Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616.12-008.313-085.225:575.113

14.01.11 - кардіологія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ІНСЕРЦІЙНО-ДЕЛЕЦІЙНИЙ ПОЛІМОРФІЗМ ГЕНА АНГІОТЕНЗИНПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ТА ЕФЕКТИВНІСТЬ ІРБЕСАРТАНУ У ХВОРИХ З ФІБРИЛЯЦІЄЮ ПЕРЕДСЕРДЬ

ДМИТРІЄВ СЕРГІЙ ЮРІЙОВИЧ

Харків - 2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Візір Вадим Анатолійович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри внутрішніх хвороб №2;

- доктор медичних наук, професор Волков Володимир Іванович, "Інститут терапії ім. Малої Л.Т. АМН України", завідувач відділу атеросклерозу та ішемічної хвороби серця.

Захист відбудеться "15" 04 2011 р. о 12/00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Харківського національного медичного університету (61022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

Автореферат розісланий "03" 03 2011 року.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор медичних наук, проф. Фролова Т.В.

Анотації

Дмитрієв С.Ю. Інсерційно-делеційний поліморфізм гена ангіотензинперетворюючого ферменту та ефективність ірбесартану у хворих з фібриляцією передсердь. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11. - кардіологія. - Харківська медична академія післядипломної освіти, 2011.

Дисертація присвячена вивченню актуальної проблеми сучасної кардіології - доцільності призначення ірбесартану у хворих з пароксизмальною та персистуючою фібриляцією передсердь, удосконаленню клiнiко-генетичних аспектів дослідження при цьому захворюванні.

Доведений зв'язок між І/D-поліморфізмом гену ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на фібриляцію передсердь впливає не тільки на особливості клінічного перебігу захворювання та ступінь виразності структурних змін міокарду, але також й на рівень МНУП та ефективність терапії блокатором ренін-ангіотензинової системи - ірбесартаном. кардіологія генетичний ірбесартан

Визначення поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на фібриляцію передсердь дозволяє виділити серед пацієнтів групу високого ризику для призначення більш ефективних засобів лікування та здійснення мір цілеспрямованої профілактики ускладнень ФП, а також диференційовано підійти до призначеної терапії, віддаючи перевагу у носіїв I - алелю - ірбесартану.

Доведено позитивний вплив на рівень досліджуваного пептиду в бік зниження за умови наявності серцевої недостатності, гіпертонічної хвороби та ІХС. Відсутність достовірних змін МНУП у хворих з ФП за наявності цукрового діабету та ожиріння супроводжується зниженням ефективності лікування ірбесартаном.

Ключові слова: мозковий- натрійуретичний фермент, поліморфізм гену АПФ, фібриляція передсердь.

Дмитриев С.Ю. Инсерционно- делеционный полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и эффективность ирбесартана у больных с фибрилляцией предсердий. - Рукопись.

Диссертация на получение научной степени кандидата медицинских наук за специальностью 14.01.11. - кардиология. - Харьковская медицинская академия последипломного образования, 2011.

Диссертация посвящена изучению актуальной проблемы современной кардиологии - неклапанной фибрилляции предсердий, изучению целесообразности назначения ирбесартана у больных с пароксизмальной и персистирующей фибрилляцией предсердий, усовершенствованию клинико-генетических аспектов исследования при этом заболевании.

Основу работы составляет данные анализа клинического и инструментального обследования 104 больных, исходно были разделены на две группы: в первую вошли 68 больных с пароксизмальной и персистирующей формой фибрилляции предсердий, во вторую 36 больных с постоянной формой ФП. Далее пациенты 1 группы по назначенной терапии были разделены на 2 подгруппы, в первую подгруппу вошли больные, которые в дополнение к базисной терапии принимали ирбесартан - 33 человека, и контрольную - 35 человек. Больные с нарушением функции щитовидной железы, с признаками активного воспалительного процесса, данные за онкологические заболевания в исследование не включались. Проведено изучение морфофункциональных характеристик сердца с помощью эхокардиографии. Произведена динамическая оценка уровня МНУП с помощью иммуноферментного анализа реактивов фирмы Peninsula laboratories LLS., определен полиморфизм гена АПФ.

