Доведено, що комплекс запропонованих заходів, спрямований на реабілітацію репродуктивної функції жінок з викиднем, що не відбувся в анамнезі на основі прегравідарної підготовки, а також корекції гормональної, антиоксидантної систем та системи гемостазу, дозволив значно зменшити розвиток дисфункції плаценти, дистресу плода та затримки росту плода, а також знизити рівень репродуктивних втрат, ускладнень вагітності та пологів.

Результати роботи впроваджені в практику наукових досліджень Буковинського державного медичного університету МОЗ України (кафедри акушерства, гінекології та перинатології; клінічної імунології, алергології та ендокринології; патологічної анатомії), а також у практику лікувальної роботи І та II пологових будинків м. Чернівці, центральних районних лікарень Чернівецької, Хмельницької областей, в гінекологічному відділенні обласного перинатального центру Івано-Франківської області та в гінекологічному відділенні Тернопільської комунальної лікарні №2.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно обрано напрямок роботи, проведено аналіз та узагальнення джерел вітчизняної та іноземної літератури з визначеної проблеми, обґрунтування мети і завдань дослідження, розроблено методологію та дизайн проведення дослідження. Автором самостійно проведено комплексне обстеження та лікування пацієнток, накопичення та ведення первинної документації. Інструментальні дослідження проводились самостійно. Статистична обробка й аналіз отриманих результатів, формулювання основних положень дисертації, висновків та практичних рекомендацій виконані автором особисто. Дисертантом розроблені схеми диференційованої прегравідарної підготовки та комплексної корекції децидуо-трофобластичних порушень під час вагітності у жінок з викиднем, що не відбувся в анамнезі, забезпечено впровадження їх в практику та відображення в опублікованих працях. Всі розділи дисертації, а також друковані праці написані здобувачем особисто. Результати досліджень висвітлені у наукових публікаціях, опублікованих самостійно та у співавторстві.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення дисертації були представлені та обговорені на 20th European Students' Conference “Revolutions in Medicine” (Berlin, Germany, 2009); ІІІ Международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» г. Москва, (2009); V Students Medical Scientist Conference, Poznan University, (Poland, May, 2010); науково-практичній конференції та Пленумі асоціації акушер-гінекологів України з міжнародною участю «Невідкладні стани в акушерстві, гінекології та дитячій гінекології» (Чернівці, 2009); Международном конгрессе «Актуальные вопросы акушерства, гинекологи и пертнатологии» (Судак, 2008); ХІІ Конгресі Світової федерації українських лікарських товариств (Івано-Франківськ, 2008); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Перинатальна охорона плода: діагностика і фармакокорекція» (Чернівці, 2007). Підсумкові конференції співробітників Буковинського державного медичного університету (Чернівці, 2007-2011); 80-83 Науково-практичні медико-фармацевтичні конференції студентів і молодих вчених (Чернівці, 2007 - 2011), XV міжнародний медичний конгрес студентів та молодих вчених ( 27-29 квітня 2011 року, м. Тернопіль).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 16 робіт, з них 8 статей у фахових наукових виданнях (одноосібно 1), рекомендованих ВАК України, 8 робіт у матеріалах і збірниках наукових конгресів і конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 149 сторінках комп'ютерного машинопису (116 сторінках основного тексту) і складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, 6 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 323 робіт, з них 213 - країн СНД, 110 - зарубіжних авторів і займає 33 сторінки. Робота ілюстрована 15 таблицями і 25 рисунками.

Основний зміст роботи

Об'єкт, методи та методологія досліджень. Основну групу спостереження склали 60 жінок з викиднем, що не відбувся в терміні 5-8 тижнів гестації. УЗ-дослідження проводились із використанням УЗД-апаратів Alоkа-650", "Alоkа SSD-1400" та "Siemens" із застосуванням конвексного, секторного та трансвагінального датчиків з частотами 3,5 та 5,0 МГц. Обстеження виконувалось в термінах 5-6 та 7-8 тижнів вагітності. Визначення рівнів ТБГ, ПАМГ і АМГФ та хоріонічного гонадотропіну проводилось за допомогою твердофазового імуноферментного аналізу з використанням тест-систем “Хоріонічний гонадотропін-фертитест-М”, “ТБГ-фертитест-М”, “АМГФ-фертитест-В” та “ПАМГ-фертитест-М” на основі моноклональних антитіл до вказаних білків (виробник - фірма ДИА-М, Москва, Росія). Визначення гормонів (прогестерону, естрадіолу, пролактину, тестостерону та хоріонічного гонадотропіну) здійснювалось методом радіоімунного аналізу. Дослідження виконувались на радіоімунному комплексі “Гамма-1” згідно із інструкцій до вказаних наборів реактивів. Імуногістохімічні реакції ставили з моноклональними або поліклональними антитілами виробника Dako Cytomation (Denmark-USA) на гормони плаценти - хоріонічний гонадотропін, плацентарний лактоген, а також на білок вагітності - SP1 та з моноклональними антитілами виробників DakoCytomation (Denmark-USA) та R&D Systems, Inc. (USA): на проапоптотичні протеїни (Bax); протиапоптотичні протеїни (Bcl-2); проліферативний ядерний нуклеарний антиген (PCNA).

