 24.1-02010741-041-2004. Склад композицій представлений у табл. 1.

Отримані в однакових умовах мазеві композиції з натрію гіпохлоритом за органолептичними властивостями відповідали вимогам ДФУ і ГОСТ 29189-91 «Креми косметичні. Загальні технологічні умови». Для всіх зразків встановлювали показники термо- і колоїдної стабільності по ГОСТ 29188.3. Результати досліджень показали, що у всіх досліджених композиціях не спостерігалося розшарування в умовах підвищеної температури і центрифугування.

Вивчення впливу носіїв на показники якості виготовлених систем №1 - 10 проводили відповідно до плану однофакторного дисперсійного аналізу. Параметром оптимізації при цьому вибрали «механічну стабільність» систем, як об'єктивний кількісний показник оцінки реології, яка є однією з найбільш важливих для забезпечення високих споживчих характеристик препаратів для зовнішнього застосування, що безпосередньо впливають як на їх зручність нанесення, так і на вивільнення діючих речовин з основ-носіїв.

Таблиця 1

Склад основ-носіїв з натрію гіпохлоритом

Компоненти	Основи-носії (№№)
	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
Вода жавелева	30	30	30	30	30	30	30	30	30	30
Натрій-КМЦ	2
Гліцерин	10	7,5				15		15	5	5
Твін 80	1			2,5	2	2
Метилцелюлоза		5
Пропіленгліколь		7,5		10
Поліетиленоксид 400			10	15
Поліетиленоксид 1500			60	10
Проксанол 268				25
Олія соняшникова					15			15	15
Моногліцериди дистилюють					4	8		5
Емульгатор №1					7,5			5
Олія вазелінова						20
Віск емульсивний						6
Вазелін							10
Ланолін							50
Парафін							10
Віск бджолиний								3
Моностеарат гліцерину									5
Олеат-ПЕГ-400									5
Стеарат- ПЕГ-400									5
Естер П									3
Карбопол 940										0,75
Р-р натрію гідроксиду 0,1Н										30
Вода очищена до	100	100		100	100	100		100	100	100

Оцінку реології досліджуваних систем проводили за допомогою ротаційного віскозиметра «Реотест-2» з циліндровим вимірювальним пристроєм. Результати визначення «механічної стабільності» композицій з натрію гіпохлоритом представлені у табл. 2.

Дисперсійний аналіз результатів показав значущий вплив основи-носія на «механічну стабільність» композицій з натрію гіпохлоритом (табл. 3).

Таблиця 2

Матриця планування і результати визначення «механічної стабільності» композицій з натрію гіпохлоритом

№№ пп	Номер композиції (чинник А)	Значення «Механічної стабільності»	Сума	Середнє
		1	2	3
1	1	1,33	1,34	1,35	4,02	1,34
2	2	1,17	1,18	1,19	3,54	1,18
3	3	1,01	1,02	1,03	3,06	1,02
4	4	1,07	1,1	1,13	3,3	1,1
5	5	1,95	1,97	1,99	5,91	1,97
6	6	2,76	2,78	2,80	8,34	2,78
7	7	5,68	5,7	5,72	17,1	5,7
8	8	2,87	2,9	2,93	8,7	2,9
9	9	2,4	2,43	2,45	7,28	2,43
10	10	1,10	1,13	1,16	3,39	1,13
Сума	64,64

Таблиця 3

Дисперсійний аналіз експериментальних даних за визначенням «механічної стабільності» композицій з натрію гіпохлоритом

Джерело мінливості	Число мір свободи	Сума квадратів	Середній квадрат	Fекспер.	Fтабл.
Вид основи	9	56,06	6,23	12460	2,75
Помилка	20	0,01	0,0005	-	-
Загальна сума	29	56,07	-	-	-

Проведено перевірку відмінності середніх значень результатів «механічної стабільності» за допомогою множинного рангового критерію Дункана.

