Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ім.Р.Є.КАВЕЦЬКОГО

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Прогностичні фактори в хірургії пухлин стравоходу і кардії шлунка

14.01.07 - онкологія

Лукавецький НАЗАР ОЛЕКСІЙОВИЧ

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор

Білинський Борис Тарасович,

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України,

професор кафедри онкології та медичної радіології.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор

Кіркілевський Станіслав Ігорович,

Національний інститут раку МОЗ України,

завідувач науково-дослідного клініко-хірургічного відділу;

- доктор медичних наук, доцент

Мясоєдов Станіслав Дмитрович,

Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України,

завідувач кафедри онкології.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Пухлини стравоходу і кардіального відділу шлунка займають чільне місце в структурі смертності від пухлин шлунково-кишкового тракту (ШКТ). Незважаючи на суттєвий прогрес в клінічній онкології, основним і єдиним радикальним методом лікування хворих на пухлини цих локалізацій залишається оперативний. Пограничне розташування стравохідно-шлункового сполучення між грудною і черевною порожнинами ускладнює адекватний контроль радикальності операції та збільшує ризик післяопераційних ускладнень. Такі хірургічні втручання відзначаються значним обсягом операції, а звідси і масивною операційною травмою, що супроводжуються доволі високою летальністю, а віддалений результат лікування часто є песимістичним. Очевидно така ситуація вимагає пошуку критеріїв для доповнення стандартних протоколів діагностики і лікування пацієнтів з пухлинами верхніх відділів ШКТ (Мясоєдов С.Д., 2003; Van Cutsem E. et al., 2010; Lordick F., 2010). При цьому особливої ваги набуває питання критеріїв прогнозу хвороби. Традиційні підходи до оцінки перебігу хвороби і результатів лікування є непридатними з позицій сучасних уявлень щодо природи злоякісного процесу. Навіть однорідна за стадійністю пухлинного процесу група пацієнтів з позиції прогнозу є гетерогенною, тому існує потреба в ідентифікації нових факторів прогнозування (Білинський Б.Т., 2004; Rice T., 2010).

Стандартне хірургічне лікування хворих на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка, крім резекції органа, передбачає виконання лімфаденектомії. Проте остання не тільки подовжує час операції, а і призводить до збільшення частоти післяопераційних ускладнень. Саме тому протягом останніх років відмічаються спроби оптимізації хірургічного лікування хворих на пухлини верхніх відділів травного тракту. Тенденція останніх років - це індивідуалізація лікування пацієнтів на підставі доказової медицини (Ганул В.Л., Кіркілевський С.І., 2003). Такий підхід передбачає визначення шляхів лімфогенного метастазування при місцево поширеному раку зони стравохідно-шлунково сполучення в кожному конкретному випадку. Проте і до теперішнього часу такий ефективний спосіб не розроблено (Zervos E., 2002; Bembenek A., 2007). Протягом останніх років широкого поширення набув метод визначення сторожових лімфатичних вузлів при ранніх пухлинах різних локалізацій. Однак класичне використання цього методу для пухлин гастроезофагеальної зони є доволі обмежене, оскільки переважна більшість цих пухлин виявляються на стадії місцево поширеного процесу. Проте, застосування лімфографії з використанням лімфотропних барвників навіть при місцево поширеному процесі може мати значення для визначення зміни напрямків лімфовідтоку у випадку блокування найближчих регіонарних лімфатичних вузлів метастазами. Таке дослідження дозволить скоригувати об'єм хірургічного втручання у хворих та зробити його максимально пристосованим для кожного пацієнта (Kitagawa Y., 2002; Grotenhuis B. et al., 2009).

Одним із перспективних напрямків досліджень в онкології протягом останніх років є вивчення молекулярних механізмів пухлинної прогресії (Чехун В.Ф., 2006). Відомо ряд факторів, які достатньо об'єктивно віддзеркалюють особливості пухлинного процесу. Зокрема, трансформуючий фактор росту бета (ТФР-Я), CD44, Е-кадгерин, р53 (Tabernero J. et al., 2005). Незважаючи на доволі значний обсяг інформації про біологію пухлин верхніх відділів ШКТ та її зв'язок з особливостями клінічного перебігу хвороби, прогностичне значення вищевказаних біологічних факторів є нез'ясованим і потребує подальшого вивчення (Gospodarowicz М., 2003; Jankowski J., 2009).

Таким чином, актуальність обраної теми зумовлена, по-перше - зростанням захворюваності на рак верхніх відділів травного тракту, по-друге - невирішеними аспектами хірургічного лікування, по-третє - суттєвими про-галинами у вивченні питань щодо визначення прогностичних факторів, які могли б бути застосованими у повсякденній клінічній практиці.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана відповідно до плану науково-дослідної роботи кафедри онкології та медичної радіології Львівського національного медичного університету імені Данила Га-лицького МОЗ України „Індивідуалізація комплексного лікування раку грудної залози, жіночих геніталій, травного тракту та гемобластозів на основі об'єктивізації факторів прогнозу і перебігу захворювання” (2002 - 2006 рр., № державної реєстрації 0102U007228) і теми „Оптимізація, прогнозування і лікування хворих місцево-розповсюдженим та метастатичним раком шлунково-кишкового тракту, щитоподібної залози та репродуктивної системи” (2007-2011 рр., № державної реєстрації 0108U001127).

Мета роботи. Bизначити та оцінити прогностичне значення клінічних, морфологічних та молекулярно-біологічних факторів з метою індивідуалізації лікування хворих на пухлини стравоходу та кардіального відділу шлунка.

Задачі дослідження.

1. Визначити прогностичні чинники, пов'язані із мікро- та макроскопічними характеристиками пухлин стравоходу та кардіального відділу шлунка.

2. Визначити прогностичне значення експресії ТФР-Я, CD44, Е-кадгерину, р53 в пухлинах хворих на рак стравоходу та кардіального відділу шлунка.

3. З'ясувати можливий прогностичний вплив полінеоплазій у пацієнтів на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка.

4. Проаналізувати прогноз виживаності у пацієнтів різних вікових груп.

5. Обгрунтувати обсяг хірургічного втручання у пацієнтів на рак гастроезофагеальної зони.

Об'єкт дослідження: 210 пацієнтів з пухлинами стравоходу і кардіального відділу шлунка та 80 пацієнтів із полінеоплазіями верхніх відділів травного тракту.

Предмет дослідження: клінічна оцінка прогностичного значення біологічних параметрів пухлини, клінічних особливостей стану хворих та їх хірургічного лікування.