Целью данной работы было определение влияния І/D- полиморфизма гена ангиотензинпревращающего фермента у больных фибрилляцией предсердий на особенности клинического течения заболевания, степень выраженности структурных изменений миокарда, на уровень МНУП и эффективность терапии блокатором ренин-ангиотензиновой системы - ирбесартаном. Среднесуточная доза ирбесартана составляла 171 мг.

Показана взаимосвязь между распределением генотипа и влиянием его на дебют, половые различия и течение фибрилляции предсердий. Установлено, что мужчины имели больший процент (54%) с DD генотипом чем женщины (43%), и начало ФП гетерозигот с D аллелем был в более раннем возрасте (до 50 лет) - 55%, тогда как с I аллелем - 7%. Также исследование структурно-функциональных изменений миокарда показало, что DD генотип ассоциировался с большим ІММЛШ, большими размерами ЛП, увеличением КДО и сниженной ФВ.

Были проанализированы данные динамического наблюдения мозгового-натрийуретического пептида у больных с пароксизмальной и персистирующей фибрилляцией предсердий с дополнительным назначением к основной терапии ирбесартана. В динамическом наблюдении, на фоне приема ирбесартана отмечалось отсутствие достоверных изменений МНУП у больных с ФП при наличии сахарного диабета и абдоминального ожирения.

Наиболее выраженное снижение уровня МНУП при фибрилляции предсердий наблюдалось у пациентов с сопутствующей АГ и наличии выраженности клинических признаков СН. Увеличение уровня МНУП в зависимости от эхокардиографических показателей наблюдался при: увеличении ИММЛЖ, индекса ЛП/КДР и увеличении размеров ЛП (от 41 до 50 мм).

Доказана целесообразность определения I/D - полиморфизма гена АПФ у больных с фибрилляцией предсердий для улучшения качества прогнозирования, течения ФП и ее лечение. Показано прикладное значение изучения клинических особенностей, изменений кардиогемодинамики, электрокардиографических и лабораторных показателей в динамике лечения ирбесартаном фибрилляции предсердий.

Ключевые слова: мозговой-натрийуретический фермент, полиморфизм гена АПФ, фибрилляция предсердий.

Dmitriev S. Insertion-deletion polymorphism of angiogenesis-converting enzyme gene and effectiveness of irbesartan in patients with arterial fibrillation. - The manuscript.

The for the degree of medical sciences, specialty 14.01.11. - Cardiology. - Kharkiv Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkiv, 2011.

This dissertation is devoted to the investigation of actual problem of modern cardiology - feasibility study of irbesartan use in patients with paroxysmal and persistent arterial fibrillation, improved clinical - genetic aspects of research in this disease.

Proven link between I/D polymorphism of angiogenesis-converting enzyme gene in patients with arterial fibrillation affects not only the clinical course of disease and extent of myocardial expression of structural changes, but also on the level and effectiveness of therapy MNUP blocker of the renin-angiotensin system - irbesartan.

Determination of angiotensin-converting enzyme gene polymorphism in patients with arterial fibrillation allows to select high risk group among patients for the appointment of more effective treatments and targeted prevention measures of complications of AF, and differentiated approach to the therapy, preferring in the media I - allele- irbesartan.

The positive effect on the reduced level of investigated peptide if the presence of heart failure, hypertension and coronary heart disease and CAD is proved. Lack of significant changes ВNUP patients with AF in the presence of diabetes and obesity is reduced effectiveness of irbesartan treatment.

Key words: brain-natriuretic enzyme, gene polymorphism of ACE, arterial fibrillation.

Перелік умовних скорочень

АГ	- артеріальна гіпертензія
АПФ	- ангіотензинперетворюючий фермент
АРА	- антагоністи рецепторів ангіотензину
АТІ	- ангіотензин I
АТ II	- ангіотензин II
ГХ	- гіпертонічна хвороба
ГЛШ	- гіпертрофія лівого шлуночка
ГМЦ	- гуанозин монофосфат
ДАТ	- діастолічний артеріальний тиск
ЕКГ	- електрокардіографія
ЕКС	- ехокардіоскопія
ІММЛШ	- індекс маси міокарда лівого шлуночка
ІМТ	- індекс маси тіла
ІХС	- ішемічна хвороба серця
ЗСЛШ	- задня стінка лівого шлуночка
КСР	- кінцево систолічний розмір
КДР	- кінцево діастолічний розмір
ЛП	- ліве передсердя
ММЛШ	- маса міокарду лівого шлуночка
МНУП	- мозковий натрійуретичний пептид
МШП	- міжшлуночкова перетинка
ПП	- праве передсердя
ПІКС	- постінфарктний кардіосклероз
РААС	- ренін-ангіотензин-альдостеронова система
САС	- симпатоадреналова система
САТ	- систолічний артеріальний тиск
СН	- серцева недостатність
ССЗ	- серцево-судинні захворювання
СТ	- стадія
ФВ	- фракція викиду
ФП	- фібриляція передсердь
ФК	- функціональний клас