Результати досліджень та їх обговорення. Проведений аналіз анамнестичних даних виявив певні розбіжності в характері становлення менструальної функції між основною групою та контролем. Так, зокрема, початок менструацій у віці 13-14 років в основній групі був рідшим - 55 (39,86±4,99%) жінок, в групі контролю - у 44 (73,33±8,07%), натомість вірогідно більша кількість - 31 ( 22,46±4,29%) пацієнток із невиношуванням, у яких менархе настало після 15 років, в групі контролю - 2 (3,33±3,28%) жінок. Крім того, нами виявлено, що у групі жінок із викиднем, що не відбувся рідше - у 31 (22,46±4,29%) жінки відбувалося становлення менструальної функції протягом року, в групі контролю -32 (53,33±9,12%) жінок, в той же час вірогідно більша кількість жінок основної групи - 31 (21,465±4,22%), у яких регулярні місячні встановлювались більше року, а в групі контролю ці закономірності ми спостерігали - у 4 (6,67±4,55%) пацієнток. Менструації тривалістю 6-7 днів серед пацієнток з викиднем, що не відбувся спостерігалися майже у 3 рази частіше ( 50 (36,23±4,29%) жінок ) (р0,05), порівняно з групою контролю - 8 (13,33±6,20%) пацієнток.

Аналіз показав, що гінекологічна захворюваність була вищою в основній групі. Захворювання жіночої статевої сфери в анамнезі відзначені у 55 жінок із клінікою викидня, що не відбувся, і у 12 вагітних контрольної групи (39,85±3,95% проти 20,00±7,30% відповідно, р<0,05), що співпадає з даними І.А. Салова (1998), який виявив, що у пацієнток з викиднем, що не відбувся серед гінекологічних захворювань переважають запальні процеси матки та додатків, вади розвитку матки, генітальний інфантилізм та непліддя в анамнезі. У жінок зі звичним невиношуванням із неінфекційних захворювань переважає вторинне непліддя (21%) та дисфункція яєчників (41%). У половини пацієнток зі вторинним непліддям виявлені органічні порушення, а саме внутрішньоматкові синехії, аденоміоз та поєднання його з міомою матки. У іншої половини обстежених непліддя розвинулося на фоні хронічних запальних захворювань малого тазу та гормональних порушень (НЛФ, гіперпролактинемія, гіперандрогенія).

Завдяки аналізу клінічного матеріалу були отримані дані, що переважна більшість жінок основної групи - 39 (28,26%), мали в анамнезі штучні аборти (p<0,05), викидні, що не відбулися - 3 (2,17%), та два та більше самовільних викидні - 16 (11,59±3,38%). О.Ф. Серова, Т.М. Мельник (2002) в ході дослідження встановили механізм пошкоджуючої дії аборта на ендометрій: гальмування процесів проліферації ендометрія призводить до розвитку вогнищевої гіперплазії та гіпоплазії ендометрія, що веде за собою порушення рецепторного апарату, відсутність адекватної реакції на гормони. В результаті виникають дефіцит впливу прогестерону, відносна гіпоестрогенія, залозисто-кистозна гіперплазія ендометрію. Вкрай несприятливий вплив штучного аборту на репродуктивне здоров'я жінки підтверджує той факт, що частота розвитку після нього запальних захворювань статевої сфери досягає 25,8% (Т.С. Чередниченко, 2002; М.Ю. Базова, 2003). Крім того непліддя та гірсутизм відмічались тільки в основній групі - у 7 (5,07±1,25%) та у 2 (1,45±1,03%) пацієнток відповідно. З наведеного можна зробити висновок, що обтяжений акушерський анамнез, зокрема, штучні аборти та самовільні викидні, є факторами ризику виникнення викидня, що не відбувся в І триместрі.

Подальший аналіз показав, що екстрагенітальна патологія відмічалась у 62 (44,93%) жінок основної групи. Захворювання серцево-судинної системи були у 10 (7,25%), захворювання дихальної системи - у 7 (5,07%), захворювання шлунково-кишкового тракту - у 18 (13,04%), захворювання сечовидільної системи - у 20 (14,50%), ендокринна патологія зустрічалась у 7 (5,07%) жінок. Серед ендокринної патології у пацієнток частіше зустрічались хвороби щитовидної залози (23,2%). Ці дані також підтверджуються іншими дослідниками: В.Я. Заякін (2004) відмітив ті чи інші захворювання щитовидної залози в 13,3% випадків, М.Я. Коваленко та співав. (2002) розглядають первинний гіпотереоз, що супроводжує аутоімунний тиреоїдит, не тільки як загрозу інтелекту потомства, але в якості фактора ризику переривання вагітності в зв'язку зі стимулюючим впливом гормонів щитовидної залози на функцію жовтого тіла, що відіграє важливу роль для підтримки вагітності на ранніх термінах.

При аналізі клінічних симптомів у групі жінок із викиднем, що не відбувся встановлено, що вони розподілялися наступним чином: 51 вагітна (36,953,03%) відмічали ниючий біль низом живота, 32 жінки (23,193,31%) спостерігали наявність кров'янистих виділень зі статевих шляхів мажучого характеру, у 55 жінок (39,85%3,24%) викидень, що не відбувся перебігав безсимптомно. Що повністю співпадає з дослідженням В.Е. Радзинського та співав. (2009): у випадку загибелі плідного яйця в ранні терміни вагітності (до 12 тижнів) 72,3% жінок висловлювали скарги на кров'янисті виділення зі статевих шляхів та біль низом живота.

Аналіз результатів сканограм у жінок дослідної групи показав основні критерії ультразвукових ознак викидня, що не відбувся. Слід відмітити, що у жінок з викиднем, що не відбувся в терміні 5-6 тижнів вагітності вірогідно частіше зустрічаються фрагментарне потовщення міометрію в зоні розташування хоріону - у 52 (78,79±4,85%) жінок, часткове відшарування плідного яйця - у 11 (16,67±4,71%) та поєднана патологія у 18 (27,27±5,52%) пацієнток, а в 7-8 тижнів вагітності частіше діагностується анембріонія - 6 (8,33±3,13%) пацієнток. У 26 (36,11%) жінок в терміні 7-8 тижнів вагітності визначались тільки функціональні УЗ-ознаки відмерлої вагітності - відсутність серцебиття, рухливості та розвитку ембріону, що спостерігались в динаміці. Вище описане співпадає з даними В.Е. Радзинського та співав. (2009), який встановив, що відмирання вагітності в 65% спостереженнях відбувалось в термінах 8-10 тижнів. При співставленні термінів викидня, що не відбувся з типом завмирання виявлено, що в терміні 5-8 тижнів частіше зустрічається анембріонія, а в терміні 9-11 тижнів та 12-15 тижнів - по типу загибелі ембріону. Анембріонія частіше зустрічалась у пацієнток з повторним викиднем, що не відбувся (79,5%, р<0,05), а за типом загибелі ембріона - у жінок з первинним викиднем, що не відбувся і пологами в анамнезі (90,7 і 91% відповідно, р<0,05). У жінок, що народжували загибель плода спостерігалась в два рази частіше, ніж анембріонія, що склало 67,3% проти 32,7% (р<0,05).