Методи дослідження: загальноклінічні, гістологічні, імуногістохімічні і статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлена прогностична цінність таких біологічних факторів як ТФР- та CD44 у пацієнтів на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка. Визначено, що виживаність хворих з хоча б мінімальною експресією зазначених маркерів є вдвічі кращою, ніж у хворих, в пухлинах яких їх експресія відсутня. Не виявлено прогностичного значення експресії Е-кадгерину та р53 у досліджуваній групі хворих. Отримані результати дослідження дають підстави стверджувати, що радикальна хірургічна тактика у пацієнтів старшого віку забезпечує кращий прогноз, у порівнянні із результатами лікування відповідної групи пацієнтів молодого віку. Встановлено, що фактор полінеоплазій є незалежним прогностичним чинником у пацієнтів на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка, і виживаність таких хворих є суттєво гіршою, ніж у когорті пацієнтів з пухлинами тільки цієї локалізації.

Результати роботи доводять, що хірургічні втручання у пацієнтів з місцево поширеним гастроезофагеальним раком, які передбачають торакоабдомінальний доступ та високий проксимальний край резекції, обумовлюють кращу виживаність таких пацієнтів.

Проведення інтраопераційної лімфографії дає можливість встановити особливості лімфовідтоку у пацієнтів з місцево поширеним раком стравохідно-шлункового сполучення. Вперше сформульовано положення, що пацієнти молодого віку з низькодиференційованими пухлинами гастроезофагеальної зони мають високий ризик лімфогенного метастазування у лімфатичні вузли грудної клітки, що обгрунтовує необхідність лімфографії для індивідуалізації хірургічного лікування таких хворих.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано застосувати визначення експресії ТФР- та CD44 в пухлинних клітинах хворих на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка для оцінки прогнозу перебігу захворювання і виживаності хворих. Обгрунтовано доцільність проведення селективної лімфаденектомії у грудній порожнині хворим на рак кардіального відділу шлунка. Отримані дані можуть бути використані при розробці підходів до індивідуалізації хірургічних втручань у пацієнтів із місцево поширеним раком верхніх відділів травного тракту.

Результати дисертаційного дослідження впроваджені у клінічну практику Закарпатського обласного онкологічного диспансеру, Чернівецького обласного онкологічного диспансеру, Вінницького обласного онкологічного диспансеру, Волинського обласного онкологічного диспансеру, у педагогічний процес підготовки студентів 5-6 курсів медичного факультету, лікарів-інтернів факультету післядипломної освіти на кафедрі онкології та медичної радіології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України, а також Вінницького національного медичного університету імені М.І.Пирогова, Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно провів науковий пошук і обґрунтування обраного напрямку досліджень, особисто систематизував і проаналізував сучасну наукову літературу, присвячену основним питанням етіології, патогенезу, діагностики та лікування пухлин стравоходу і кардії шлунка, провів патентно-інформаційне дослідження, разом із керівником визначив мету й завдання роботи, провів збір клінічного матеріалу, комплексні клініко-лабораторні обстеження та лікування хворих. Самостійно опрацював отриману інформацію, провів науковий аналіз, статистичну обробку, інтерпретацію, узагальнення і викладення результатів дослідження, обґрунтував та сформулював висновки, практичні ре-комендації, забезпечив впровадження їх у практику. Проаналізував та опублікував у вигляді наукових статей результати досліджень. Обговорення отриманих результатів здійснено разом із науковим керівником. Запозичень ідей та розробок у співавторів публікацій не було.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи представлені та обговорені на: 12 світовому конгресі “Пухлини шлунково-кишкового тракту” (Барселона, Іспанія, 2010), 6 міжнародній конференції “Хіміопопередження раку” (Сенкт-Гален, Швейцарія, 2010), 64 конгресі товариства хірургів Польщі (Вроцлав, Польща, 2009), 8 міжнародному конгресі “Рак шлунка” (Краків, Польща, 2009), 11 світовому конгресі “Пухлини шлунково-кишкового тракту” (Барселона, Іспанія, 2009), 15 конгресі польського товариства хірургічної онкології (Люблін, Польща, 2009), 11 світовій конференції “Первинне лікування раку грудної залози” (Сенкт-Гален, Швейцарія, 2009), конференції „Актуальні питання діагностики та лікування пухлин органів грудної порожнини” (Київ, 2008), 33 конгресі Європейського товариства медичної онкології (Стокгольм, Швеція, 2008), Конфереції Європейського товариства медичної онкології (Лугано, Швейцарія, 2008), 10 світовому конгресі “Пухлини шлунково-кишкового тракту” (Барселона, Іспанія, 2008), 14 конгресі польського товариства хірургічної онкології (Бидгожч, Польща, 2008), XI зґїзді онкологів України (Судак, АР Крим, 2006).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 22 наукові праці, з яких 5 статей у провідних фахових виданнях, затверджених ВАК України, 16 тез у матеріалах конференцій, конгресів, з'їздів, в тому числі - міжнародних, та одержано 1 патент на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 128 сторінках друкованого тексту та складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів і методів дослідження, розділу власних досліджень, аналізу та узагальнення одер-жаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 208 найменувань, із яких 20 робіт кирилицею і 188 - лати-ницею, та додатків. Дисертаційна робота проілюстрована 39 таблицями, 27 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Дослідження виконувались протягом 2004-2011рр. на кафедрі онкології та медичної радіології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького МОЗ України. Клінічну групу склали 75 хворих на рак стравоходу та 135 хворих на рак кардіального відділу шлунка, а також 80 пацієнтів із полінеоплазіями верхніх відділів травного тракту, які лікувались протягом 2002-2011рр. У клінічній групі чоловіків було 91,0%, жінок - 9,0%. Всі хворі були сповіщені про проведення досліджень та дали свою згоду на його проведення. Розподіл хворих за клініко-патологічними характеристиками наведений в табл.1 (згідно класифікації UICC, (TNM 6 видання, 2002)) та міжнародної гістологічної класифікації ВООЗ (2006).