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Фібриляція передсердь (ФП) - не доброякісна аритмія, а стан, що асоціюється зі значним ризиком ускладнень і смертністю, боротьба з яким є одним із важливих завдань сучасної кардіології (Амосова К.М., 2006).

Фібриляція передсердь на сьогодні залишається одним із найрозповсюдженіших порушень серцевого ритму. Загальна кількість шпиталізацій з причини ФП за останні 20 років збільшилася на 66%. Витрати на лікування хворих з ФП в країнах Євросоюзу наближаються до 13,5 млрд. євро (Фролов О.І., 2006).

Розповсюдженість ФП у дорослій популяції стає більшим удвічі з 0,5% у віці 50 - 59 років до 10% в осіб віком понад 75 років. Це захворювання найбільш розповсюджено серед чоловіків з чисельним співвідношенням статі 1,7. Відрив у кількості появи нових випадків ФП з урахуванням статі зникає зі збільшенням віку (Сичов О.С., 2005). Результати епідеміологічного обстеження, проведеного співробітниками Національного наукового центру "Інститут кардіології ім. М.Д. Стражеско" (2007), свідчать про те, що поширеність ФП в популяції становить 2,5% (Сичов О.С., Жарінов О.Й., 2007).

Актуальність проблеми вивчення ФП насамперед зумовлена тим, що наявність цих порушень ритму серця достовірно збільшує відносний ризик загальної та серцево-судинної смертності відповідно у 1,7 і 2 рази (Срібна О.В., Горбась І.М., 2006). Крім того, епідеміологічні дослідження показали, що незалежно від інших факторів ФП удвічі збільшує ризик тромбоемболічних ускладнень (Візір В.А., Волков М.І., 2008). Частота розвитку ішемічного інсульту серед хворих з неревматичною формою ФП становить 5 % за рік, що в 2-7 разів більше, ніж у хворих без ФП (Дзяк Г.В., 2003). Якщо врахувати, що у 15 % хворих з неклапанною ФП виявляються клінічно "німі" інсульти (такі, що діагностуються при проведенні комп'ютерної томографії), то цей показник становить близько 7 % (Bernnard J.G, 2005).

Вивчення внутрішньосерцевої і центральної гемодинаміки при різних формах ФП дало можливість провести чітку паралель між вираженістю структурних змін міокарда і частотою, тяжкістю нападів та перебігом ФП (Dries D.L., 1998). Найбільш ранніми ознаками початкового ураження міокарда при пароксизмальній ФП вважають помірну гіпертрофію стінок лівого шлуночка і діастолічну дисфункцію лівого шлуночка, основними критеріями якої є зменшення фракції викиду і збільшення індексу лівого передсердя (ЛП) (Свіщенко Є.П., 2003).

Сучасні дослідження враховують важливу роль спадкових чинників, вивчення генетичних поліморфизмів обумовлює значний науковий та практичний інтерес у розвитку та перебігу серцево-судинних захворювань. Хоча I/D (інсерційно-делеційний) поліморфізм знаходиться в некодуючий частині гена, згідно з дослідженнями доведений його зв'язок з рівнем ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) в крові, ключового фермента РААС.

Незважаючи на великий інтерес до патогенезу фібриляції передсердь, на сьогодні залишається недостатньо вивченим ряд важливих аспектів цієї проблеми, у тому числі визначення факторів, які впливають на особливості клінічного перебігу та прогноз.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у межах науково - дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти "Атеросклероз як системне захворювання, фактори, що впливають на клінічний перебіг та прогноз" (державний реєстраційний №0108U003076). Здобувач проводив інструментальне та генетичне обстеження хворих з фібриляцією передсердь, вивчав зв'язок І/D поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту, рівня мозкового-натрійуретичного пептиду з клінічним перебігом захворювання та ефективністю терапії блокатором АТ II рецептором - ірбесартаном. Проведено тривале динамічне спостереження.