У розвитку вагітності основна роль належить функції плацентарного комплексу, який синтезує цілий ряд гормональних речовин як білкової, так і стероїдної природи. Характерною особливістю даної системи є її автономність стосовно материнської нейроендокринної системи.

Порушення гормональної функції плацентарного комплексу, які оцінюються по зміні рівня гормонів, що продукуються ним, лежать в основі патогенезу різноманітних ускладнень вагітності, в тому числі і викидня, що не відбувся.

Нами виявлено, що концентрація естрадіолу в сироватці крові вагітних основної групи була нижчою в момент обстеження в І триместрі. Зокрема, вміст даного гормону був нижчим порівняно з контролем у 5-6 тижнів гестації 6,540,62 нмоль/л проти 8,860,32 нмоль/л (р<0,05), і 7,831,78 нмоль/л проти 9,840,24 нмоль/л у 7-8 тижнів (p<0,05).

Аналіз гормонального статусу вагітних із викиднем, який не відбувся показав, що вміст прогестерону у плазмі крові вагітних основної групи був також вірогідно нижчим порівняно з контролем 79,363,87 нмоль/л проти 96,312,12 нмоль/л в 5-6 тижнів та 84,563,88 нмоль/л проти 100,143,48 нмоль/л (p<0,05). Це свідчить про недостатність гормональної функції як жовтого тіла, так і децидуально-трофобластичного комплексу, що формується.

За результатами проведеного нами обстеження, концентрація тестостерону в плазмі крові вагітних основної групи в 5-6 тижнів складала 3,99±0,42 нмоль/л, в контролі 3,26±0,24 нмоль/л (р<0,05); у терміні 7-8 тижнів - 4,21±0,27 нмоль/л, в контролі 3,01±0,20 нмоль/л (р<0,05). Вміст пролактину в крові жінок із клінікою викидня, що не відбувся в І триместрі складав 25,20±3,83 нмоль/л в 5-6 тижнів гестації, в контролі - 18,51±1,47 нмоль/л (р>0,05); в 7-8 тижнів - 25,21±2,37 нмоль/л, в контролі - 18,66±1,90 нмоль/л (р<0,05).

За даними аналізів, концентрація хоріонічного гонадотропіну в плазмі крові вагітних основної групи в 5-6 тижнів складала 45,62±1,42 мМЕ/мл, в контролі 96,14±3,24 мМЕ/мл (р<0,05); у терміні 7-8 тижнів - 59,71±2,27 мМЕ/мл, в контролі 148,22±9,21 мМЕ/мл (р<0,05).

При вивченні функції фетоплацентарного комплексу, нами було досліджено в сироватці крові у вагітних жінок, які мали відмерлу вагітність протягом І триместру гестації, рівні білків зони вагітності, а саме: трофобластичного бета-глікопротеїну (ТБГ), альфа-2-мікроглобуліну фертильності (АМГФ), плацентарного альфа-1-мікроглобуліну (ПАМГ).

Відзначено, що вже в терміні 5-6 тижнів вагітності відмічалось зниження рівня ТБГ у групі із викиднем, що не відбувся порівняно із контролем 83,47±5,31 нг/мл проти 181,37±12,43 нг/мл (p<0,05). У терміні 7-8 тижнів нами було виявлено ще більш суттєву різницю між концентраціями ТБГ у крові жінок основної та контрольної груп, а саме: 94,32±8,62 нг/мл проти 239,31±11,24 нг/мл (p<0,05).

Рівень АМГФ в 5-6 тижнів гестації у жінок із викиднем, що не відбувся та у контролі відрізнявся незначно (р>0,05). Натомість у терміні 7-8 тижнів вагітності концентрація даного білка в основній групі була нижчою порівняно із контрольною групою 51,47±5,78 нг/мл проти 97,31±4,03 нг/мл (p<0,05).

Концентрація ПАМГ (рис.6.3) у обстежених жінок була низькою (на межі чутливості діагностичної системи) і складала у жінок із викиднем, що не відбувся у терміні 5-6 тижнів гестації 0,54±0,07 нг/мл, у контролі 0,39±0,15 нг/мл, у 7-8 тижнів - 0,72±0,10 нг/мл, у контролі - 0,61±0,14 нг/мл (p>0,05).

На основі отриманих результатів досліджень нами зроблено висновок, що зниження, порівняно із контролем, сироваткових рівнів основних гестаційних протеїнів (ТБГ та АМГФ) у жінок, де вагітність ускладнилась викиднем, що не відбувся, а також відсутність нормального зростання концентрацій вказаних білків протягом першого триместру у вагітних дослідної групи, свідчать, на нашу думку, про знижену синтетичну активність децидуально-трофобластичного комплексу при викидні, що не відбувся, а також про утруднення запуску синтоксичних програм адаптації материнського організму, відповідальних за збереження плідного яйця. Все вищевказане узгоджується з даним Савельєвої Г.М.(2002), яка встановила, що концентрація хоріонічного гонадотропіну у жінок з невиношуванням в порівнянні з фізіологічною вагітністю в 6-12 тижнів нижче в 8,6 рази. Рівень плацентарного лактогену при невиношуванні знижується, але менш значно (в 1,8 - 2,7 рази), та в цілому залишається на достатньо високому рівні, в той же час як вміст естрадіолу різко знижується.