Таблиця 1

Розподіл хворих за клініко-патологічними характеристиками

Показник	Кількість хворих
	n	%
Категорія pT	Т1+2 Т3 Т4	30 107 73	14.3 50.9 34,8
Категорія pN	N0 N+	83 127	39.5 60,5
Категорія рМ	М0 М1	198 12	94,3 5,7
Ступінь диференціювання (рG)	G1-2 G3-4	134 76	63,8 36,2
Розподіл аденокарцином за класифікацією Siewert	Siewert 1 Siewert 2 Siewert 3	41 47 47	30,4 34,8 34,8

Для визначення впливу вікового чинника усі пацієнти були поділені на дві групи - похилого (понад 65 років) та молодого (65 і менше років) віку. У групі похилого віку було 68 пацієнтів, середній вік яких - 69,2±5,8 років, максимальнй вік - 75 років. Натомість, у групі молодих пацієнтів (142 хворих) середній вік становив 53,9±21,9 років, мінімальний вік - 32 роки. Молекулярні фактори прогнозу вивчали у 28 пацієнтів основної групи. Ця група представлена хворими з різними стадіями захворювання, гістологічним типом пухлини та ступенем диференціації пухлинних клітин. З них, у 5 пацієнтів діагностовано рак середньогрудного відділу стравоходу, усі чоловіки, віком 46-62 років; у 23 пацієнтів - рак стравохідно-шлункового з'єднання (20 чоловіків та 2 жінки, віком 43-75 років). Усі пацієнти були оперовані, а після операції знаходилися на амбулаторному спостереженні протягом 1-37 місяців.

Контрольну групу склало 13 пацієнтів, які проходили амбулаторне ендоскопічне обстеження верхніх відділів травного тракту, і у яких не виявили пухлини чи передпухлинні процеси травного тракту. З них - 11 чоловіків і 2 жінок віком 21-72 роки. Нагляд за ними здійснювався протягом 6-24 місяців. пухлина рак стравохід шлунок

Для визначення пухлинних клітин стравоходу і кардіального відділу шлунка позитивних або негативних за наявністю ТФР-Я, Е-кадгерин, CD44 та p53 застосували імуногістохімічний метод. Використовували наступні моноклональні антитіла: специфічні до ТФР-Я (клон МАВ1032, Chemicon International), Е-кадгерину (клон NCH-38, DakoCytomation), CD44 (клон DF1485, DakoCytomation), р53 (клон DO-7, DakoCytomation). Імуногістохімічні дослідження проводили на парафінових зрізах тканин стравоходу і кардіального відділу шлунка попередньо оброблених і депарафінізованих за стандартною методикою.

Експресію усіх вищевказаних білків визначали за відношенням кількості позитивно забарвлених пухлинних клітин до загального числа аналізованих 1000 клітин і виражали у %. Експресію вважали негативною, якщо позитивна реакція не спостерігалась чи визначалась менше, ніж у 10% клітин; слабкою - позитивна реакція у 10-25% пухлинних клітин; помірною - у 26-50% пухлиних клітин; високою - позитивна реакція у понад 50% пухлинних клітин.

Метод інтраопераційного визначення шляхів лімфогенного метастазування полягав у субсерозному введенні інсуліновим шприцем селективного лімфотропного барвника - метиленового синього в 2-4 ділянки навколо пухлини (по 0,5 мл в кожну). У режимі реального часу проводили макроскопічний огляд реґіонарних груп лімфатичних вузлів у черевній та грудній порожнинах. Зафарбовані барвником лімфатичні вузли хірургічно видаляли, після чого проводили стандартний морфологічний аналіз на підтвердження метастазування.

Статистичну обробку виконували за допомогою програмного пакету Statistica for Windows 5.0 (StatSoft, USA, 1999). Параметричні характеристики подавали як медіана (мін.-макс., нижній-верхній квартилі) у зв'язку з їх негаусівським розподілом у багатьох випадках (перевірка за допомогою критерію Шапіро-Вілкса). З тієї ж причини порівняння цих характеристик між групами проводили за допомогою критерію Манн-Уітні. Оцінку виживаності проводили шляхом аналізу кривих Каплан-Майєра з використанням F- критерію Кокcа при порівнянні двох груп і критерію Мантеля при більшій кількості груп. Для оцінки рангових і параметричних характеристик на виживаність застосовували регресійну модель Кокса.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Фактори прогнозу, пов'язані з морфологічними характеристиками пухлин. Враховуючи те, що морфологічні типи пухлин шлунково-кишкового тракту тісно пов'язані з розташуванням пухлини, ми дослідили зв'язок фактору локалізації пухлини і її гістологічного типу з прогнозом виживаності хворих. Гістологічною формою пухлини в усіх пацієнтів на рак стравоходу був плоскоклітинний рак, а пухлини кардіального відділу шлунка були аденокарциномами. Необхідно зауважити, що у більшості пацієнтів (83,8%) було діагностовано пухлинний процес на стадії місцевого поширення (II-III стадія класифікації UICC) (табл.2).

Таблиця 2

Розподіл пацієнтів за стадією і локалізацією пухлин

Показник	Кількість хворих
	n	I стадія	II-III стадія	IV стадія
Плоскоклітинні пухлини стравоходу	Середньогрудний відділ Нижньогрудний відділ	38 37	2 6	29 30	7 1
Аденокарциноми кардіального відділу шлунка за класифікацією Siewert	Siewert 1 Siewert 2 Siewert 3	41 47 47	5 6 3	35 40 42	1 1 2

Порівнюючи виживаність хворих на основі локалізації пухлини, ми встановили значні відмінності медіани тривалості життя. При ураженні середньої третини стравоходу - медіана тривалості життя становить 3 міс., нижньої третини стравоходу - 18 міс. (р=0,002). При порівнянні тривалості життя пацієнтів з аденокарциномою зони стравохідно-шлункового сполучення (Siewert 1-3), ми виявили, що найкращі показники, щодо прогнозу виживаності, спостерігалися у групі хворих на рак кардії другого типу за Siewert (медіана тривалості життя - 20 міс.), потім (в порядку погіршення показника) - першого типу за Siewert, медіана - 18 міс., і найгірші показники у хворих з пухлинами третього типу за Siewert, (медіана - 15,5 міс., p=0,004). Криві загальної виживаності пацієнтів зони стравохідно-шлункового сполучення оцінені методом Каплана-Майєра (рис. 1).

Рис. 1. Криві загальної виживаності пацієнтів в залежності від типу пухлини за Siewert (оцінка за Капланом-Майєром)

Дослідження зв`язку між ступенем диференціювання пухлин кардіоезофагеальної зони та виживаністю пацієнтів виявило певні тенденції - медіана тривалості життя в групі пацієнтів з низькодиференційованими пухлинами є нижчою (12 місяців) у порівнянні з хворими з високо- (17,5 місяців) та помірнодиференційованими (16 місяців) пухлинами (р=0,74).

