Особливості функціонального стану ендотелію та гемостазу у динаміці розвитку виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

БУКОВИНСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК: 616.33/.34-005.1:616.12-005

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ОСОБЛИВОСТІ ФУНКЦІОНАЛЬНОГО СТАНУ ЕНДОТЕЛІЮ ТА ГЕМОСТАЗУ У ДИНАМІЦІ РОЗВИТКУ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ ШЛУНКУ ТА ДВАНАДЦЯТИПАЛОЇ КИШКИ

14.03.04 - патологічна фізіологія

ЛАВРО ЗОРЯНА ЯРОСЛАВІВНА

Чернівці - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Львівському національному медичному університеті імені Данила Галицького МОЗ України.

Матеріали та методи дослідження. Упродовж 2007-2009 рр. на базі кафедри клінічної лабораторної діагностики Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького проведено дослідження лабораторних показників у 62 хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки, неускладнену кровотечою (ВХ Ш та ВХ ДПК) і 74 хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладнену кровотечою (ВХ зі ШКК).

Таблиця 1. Розподіл пацієнтів із виразковою хворобою шлунку і дванадцятипалої кишки без ускладнень та з шлунково-кишковими кровотечами залежно від віку

Для встановлення діагнозу проводилося клініко-ендоскопічне дослідження. Забір крові здійснювали на першу, третю, сьому добу захворювання. В основу вікової градації покладено дані ВООЗ щодо вікових періодів: молодий вік - до 35, зрілий - до 60, похилий до - 75 років.

У більшості хворих (70 %) виразка знаходилася в цибулині дванадцятипалої кишки, а в шлунку вона найчастіше локалізувалася в середній його третині по малій кривизні. При оцінці змін показників у загальній когорті хворих контрольна група становила 45 осіб, а для аналізу вікових особливостей була поділена на відповідні вікові групи (15 осіб у кожній).

Систему гемостазу оцінювали за такими показниками: клітинна ланка: кількість тромбоцитів (ТР) у крові (Brecker G. et al., 1951); прокоагулянтна ланка: протромбіновий час (ПЧ) (Quiсk A. J., 1966) із розрахунком міжнародного нормалізованого відношення (МНВ), активований парціальний тромбопластиновий час (АПТЧ) (Баркаган З.С., Момот А.П., 2001), уміст фібриногену (ФГ) (Clauss А., 1957), розчинних фібрин-мономерних комплексів (РФМК) (Баркаган З.С., 1989); антикоагулянтна ланка: тромбіновий час (ТЧ) (Biggs R.M., Macforlane M.G., 1962), активність антитромбіну ІІІ (АТІІІ) (Бишевский К.М., 1978), активність системи протеїну С (сПС) (Баркаган З.С., 2001); фібринолітична ланка - час еуглобулінового лізису (ЕЛ) (Балуда В. П., Баркаган З.С., 1995).

Гемостазіологічні показники визначали з використанням тест-наборів фірм "Технологія Стандарт" (Росія) та "SIMKO ltd" (Україна).

Функціональний стан ендотелію оцінювали за вмістом у крові пацієнтів основного фактору росту фібробластів (FGFb) та фактору росту ендотелію судин (VEGF) (визначення проводили імуноферментним методом із використанням тест-наборів фірми "Biosourse" (USA) та фірми "Invitrogen" (USA) відповідно).

Комісією з питань біоетики Львівського національного медичного університету (протокол №1 від 28. 01. 2008 р.) порушень морально-етичних норм при проведенні науково-дослідної роботи не виявлено.

Результати досліджень аналізували методом варіаційної статистики за допомогою програми "STATISTICA 6.0" (Реброва О.Ю., 2002). Нормальність розподілу в групах оцінювали тестом Шапіро-Уілка. За нормального розподілу відмінність між групами визначали за допомогою парного та непарного t-критерію Ст'юдента. Істотність отриманих результатів оцінювали на рівні вірогідності не менше 95 % (р<0,05). Для виявлення взаємозв'язку між параметрами в межах групи використовували кореляційний аналіз Пірсона. Ступінь кореляційного зв'язку оцінювали в такий спосіб: r = 0,7-1 - високий ступінь кореляції; r = 0,5-0,7 - середній ступінь; r < 0,5 - слабкий ступінь.

Результати обстежень та їх обговорення. При оцінці змін у системі гемостазу в загальній когорті хворих на ВХ Ш та ДПК (без урахування їх віку) виявлено підвищення активності первинного гемостазу на першу добу, що проявлялося зниженням умісту ТР у крові на 17,5 % (р<0,01), але вже на третю добу показник не відрізнявся від даних контрольної групи.