При цьому встановлено, що за впливом основ на «механічну стабільність» композицій з натрію гіпохлоритом їх можна розташувати в такий ряд переваги (номери відповідають складам композицій, приведеним у табл. 1):

7 > 8 > 6 > 9 > 5 > 1 > 2 > 10(4) > 3

Аналіз реограм композицій №3, 4 і 10 показав, що тільки система №10 на основі карбополу повністю знаходиться в області оптимуму реології консистенції. Система №4 проходить через нього тільки частково, а система на основі поліетиленоксидів (№3) знаходиться поза оптимумом реології.

У зв'язку з цим, для подальших досліджень м'яких лікарських форм для зовнішнього застосування з натрію гіпохлоритом нами вибраний гліцерогель на основі карбополу.

Клінічно перспективним при створенні препаратів місцевої дії для терапії піодермій вважають композиціонування антимікробного ефекту з ранозагоювальною, протизапальною, репаративною дією. У зв'язку з цим доцільним є введення до складу гелю з натрію гіпохлоритом екстрактів грени тутового шовкопряда і календули, що володіють ранозагоючою, протизапальною, репаративною дією.

Виходячи з вищевикладеного, рецептура гелю з профілактики і терапії мікробних уражень шкірних покривів виглядає таким чином:

Карбопол 940	0,75
Гліцерин	5,0
Розчин натрію гіпохлориту	30,0
Екстракт грени	5,0
Екстракт календули	5,0
Натрію гідроксид 0,1 Н	30
Ароматизатор парфумний	0,05
Вода очищена	до 100

Антимікробну активність гелю з натрію гіпохлоритом і його носія досліджували на чотирьох штамах бактерій (Staphylococcus aureus 209 P, Escherihia coli 675, Bacillus antracoides 1312, Proteus vulgaris 261-III) і двох штамах грибів (Candida albicans 624, Trichophyton mentagrophytes IUI 114783) з використанням агаризованого середовища Сабуро методом "колодязів".

Як об'єкти порівняння використовували бальзам «Рятувальник» (“Sanhelp”, Польща) і крем для рук «Оранжевий настрій» (ВАТ «Фаберлік», Росія), які є засобами профілактики мікробних інвазій шкірних покривів, а також використовуються як допоміжні засоби в їх комплексній терапії.

Результати досліджень показали, що гель з натрію гіпохлоритом на основі гліцерогелю карбополу володіє вираженою антимікробною активністю. В основі "плацебо" така активність відсутня.

Розроблений гель має помірний рівень антимікотичної активності, якою референтні препарати не володіють взагалі.

Антибактеріальна активність щодо штаму Staphylococcus aureus перевищує таку для бальзаму «Рятувальник» у 1,5 рази, для крему «Оранжевий настрій» у 3 рази.

По штаму Escherihia coli величина антибактеріальної активності більша такої для бальзаму «Рятувальник» у 1,8 рази, для крему «Оранжевий настрій» у 2,7 рази.

Антибактеріальна активність щодо штаму Bacillus antracoides перевищує таку для бальзаму «Рятувальник» в 2 рази, для крему «Оранжевий настрій» в 4 рази.

Антибактеріальна активність щодо штаму Proteus vulgaris перевищує таку для Бальзаму «Рятувальник» у 2,5 рази. Крем «Оранжевий настрій» неактивний щодо даного штаму.

Таким чином, результати проведених досліджень підтверджують значну перевагу розробленого гелю з натрію гіпохлоритом по силі антимікробного ефекту перед аналогічними парафармацевтичними засобами.

Структурно-механічні характеристики чинять помітний вплив на процеси вивільнення і всмоктування лікарських речовин із м'яких лікарських форм, а також на їх споживчі властивості: намазуваність, адгезію, здатність видавлюватися з туб. У зв'язку з цим оцінка реологічних характеристик є важливим і невід'ємним фрагментом досліджень по створенню м'яких лікарських форм для дерматологічної практики. Вивчення структурно-механічних характеристик гелю з натрію гіпохлоритом на основі карбополу проводили за допомогою ротаційного віскозиметра "Реотест-2" з циліндровим пристроєм. Реограма гелю з натрію гіпохлоритом представлені на рис. 1.