Провівши оцінку результатів ендоскопічного дослідження пухлин кардії (за Borrmann) на предмет прогностичної значущості, ми не виявили статистично вірогідних результатів такого зв'язку (p=0,5). У нашому дослідженні медіана тривалості життя хворих з пухлинами стравоходу не мала суттєвої різниці у різних підгрупах за класифікацією Borrmann.

Фактори прогнозу, пов'язані з молекулярно-біологічними характеристиками пухлин. Аналізуючи експресію TФР-Я у пухлинних клітинах хворих основної групи, відмітимо, що загальна оцінка всієї когорти пацієнтів не демонструє переконливих статистичних результатів за кількістю ТФР-Я позитивних клітин (p=0,11236). Однак, якщо проаналізувати окремо групу пацієнтів, у яких незафіксовано експресію ТФР-Я, і тих, у кого спостерігаємо хоча б мінімальну (понад 10%) кількість ТФР-Я позитивних клітин, то виявляється наступне: медіана тривалості життя пацієнтів з TФР-Я негативними пухлинами складає 7 місяців, в той же час як у пацієнтів з хоча б незначною експресією цього цитокіну - вона вдвічі вища (14 міс.). Результати виживаності хворих в залежності від кількості ТФР-Я позитивних пухлинних клітин (оцінка за Капланом-Майєром, рис. 2) є статистично достовірними - p < 0,05.

Рис. 2. Криві загальної виживаності хворих в залежності від кількості ТФР-Я позитивних клітин (оцінка за Капланом-Майєром)

Визначення кореляційного зв'язку між кількістю ТФР-Я-позитивних клітин в досліджуваному матеріалі пацієнтів основної та контрольної груп не виявило статистичної достовірності між дослідною та контрольними групами в цілому (р=0,879151), між пухлинами кардії і контрольною групою (р=0,820146), між пухлинами кардії першого і другого типу за Siewert (р=0,53582).

Водночас, використання в якості можливого прогностичного фактора CD44 у хворих на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка дало подібні результати, як і при вивченні експресії ТФР-Я. Нами встановлено покращення виживаності тих хворих, в пухлинах яких кількість CD44-позитивних клітин перевищувала 10% (рис. 3).

Рис. 3. Криві загальної виживаності хворих в залежності від кількості CD44-позитивних клітин (оцінка за Капланом-Майєром)

Дослідження, спрямоване на визначення експресії CD44 в залежності від локалізації пухлини у стравоході та кардіальному відділі шлунка, виявило статистично достовірний зв'язок між основною та контрольною групами в цілому (р=0,035775), між пухлинами кардіального відділу шлунка і контрольною группою (р=0,013627), натомість між пухлинами кардії першого і другого типу (за Siewert) статистично достовірного зв'язку не виявлено (р=0,141589).

Аналіз результатів дослідження експресії вищевказаних маркерів виявив їх наявність у пухлинних клітинах більшості пацієнтів як старшої, так і молодшої вікової групи. Проте, в молодшій віковій підгрупі відсоток хворих з ТФР-Я і CD44-негативними пухлинами є вищим.

Дослідження експресії р53 у пухлинах хворих досліджуваних груп не встановило переконливого прогностичного значення цього маркера. Медіана тривалості життя пацієнтів основної групи і її підгруп є приблизно однаковою і не корелює із кількістю р53 позитивних клітин (р=0,630432). В загальній групі хворих на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка простежується тенденція до високої ступеня експресії р53 у тканині пухлин - у 65% випадків відмічено позитивну реакцію у більш як 50% пухлинних клітин. Причому експресія р53 не залежить від конкретного гістологічного типу пухлини чи її локалізації як в стравоході, так і кардіальному відділі шлунка. Напротивагу цьому, у 69,2% біоптатах незміненого епітелію пацієнтів контрольної групи визначається мінімальна кількість р53 позитивних клітин або взагалі їх відсутність.

Проведена оцінка експресії Е-кадгерину встановила подібні результати до вищенаведених щодо експресії р53, і свідчить про відсутність прогностичного значення цього білку у пацієнтів з пухлинами стравоходу і кардіального відділу шлунка.

Вік пацієнта як фактор прогнозу. Для визначення впливу вікового чинника усі пацієнти були поділені на дві підгрупи - похилого (понад 65 років) та молодого (65 років і менше) віку. Групу пацієнтів старшого віку склало 68 пацієнтів, а молодшого віку - 142 хворих. У переважної більшості пацієнтів новоутворення було діагностовано на стадії місцево поширеної пухлини - 86,67% пацієнтів на рак кардіального відділу шлунка і 78,67% пацієнтів на рак стравоходу. Розподіл пацієнтів обох груп за основними характеристиками наведено у табл. 3.

Таблиця 3

Порівняльна характеристика пацієнтів двох вікових груп

Показник	Пацієнти старшого віку (>65р.)	Пацієнти молодшого віку (<65р.)
	n	%	n	%
Локалізація пухлини	Пухлини стравоходу Пухлини кардіо-езофагеальної зони	24 44	35,3 64,7	51 91	36,0 64,0
Гістологічна форма пухлини	Плоскоклітинний рак Аденокарцинома	18 50	26,5 73,5	57 85	40,1 59,2
Ступінь диференціювання (рG)	G1-2 G3-4	47 21	69,1 30,9	87 55	61,3 38,7
Пухлини кардіального відділу шлунка за класифікацією Siewert	Siewert 1 Siewert 2 Siewert 3	18 19 7	40,9 43,2 15,9	23 28 40	25,3 30,8 43,9

Ступінь диференціювання пухлин незначно відрізнявся у вікових групах - більшість пухлин стравоходу і кардіального відділу шлунка в обох вікових групах були високо- та помірно диференційовані (табл.3). Розподіл пухлин згідно ендоскопічної класифікації за Borrmann був подібним у двох группах, однак у старшій віковій групі незначно переважали інфільтративні та змішані пухлини, у пацієнтів старшого віку - 61,54%, молодшого - 57,2%. Статистичний аналіз не підтвердив прогностичного значення ступеня диференціювання та ендоскопічної форми пухлини в обох вікових групах (р>0,05).

Абсолютній більшості пацієнтів (89%) було проведено радикальне хірургічне лікування (R0). Усім пацієнтам на рак стравоходу проведена резекція стравоходу з одномоментною пластикою шлунком за Люісом. Натомість пацієнтам на рак кардіального відділу шлунка проводили як операції, що передбачають виключно абдомінальний доступ, так і операції у двох порожнинах - грудній і черевній. Розподіл проведених оперативних втручань у пацієнтів двох вікових груп на рак кардіального відділу шлунка наведено у табл.4.