Що стосується прокоагулянтної ланки, МНВ знизилося на 10,6 % (р<0,05), 7,9 % (р<0,05) і 7,5 % (р<0,05), АПТЧ скоротився на 11,6 % (р<0,01), 8,7 % (р<0,05) і 5,6 % (р<0,05), уміст ФГ зріс на 16,7 % (р<0,01), 13,9 % (р<0,01) та 7,1 % (р<0,01) на першу, третю та сьому доби відповідно. Це свідчить, що активація прокоагулянтної ланки гемостазу при ВХ найбільш виражена на першу добу і поступово знижується до сьомої доби.

Активність первинних антикоагулянтів при ВХ Ш та ДПК також знижується до сьомої доби - у цей період виявлено зменшення показників АТ ІІІ на 9,4 % (р<0,05) та cПС - на 8,6 % порівняно з контролем.

Встановлено також достовірне подовження на першу добу часу ЕЛ із поступовою нормалізацією його до сьомої доби.

Дослідження показників функціонального стану ендотелію (рис. 1) при ВХ Ш та ДПК продемонструвало зростання вмісту VEGF відносно показників контрольної групи: на першу добу на 65,5 % (р<0,01), на третю - на 126 % (р<0,01), на сьому - на 45,6 % (р<0,01).

Рис. 1. Динаміка вмісту фактору росту ендотелію судин при виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки (% від контролю)

Примітка: * - вірогідність відмінностей стосовно контрольної групи (p<0,05).

Уміст FGFb (рис. 2) був підвищеним на першу добу ВХ на 32,9 % (р<0,01), на третю - на 36,9 % (р<0,01), на сьому-на 31,9 % (р<0,01).

Рис. 2. Динаміка вмісту основного фактору росту фібробластів при виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки (% від контролю)

Примітка: * - вірогідність відмінності стосовно контрольної групи p<0,05).

Отже, найістотніше зростання вмісту обох факторів росту спостерігається на третю добу, що, ймовірно, зумовлено наростанням ішемії та гіпоксії в ділянці виразки, тобто чинниками, які є основними активаторами ангіогенної функції ендотелію. Підвищений стосовно контролю уміст факторів росту на сьому добу може свідчити про незавершеність репаративних процесів у ділянці виразкового дефекту.

Аналіз вікових особливостей динаміки досліджуваних параметрів показав суттєве зменшення кількості ТР на першу добу: у пацієнтів молодого віку - на 11,6 % (р<0,01), зрілого - на 12,5 % (р<0,01), похилого - на 26,6 % (р<0,01) порівняно з контрольними групами відповідного віку. Таким чином, найсуттєвіші зміни виявлено у хворих похилого віку.

У пацієнтів молодого віку МНВ знизилося на 13,2 % (р<0,01), 12,1 % (р<0,05), 12 % (р<0,05), АПТЧ скоротився на 9,5 % (р<0,05), 8,5 % (р<0,05) і 5,8 % (р<0,05), уміст ФГ зріс на 28,6 % (р<0,01), 21,4 % (р<0,01) та 14,3 % (р<0,01) на першу, третю та сьому доби відповідно. Отже, синдром гіперкоагуляції у хворих молодого віку при ВХ найсуттєвіший на першу добу хвороби і знижується до сьомої. Така ж динаміка за даної недуги характерна й для активності первинних антикоагулянтів - виявлено зменшення до сьомої доби показників активності АТ ІІІ на 7,8 % (р<0,05) та cПС - на 12,6 % порівняно з контрольною групою.

У пацієнтів зрілого віку встановлено зниження МНВ на 11,5 % (р<0,01), 8,3 % (р<0,05) і 3,1 % (р<0,05), скорочення АПТЧ на 11,3 % (р<0,05), 9,6 % (р<0,05) і 6,9 % (р<0,05) і зростання вмісту ФГ на 22,9 % (р<0,01), 17,1 % (р<0,01) та 11,4 % (р<0,01) на першу, третю та сьому доби відповідно. Тобто, у хворих зрілого віку активність прокоагулянтної ланки гемостазу також найнижча на сьому добу, як і активність первинних антикоагулянтів, про що свідчить зменшення в цей термін активності АТІІІ на 7,2 % (р<0,05) та cПС - на 6,4 % порівняно з контрольною групою.

Дещо іншою динаміка досліджуваних показників була в пацієнтів похилого віку: на першу добу в них знизилося МНВ на 8,1 % (р<0,01), скоротився АПТЧ на 13,4 % (р<0,05) і зріс уміст ФГ на 7,0 % (р<0,01). На третю добу виявлено зміни лише з боку МНВ - відбулося його зниження на 5,8 % (р<0,05). Активність первинних антикоагулянтів у хворих даної вікової групи поступово знижується: на сьому добу зменшення показників активності АТІІІ складає 12,1 % (р<0,05), cПС - 6,5 % стосовно контрольної групи. Виявлено також зростання вмісту РФМК на третю й сьому доби та подовження часу Е на сьому. Це свідчить, що при ВХ Ш та ДПК у пацієнтів похилого віку динаміка коагуляційного гемостазу суттєво відрізняється від такої в пацієнтів молодого та зрілого віку.