Рис 1. Реограма гелю з натрію гіпохлоритом на основі гліцерогелю карбополу.

Побудовані криві плину системи свідчать про те, що її плин починається не миттєво, а лише після деякої додаткової напруги, необхідної для розриву елементів структури. Дотична напруга плавно росте зі збільшенням швидкості деформації до певних величин.

В період знову стихаючої напруги в'язкість досліджуваних систем постійно поновлюється. Це підтверджує наявність пластично в'язких і тиксотропних властивостей у гелю з натрію гіпохлоритом.

Характерно, що в період знову стихаючої напруги відновлення колишньої структури постійно спізнюється. На графіку низхідна разом з висхідною кривою утворюють «петлю гістерезису» значної площі, яка також підтверджує наявність у структурі системи тиксотропних властивостей. Реограма гелю повністю знаходиться в межах оптимуму реології консистенції мазей.

Про ступінь руйнування структури досліджуваної системи в процесі необоротних деформацій судили по величині «механічної стабільності», яку обчислювали, як відношення межі міцності структури системи до руйнування до величини межі міцності структури після руйнування. Розраховане значення «механічної стабільності» системи складає 1,25. Це вказує на те, що в структурі гелю представлені тільки коагуляційні зв'язки, які забезпечують повну оборотність деформацій після зняття напруги і збереження їх реологічних властивостей в процесі тривалого зберігання.

На підставі результатів експериментальних досліджень розроблено технологічну схему виробництва нового засобу для профілактики і терапії мікробних інвазій шкірних покривів - гелю-бальзаму для тіла «Гіпофітол».

Вивчення стабільності розробленого гелю-бальзаму для тіла «Гіпофітол» довело, що його основні показники якості, передбачені нормативною документацією і його антимікробна активність не змінюються протягом 12 місяців зберігання при температурі (10±5°С) в пакетах полімерних одноразових, укупорених термозварюванням.

Розділ 4. Особливості складу, технології і дослідження інфузійного розчину з натрію гіпохлоритом

Одним з основних утруднень, з обов'язковим подоланням якого стикаються технологи при створенні інфузійних розчинів, є їх стабільність. Воно витікає з самої фізико-хімічної природи лікарської форми і залежить від безлічі чинників (рН середовища, наявності і природи допоміжних речовин, температурного режиму стерилізації, тароукупорювальних матеріалів і ін.).

Низька стабільність розчинів натрію гіпохлориту є сьогодні одним з основних стримуючих чинників його широкого застосування в медичній практиці. Фармакопейна стаття Російської Федерації ФС 42-3925-00 на «Розчин натрію гіпохлориту 0,06% для ін'єкцій» регламентує термін придатності лікарської форми 15 діб при зберіганні при температурі від + 8 до + 25°С і 30 діб при зберіганні при температурі від + 5 до + 8°С. При цьому стабілізація і ізотонування розчину відсутні. Такий термін зберігання невеликий і мало придатний для практичної охорони здоров'я. Виходячи з вищевикладеного, нами проведені дослідження по стабілізації розчину натрію гіпохлориту.

Для досліджень використовували воду жавелеву, що містить 0,06% розчин натрію гіпохлориту та натрію хлорид в ізотонічній концентрації. Вода жавелева була отримана на апараті бездіафрагмового діалізу конструкції ТОВ «Паєр» (м. Дніпропетровськ), який є продуктивнішим аналогом російської ДЕО-01-МЕДЭК.