У вагітних при викидні, що не відбувся в І триместрі вивчено особливості регуляції агрегантного стану крові. Отримані дані свідчать, що ЧР, який характеризує внутрішній шлях згортання крові, ПТЧ, що відображає активність ІІІ та VII факторів зсідання крові, та ТЧ, діагностична цінність якого полягає в визначенні стану фібриногенезу, вірогідно не відрізнялись у вагітних із викиднем, що не відбувся та контрольній групі у терміні 5-6 тижнів гестації (p>0,05). Це ж стосується і головного компоненту протизгортаючої системи - АТ-ІІІ.

Перш за все, звертає на себе увагу вірогідне, порівняно з контролем, підвищення ЧР у вагітних із клінікою викидня, що не відбувся в І триместрі при р<0,05(94,251,42 проти 92,431,26).

Показники ПТЧ у жінок, які госпіталізовані із приводу викидня в терміні 7-8 тижнів, також вірогідно вищі (22,87±0,36) порівняно із здоровими вагітними (20,47±0,44) (p<0,05). Це говорить про активацію зовнішнього шляху згортання крові при викидні, що не відбувся. Показник активності антитромбіну ІІІ при викидні, що не відбувся в терміні 7-8 тижнів, вірогідно не відрізнявся від аналогічного показника контрольної групи.

Описані зміни дозволяють зробити припущення, що у вагітних із викиднем, що не відбувся в І триместрі, спостерігається дезактивація прокоагулянтних механізмів крові.

При ознаках викидня, що не відбувся в терміні 5-6 тижнів, в крові вагітних вірогідно порівняно із контролем зменшується кількість тромбоцитів на 1 мл крові (249,12±3,16 проти 278,87±3,00) (p<0,05). Крім того, знижується відсоток адгезивних тромбоцитів (39,61±0,43 проти 41,60±0,47)та індекс спонтанної агрегації тромбоцитів (3,05±0,20 проти 3,53±0,17) (p<0,05).

В крові жінок із викиднем, що не відбувся в терміні 7-8 тижнів, зберігається вірогідна тенденція до зниження активації первинного гемостазу. Кількість тромбоцитів на 1 мл крові залишається вірогідно нижчою, ніж у здорових вагітних (258,50±2,44 проти 287,40±2,13) (p<0,05). При цьому є помітним понижений адгезивний потенціал мембран тромбоцитів, що, зокрема, проявляється в зниженні ІСАТ (3,48±0,17 проти 3,79±0,11) (p<0,05). Це, можливо, пов'язано із наявністю у крові вагітних основної групи малої кількості тканинного тромбопластину, який спочатку утворюється при частковому, навіть мікроскопічному, відшаруванні плідного яйця, а потім процес декомпенсується в наслідок виснаження посиленої активності тромбоцитарно-судинного гемостазу під час кровотечі та погіршення реологічної ситуації в ділянці трофобласту при відмерлій вагітності.

З наведеного можна зробити висновок, що першопричина в зниженні потенціалу гемокоагуляції при викидні, що не відбувся в І триместрі, полягає у виснаженні активації саме тромбоцитарно-судинного гемостазу.

Таким чином можна зазначити, що фібринолітична активність сироватки крові при викидні, що не відбувся в 7-8 тижнів, дещо підвищується в порівнянні з 5-6 тижнями гестації. Це відбувається за рахунок збільшення впливу плазменних активаторів фібринолізу (зокрема, фактору Хагемана) на тлі нормальної активності плазміногену. Як наслідок, фібринолітична система не реагує належним чином на зниження загального коагуляційного потенціалу крові у вагітних із клінічними ознаками викидня, що не відбувся.

Зсуви у системі гемостазу при викидні, що не відбувся, відбуваються в першу чергу з боку первинного гемостазу, що, в свою чергу, викликає зниження загального коагуляційного потенціалу крові на тлі певного підвищення фібринолітичної активності та активності протизгортаючої системи, а також нормальних показників системи протеолізу.

При вивченні характеру патологічних змін мікроструктури ворсинчастого хоріону при внутришньоматковій загибелі плоду нами встановлено, що на гістологічному рівні у препаратах визначається домінування великих, багатолопласних ворсин. Строма їх гіповаскуляризована, кровоносні судини - вузькі, щілиноподібні, розташовувались здебільшого в центрі, на відміну від препарату групи контролю, де в ембріональній хоріальній ворсині на продольному зрізі видно широкі кровоносні судини, що містять переважно ядерні форми еритроцитів. В препаратах завмерлої вагітності виявлено набряк строми ворсин (рис. 5.4). Кровоносні судини, також щілиноподібної форми, містять кілька ядерних еритроцитів, зменшена кількість клітин цитотрофобласта. Строма складається з мезенхімоцитів, фібробластів та клітин Гофбауера в рихлому матриксі. Епітелій цих ворсинок здебільшого одношаровий з поодинокими клітинами цитотрофобласту. Клітини Гофбауера частіше (в 88% препаратів) знаходились у стані дегенерації.

Найбільше патогенетичне значення серед виділених морфологічних ознак має апоптозний індекс, який характеризує кількість клітин, що мають морфологічні ознаки апоптозу в переліку на 100 клітин. При цьому виявлено, що в групі з внутрішньоматковою загибеллю плода апоптозний індекс у децидуальній тканині становив 19,5±0,81. В групі абортного матеріалу - 4,1±0,12. Таким чином, кількість апоптозних клітин в децидуальній оболонці при внутрішньоматковій загибелі плода порівняно з фізіологічним перебігом вагітності значно вища (більше ніж в 4,75 рази).