Таблиця 4

Характеристика проведених оперативних втручань у пацієнтів з пухлинами кардіального відділу шлунка

Тип оперативного втручання	Пацієнти старшого віку (>65р.)	Пацієнти молодшого віку (<65р.)
Операції тільки в черевній порожнині гастректомія гастректомія з резекцією діафрагми і/або суміжних органів	0 20	19 37
Операції в грудній та черевній порожнинах операція Гарлока операція Люіса	22 2	35 0

Вивчення значення вікового чинника у тривалості життя показало, що медіана тривалості життя молодших пацієнтів є меншою, ніж хворих старшого віку, і складає, відповідно, 15,4 і 20,2 місяців. Криві загальної виживаності пацієнтів старшого та молодшого віку оцінені за методом Каплана-Майєра (рис.4).



Рис. 4. Криві загальної виживаності хворих похилого та молодого віку (оцінка за Капланом-Майєром)

Полінеоплазії, як прогностичний фактор. Полінеоплазії верхніх відділів травного тракту були виявлені у 80 хворих. Поєднання раку стравоходу з пухлинами інших локалізацій було у 17 пацієнтів, а полінеоплазії із залученням раку кардіального відділу шлунка - у 63. У 7 пацієнтів рак стравоходу був першим онкологічним захворюванням, а у десяти - другим. Чоловіків серед них було 15, а жінок тільки 2. Синхронні пухлини були у 10 пацієнтів, метахронні - у 7.

У тих випадках, коли рак стравоходу був першою пухлиною, то наступними виявляли неоплазії легень (3 випадки), голови і шиї (2 випадки), шлунка (1 випадок), сечового міхура (1 випадок). Натомість у випадку, якщо рак стравоходу був другою пухлиною, то йому передували рак голови і шиї у 5 випадках, шлунка - 2, прямої кишки, шкіри і матки - по 1 випадку.

Підсумовуючи отримані результати, щодо полінеоплазій за участю стравоходу, слід зазначити, що найчастішими поєднаннями раку стравоходу з іншими неоплазіями були пухлини голови і шиї (7 випадків), легені (3), шлунка (3) та іншими пухлинами (матки, прямої кишки, сечового міхура, шкіри по одному випадку). Загалом інтервал між виявленням пухлин був 19,4 міс.

Порівнюючи 5-річну виживаність пацієнтів із полінеоплазіями та звичайними хворими на рак стравоходу відмічено співставимість результатів у випадках, якщо першою діагностованою пухлиною був рак стравоходу. У пацієнтів з полінеоплазіями за участі стравоходу 5-річна виживаність складає 15,2±3,0%, у хворих на рак стравоходу без неоплазій - 16,3±2,4%. Якщо ж рак стравоходу діагностовано у пацієнтів, у яких вже зафіксовано пухлини інших локалізацій то тривалість життя таких хворих є коротшою, зокрема 5-річна виживаність складає 5,1±2,7%.

Полінеоплазії шлунка було діагностовано у 63 хворих - 36 чоловіків (57,1%) і 27 жінок (42,9%). Синхронні пухлини були у 7 чоловіків та 4 жінок. У 15 чоловіків та 19 жінок рак шлунка був другою пухлиною, натомість першою пухлиною він був у 21 чоловіка та 8 жінок. Часовий проміжок між появою раку шлунка та іншими пухлинами відрізнявся в залежності від послідовності виникнення пухлин, а також суттєво різнився у чоловіків та жінок (табл.5).

Таблиця 5

Інтервал між появою пухлин у пацієнтів з полінеоплазіями

Черговість виявлення пухлини	Інтервал у чоловіків, (міс.)	Інтервал у жінок, (міс.)
Виявлення наступної пухлини після раку шлунка, як першого онкологічного діагнозу	27,0	11,3
Виявлення раку шлунка від моменту встановлення першого онкологічного діагнозу	53,8	65,7

Виживаність пацієнтів на рак шлунка суттєво відрізняється залежно від часу виникнення пухлини. Якщо першою діагностованою пухлиною був рак шлунка, то 5-річна виживаність у чоловіків - 27,3±3,0%, жінок - 29,4±1,2%. Ці результати є подібними до 5-річної виживаності пацієнтів із “звичайним” раком шлунка без полінеоплазій, що становить у чоловіків - 28,4±3,7%, а у жінок - 29,1±8,2%. Якщо ж рак шлунка діагностовано у пацієнтів, у яких вже зафіксовано пухлини інших локалізацій, то тривалість життя таких хворих є коротшою, зокрема 5-річна виживаність у чоловіків складає 18,1±2,7%, жінок - 21,8±1,8%.

Найчастішим поєднанням раку шлунка у чоловіків є пухлини шкіри (33,3%), шлунково-кишкового тракту (19,4%), сечостатевої системи (19,4%) та інші. У жінок найчастіше рак шлунка поєднується з пухлинами репродуктивної системи (29,6%), раком грудної залози (29,6%), шкіри (22,2%), ШКТ (7,4%) та інші.

Фактори прогнозу, що відносяться до лікування. Оперативне лікування було проведено всім (210) хворим на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка: у 91,0% пацієнтів була виконана радикальна операція (R0), у решти (9,0%) - R1. Усім пацієнтам на рак стравоходу (75 хворих) проведено резекцію стравоходу з одномоментною пластикою шлунком за Люісом. Пацієнтам на рак кардіального відділу шлунка проводили як операції, що передбачають виключно абдомінальний доступ - звичайна гастректомія або з резекцією діафрагми і/або суміжних органів (76 хворих, 56,3%) , так і операції у двох порожнинах- грудній і черевній - операція за Гарлоком і операція Люіса (59 хворих, 43,7%). Лімфаденектомія в об'ємі Д2 проведена всім пацієнтам, за виключенням 47 хворих, яким проведено лімфаденектомію в об'ємі Д3. Післяопераційні ускладнення виникли у 18,5% пацієнтів, післяопераційна летальність складала 7,4%. Більшість пацієнтів - 86,67% пацієнтів на рак кардіального відділу шлунка і 78,67% на рак стравоходу - на момент лікування мали місцево поширений рак, а 34,8% усіх пацієнтів мали пухлину класифіковану як рТ4.

Порівнюючи результати проведеного хірургічного лікування можна констатувати, що операція з використанням торако-абдомінального доступу обумовлює кращий прогноз виживаності (р=0,03627) у пацієнтів на рак кардіального відділу шлунка, порівнюючи із виключно абдомінальною операцією (рис.5).