Як стабілізатори для інфузійного розчину з натрію гіпохлоритом вивчали допоміжні речовини, вживані для збільшення термінів придатності в парентеральних лікарських засобах і описані в літературі. З аналізу літературних джерел видно, що для стабілізації розчинів натрію гіпохлориту для зовнішнього застосування використовують: кальцію карбонат, комбінації силікату натрію і сульфінолу або силікату натрію і оцтової кислоти, цитраль, композицію натрію хлорату і натрію хлориду, трилон Б. Із них тільки трилон Б можливо застосовувати в розчинах для парентерального введення. Тому вивчали стабільність 0,06%-го розчину натрію гіпохлориту з додаванням 0,05% динатрієвої солі етилендіамінтетраоцтової кислоти (трилону Б) і 0,1 М розчину натрію гідроксиду з розрахунку 4 мл на 1 л лікарської форми. На основі літературних і наших експериментальних даних розчини натрію гіпохлориту більш стійкі при рН 9 - 11, що обумовило його додавання у інфузійну лікарську форму. Концентрації вищезазначених допоміжних речовин широко використовуються в аптечному і промисловому виробництві інфузійних розчинів.

Приготовані розчини розливали по 200 мл у флакони скляні для крові, трансфузійних і інфузійних препаратів типу ІI-250-НС-2, укупорювали пробками гумовими марки 52-369/1 і обтискували пробки ковпачками алюмінієвими типу К3.

Стабільність виготовленого 0,06% -ого розчину натрію гіпохлориту з вмістом ізотонічної кількості натрію хлориду під умовним найменуванням «Реодез» вивчали шляхом встановлення вмісту активного хлору через різні періоди зберігання при температурі 20 ± 5°С в темному захищеному від світла місці. Кількісне визначення активного хлору проводили титриметричним методом, рекомендованим фармакопейною статтею Російської Федерації. Як об'єкти порівняння використовували 0,06% -й розчин натрію гіпохлориту без вмісту натрію хлориду, відповідно до рецептури тієї ж нормативної документації. Результати досліджень представлені у табл. 4.

Таблиця 4

Результати визначення активного хлору в розчинах натрію гіпохлориту при зберіганні

Об'єкт дослідження	Термін зберігання	Вміст активного хлору в розчині (г/100 мл), х ± ? х
0,06%-й розчин натрію гіпохлориту з вмістом ізотонічної кількості натрію хлориду, стабілізований («Реодез»)	Первинний аналіз	0,063 ± 0,002
	15 днів	0,063 ± 0,003
	1 місяць	0,062 ± 0,001
	2 місяці	0,062 ± 0,002
	3 місяці	0,061 ± 0,002
	6 місяців	0,06 ± 0,003
0,06%-й розчин натрію гіпохлориту без вмісту натрію хлориду і без стабілізаторів	Первинний аналіз	0,065 ± 0,001
	15 днів	0,063 ± 0,002
	1 місяць	0,055 ± 0,002

Результати досліджень показують, що введення в 0,06%-й розчин натрію гіпохлориту з вмістом ізотонічної кількості натрію хлориду і допоміжних речовин (0,1 М розчину натрію гідроксиду і трилону Б) значно (у 6 разів) збільшує його стабільність.

З урахуванням рекомендацій ДФУ і отриманих експериментальних результатів науково обґрунтовані основні параметри якості розробленого препарату, а також методи їх контролю. Розроблений проект АНД на препарат «Реодез» (Натрію гіпохлорит, розчин для інфузій 0,06 % по 200 мл, 400 мл у флаконах). Придатність запропонованих методик контролю якості лікарського засобу підтверджена їх апробацією на трьох експериментальних серіях.

Нами запропоновано і науково обгрунтовано у результаті комплексних досліджень такий склад інфузійного розчину під умовною назвою «Реодез»

Вода жавелева	до 100 мл
Динатрієва сіль етилендіамінтетраоцтової кислоти (трилон Б)	0,05 г
Натрію гідроксиду 0,1 М розчину	0,4 мл

З урахуванням особливостей виготовлення і застосування інфузійних розчинів, що містять діючі термолабільні речовини, розроблена технологічна схема виробництва препарату «Реодез» (Натрію гіпохлорит, розчин для інфузій 0,06 % по 200 мл, 400 мл у флаконах) в промислових умовах і представлено науково обґрунтований виклад технологічного процесу виготовлення.