Динаміка показників функціонального стану ендотелію у хворих різного віку при ВХ Ш та ДПК представлена на рисунках 3, 4. Як видно, у пацієнтів молодого віку зріс уміст FGFb порівняно з контрольною групою: на першу добу на 45,2 % (р<0,01), на третю - на 28,2 % (р<0,01), на сьому - на 21,4 % (р<0,01). Уміст FGFb у пацієнтів зрілого віку був підвищеним на першу добу - на 76,8 % (р<0,01), на третю - на 67,8 % (р<0,01), на сьому - на 49,5 % (р<0,01). У пацієнтів похилого віку виявлено зниження даного показника на першу добу на 20,0 % (р<0,01) порівняно з контрольною групою та зростання - на третю й сьому на 13,3 % (р<0,01) та 23,3 % (р<0,01) відповідно.

Рис. 3. Динаміка вмісту основного фактору росту фібробластів при виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки залежно від віку (% від контролю)

Примітка: * - вірогідність відмінності стосовно контрольної групи (p<0,05).

Уміст VЕGF був підвищеним на першу, третю, сьому доби у пацієнтів молодого віку на 43,3 % (р<0,01), 133 % (р<0,01), 95,3 % (р<0,01), зрілого - на 53,6 % (р<0,01), 104 % (р<0,01), 53,6 % (р<0,01) відповідно; у хворих похилого віку - на 96,0 % (р<0,01) та 147 % (р<0,01) на першу та третю доби.

Рис. 4. Динаміка вмісту основного фактору росту ендотелію при виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки залежно від віку (% від контролю)

Примітка: * - вірогідність відмінності стосовно контрольної групи (p<0,05).

Ми вважаємо, що зростання вмісту FGFb на першу добу в пацієнтів молодого та зрілого віку свідчить про посилення ангіогенезу, а істотне зниження в пацієнтів похилого віку - про його ослаблення в цей термін.

При аналізі динаміки активності первинного гемостазу у загальній когорті хворих на ВХ Ш і ДПК, ускладнену ШКК, зниження вмісту ТР у крові на першу, третю, сьому доби склало 40,7 % (р<0,01), 39,5 % (р<0,01), 20,6 % (р<0,01) відповідно. МНВ зменшилося на 17,0 % (р<0,01), 14,9 % (р<0,01), 12,8 % (р<0,01), АПТЧ скоротився на 21,0 % (р<0,01), 25,3 % (р<0,01), 22,8 % (р<0,01), уміст РФМК зріс на 700 % (р<0,01), 900 % (р<0,01), 990 % (р<0,01) на першу, третю та сьому доби, а вміст ФГ - на першу добу на 13,9 % (р<0,01). Отже, загалом, при ВХ Ш і ДПК зі ШКК активація коагуляційного гемостазу була найбільш виражена на першу добу захворювання. Щодо активності первинних антикоагулянтів, виявлено знижену активність АТІІІ відносно показників контрольної групи на першу, третю, сьому доби на 12,5 % (р<0,01), 19,4 % (р<0,015), 17,2 % (р<0,01), а системи протеїну С - на 10,2 % (р<0,01) на сьому добу.

Зміни показників функціонального стану ендотелію в загальній когорті хворих на ВХ Ш і ДПК зі ШКК представлено на рисунках 5, 6. Як видно, вміст FGFb та VEGF знизився на 35,1 % (р<0,01), 31,1 % (р<0,01), 19,9 % (р<0,01) та 33,9 % (р<0,01), 27,7 % (р<0,01), 26,4 % (р<0,01) на першу, третю, сьому доби відповідно стосовно контрольних показників.

Рис. 5. Динаміка вмісту основного фактору росту фібробластів при виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладненій кровотечою (% від контролю)

Примітка: * - вірогідність відмінності стосовно контрольної групи (p<0,05).

При оцінці вікових особливостей змін у системі первинного гемостазу при ВХ Ш та ДПК зі ШКК виявлено зниження кількості ТР у крові хворих молодого та зрілого віку на першу, третю, сьому доби відповідно на 22,6 % (р<0,01), 28,4 % (р<0,01), 19,6 % (р<0,01), та 46,4 % (р<0,01), 39,8 % (р<0,01), 36,5 % (р<0,01), а похилого віку - на першу добу на 40,1 % (р<0,01) порівняно з контрольною групою.

Рис. 6. Динаміка вмісту фактору росту ендотелію судин при виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладненій кровотечою (% від контролю)

Примітка: * - вірогідність відмінностей стосовно контрольної групи (p<0,05).