Рис.5. Криві загальної виживаності хворих на рак кардіального відділу шлунка в залежності від проведеного оперативного втручання (оцінка за Капланом-Майєром).

Оскільки сам факт і ступінь ураження реґіонарних лімфатичних вузлів має суттєвий вплив як на обсяг операції, так і на прогноз, ми провели дослідження шляхів лімфогенного метастазування з метою планування обсягу лімфаденектомії. Нами проаналізовано результати лімфографії у 13 пацієнтів. Усі пацієнти чоловіки, віком від 41 до 79 років (середній вік 60,8 року). У 12 хворих був встановлений діагноз аденокарцинома кардії шлунка, а у 1 - перстневидноклітинний рак. На підставі клінічних обстежень усі пацієнти були визнані курабельними та кваліфіковані до хірургічного втручання. Не було жодного випадку ускладнень, чи небажаних подій, пов'язаних з барвником, чи таких, що виникли або в часі проведення інтраопераційної лімфографії, або в післяопераційному періоді.

У 12 пацієнтів детекція сторожового лімфатичного вузла була успішною, що дало змогу визначити від 1 до 11 сторожових лімфатичних вузлів, натомість загальна кількість видалених лімфатичних вузлів була від 10 до 34. Тільки у одному випадку спроба визначити сторожовий лімфатичний вузол була невдалою, оскільки жоден із лімфатичних вузлів не фарбувався барвником. Розмір первинної пухлини коливався від 1 до 10 см. У п'яти із тринадцяти пацієнтів в сторожових лімфатичних вузлах були виявлені метастастази.

За результатами проведеної лімфографії пацієнти умовно були поділені на дві групи: перша - пацієнти з внутрішньогрудними сторожовими лімфатичними вузлами (6 випадків), і друга - пацієнти з абдомінальними сторожовими лімфатичними вузлами (6 випадків). При рутинному обстеженні обидві групи пацієнтів були практично гомогенні. У всіх хворих виявлено місцево поширені пухлини другого типу за Siewert. Розмір пухлини у пацієнтів обох груп не відрізнявся. Число видалених лімфатичних вузлів та співвідношення метастатичних до загальної кількості видалених лімфатичних вузлів були практично однаковими у двох групах хворих. Однак порівнюючи ці дві групи хворих, можна констатувати певні відмінності (табл.6). Так, до групи хворих з внутрішьогрудними сторожовими лімфатичними вузлами увійшли переважно пацієнти молодого віку (середній вік 54,5 роки), натомість у групі з абдомінальними сторожовими лімфатичними вузлами були більш літні хворі (середній вік 67,2). У пацієнтів першої групи пухлини кардіального відділу шлунка були переважно інфільтративного типу за Borrmann (у двох хворих - інфільтративно-виразковий тип), у пацієнтів другої групи - усі з виразкуванням. Пацієнти з внутрішньогрудними сторожовими лімфатичними вузлами мали переважно низькодиференційовані пухлини (тільки у одного хворого пухлина була високого ступеня диференціації). Натомість, усі пацієнти з абдомінальними сторожовими лімфатичними вузлами мали виключно високо- та помірнодиференційовані пухлини. Кількість виявлених сторожових лімфатичних вузлів серед хворих першої групи була невеликою (переважно 1-2 лімфатичних вузла, тільки у одного пацієнта - 6). У пацієнтів другої групи, у яких сторожові лімфатичні вузли були абдомінальної локалізації, їх кількість завжди була значно більшою (5-6) у порівнянні із хворими першої групи.

Таблиця 6

Порівняння пацієнтів з абдомінальними та внутрішньогрудними сторожовими лімфатичними вузлами

	пацієнти з внутрішньогрудними сторожовими лімфатичними вузлами	пацієнти з абдомінальними сторожовими лімфатичними вузлами
кількість	6 пацієнтів	6 пацієнтів
Середній вік	54,5	67,2
Тип пухлини за Borrmann	Переважно інфільтративний	Переважно виразковий
Ступінь диференціації	Переважно низькодиференційовані	Виключно високо- та помірнодиференційовані
Кількість виявлених сторожових лімфатичних вузлів	Переважно 1-2	5-6
Розмір пухлини, см	4,3	4,3
Середня кількість видалених лімфатичних вузлів	20	19,6
Середнє співвідношення метастатичних/видалених лімфатичних вузлів	0,18	0,14

Таким чином, підсумовуючи дослідження чинників прогнозу, що відносяться до хірургічного лікування, слід зазначити, що операція, яка передбачає торакоабдомінальний доступ, демонструє кращі результати виживаності не тільки у зв'язку із можливістю більш радикального видалення пухлини, але і в зв'язку із усуненням потенційно метастатичних лімфатичних вузлів. Виявлення і дослідження останніх є важливою передумовою передбачення і оцінки розповсюдження пухлинного процесу та вибору оптимального методу хірургічного лікування.

ВИСНОВКИ

У дисертації визначені та оцінені клінічні, морфологічні та біологічні фактори прогнозу, що дають наукове обґрунтування для вибору індивідуального підходу до хірургічного лікування хворих на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка.

1. Встановлена відмінність у тривалості життя пацієнтів на рак верхніх відділів травного тракту в залежності від гістологічної форми пухлини та її локалізації: плоскоклітинні пухлини стравоходу, що локалізуються у середній його третині, мають найгірший прогноз - медіана тривалості життя складає 3 міс. Натомість, при локалізації пухлини у нижній третині стравоходу не залежно від її гістологічної будови, виживаність є значно кращою - медіана тривалості життя складає 18 міс. У хворих з аденокарциномою зони стравохідно-шлункового сполучення найкраща виживаність спостерігається при її локалізації у кардії (Siewert 2) - медіана тривалості життя 20 міс., потім, за низхідною, в нижній третині стравоходу (Siewert 1) - медіана тривалості життя 18 міс., і в субкардіальному відділі (Siewert 3) - медіана тривалості життя 15,5 міс.

2. Проведене дослідження не виявило прогностичного значення макроскопічної форми пухлини і ступеня її диференціювання.

3. У хворих на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка поганий прогноз захворювання (медіана тривалості життя 7 міс.) асоціюється із відутністю експресії у пухлинах TФР-Я і/або CD44. Водночас, у хворих, у пухлинах яких виявляється експресія цих білків, медіана тивалості життя складає 14 міс.