Згідно отриманих результатів, починаючи з 5-6 тижнів гестації, при викидні, що не відбувся, знижується концентрація хоріонічного гонадатропіну 0,231±0,0168 (р<0,005) та в терміні 7-8 тижнів - 0,358±0,0124 відповідно. Привертає на себе увагу зниження плацентарного лактогену на 34% в 5-6 тижнів гестації та зниження на 23% в 7-8 тижнів гестації при викидні, що не відбувся (р<0,005). Достовірно нижчі показники рівня білка SP1 в порівнянні з контролем на 38% в 5-6 тижнів та на 33% в 7-8 тижнів вагітності при викидні, що не відбувся. Одночасно слід зазначити, що за гістохімічними даними (згідно методики з бромфеноловим синім на загальний білок за Бонхегом) концентрація загального білка зростає, починаючи з 5-6 тижнів гестаці при викидні, що не відбувся.

При внутрішньоматковій загибелі плода, апоптозні клітини в децидуальній оболонці розташовувались нерівномірно. Як правило, біля групи апоптозних клітин виявлялася помірна дифузна лейкоцитарна інфільтрація, що свідчить про запальну реакцію. Відомо, що патогенетична роль більшості представників умовно патогенної мікрофлори, характер та динаміка запального процесу значною мірою залежить від її кількісного складу.

Привертає увагу те, що трофобластичні та вільозні відростки в значно меншій кількості ми знаходили при викидні, що не відбувся, ніж при нормальному розвитку плідного яйця. Достовірною ця різниця була, починаючи з 5 тижнів гестації (р<0,001). Мезенхімальні ворсини ж навпаки в основній групі спостерігалось частіше, ніж в контролі відповідно (66,4±0,19; 38,4±0,48). При викиднях, що не відбулися в більш пізніх термінах гестації, різниця в показниках ще більше поглиблювалась (52,5±0,3; 7,8±0,31). Достовірно нижчі показники кількості ембріональних ворсин ми знаходили при відмерлій вагітності, в порівнянні з фізіологічним перебігом гестації. Вдвічі знижувалась і кількість стовбурових хоріальних ворсин в основній групі (в 7-8 тижнів гестації). Проміжні незрілі ворсини взагалі не були візуалізовані при викидні, що не відбувся, в терміні 5-6 тижнів гестації.

Привертає увагу те, що PCNA значно в меншій кількості (на 41,67%) в 5-6 тижнів ми знаходили при викидні, що не відбувся, в порівнянні з контролем та в 7-8 тижнів відповідно рівень PCNA - менше на 42,86% в порівнянні з контролем. Тому відмічено значне зростання апоптичного індексу в терміні 5-6 тижнів при викидні, що не відбувся, в 13,5 раз та в 7-8 тижнів в 15,3 рази в порівнянні з контролем. При викидні, що не відбувся рівень BAX був вищим майже в 2 рази в терміні 5-6 та 7-8 тижнів вагітності в порівнянні з контролем. Суттєвої різниці по рівню Bcl-2 в терміні 5-6 тижнів гестації нами відмічено не було, проте в терміні 7-8 тижнів при викидні, що не відбувся на 4,38% меншим був рівень Bcl-2 в порівнянні з контролем.

На нашу думку і згідно з дослідженнями останніх років (Милованов А.П.), однією з причин порушення ембріо-плацентарного кровообігу є недостатня інвазія трофобласту у спіралеподібні судини, яка призводить до неповної гестаційної перебудови спіральних судин і ліміту матково-плацентарного кровообігу на стадії його становлення. Часте поєднання неповноцінної інвазії трофобласту з хромосомними аномаліями, наводить на думку, - це пов'язано з дефектом генів, що відповідають за цей процес.

На підставі проведених досліджень нами розроблена диференційована прегрвідарна підготовка та комплексна корекція первинної хоріо-трофобластичної дисфункції у жінок, що склали групу ризику по виникненню викидня, що не відбувся (60 жінок). Всім жінкам в післяабортному періоді проводилась антибіотикотерапія протягом 5-7 днів. Ускладнень у жінок в післяабортному періоді не відмічено.

Менструальний цикл у всіх жінок відновлювався протягом 1 місяця. Після виписки із стаціонару, жінки досліджуваної групи були обстежені на наявність сексуально-трансмісивної інфекції, всім проводилось медико-генетичне консультування, патології не виявлено. З метою нормалізації гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, відновлення гормонорецепції пошкодженого ендометрія проводилась гормонокоригуюча терапія. (КОКи, які використовуються з першого циклу після переривання вагітності не менше 6 місяців).

Протягом 6 місяців подружня пара застерігалась від настання вагітності. Прегравідарна підготовка проводилась шляхом нормалізації режиму праці та відпочинку; харчування збагачене білком рослинного походження.

Всі 60 жінок пройшли гормональне обстеження, яке показало, що у 17 жінок (28,33 %) виявлено недостатність лютеїнової фази (НЛФ). У 14 жінок (23,33 %) виявлена гіперандрогенія. Цим жінкам до прегравідарної підготовки був включений відповідно дуфастон за схемою по 10 мг 2 рази на добу з 16-го по 25-й день менструального циклу та дексаметазон по 0,125-0,5 мг на добу. У 29 жінок (48,34%) патології гормональної системи виявлено не було.

У 36 (60%) жінок з 60 після викидня, що не відбувся, вагітність настала через 7-12 місяців. У 24 (40%) пацієнток через 13-16 місяців. Всі жінки групи ризику щодо виникнення викидня, що не відбувся (60 жінок), при настанні наступної вагітності розділені на дві підгрупи: основна група (n=30) та група контролю (n=30). У 30 жінок контрольної групи здійснювалось диспансерне спостереження відповідно до наказу МОЗ України № 582 від 15.12.2003 року.