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування хворих на фібриляцію передсердь на підставі визначення факторів, у тому числі і генетичних, які впливають на клінічний перебіг захворювання та вивчення ефективності й безпечності призначення ірбесартану.

Задачі дослідження:

1. Дослідити особливості анамнестично-клінічних даних у хворих різними формами перебігу неклапанної фібриляції передсердь у залежності від поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту.

2. Визначити гендерні від'ємності та структурно - морфологічні зміни міокарду, стан внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на фібриляцію передсердь в залежності від I/D- поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту.

3. Вивчити вплив терапії ірбесартаном на клінічний перебіг захворювання та динаміку рівня мозкового натрійуретичного пептиду в плазмі крові у хворих різними формами фібриляції передсердь.

4. Визначити чинники, які впливають на ефективність терапії ірбесартаном у хворих з фібриляцією передсердь.

5. Дослідити фактори сприятливого та несприятливого прогнозу в залежності від статі, супутніх захворювань, стану внутрішньосерцевої гемодинаміки, динаміки мозкового-натрійуретичного пептиду та I/D- поліморфізмом гену ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих з фібриляцією передсердь.

Об'єкт дослідження: персистуюча та постійна форми фібриляції передсердь.

Предмет дослідження: особливості перебігу, структурні морфофункціональні зміни міокарду, клініко - гемодинамічні показники, I/D- поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту, динаміка мозкового натрійуретичного пептиду (BNP - 32) у хворих на фібриляцію передсердь.

Методи дослідження: загальноклінічні, інструментальні, лабораторні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Доведено вплив генотипу гену ангіотензинперетворюючого ферменту на дебют, гендерні від'ємності та перебіг фібриляції передсердь. Встановлено, що чоловіки мають більший відсоток осіб з DD генотипом, ніж жінки та початок фібриляції передсердь гетерозигот з D алелем був у більш ранньому віці. Доведено, що DD генотип асоціюється з більшим індексом маси міокарда лівого шлуночка, більшими розмірами лівого передсердя, збільшенням кінцево - діастолічного об'єму та зниженою фракцією викиду.

Вперше проаналізовано динаміку рівня мозкового-натрійуретичного пептиду у хворих з пароксизмальною та персистуючою фібриляцією передсердь з додатковим призначенням до основної терапії блокатора АТ II рецепторів ірбесартану. Доведено позитивний вплив ірбесартану на рівень досліджуваного пептиду в крові в бік зниження у хворих з фібриляцією передсердь та наявністю серцевої недостатності, гіпертонічної хвороби та ішемічної хвороби серця. Відсутність достовірних змін мозкового-натрійуретичного пептиду у хворих з фібриляцією передсердь спостерігалася за наявності цукрового діабету і ожиріння, які знижують ефективність лікування ірбесартаном. Доведено, що позитивна динаміка рівня мозкового-натрійуретичного пептиду супроводжується поліпшенням ехокардіографічних показників на тлі прийому ірбесартану.

Установлено залежність дії ірбесартану від поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту та переваги призначення ірбесартану в носіїв гомо- та гетерозигот І алелю.

Практичне значення одержаних результатів. Доведена доцільність визначення I/D- поліморфізму гену ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих з фібриляцією передсердь. Так наявність I алелю, розміри лівого передсердя, прискорення тривалісті часу вповільнення раннього діастолічного наповнення, швидкість пізнього діастолічного наповнення є додатковим прогностичним критерієм сприятливого перебігу фібриляції передсердь.

Жінкам та пацієнтам з пароксизмальною формою фібриляції передсердь доцільніше додаткове призначення ірбесартану, оскільки вони забезпечують покращення гемодинаміки, про що свідчить більш значне зниження рівня мозкового-натрійуретичного пептиду у цієї категорії хворих. Наявність у хворих з фібриляцією передсердь цукрового діабету та ожиріння знижує ефективність лікування блокатором AT II рецепторів - ірбесартаном.

Результати роботи можуть бути використані практикуючими лікарями кардіологами, терапевтами, а також спеціалістами з функціональної діагностики для прогнозування перебігу та ефективності лікування хворих з фібриляцією передсердь.