МНВ в пацієнтів молодого віку з даним діагнозом знизилося на першу добу на 21,2 % (р<0,01), на третю та сьому доби - на 18,2 % (р<0,05); АПТЧ у зазначені терміни скоротився на 10,0 % (р<0,05), 18,0 % (р<0,05) і 15,5 % (р<0,01), а вміст ФГ зріс вміст на 14,3 % (р<0,01), 7,1 % (р<0,05), 7,0 (р<0,05). Активність первинних антикоагулянтів при ВХ Ш та ДПК зі ШКК знизилася до сьомої доби, про що свідчить зменшення АТІІІ на 12,7 % (р<0,01) та cПС на 12,1 % (р<0,01) порівняно з контролем.

У пацієнтів зрілого віку МНВ знизилося на першу добу на 12,5 % (р<0,01), на третю - на 12,5 % (р<0,05). АПТЧ скоротився на 12,9 % (р<0,05), 18,5 % (р<0,05) і 14,9 % (р<0,05), а вміст ФГ зріс на 9,3 % (р<0,01), 14,3 % (р<0,01) та 25,7 % (р<0,01) на першу, третю й сьому доби.

Отже, найнижчою активність прокоагулянтної ланки гемостазу в пацієнтів молодого та зрілого віку була на сьому добу.

Активність первинних антикоагулянтів у хворих даної вікової групи знижувалася до сьомої доби - виявлено зменшення показників активності АТІІІ на 16,6 % (р<0,01) та cПС - на 8,4 %, порівняно з контрольною групою.

Що стосується пацієнтів похилого віку, то за нашими даними, на першу та третю доби в них знизилося МНВ на 14,0 % (р<0,01) та 10,5 % (р<0,05). На першу, третю, сьому доби скоротився АПТЧ на 5,1 % (р<0,05), 7,6 % (р<0,05), 5,4 % (р<0,05) і зріс уміст ФГ на 9,3 % (р<0,01) на першу добу.

Активність первинних антикоагулянтів при ВХ та ДПК зі ШКК знижувалася до сьомої доби, на що вказує зменшення показників активності АТІІІ на 12,1 % (р<0,05) та cПС - на 6,5 % порівняно з контрольною групою.

Таким чином, проведений порівняльний аналіз показників гемостазу продемонстрував, що у хворих на ВХ Ш та ДПК зміна показників системи гемостазу більш виражена у випадку розвитку кровотечі, особливо в осіб похилого віку.

Аналіз змін показників функціонального стану ендотелію при ВХ Ш і ВХ ДПК зі ШКК дозволив виявити значне зниження вмісту FGFb у плазмі крові пацієнтів усіх вікових груп протягом усього терміну спостереження, однак з певними кількісними відмінностями (рис. 7). Так, у пацієнтів молодого, зрілого, похилого віку на першу добу зниження склало 20,7 % (р<0,01), 21,1 % (р<0,01), 49,0 % (р<0,01), на третю - 18,4 % (р<0,01), 15,9 % (р<0,01), 44,7 % (р<0,01), на сьому - 11,7 % (р<0,01), 11,8 % (р<0,01), 27,3 % (р<0,01).

Подібна тенденція спостерігалася щодо вмісту VЕGF (рис. 8). У групах молодого, зрілого, похилого віку рівень VЕGF у хворих на ВХ Ш і ДПК зі ШКК нижчий, ніж рівень у контрольній групі відповідного віку в усі терміни спостереження.

Рис. 7. Динаміка вмісту основного фактору росту фібробластів у хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладнену кровотечою, залежно від віку (% від контролю)

Примітка: * - вірогідність відмінності стосовно контрольної групи (p<0,05).

Зокрема, зниження VЕGF у пацієнтів молодого, зрілого, похилого віку на першу добу становило 24,8 % (р<0,01), 30,0 % (р<0,01), 39,8 % (р<0,01), на третю - 22,1 % (р<0,01), 24,0 % (р<0,01) 31,7 % (р<0,01), на сьому - 21,9 % (р<0,01), 23,1 % (р<0,01), 29,8 % (р<0,01) стосовно контрольних показників.

Рис. 8. Динаміка вмісту фактору росту ендотелію судин у хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладнену кровотечою, залежно від віку (% від контролю)

Примітка: * - вірогідність відмінності стосовно контролю.

Кореляційний аналіз взаємозв'язків між параметрами функціонального стану ендотелію та системи гемостазу на першу добу ВХ Ш та ДПК виявив зворотний зв'язок між FGFb (r = - 0,50 (р<0,01)), VEGF (r = - 0,51 (р<0,01)) та кількістю тромбоцитів у крові. Ми можемо пояснити це тим, що тромбоцити також є джерелом факторів росту - при їхній агрегації та адгезії FGFb, VEGF вивільняються в кров. Відсутність зв'язку на третю та сьому доби недуги між показниками FGFb, VEGF та тромбоцитами, найімовірніше, свідчить про ендотеліальне походження цих факторів росту судин.