Пацієнткам основної групи (n=30) після настання вагітності обов'язково проводилось УЗД з 5-6 тижнів гестації. При верифікації діагнозу вагітність та відсутності анембріонії призначали наступну терапію (беручи до уваги дані попередніх гормональних досліджень наведених у розділі 6):

Дидрогестерон, Хоріонічний гонадотропін для підтримки функції жовтого тіла вводять по 2000 МО через три дні на четвертий день до 11-12 тижнів вагітності. Екстракт гінкго білоба (препарат рослинного походження) призначався в капсулах по 40 мг 3 рази на день. МАГНЕ-В6 - по 2 таблетки 3 рази на день. Фолієва кислота - по 1 таблетці 4 рази на день. Токоферолу ацетат (вітамін Е) - по 100 мг (1 капсула) двічі на день.

Зазначену терапію проводили відповідно курсами по 14 днів, курсами (2-3 курси) з 5-6 по 16 тиждень вагітності. Ультразвуковий контроль лікування проводився в скринінгові терміни (9-11) за умови відсутності клініки загрози викидня. При появі клініки загрози викидня, а саме біль низом живота, мажучі кров'янисті виділення - одразу проводилося УЗД.

При діагностиці відшарування хоріону (3,33%), доза дуфастону збільшувалась до 40 мг/добу і призначали гемостатичну терапію (Транексам по 200-500 мг 2-3 рази на добу; дицинон 2,0 в/м або в таблетках). З метою скорішого розсмоктування та організації гематоми призначали - ензимотерапію: вобензим 3 драже 3 рази на добу 2 тижні та антиагреганти (транексам по 1 таблетці 2-3 рази на день або курантил по 1 таблетці 3 рази на добу під контролем рівня агрегації тромбоцитів) з наступним контролем УЗД. Результати дослідження показали, що запропонована терапія у жінок групи ризику щодо виникнення викидня, що не відбувся є обґрунтованою та ефективною. Для оцінки ефективності запропонованої терапії нами проаналізований перебіг вагітностей в ранні та пізні терміни гестації в досліджуваних групах. У жінок, які отримували запропоновану терапію в І половині вагітності, спостерігалося значно менше ускладнень, зокрема значно рідше (в 6 разів) спостерігався загрозливий аборт з кров'янистими виділеннями. В контрольній групі репродуктивні втрати склали 3 викидні (10%). Всі 100% вагітностей в основній групі збережені.

Результати досліджень свідчать, що в основній групі загроза передчасних пологів відмічалася в 2 рази рідше. Значно меншою була і частота помірного багатоводдя (6,66%). В два рази рідше у жінок, що отримували запропоновану терапію була діагностовано дисфункція плаценти (33,3%), майже в чотири рази меншою була і частота дистресу плода під час вагітності (10,0%). У жінок контрольної групи в 16,7% спостерігалась затримка розвитку плода, чого зовсім не було відмічено в основній групі.

Майже в два рази рідше зустрічались аномалії пологової діяльності, гіпотонічні кровотечі та в 3 рази меншим був показник дистресу плода в пологах. Таким чином, комплекс запропонованих заходів, спрямований на реабілітацію генеративної функції жінок з викиднем, що не відбувся в анамнезі, на основі прегравідарної підготовки, а також корекції гормональної, антиоксидантної систем та системи гемостазу, дозволив значно зменшити розвиток дисфункції плаценти, дистресу плода та ЗВУРа, а також знизити рівень репродуктивних втрат, ускладнень вагітності та пологів.

Висновки

У дисертації запропоновано нове вирішення актуального завдання сучасного акушерства та гінекології - зниження репродуктивних втрат в І триместрі гестації, перинатальної захворюваності і смертності у жінок групи ризику щодо виникнення викидня, що не відбувся, шляхом розробки і впровадження диференційної прегравідарної підготовки та комплексної корекції первинної хоріо-трофобластичної дисфункції.

1. Встановлено, що частота викидня, що не відбувся, становить 4,6% від усіх вагітностей; у структурі невиношування викидень, що не відбувся, складає 8,5%. Групу ризику по виникненню викидня, що не відбувся в І триместрі гестації, складають жінки із захворюваннями жіночої статевої сфери (39,41%), (р<0,05); жінки, що мали в анамнезі штучні аборти (28,26%), (р<0,05), два та більше самовільних викидні (11,59%) та викидні, що не відбулися - (2,17%).

2. Доведено, що клінічний перебіг викидня, що не відбувся, в І триместрі гестації в 20% ускладнюється явищами загрози переривання вагітності без крововтрат; 3,33% - загрозливим абортом з кровотечею; 10% вагітностей перебігає безсимптомно. Сонографічні ознаки невиношування спостерігались в 100% випадків при викидні, що не відбувся лише в терміні 5-6 тижнів (фрагментарне потовщення міометрію в зоні розташування хоріону (78,8%), часткове відшарування плідного яйця (16,7%) та поєднані УЗ-ознаки (27,3%), а в терміні 7-8 тижнів сонографічні ознаки первинної хоріо-трофобластичної дисфункції зустрічалися лише у 58% випадків, в 42% випадків УЗ-ознак невиношування встановлено не було.

3. Встановлено, що при викидні, що не відбувся, розвивається первинна хоріо-трофобластична недостатність: рівень прогестерону знижується на 17,6% та 15,56% в 5-6 тижнів вагітності та 7-8 тижнів гестації (р<0,05) відповідно. Концентрація хоріонічного гонадотропіну в плазмі крові вагітних основної групи нижча в порівнянні з контролем відповідно в 5-6 тижнів (45,62±1,42 мМЕ/мл та 96,14±3,24 мМЕ/мл (р<0,05) та в 7-8 тижнів (59,71±2,27 мМЕ/мл та 148,22±9,21 мМЕ/мл (р<0,05). Також знижується концентрація хоріонічного гонадотропіну у трофобласті ворсинчатого хоріону - на 26% в 5-6 тижнів гестації, на 31% в 7-8 тижнів при викидні, що не відбувся. У трофобласті хоріальних ворсинок зменшується концентрація плацентарного лактогену на 34% в 5-6 тижнів гестації та відмічається зниження на 23% в 7-8 тижнів гестації при викидні, що не відбувся. Вміст тестостерону та пролактину в плазмі крові у жінок основних груп (5-6 та 7-8 тижнів вагітності) був вищім в порівнянні з контролем в межах 18,29 і 28,50% та 26-27% відповідно.