Також запропоновано зручну технологію екстемпорального виробництва інфузійного розчину в умовах аптек. Для виготовлення 1000 мл інфузійного 0,06% розчину натрію гіпохлориту в строго асептичних умовах беруть 996 мл жавелевої води, відповідної вимогам ТУ У 24.1-02010741-041-2004 і що містить 0,06% активного хлору і 0,9% натрію хлориду. Розчиняють при перемішуванні 0,5 грамів трилону Б і додають до розчину 4 мл стерильного 0,1 М розчину натрію гідроксиду. Стабілізований розчин розфасовують по 200 мл у флакони скляні для крові, трансфузійних і інфузійних препаратів типу ІІ-250-НС-2 по ГОСТ 10782-85, укупорюють пробками з гуми марки 52-369/1 по ТУ У 6-00152253.014-96. Для забезпечення герметичності упаковки і фіксації гумових пробок флакони укупорюють ковпачками алюмінієвими типу К3 за ТУ У 14257180.014-96. Стерилізації не підлягають! Флакони маркують і зберігають в захищеному від світла місці при температурі 2-8С. Термін зберігання 6 місяців.

Асептично виготовлений інфузійний розчин натрію гіпохлориту підлягає внутрішньоаптечному контролю якості згідно з методичними рекомендаціями «Вимоги до виготовлення стерильних і асептичних лікувальних засобів в умовах аптек» (МОЗ України 2005, видання офіційне, друге, доповнене і перероблене) і вимог ДФУ, з обов'язковою перевіркою на відсутність механічних включень (для кожного флакона).

Виявлено, що основні показники якості препарату «Реодез» (натрію гіпохлорит, розчин для інфузій 0,06 % по 200 мл, 400 мл у флаконах) протягом 6 місяців зберігання при температурі 2-8С у захищеному від світла місці істотно не змінюються.

Розділ 5. Вивчення біологічної нешкідливості і специфічної активності лікарських форм з натрію гіпохлоритом

Фармакологічні дослідження препарату «Реодез» (Натрію гіпохлорит, розчин для інфузій 0,06 % по 200 мл, 400 мл у флаконах) проведена на кафедрі фармакології і клінічної фармакології Дніпропетровської державної медичної академії (база доклінічних досліджень ДФЦ МОЗ України) під керівництвом д.м.н., професора Мамчура В.І. Вивчення біологічної нешкідливості і специфічної активності гелю-бальзаму для тіла «Гіпофітол» проведено на кафедрі фармакології Запорізького державного медичного університету під керівництвом д.б.н., професора Белєнічева І.Ф.

Обсяг клінічних досліджень визначений згідно з вимогами наказу МОЗ України №441 від 01.11.2001 р. «Про затвердження порядку проведення доклінічного вивчення лікарських засобів».

Встановлено, що натрію гіпохлорит у парентеральній лікарській формі розчину для інфузій 0,06%-го «Реодез» і гелю-бальзаму для тіла «Гіпофітол» не володіє шкірноподразливою, алергізуючою та іритативною дією.

Вивчення гострої токсичності на білих щурах показало нешкідливість запропонованих лікарських форм натрію гіпохлориту для парентерального і зовнішнього застосування. Встановлено, що одноразове внутрішньоочеревинне введення лабораторним тваринам розчину натрію гіпохлориту для інфузій 0,06%-го «Реодез» і нашкірне нанесення гелю-бальзаму для тіла «Гіпофітол» в субтоксичних дозах не викликає летального результату протягом двотижневого періоду спостережень, не викликає видимих змін основних фізіологічних процесів і не впливає на функції життєво важливих органів.

Проведені дослідження специфічної активності 0,06%-го розчину натрію гіпохлориту для інфузій «Реодез» в умовах септичної моделі встановили наявність у нього виражених дезінтоксикаційних властивостей і високого рівня ранозагоювальної активності.