Подібний зворотний кореляційний зв'язок середньої сили між тромбоцитами та факторами росту спостерігався на першу-третю доби ВХ Ш та ДПК із ШКК. Його зникнення на сьому добу вказує на те, що синтез ендотелієм чинників росту судин при кровотечі посилюється пізніше, ніж при виразці без кровотечі. гемостаз ендотелій виразка кровотеча

Аналіз динаміки взаємозв'язків між показниками системи гемостазу та функціонального стану ендотелію виявив, що зростання вмісту VEGF у крові прямо пропорційне наростанню гіперкоагуляції та найбільш суттєве при ВХ Ш та ДПК і ВХ Ш та ДПК із ШКК на третю добу. Так, VEGF на третю добу ВХ був пов'язаний прямим кореляційним зв'язком із тромбіновим часом (r = 0,64 (р<0,01)), зворотним - з МНВ (r = - 0,43 (р<0,01)), АПТЧ (r = - 0,53 (р<0,01)). При кровотечі VEGF на сьому добу хвороби пов'язаний прямим зв'язком із тромбіновим часом (r = 0,63 (р<0,01)) і зворотним - із МНВ (r = - 0,45 (р<0,05)), АПТЧ (r = - 0,49 (р<0,01)).

На нашу думку, при виразці синхронна динаміка умісту VEGF та гіперкоагуляції може бути зумовлена тим, що порушення реологічних властивостей крові здатні посилювати мікроциркуляторні розлади в стінці шлунку, тим самим стимулюючи синтез ендотелієм чинників, які адаптують клітини до зниженого надходження кисню.

Отже, система гемостазу активно включається в компенсаторно-пристосувальні реакції організму при виникненні виразкового дефекту слизової шлунку та дванадцятипалої кишки. При розвитку захворювання відбувається активація коагуляційного потенціалу, що є проявом захисного механізму організму і більш виражена в осіб молодого віку. Його наростання веде до виснаження протизсідальних механізмів, особливо в похилому віці. Тканина шлунку і дванадцятипалої кишки має високу тромбопластичність і фібринолітичну активність за рахунок потрапляння тканинного тромбопластину, фосфоліпідів мембран у загальний кровотік. У процесі зсідання відбувається використання плазмових факторів і вторинне зниження прокоагулянтної активності крові. Поряд зі зсувами в коагуляційному гемостазі відбувається активація фібринолізу за рахунок надходження тканинних активаторів плазміногену з пошкодженої слизової оболонки.

Динаміка змін факторів росту у хворих на ВХ Ш та ДПК, ускладнену й неускладнену кровотечою, у всіх вікових групах є різнонаправленою. Так, у хворих на ВХ Ш та ДПК, неускладнену кровотечою, відмічено значне зростання вмісту FGFb, VEGF у крові на першу добу захворювання та поступове зниження в наступні дні захворювання. Це є ознакою стимуляції ендотелію судин, тобто посилення ангіогенезу внаслідок впливу ішемії та гіпоксії, як елементів запалення, що наявні в зоні виразкування. Вищий їх рівень, порівняно з контролем, у наступні дні є ознакою активної регенерації судин. У хворих на ВХ Ш та ДПК зі ШКК виявлено зниження FGFb, VEGF у крові, що свідчить про ендотеліальну дисфункцію, розвиток якої стає провідною причиною кровотечі. У подальшому рівень FGFb та VEGF поступово підвищується, більш суттєво в осіб молодого та зрілого віку. Такі вікові особливості можна пов'язати з більш суттєвими проявами ендотеліальної дисфункції у хворих похилого віку вже на першу добу спостереження та загальною тенденцією до сповільнення регенеративних процесів при старінні.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та клініко-лабораторні дані стосовно нового вирішення наукової задачі - з'ясування особливостей взаємозв'язків між порушеннями в системі гемостазу та функціональним станом ендотелію в динаміці виразкової хвороби шлунку і дванадцятипалої кишки у хворих різних вікових груп з метою подальшої розробки ефективної стратегії лікування та запобігання виникненню шлунково-кишкових кровотеч.

1. Аналіз показників гемостазу в загальній когорті хворих показав, що при загостренні виразкової хвороби на початку захворювання знижується вміст тромбоцитів у крові на 17,6 % (р<0,01). Максимальні зміни коагуляційної ланки виявлено на першу добу захворювання (активований парціальний тромбіновий час скорочується на 9,5 % (р<0,05), міжнародне нормалізоване відношення знижується на 11,7 % (р<0,01), уміст фібриногену зростає на 16,7 % (р<0,01), розчинних фібрин-мономерних комплексів - на 27,2 % (р<0,01)) зі зменшенням проявів гіперкоагуляції до кінця гострого періоду. Зниження активності антитромбіну ІІІ найбільш суттєве (на 11,2 % (р<0,01)) на третю добу захворювання.