Сформульовані в роботі практичні рекомендації, що до оцінки прогнозу та перебігу фібриляції передсердь. Диференційовані підходи до призначення ірбесартану впровадженні в навчальний процес на кафедрі кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти, міській клінічній лікарні № 8 м. Харків, госпіталю для інвалідів війни м. Кременчука, міській лікарні № 1 ім. О.Т. Богаєвського м. Кременчука Полтавської області.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем сформульовані мета, завдання та етапи проведення дослідження. Особисто розроблені карти обстеження хворих. Здобувач самостійно виконав клінічний етап обстеження, що включав відбір пацієнтів на підставі критеріїв включення, фізикальне обстеження, забір крові, забір букального епітелію, аналіз результатів лабораторного та інструментального методів дослідження. Проведені розшифровка та первинна обробка даних функціональних та лабораторних досліджень, формування груп та статистична обробка отриманих результатів на персональному комп'ютері, сформульовані основні положення та висновки дисертаційної роботи.

Апробація результатів дисертації. Результати дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на ІX Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 24 - 26 вересня 2008 р.), X Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 23 - 25 вересня 2009 р.).

Публікації. Результати дисертаційної роботи відображені в 7 наукових працях, з яких 4 статті - у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 теза в матеріалах науково - практичної конференції.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 125 сторінках друкованого тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 23 таблицями та 18 діаграмами. Список використаної літератури містить 169 джерел: 39 на кирилиці та 130 на латиниці (17 сторінок).

Основний зміст роботи

Матеріали та методи дослідження. В умовах спеціалізованих кардіологічних відділень Харківської клінічної лікарні № 8 обстежено 104 хворих віком від 34 до 82 років на пароксизмальну, персистуючу та постійну форми нестулкової фібриляції передсердь. Пацієнтів з ознаками активного запального процесу, онкологічними захворюваннями, порушенням імунного статусу та функції щитоподібної залози, та стулковою патологією в дослідження не включали.

Діагноз нестулкової ФП встановлювався на підставі даних анамнезу та інструментальних методів дослідження (електрокардіографічного та ехокардіоскопічного). Верифікацію пароксизмальної та персистуючої форм ФП проводили відповідно до рекомендацій Робочої групи з порушення серцевого ритму Українського наукового товариства кардіологів (2003р.).

За результатами клініко-інструментального спостереження хворі були розподілені на 2 групи: 1- пароксизмальну, персистуючу та 2 - постійну форми нестулкової фібриляції передсердь.

До 1 групи ввійшло 68 хворих на пароксизмальну та персистуючу форми нестулкової фібриляції передсердь; до 2 - 36 хворих на постійну форму нестулкової ФП.

Розподілення 1 групи на підгрупи за терапією:

1а складала 33 особи, які приймали в додаток до основної терапії (інгібітори АПФ, диуретики, b - блокатори, антагоністи Са) препарат з групи сартанів- ірбесартан (ірбетан виробництва "Київський вітамінний завод"), до 1б увійшло 35 осіб. Середньодобова доза ірбесартану складала 171 мг на добу. Період спостереження складав 4 міс. Антиагреганти та антикоагулянти (варфарин) хворі приймали за потребою.

В 1а підгрупі було 19 (57%) чоловіків та 14 (43%) жінок, у 1б (контрольній) - 19 чоловіків (54%) та 16 жінок (46%).

Серед обстежених хворих з пароксизмальною формою 28 осіб (27%), з персистуючою 40 осіб (38,4%) та постійною 36 осіб (34,6%).

Пацієнтів з ознаками активного запального процесу, онкологічними захворюваннями, порушенням імунного статусу та функції щитоподібної залози та стулковою патологією в дослідження не включали.

Серед хворих на пароксизмальну та персистуючу форми ФП чоловіків було 38 осіб (56%) та жінок 30 осіб (44%), з постійною - чоловіків 20 (56%) та жінок 16 (44%). Середній вік хворих складав 60,36±11,7, з пароксизмальною та персистуючою ФП - 58,8±9,2 років, з постійною - 61,4±8,06 років.

З 28 осіб на пароксизмальну форму ФП тахісистолічний варіант мали 22 особи (78%), нормосистолічний 6 осіб (21%), хворих на персистуючу форму - 40 осіб, 23 хворі (57%) - тахісистоличний варіант, 15 хворих (38%) - нормосистолічний, 2 хворі (5%) - брадісистолічний варіант ФП.