4. Констатовано порушення білково-синтетичної функції хоріону при викидні, що не відбувся: порівняно з контролем знижується рівень основних гестаційних протеїнів в плазмі (ТБГ в 2,5 та АМГФ в 1,9 рази, р<0,05). У трофобласті хоріальних ворсинок також достовірно нижчі показники рівня білка SP1 в порівнянні з контролем на 38% в 5-6 тижнів та на 33% в 7-8 тижнів вагітності при викидні, що не відбувся, що свідчить, на нашу думку, про знижену синтетичну активність трофобласта, а також про утруднення запуску синтоксичних програм адаптації материнського організму, відповідальних за збереження плідного яйця.

5. Доведено, що при викидні, що не відбувся, спостерігається порушення функції гемостазу: зниження загального коагуляційного потенціалу крові на тлі певного підвищення фібринолітичної активності та активності протизгортаючої системи, а також нормальних показників системи протеолізу.

6. Встановлено наявність тяжких морфологічних змін у ворсинчастому хоріоні при викидні, що не відбувся: затримка дозрівання вільозних утворень, набряк строми ворсинок, в децидуальній тканині діагностується гостре або хронічне запалення. Спостерігається припинення наростання клітинної маси в хоріоні: апоптотичний індекс децидуальних клітин майже в п'ять разів вищий порівняно з контролем (р<0,05); за гістохімічними даними концентрація загального білка зростає, починаючи з 5-6 тижнів гестації при викидні, що не відбувся. При викиднях, що не відбулися, знижується проліферативна активність клітин ворсинок як в 5-6, так і в 7-8 тижнів гестації, одночасно зростає BAX-залежний апопотоз в клітинах ворсинчастого хоріону на фоні зниження концентрації протиапоптотичного протеїну Вcl-2.

7. Доведено, що проведення диференційованої прегравідарної підготовки та комплексної корекції хоріо-трофобластичної дисфункції у жінок групи ризику щодо виникнення викидня, що не відбувся сприяє збереженню 100% вагітностей, зниженню частоти виникнення загрозливого аборта з кров'янистими виділеннями в 6 разів в І триместрі гестації. В ІІ та ІІІ триместрах гестації достовірно нижчими були частота дисфункції плаценти (33,3%), затримка розвитку плода (-), дистрес плода під час вагітності та пологів (10,0%). Також меншою стає і кількість передчасних пологів (-), патологічних пологів (6,7%) порівняно з контролем та значного зниження показників перинатальної захворюваності (в 3 рази).

Практичні рекомендації:

1. Жінкам, із викиднем, що не відбувся, необхідно проводити комплексне обстеження: медико-генетичне, гормональне та інфекційний скринінг.

2. Жінки, з викиднем, що не відбувся в анамнезі потребують диференційної преконцепційної підготовки:

· при гормональних порушеннях (НЛФ, гіперандрогенія) - дюфастон по 20 мг на добу з 16 по 28 день менструального циклу; дексаметазон по 0, 125 мг на добу;

· при запальних захворюваннях (матки та додатків) - антибактеріальна терапія і КОКи.

3. Вагітним групи ризику, щодо виникнення викидня, що не відбувся, рекомендований наступний алгоритм ведення:

· УЗ-контроль в 5-6 тижнів;

· При верифікації прогресуючої вагітності - комплексна зберігаюча терапія (дюфастон, хоріонічний гонадотропін, ериніт, гінкго білоба, фолієва кислота, вітамін Е) до 16 тижнів вагітності 2-3 курси по 14 днів (гормони в безперервному режимі);

· УЗД - в скринінгові терміни;

· В разі виникнення відшарування хоріону та його передлежання:

1) Гемостатична терапія (транексам 5% 5,0 в/в крапельно, в/м або в таблетках; дицинон 2,0 в/м або в таблетках).

2) При організації гематоми ензимотерапія: вобензим 3 драже 3 рази в день 2 тижні. Контроль УЗД.

3) При наростанні тромбофілічних ускладнень:

– антикоагуляційна терапія;

– клексан 0,2 мл 1-2 рази в день;

– антиагреганти (транексам по 1 табл. 2-3 рази в день чи курантил 1 табл. 2-3 рази в день під контролем агрегації тромбоцитів).

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Кравченко О.В. Особливості змін репродуктивних гормонів при викидні, що не відбувся / О.В. Кравченко, Є.С. Карлійчук // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології. - 2008. - №1. - С. 72-74. (Підбір, аналіз результатів дослідження, проведення дискусії)

2. Кравченко О.В. Особливості змін морфогістології хоріону при викидні, що не відбувся / О.В. Кравченко, Є.С. Карлійчук // Проблемы достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. - 2008. - Т.144, ч. IV. - С. 141-143. (Літературний пошук, підбір матеріалу, аналіз дослідження, висновки)

3. Карлійчук Є.С. Особливості динаміки репродуктивних гормонів та білків зони вагітності при викидні, що не відбувся / Є.С. Карлійчук, О.В. Кравченко // Зб. наук. праць асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Інтермед, 2008 - С. 234-236. (Збір, статистична обробка матеріалу, проведення дискусії)