2. При виразковій хворобі, неускладненій кровотечою, в пацієнтів різних вікових груп виявлено кількісні та якісні особливості динаміки показників гемостазу. На першу добу захворювання вміст тромбоцитів у крові пацієнтів молодого, зрілого, похилого віку достовірно знижується на 11,4 %, 12,5 %, 26,3 %, уміст фібриногену зростає відповідно на 28,6 %, 22,9 %, 7,0 %. Уміст розчинних фібрин-мономерних комплексів у цей термін найбільше зростає в пацієнтів зрілого віку (на 167 %). Достовірне зниження активності антитромбіну ІІІ у пацієнтів молодого, зрілого та похилого віку на 7,8 %, 7,2 %, 12,1 % та системи протеїну С - на 12,6 %, 6,4 %, 6,5 % відповідно найсуттєвіше на сьому добу захворювання.

3. У загальній когорті хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладнену кровотечою, вміст тромбоцитів у крові знижується на першу добу на 40,5 % (р<0,01). Гіперкоагуляція розвивається на початку гострого періоду (скорочується активований парціальний час на 21,0 % (р<0,05), знижується міжнародне нормалізоване відношення на 17,0 % (р<0,01), уміст фібриногену зростає на 13,9 % (р<0,01), розчинних фібрин-мономерних комплексів - на 918 % (р<0,01) на сьому добу. Зниження активності первинних антикоагулянтів (антитромбіну ІІІ - на 19,4 % (р<0,01) найбільш суттєве на третю добу захворювання.

4. У хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки з кровотечою молодого, зрілого й похилого віку вміст тромбоцитів у крові знижений на першу добу на 22,6 % (р<0,01), 46,4 % (р<0,01), 40,1 % (р<0,01). Ознаки гіперкоагуляції (достовірне вкорочення часових характеристик прокоагулянтної ланки, підвищення вмісту фібриногену в крові пацієнтів молодого, зрілого, похилого віку на 14,3 %, 8,6 %, 9,3 %, розчинних фібрин-мономерних комплексів на 500 % та 516 % у хворих зрілого й похилого віку, виснаження активності протизсідальних механізмів (зниження активності антитромбіну ІІІ в пацієнтів молодого, зрілого, похилого віку на 12,7 %, 17,6 %, 19,6 %))максимальні на третю добу.

5. У загальній когорті хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки без кровотечі у всі періоди спостереження вміст у крові ендотеліальних факторів росту достовірно збільшений, найсуттєвіше - на третю добу (на 36,9 % та 126 % для FGFb і VEGF відповідно). При ускладненні кровотечою вміст даних факторів знижений упродовж всього періоду спостереження з поступовим наростанням до сьомої доби. Аналіз вікових особливостей свідчить, що при виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки без кровотечі уміст у крові FGFb зростає найістотніше на першу добу у хворих молодого та зрілого віку (на 44,7 % і 76,5 % відповідно) та знижується на 13,3 % в пацієнтів похилого, а зростання вмісту VEGF найістотніше на третю добу (на 133 %, 53,6 %, 147 % у хворих молодого, зрілого, похилого віку відповідно). При кровотечі зниження в крові вмісту ендотеліальних факторів росту у хворих усіх вікових груп найвагоміше на першу добу (на 20,7 % 21,1 % 49 % та 24,8 %, 30,0 %, 39,8 % у хворих молодого зрілого й похилого віку для FGFb та VEGF відповідно).

6. Оцінка взаємозв'язку між показниками системи гемостазу та факторами росту виявила, що вміст FGFb, VEGF поєднаний зі зниження вмісту тромбоцитів, міжнародного нормалізованого відношення, активованого парціального часу, еуглобулінового лізису і зростанням тромбінового часу та активності системи протеїну С.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Лавро З.Я. Стан системи гемостазу у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки різних вікових груп з перебігом різної важкості / З.Я. Лавро, Л.Є. Лаповець, Б.Д. Луцик [та ін.]// Лабораторна діагностика. - 2008. - № 4. - С. 34-36. (Здобувачем проведено визначення показників системи гемостазу в групах дослідження, статистично опрацьовано та проаналізовано отримані результати).

2. Лавро З.Я. Гемостазіологічні аспекти виразкової хвороби шлунку і дванадцятипалої кишки, ускладненої шлунково-кишковою кровотечою / З.Я. Лавро, Л.Є. Лаповець, В.М. Акімова // Практична медицина. - 2009. - № 1. - С. 82-86. (Здобувачем проведено визначення показників системи гемостазу в групах дослідження, статистично опрацьовано та проаналізовано отримані результати).

3. Лавро З.Я. Роль ростових факторів при виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки. / З.Я. Лавро // Збірник наукових праць співробітників НМАПО ім. П. Л. Шупика. - 2010. - Т. 2, № 19. - С. 97-103. (Здобувачем проведено визначення чинників ангіогенезу в групах дослідження, статистично опрацьовано та проаналізовано отримані результати).