4. Встановлено, що прогноз перебігу захворювання у пацієнтів з пухлинами верхніх відділів травного тракту не залежить від експресії у пухлинних клітинах р53 і Е-кадгерину.

5. Хворі з первинно-множинним раком стравоходу чи кардіального відділу шлунка мають гірший прогноз порівняно із пацієнтами тільки з пухлинами стравоходу чи кардіального відділу шлунка.

6. Вік є незалежним прогностичним фактором в хірургії пухлин стравоходу і кардіального відділу шлунка - пацієнти віком менше 65 років мають гірший прогноз порівняно із старшими пацієнтами (медіана тривалості життя 15,4 міс. проти 20,2 міс., p=0,03).

7. Хірургічні втручання у пацієнтів на рак кардіального відділу шлунка, що передбачають торако-абдомінальний доступ з високим (у грудній клітці) проксимальним краєм резекції та селективним видаленням лімфатичних вузлів з грудної клітки, забезпечують індивідуальний підхід до лікування та кращу виживаність в порівнянні з внутрішньо-абдомінальними операціями.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Відсутність експресії TФР-Я і/або CD44 у пухлинах хворих на рак стравоходу і кардіального відділу шлунка та наявність пухлинного захворювання в анамнезі є негативними факторами прогнозу, а отже є показанням до активної хірургічної тактики у цих пацієнтів.

2. Місцево поширений рак кардіального відділу шлунка з високою імовірністю метастазує в лімфатичні вузли грудної клітки, що обумовлює селективну лімфаденектомію внутрішньо грудних лімфовузлів таким пацієнтам.

3. При виборі хірургічного лікування хворих на пухлини кардіального відділу шлунка необхідно враховувати її тип за класифікацією Siewert. Гастректомія з резекцією стравоходу торакоабдомінальним доступом є адекватним методом лікування хворих на місцево поширений рак кардіального відділу шлунка.

ПЕРЕЛІК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лукавецький Н.О. Полінеоплазіїї верхніх відділів травного тракту та дихальних шляхів / Н.О. Лукавецький // Галицький лікарський вісник. - 2009. - №3. - С.28-31.

2. Билынский Б.Т. Проблемы хирургии рака кардиоэзофагальной зоны/ Б.Т. Билынский, Н.А. Лукавецкий // Международный медицинский журнал. - 2004. - №1. - С.124-126. (Особистий внесок пошукача - проведено аналіз літературних даних з питань хірургічного лікування раку верхніх відділів травного тракту, інтерпретацію, узагальнення отриманих результатів).

3. Лукавецький Н.О. Прогностичні фактори лікування пухлин стравоходу і кардії шлунка: біологічні основи / Н.О. Лукавецький, Б.Т. Білинський // Acta Medica Leopoliensia Львівський медичний часопис. - 2008. - №1-2. - С.73-78. (Особистий внесок пошукача - проведено збір матеріалу, проведено гістохімічні дослідження, їх аналіз та статистичну обробку результатів).

4. Лукавецький Н.О. Результати хірургічного лікування раку кардії шлунка / Н.О. Лукавецький, Б.Т. Білинський // Шпитальна хірургія. - 2009. - №2. - С.39-42. (Особистий внесок пошукача - проведено пошук та аналіз літературних даних з питань лікування раку кардії шлунка, самостійно зібрано матеріал, його аналіз та статистичну обробку).

5. Лукавецький Н.О. Нові прогноcтичні чинники хірургічного лікування раку стравохідно-шлункового сполучення / Н.О. Лукавецький, Б.Т. Білинський // Онкология. - 2009. - №3. - С. 188-191. (Особистий внесок пошукача - проведено огляд літератури по темі дослідження, імуногістохімічні дослідження, статистичну обробку, інтерпретацію, узагальнення отриманих результатів).

6. Пат. 54129 Україна, МПК А 61К 49/00, А 61 В17/00. Спосіб визначення шляхів лімфогенного метастазування місцево-розповсюдженого раку шлунково-стравохідного сполучення / Лукавецький Н.О.; заявник і патентовласник Лукавецький Н.О. - №u201005494; заявл. 05.05.10; опубл. 25.10.10, Бюл. №20.

7. Lukavetskyy N. Association of lung cancer with cancers at other sites / N.Lukavetskyy, V.Myronovych // Ann. Oncol.- 2005.- vol.16. - Suppl.2. - P.307.

8. Лукавецький Н.О. Ендоскопічні прогностичні фактори в оцінці резектабельності пухлин стравоходу / Н.О.Лукавецький, В.О.Миронович, Б.Т. Білинський // Матеріали XI з'їзду онкологів України. - Судак, 29 травня-02 червня 2006. - С. 114.

9. Лукавецький Н.О. Рак легень як “другий” первинний рак / Н.О.Лукавецький, В.О.Миронович, Т.Г. Фецич // Матеріали XI з'їзду онкологів України. - Судак, 29 травня-02 червня 2006. - С. 114.

10. Лукавецький Н.О. Другий первинний рак в торакальній хірургії / Н.О.Лукавецький, Т.Г.Фецич, І.І. Гнатів // Матеріали V українсько-польської науково-практичної конференції присвяченої 100-річчю торакохірургії. -Львів, 2006. - С.249-250.

11. Lukavetskyy N. Expression of molecular factors in gastric cardia adenocarcinoma and its prognostic value / N.Lukavetskyy // Ann.Oncol. -2008.- Vol. 19. - Suppl. 6. - P.vi42-43.

12. Lukavetskyy N. P53 can be effective in early detection of gastric cardia cancer / N.Lukavetskyy, B.Bilynskyy // Ann. Oncol. - 2008. - vol.19. - Suppl. 8. - P.vi184.

13. Lukavetskyy N. Prognostic factors of surgical treatment of upper gastrointestinal tumors / N. Lukavetskyy, B.Bilynskyy // Ann. Oncol. - 2008. - vol.19. - Suppl. 5. - P.166-167.

14. Lukavetskyy N. TGF-Я and CD-44 expression and its prognostic value in patient with adenocarcinoma of gastroesophageal junction / N.Lukavetskyy, B.Bilynskyy, T.Fetsych // Now. J. Oncol. -2008. - vol.58. - Suppl.2. - P.23-24.

15. Лукавецький Н.О. Surgery in elderly patients with locally advanced upper digestive tract cancers / N.Lukavetskyy, T.Fetsych, B.Bilynskyy // Now. J. Oncol. - 2009. - vol.59. - Suppl.2. - P.34.