На моделях карагенінового і зимозанового набряку доведено, що гель-бальзам для тіла «Гіпофітол» проявляє протизапальні і антипроліферативні властивості, зіставні з бальзамом «Рятувальник» (“Sanhelp”, Польща). Також виявлено наявність антиоксидативних властивостей у препараті з натрію гіпохлоритом для зовнішнього застосування.

Встановлено, що за основними показниками ефективності ранозагоювального процесу гель-бальзам для тіла «Гіпофітол» у 1,5 рази перевищує ефективність референтного препарату - бальзаму «Рятувальник» (“Sanhelp”, Польща).

ВИСНОВКИ

1. На підставі комплексних технологічних, фармакотехнологічних, біофармацевтичних, фізико-хімічних, реологічних і біологічних досліджень розроблені оптимальні склади і технологія виготовлення фармакотерапевтичних засобів з натрію гіпохлоритом - гелю-бальзаму для тіла «Гіпофітол» для промислового виробництва і інфузійного розчину 0,06%-го розчину натрію гіпохлориту «Реодез» для екстемпорального і промислового виготовлення. Розроблено науково обґрунтовані технологічні схеми виробництва препаратів натрію гіпохлориту і встановлено контрольні параметри технологічного процесу.

2. Встановлено, що природа основи-носія чинить істотний вплив на структурно-механічні властивості м'яких лікарських форм з розчином натрію гіпохлориту. Виявлено, що консистентні властивості гліцерогелю натрію гіпохлориту на основі карбополу знаходяться в межах оптимуму реології консистенції мазей, а значення «механічної стабільності» (1,25) характеризують систему як виключно тиксотропну.

3. Біофармацевтичними дослідженнями у дослідах in vitro встановлено, що гель з натрію гіпохлоритом на основі гліцерогелю карбополу по величині зон затримки росту патогенних бактерій Staphylococcus aureus, Escherihia coli, Bacillus antracoides, Proteus vulgaris і грибів Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes перевищує імпортні засоби (бальзам «Рятувальник», Польща і крем «Оранжевий настрій», РФ) для терапії і профілактики мікробних інвазій шкіри і слизових оболонок.

4. Розроблено науково обгрунтований склад і технологію інфузійного розчину «Реодез» у такій композиції: трилон Б - 0,5 г; 0,1 М розчин натрію гидроксиду - 0,4 мл; натрію хлорид - до 0,9 г; вода жавелева - до 100 мл. Встановлено, що запропонований парентеральний розчин в 6 разів стабільніший російського аналогу. Опрацьовано також технологію виготовлення інфузійного розчину в умовах аптеки і промислового виробництва.

5. Проведено дослідження по вибору основних показників якості і сучасних методів їх контролю для препарату «Реодез» (Натрію гіпохлорит, розчин для інфузій 0,06 % по 200 мл, 400 мл у флаконах), що дозволило розробити на нього проект аналітичної нормативної документації.

6. Виявлено, що основні фізико-хімічні властивості розчину натрію гіпохлориту 0,06% для інфузій у флаконах «Реодез» при зберіганні в захищеному від світла місці при температурі 2-8 С залишаються стабільними впродовж 6 місяців. Гель-бальзам для тіла з натрію гіпохлоритом «Гіпофітол» на гідрофільній основі забезпечує стабільність його фізико-хімічних показників якості і антимікробної активності впродовж 12 місяців зберігання при температурі (10±5С) в одноразовій тарі - пакетах полімерних ламінованих.

7. Доклінічними дослідженнями розроблених фармакотерапевтичних засобів натрію гіпохлориту встановлені нешкідливість ( V клас токсичності) і специфічна активність гелю-бальзаму для тіла «Гіпофітол» і розчину для інфузій «Реодез».