4. Лавро З.Я. Роль факторів ангіогенезу в розвитку виразкових кровотеч / З.Я. Лавро, О.М. Угрин, Л.Є. Лаповець // Світ біології та медицини.-2010. - № 2. - С. 97-99 (Здобувачем проведено визначення чинників ангіогенезу в групах дослідження, статистично опрацьовано та проаналізовано отримані результати).

5. Лавро З.Я. Взаємозв'язок між факторами ангіогенезу та системою гемостазу у хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки / З. Я Лавро, Л.Є. Лаповець // Загальна патологія та патологічна фізіологія. - 2010. - № 3, Т. 5. - С. 225-228. (Здобувачем проведено визначення чинників ангіогенезу та показників системи гемостазу, статистично опрацьовано та проаналізовано отримані результати).

6. Лавро З.Я., Лаповець Л.Є. Стан ендотелію при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, ускладненій кровотечою залежно від віку в динаміці захворювання / З.Я. Лавро, Л.Є. Лаповець // "Науковий потенціал молоді - прогрес медицини": матеріали VIII науково-практичної конференції з міжнародною участю студентів та молодих вчених, м. Ужгород, 14-16 квітня 2010 р.: Ужгород, 2010. - С. 79-80. (Здобувачем проведено визначення чинників ангіогенезу в групах дослідження, статистично опрацьовано та проаналізовано отримані результати).

7. Лавро З.Я. Стан системи гемостазу у хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладнену кровотечою / З.Я. Лавро, Л.Є. Лаповець // "Працюємо, творимо, презентуємо": тези доповідей 79-ої міжвузівської наукової конференції студентів та молодих вчених з міжнародною участю, м. Івано-Франківськ, 25-27 квітня 2010 р.: Івано-Франківськ, 2010. - С. 232-233. (Здобувачем проведено визначення показників системи гемостазу в групах дослідження, статистично опрацьовано та проаналізовано отримані результати).

8. Лавро З.Я. Реакція гемостазу при виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, ускладненій кровотечою залежно від віку в динаміці захворювання / З.Я. Лавро, Л.Є. Лаповець // "Національні стандарти та індикатори якості діагностики і терапії внутрішніх хвороб": матеріали У Південноукраїнської науково-практичної конференції, м. Одеса, 12-13 квітня 2010 р.: Одеса, 2010. - С. 80-81. (Здобувачем проведено визначення показників системи гемостазу в групах дослідження, статистично опрацьовано та проаналізовано отримані результати).

9. Лавро З.Я. Зсідальна та фібринолітична активність крові у осіб зрілого віку хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки / З.Я. Лавро, Л.Є. Лаповець, Л.Б. Коць // "Вклад молодих спеціалістів в розвиток науки і практики": матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції, м. Харків, 20 травня 2010 р.: Харків, 2010. - С. 14. (Здобувачем проведено визначення показників системи гемостазу в групах дослідження, статистично опрацьовано та проаналізовано отримані результати).

АНОТАЦІЯ

Лавро З.Я. Особливості функціонального стану ендотелію та гемостазу в динаміці розвитку виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.04 - патологічна фізіологія. Буковинський державний медичний університет МОЗ України, Чернівці, 2011.

Дисертаційна робота присвячена вивченню ролі порушень функціонального стану ендотелію та системи гемостазу в патогенезі виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки, неускладненої та ускладненої кровотечою, в динаміці перебігу залежно від віку.

Встановлено, що в крові хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки на першу добу та виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладнену кровотечою на першу-сьому доби захворювання знижена кількість тромбоцитів. Виявлено, що при виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки посилення коагуляційного потенціалу крові максимально виражене на першу добу захворювання та знижується до сьомої доби. При виразковій хворобі шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладненій кровотечою, синдром гіперкоагуляції наростає поступово та найбільш виражений на сьому добу захворювання. Зниження активності антикоагулянтів спостерігається на сьому добу при обох патологічних станах.

Виявлено найбільш значне зростання показників ангіогенної функції ендотелію - основного фактору росту фібробластів (FGFb) та фактору росту ендотелію (VEGF) на першу добу виразкової хвороби. При виразковій хворобі, ускладненій кровотечою, на початку захворювання вміст FGFb та VEGF знижується, а в кінці гострого періоду вміст FGFb дещо зростає.

Зміни вмісту VEGF і FGFb на першу добу в крові хворих на виразкову хворобу шлунку та дванадцятипалої кишки, ускладнену та неускладнену кровотечою, корелюють із підвищенням коагуляційного потенціалу крові, зі зростанням фібринолітичної та антикоагулянтної активності.