16. Lukavetskyy N. The second primary cancer in upper digestive tract / N.Lukavetskyy, B.Kyryk, Y.Holyk, I.Sandak, R.Kiiachyk, V.Myronovych, T. Fetsych // Now.J. Oncol. -2009. - vol.59. - Suppl.2. - P.52.

17. Lukavetskyy N. Targeted lymphadenectomy in patients with locally advanced gastroesophageal junction adenocarcinoma / N.Lukavetskyy, T.Fetsych, B.Bilynskyy, I.Gnativ, I.Hipp, I.Vovk // Ann. Oncol.- 2009. - vol. 20. - Suppl. 7. - P.vi82.

18. Lukavetskyy N. What surgery is needed for gastric cardia treatment ? / N.Lukavetskyy, T.Fetsych // 8^th International Gastric Cancer Congress. - Krakow.- Poland. - 2009. - Jun.10-13.

19. Lukavetskyy N. Sentinel lymph node mapping in gastric cardia cancer surgery / N.Lukavetskyy, T.Fetsych, B.Bilynskyy, I.Gnativ, I.Hipp, I.Vovk // Polski Przeglad Chirurgiczny. - 2009. - T. 81. - Suppl.1. - P.141.

20. Lukavetskyy N. Multiple primary neoplasms on breast cancer survivors / N. Lukavetskyy // The Breast. - 2009. - vol.18, - Suppl.1. - P.S76.

21. Lukavetskyy N. Early detection of upper gastrointestinal tumors based on molecular analysis / N.Lukavetskyy // Europ.J. Cancer. - 2010. - vol.8, №2. - P.17.

22. Lukavetskyy N. Comparative analysis of elderly and young patients with operable upper digestive tract cancers / N.Lukavetskyy, T.Fetsych // Ann.Oncol.- 2010. - vol.21. - Suppl.6. - P.vi87.

АНОТАЦІЯ

Лукавецький Н.О. Прогностичні фактори в хірургії пухлин стравоходу і кардії шлунка. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук зі спеціальності 14.01.07 - онкологія. - Інститут експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Р.Є.Кавецького НАН України, Київ, 2011.

У дисертаційній роботі проведені дослідження по визначенню прогностичних факторів у хірургічному лікуванні пацієнтів з пухлинами стравоходу і кардіального відділу шлунка. Ступінь диференціювання пухлини та класифікація Borrmann не мають прогностичного значення. Медіана тривалості життя пацієнтів, у пухлинах яких відсутня експресія TФР-Я, була суттєво гіршою, ніж у пацієнтів з позитивною експресією цього маркера. Подібно до TФР-Я, відсутність експресії CD44 свідчить про поганий прогноз перебігу захворювання. Кількість р53 позитивних клітин є суттєво вищою у пухлині, ніж у нормальному епітелії верхніх відділів травного тракту. Не виявлено прогностичного значення експресії р53 та Е-кадгерину у пухлинах стравоходу і кардіального відділу шлунка.

Показано, що похилий вік пацієнтів є незалежним прогностичним фактором, а медіана тривалості життя таких пацієнтів, за умови адекватного хірургічного лікування, є кращою, ніж у більш молодшої вікової групи хворих. Визначено специфічні поєднання пухлин стравоходу і шлунка з пухлинами інших локалізацій. Встановлено, що у пацієнтів, у яких діагностовано полінеоплазії, медіана тривалості життя після лікування пухлини стравоходу або шлунка є суттєво гіршою ніж у загальній когорті таких хворих. Оскільки пацієнти похилого віку мають статистично кращу виживаність (медіана тривалості життя 20,2 міс.), порівнюючи з молодшими пацієнтами (медіана тривалості життя 15,4 міс.), радикальне хірургічне лікування необхідно застосовувати в повному об'ємі.

Встановлено, що хірургічні втручання, які передбачають торако-абдомінальний доступ, забезпечують кращу виживаність у порівнянні з внутрішньо-абдомінальними операціями. У пацієнтів з місцево поширеним раком кардіального відділу шлунка виявлено високий ризик поширення метастазування у лімфатичні вузли грудної клітки. Селективна лімфаденектомія у грудній клітці показана певній когорті пацієнтів з пухлинами кардіального відділу шлунка.

Ключові слова: рак стравоходу, рак кардіального відділу шлунка, прогноз перебігу захворювання, TФР-Я, CD44, р53, Е-кадгерин, сторожові лімфатичні вузли.

Лукавецкий Н.А. Прогностические факторы в хирургии опухолей пищевода и кардии желудка. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е.Кавецкого НАН Украины, Киев, 2011.

Диссертация посвящена исследованию прогностических факторов в хирургическом лечении больных раком пищевода и кардиального отдела желудка. У больных с плоскоклеточными опухолями пищевода отмечена более короткая продолжительность жизни, чем у больных с аденокарциномами пищеводно-желудочной зоны. При локализации плоскоклеточной опухоли в средней трети пищевода прогноз пациентов был существенно хуже (медиана продолжительности жизни 3 мес.) чем в нижней его трети (медиана продолжительности жизни 18 мес.). Учитывая классификацию опухолей кардиального отдела желудка по Siewert, наибольшая продолжительность жизни наблюдалась у пациентов с опухолями Siewert 2 (медиана продолжительности жизни 20 мес.), потом Siewert 1 (медиана продолжительности жизни 18 мес.) и Siewert 3 (медиана продолжительности жизни 15,5 мес).

Макроскопическая форма опухоли и степень ее дифференцировки - важные факторы выбора тактики хирургического лечения (то есть являются предиктивными факторами), но проведенное исследование не показало их прогностического значения.

Выявлено прогностическое значение TФР-Я и CD44 у больных раком пищевода и кардиального отдела желудка. Продолжительность жизни больных, в опухолях которых наблюдается хотя бы минимальная экспрессия TФР-Я и CD44, вдвое длиннее, чем у больных с отсутствием экспресии этих белков. В тоже время, не подтверждено прогностическое значение р53 и Е-кадгерина.

Показано, что возраст пациентов является независимым прогностическим фактором. Медиана продолжительности жизни пациентов старшей возрастной группы (больше 65 лет), которым проведено адекватное хирургическое лечение, выше, чем у более молодых пациентов в аналогичной группе. Показаны особенности полинеоплазий у пациентов с опухолями пищевода и кардиального отдела желудка. Установлено, что у пациентов с полинеоплазиями медиана продолжительности жизни после лечения по поводу рака пищевода или кардиального отдела желудка, существенно ниже, чем у больных в общей группе.

...