4. Карлійчук Є.С. Особливості фібринолітичної та протеліотичної системи у вагітних з викиднем, що не відбувся в І триместрі / Є.С. Карлійчук, О.В. Кравченко // Зб. наук. праць асоціації акушерів-гінекологів України. - К.: Інтермед, 2009. - С. 298-300. (Підбір матеріалу, проведення дослідження, висновки)

5. Кравченко О.В. Аналіз співвідношень різних типів вільозних утворень хоріону при викидні, що не відбувся / О.В. Кравченко, Є.С. Карлійчук // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики: Зб. наук. праць. - Вип. 18. - Київ-Луганськ, 2010. - С. 19-22. (Літературний пошук, підбір матеріалу, аналіз дослідження, висновки)

6. Карлійчук Є.С. Імуногістохімічні особливості хоріону при викидні, що не відбувся / Є.С. Карлійчук, О.В. Кравченко // Актуальні питання педіатрії, акушерства та гінекології.-Тернопіль, 2010. - №1. - С. 135-137. (Збір, статистична обробка матеріалу, проведення дискусії)

7. Карлійчук Є.С. Процеси регуляції проліферативної активності клітин трофобласту у ворсинчастому хоріоні при викидні, що не відбувся / Є.С. Карлійчук // «Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики»: Зб. наук. праць. - Вип. 18. - Київ-Луганськ, 2010. - С. 125-130. (Літературний пошук, підбір матеріалу, аналіз дослідження, висновки)

8. Карлійчук Є.С. Особливості динаміки вмісту деяких гормонів і білків зони вагітності у трофобласті ворсинчастого хоріону при викидні, що не відбувся, в І триместрі гестації / Є.С. Карлійчук. І.С. Давиденко, О.О. Карлійчук // Патологія. - 2011. - Т.8, №1. - С. 64-68. (Підбір, аналіз результатів дослідження, проведення дискусії)

9. Кравченко О.В. Аналіз та формування груп ризику відмерлої вагітності за ультразвуковими ознаками / О.В. Кравченко, Є.С. Карлійчук // «Перинатальна охорона плода: діагностика та фармакокорекція»: Зб. наук. праць. - Чернівці, 2007. - С. 102-105. (Літературний пошук, підбір матеріалу, аналіз дослідження, висновки)

10. Карлійчук Є.С. Гістологічна структура хоріону при викидні, що не відбувся / Є.С. Карлійчук, О.В. Кравченко // Тези доповідей XII конгресу Світової федерації українських лікарських товариств. - 25-28 вересня 2008 року. - м. Івано-Франківськ, 2008. - С. 87-88. (Підбір матеріалу, проведення дослідження, висновки)

11. Карлийчук Е.С. Ультразвуковая характеристика несостоявшегося выкидыша. /Е.С. Карлийчук // Лечебное дело. - 2009. - Специальный выпуск. - С. 98. (Збір, статистична обробка матеріалу, проведення дискусії)

12. Karlyichuk Ye.S. Immunehistological peculiarities of chorion in case of incomplete abortion (miscarriage) / Ye.S. Karlyichuk, O.O. Karlyichuk // X Intercontinental Congress of young medical scientists organized by IFMSA and Student's Scientific Society. Abstract book, 17-21 May, 2010. - Poland. - P. 49. (Збір, статистична обробка матеріалу, проведення дискусії)

13. Карлійчук Є.С. Характеристика агрегатного стану крові у жінок з викиднем, що не відбувся / Є.С. Карлійчук, І.В. Михальчук // «Хист», Всеукраїнський медичний журнал молодих вчених. - 2011. - Вип. 13. - С. 96-97. (Літературний пошук, підбір матеріалу, аналіз дослідження, висновки)

14. Карлійчук Є.С. Імуногістохімічне визначення проліферативної активності за білком PCNA у ворсинах хоріону при викидні, що не відбувся / Є.С. Карлійчук // Перинатальна охорона плода: проблеми, наслідки, перспективи. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 14 квітня 2011 р., м. Чернівці. - С. 58-59. (Підбір матеріалу, проведення дослідження, висновки)

15. Карлійчук Є.С. Реабілітація репродуктивної функції у жінок з викиднем, що не відбувся в анамнезі / Є.С. Карлійчук // Перинатальна охорона плода: проблеми, наслідки, перспективи. Матеріали науково-практичної конференції з міжнародною участю, 14 квітня 2011 року, м. Чернівці. - С. 59-61. (Літературний пошук, підбір матеріалу, аналіз дослідження, висновки)

16. Карлійчук Є.С. Характеристика деяких білків зони вагітності при викидні, що не відбувся / Є.С, Карлійчук, Р.І. Пантелейчук // Всеукр. наук.-практ.конф., XV міжн. мед. конгрес студентів та молодих вчених, 27-29 квітня 2011 року, м. Тернопіль. - С. 173. (Підбір матеріалу, проведення дослідження, висновки )

Анотація

Карлійчук Є.С. Реабілітація репродуктивної функції у жінок з викиднем, що не відбувся в анамнезі. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.01 - акушерство та гінекологія. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України, 2011 рік.

У роботі вперше розкрито значення комплексного визначення порушень білковосинтезуючої та гормональної функції хоріона та розладів у системі гемостазу в ембріональному періоді, що дало можливість визначити та доповнити існуючі основні патогенетичні ланки децидуально-трофобластичних порушень при викидні, що не відбувся. Виявлено групи ризику по виникненню викидня, що не відбувся. Визначені критерії розвитку морфо-функціональних порушень ембріонального періоду при викидні, що не відбувся. Вперше розроблено та обґрунтовано необхідність проведення комплексу заходів, спрямованих на реабілітацію репродуктивної функції у жінок з викиднем, що не відбувся в анамнезі, на основі прегравідарної підготовки, а також корекції гормональної, антиоксидантної систем та системи гемостазу, проаналізовано її клінічну ефективність.