8. Розроблена, узгоджена з органами Міністерства охорони здоров'я України і зареєстрована в установленому порядку органами Держспоживстандарту України нормативна документація (технічні умови України ТУ У 24.5-02010741-065:2009, рецептура і технологічна інструкція на виробництво) на гель-бальзам для тіла «Гіпофітол» з розчином натрію гіпохлориту.

9. Екстемпоральна технологія виготовлення інфузійного розчину натрію гіпохлориту запропонована у формі інформаційного листа Міністерства охорони здоров'я України з проблеми «Фармація», результати якого упроваджені в практику роботи обласних аптечних установ Дніпропетровської, Кіровоградської, Львівської, Тернопільської областей.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Тлиг Мабрук Разработка метода определения стерильности раствора для внутривенного введения «Реодез» / Мабрук Тлиг, Л.В. Гусакова, В.В.Гладышев // Запорожский медицинский журнал. -2007. - №3(42). -С.107 - 109. (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку і інтерпретацію даних, підготував статтю до друку).

2. Тлиг Мабрук Определение стабильности инфузионного раствора натрия гипохлорита / Мабрук Тлиг, Л.В. Гусакова // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики: Збірник наук.статей. Запоріжжя, 2008. - Вип.XХІ, Т.2. - С.118 - 122 (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку і інтерпретацію даних, підготував статтю до друку)..

3. Тлиг Мабрук Изучение структурно-механических свойств геля с натрия гипохлоритом / Мабрук Тлиг, В.В. Гладышев // Запорожский мед. журнал. - 2008. - №6. - С.82 - 84 (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку і інтерпретацію даних, підготував статтю до друку).

4. Тліг Мабрук Вплив виду основи-носія на структурно-механічні властивості м'якої лікарської форми натрію гіпохлориту для зовнішнього застосування / Мабрук Тліг, В.В.Гладишев // Фармацевтичний часопис. - 2009. -№1. - С.32 - 34 (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку і інтерпретацію даних, підготував статтю до друку)..

5. Тлиг Мабрук Разработка экстемпоральной технологии раствора натрия гипохлорита для инфузий и методов контроля его качества / Мабрук Тлиг, Гладышев В.В. // Запорожский мед. журнал. - 2009. -Т.11, №4. - С.90 -92 (Дисертант самостійно здійснив літературний пошук, виконав експеримент, обробку і інтерпретацію даних, підготував статтю до друку)..

6. Тліг Мабрук Виготовлення та контроль якості інфузійного розчину натрію гіпохлоріту в умовах аптеки /Тліг Мабрук, Головкін В.О., Гладишев В.В. Біленький Г.З. // Iнформ. лист МОЗ України. -2006. - вип. 8 по пробл. „Фармація”.-2006. -№141. - 4 с. (Дисертант самостійно розробив і апробував в умовах аптеки раціональну технологію екстемпорального приготування інфузійного розчину натрія гіпохлориту, підготував інформаційний лист до друку).

7. Тлиг Мабрук Разработка состава, технологии получения и методов стандартизации раствора для внутривенного введения "Реодез" / Мабрук Тлиг, В.В. Гладышев // Створення, виробництво, стандартизація та фармакоекономічні дослідження нових лікарських засобів та біологічно активних добавок: Мат.ІІ-ї міжнарод. конф. - Харьков, 2006. - С. 162 - 163. (Дисертант самостійно виконав експеримент, підготував тези до друку).

8. Тліг Мабрук Перспективи створення парафармацевтичних засобів антимікробної дії з натрію гіпохлоритом / Мабрук Тліг // Молодь - медицині майбутнього: Тез.доп. міжнарод. наук. конф. студ. та мол. вчених. - Одеса, 2008. - С.121 - 122.

9. Тліг Мабрук Розробка складу й стандартизація інфузійного розчину натрію гіпохлориту / Мабрук Тліг, В.В. Гладишев В.В. // Сьогодення та майбутнє фармації: Тез. Доп. Всеукраїнськ. Конгр. - Харків, 2008. - С.312. (Дисертант самостійно виконав експеримент, підготував тези до друку).