Більш виражені порушення гемостазу та динаміки вмісту ендотеліальних факторів росту мають місце у хворих похилого віку

Ключові слова: виразкова хвороба шлунку та дванадцятипалої кишки, кровотеча, фактор росту фібробластів, фактор росту ендотелію судин, гемостаз.

АННОТАЦИЯ

Лавро З.Я. Особенности изменений функционального состояния эндотелия и гемостаза в динамике развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.04 - патологическая физиология. Буковинский государственный медицинский университет МЗ Украины, Черновцы, 2011.

Диссертационная работа посвящена изучению роли нарушений функционального состояния эндотелия и системы гемостаза в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненной и неосложненной кровотечением, в динамике развития заболевания, а также их особенностей у пациентов разных возрастных групп.

Исследование лабораторных показателей проведены у 62 больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, неосложненной кровотечением, и 74 больных с данным заболеванием, осложненным кровотечением. В каждой группе выделяли три возрастные категории - молодой возраст (до 35 лет), зрелый (до 60 лет), пожилой до (75 лет). Контрольная группа представлена 45 лицами, разделенными на соответствующие возрастные подгруппы.

Определяли показатели первичного гемостаза, прокоагулянтного и антикоагулянтного звена и системы фибринолиза. В качестве показателей функционального состояния эндотелия использовали содержание в крови основного фактору роста фибробластов (FGFb) и фактору роста эндотелия (VEGF).

Впервые на основании гемостазиологических и иммуноферментніх исследований установлено, что у больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки всех возрастных групп существенно увеличивается содержание в крови фактору роста фибробластов и фактору роста эндотелия сосудов во все сроки наблюдения, но особенно - в первые сутки, с наивысшими уровнями у лиц молодого возраста. В случае осложнения основного заболевания кровотечением происходит значительное снижение содержания в крови данных факторов на первые сутки, особенно у лиц пожилого возраста, с постепенным нарастанием в последующие дни заболевания, однако без нормализации показателей к окончанию срока наблюдения. У пациентов всех возрастных групп отмечается снижение количества тромбоцитов в первые сутки, особенно значительное при кровотечении у пациентов пожилого возраста. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки молодого возраста изменения прокоагулянтного звена гемостаза проявляются укорочением активированного парциального тромбопластинового времени, снижением международного нормализированного отношения, возрастанием содержания фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов. На третьи сутки наиболее выражены изменения антикоагулянтного звена: снижение активности антитромбина ІІІ, удлинение тромбинового времени, системы протеина С, а также фибринолиза (удлинение времени эуглобулинового лизиса). У лиц зрелого и пожилого возраста максимальные изменения прокоагулянтного звена - укорочение активированного парциального тромбопластинового времени, снижение международного нормализированого отношения, возрастание содержания фибриногена, растворимых фибрин-мономерных комплексов - развиваются в первые сутки, а на третьи - преобладают сдвиги в антикоагулянтом звене: снижение активности антитромбина ІІІ, удлинение тромбинового времени, активация системы протеина С, эуглобулинового лизиса. У больных язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, осложненной кровотечением, наиболее значительные изменения наблюдаются у лиц пожилого возраста, о чем свидетельствуют более глубокие изменения показателей состояния антикоагулянтного и фибринолитичного звена гемостаза, а также замедленная динамика восстановления показателей функционального состояния эндотелия, по сравнению с больными молодого и зрелого возраста.

Ключевые слова: язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, фактор роста фибробластов, фактор роста эндотелия сосудов, гемостаз.

SUMMARY

Lavro Z.Y. Peculiarities of the endothelium and heamostasis functional condition of endothelium and heamostasis in the developmental dynamic of stomach and duodenum ulcerous illness. - Manuscript.

Dissertation for acquiring the Candidate of Medical Science Degree in specialty 14.03.04 - Pathological physiology. Bukovinian state medical university of Ukraine, Chernivtsi, 2011.

The dissertation deals with the study of functional condition of endothelium and heamostasis system infringements role in pathogeny of stomach and duodenum ulcerous illness by complicated or non-complicated hemorrhage in the course of dynamics depending on the age.

It was estimated that during the ulcerous illness of stomach and duodenum and ulcerous illness of stomach and duodenum, complicated by bleeding, the increase of the coagulant blood potential is maximally expressed on the first day of illness and decreases by the seventh day. During the ulcerous illness of stomach and duodenum stroke the symptom of hypercoagulation on the first days is accompanied by the likely decrease of INR, the increase of fibrinogen and solution fibrin-monomer complexes. It grows steadily and is mostly expressed on the seventh day of the illness.

On the first day of the ulcerous illness of stomach and duodenum the increase of blood vessel growth factors (FGFb, VEGF) is observed, which is a compensatory reaction on the hypoxia and the expression of the angiogenic function of the endothelium. The decreased production of VEGF and FGFb by endothelium at the ear of the illness acuity of the ulcerous illness of stomach and duodenum, complicated by bleeding is observed.