10. Тліг Мабрук Перспективи розробки інфузійних детоксикантів з натрію гіпохлоритом / Мабрук Тліг // Працюємо, творимо, презентуємо: Тез. доп. 77-ої міжвуз. наук. конф. студ. І мол. вчених. - Івано-Франківськ, 2008. -С.110 - 111.

АНОТАЦІЇ

Тліг Мабрук. Розробка складу, технології і біофармацевтичне вивчення лікарських засобів з натрію гіпохлоритом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та організація фармацевтичної справи. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, Київ, 2010.

Дисертація присвячена розробці науково обґрунтованих складів і технологій виготовлення високоефективних і стабільних фармакотерапевтичних засобів з натрію гіпохлоритом - м'якої лікарської форми для зовнішнього застосування для терапії піодермій і інфузійного розчину для терапії ендо- і екзогенних інтоксикацій організму людини на основі дослідження їх фізико-хімічних, біофармацевтичних, реологічних, мікробіологічних і фармакотехнологічних властивостей.

На гель-бальзам для тіла «Гіпофітол» з розчином натрію гіпохлориту зареєстрована у встановленому порядку нормативна документація - технічні умови України. Екстемпоральна технологія виготовлення інфузійного розчину натрію гіпохлориту запропонована у формі інформаційного листа Міністерства охорони здоров'я України.

Ключові слова: технологія, натрію гіпохлорит, м'які лікарські засоби, інфузійні розчини, антимікробна, протизапальна, дезінтоксикаційна, ранозагоювальна дія.

Тлиг Мабрук. Разработка состава, технологии и биофармацевтическое исследование лекарственных средств с натрия гипохлоритом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и организация фармацевтического дела. - Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.Шупика МЗ Украины, Киев, 2010.

Диссертация посвящена разработке научно обоснованных составов и технологий изготовления высокоэффективных и стабильных фармакотерапевтических средств с натрия гипохлоритом - мягкой лекарственной формы для наружного применения для терапии пиодермий и инфузионного раствора для терапии эндо- и экзогенных интоксикаций организма человека на основе исследований их физико-химических, биофармацевтичних, реологических, микробиологических и фармакотехнологических свойств.

На основании комплексных технологических, фармакотехнологических, биофармацевтических, физико-химических, реологических и биологических исследований разработаны оптимальные составы и технология изготовления фармакотерапевтических средств с натрия гипохлоритом - геля-бальзама для тела «Гипофитол» для промышленного производства и инфузионного раствора 0,06%-го раствора натрия гипохлорита «Реодез» для экстемпорального и промышленного изготовления. Разработаны научно обоснованные технологические схемы производства препаратов натрия гипохлорита и установлены контрольные параметры технологического процесса.

Установлено, что природа основы-носителя оказывает существенное влияние на структурно-механические свойства мягких лекарственных форм с раствором натрия гипохлорита. Выявлено, что консистентные свойства глицерогеля натрия гипохлорита на основе карбопола находятся в пределах реологического оптимума консистенции мазей, а значение «механической стабильности» (1,25) характеризуют систему как исключительно тиксотропную.

Биофармацевтичскими исследованиями у опытах in vitro установлено, что гель с натрия гипохлоритом на основе глицерогеля карбопола по величине зон задержки роста патогенных бактерий Staphylococcus aureus, Escherihia coli , Bacillus antracoides , Proteus vulgaris и грибов Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes превосходит импортные средства (бальзам «Спасатель», Польша и крем «Оранжевое настроение», РФ) для терапии и профилактики микробных инвазий кожи и слизистых оболочек.

Разработан научно обоснованный состав и технологию инфузионного раствора «Реодез» в такой композиции: трилон Б - 0,5 г; 0,1 М раствор натрия гидроксида - 0,4 мл; натрия хлорид - до 0,9 г; вода жавелевая - до 100 мл. Уста...