Обтяжену спадковість виявляли анамнестично, проводили оцінку в родичів І ступеня рідства. У хворих з пароксизмальною та персистуючою формами ФП вона просліджувалась у 19 осіб (28%), з постійною формою - у 11 осіб (30%).

Анамнестична тривалість ФП обчислювалась з моменту перших скарг на аритмічне серцебиття та дані в медичних документах або була зареєстрована на електрокардіограмі ФП. Для пароксизмальної та персистуючої форми ФП середня тривалість захворювання складала 4,7±4,2 роки, 5,3±4,6 роки - у чоловіків та 4,3±4,4 - у жінок, для постійної - 6,9 ±4,3. За частотою серцевих скорочень варіант достовірно не відрізнявся у хворих з постійною формою ФП, тому що більшість приймала пульсуріджуючу терапію, але в пацієнтів з пароксизмальною та персистуючою формою ФП (15 хворих (37%)) та постійною (12 хворих (33%)) нормосистолії досягнуто не було.

Усім хворим проводилося додаткове інструментальне дослідження: електрокардіографія та ехокардіоскопія. Лабораторні дослідження включали: клінічні аналізи крові та сечі, глюкозу крові, уміст холестерину крові (методом Ілька), визначення ферментів АСТ, АЛТ (методом Севела) (за показами), креатинину, сечовини, сечової кислоти та показників електролітного обміну - калію, натрію та хлору; концентрацію фібриногену та протромбінового індексу; рівень гормону щитовидної залози - ТТГ (за показами).

Поліморфізм гена АПФ визначали в зразках зі скребка епітеліальних клітин, узятого із внутрішньої поверхні щоки. Для кращої ідентифікації продуктів розгону в агарозному гелі використовували праймери окремо для ділянки делеції та інсерції, що представлені в роботі.

ДНК виділяли за допомогою набору для виділення ДНК-Сорб-Ам (Ампли-Сенс, Росія). ПЛР проводили в 25 мкл реакційної суміші такого складу: (16,6 мМ сульфату амонію, 67 мМ трісHCl p 8,8; 0,01% твін-20; 2,5 мМ магнію хлориду), 0,25 мМ кожного dNTP, 10 пМ кожного праймера, 2,5 од. Taq-полімерази).

Послідовність праймерів:

5'- CTCAAGCACGCCCCTCACAGGACTG-3'

5'- GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT-3'

ПЛР проводили за такою програмою: "гарячий старт" (96°C) - 3 хв., 35 циклів (денатурація 96°C - 30 сек., віджиг при 62°C - 30 сек., синтез при 72°C - 30 сек.). Використовували термоциклер - "Терцик" (ДНК-технологія, Росія). Урахування результатів типування проводили після проведення електрофорезу в 1,5%-му агарозі та забарвлюванні етидію бромідом. Розміри продуктів ПЛР реакції для алеля I - 561 п.н., для алеля D - 274 п.н.

Дослідження МНУФ (BNP-32) визначали за допомогою імуноферментного аналізу реактивів фірми Peninsula laboratories LLS. Кров набирали вранці, натще, у перші дні обстеження хворого. Забирали кров голкою з ліктьової вени самопливом у силіконові пробірки в кількості 10 мл. Після центрифугування зберігали при температурі - 20оС.

Ехокардіографічне дослідження проводилося на апараті Sonoscape 5000 в "В" та "М" режимах. Дослідження проводилось за загально прийнятою методикою, після 15 хвилинного відпочинку при спокійному диханні в положенні лежачи на спині та на лівому боці. Оцінювали розмір порожнин серця: лівого передсердя, кінцевого діастолічного розміру, кінцевого систолічного розміру, масу міокарду лівого шлуночка, товщину задньої стінки лівого шлуночка, розмір міжшлуночкової перегородки, фракцію викиду, та коефіцієнт ЛП/КДР, з метою оцінки порушень діастолічної функції враховували коефіцієнт ЛП/КДР. Групи не відрізнялись за статтю, віком, наявністю факторів ризику, супутньою патологією та базисною терапією.

Статистична обробка результатів здійснювалася на персональному комп'ютері з використанням програми Microsoft Excel та професійного пакету Statistica 6.0.1 for Windows.

У залежності від характеру розподілу даних використовували методи параметричного та непараметричного аналізу. Дані представлені у вигляді середніх значень (M), стандартного відхилення (у) та стандартної похибки (m) середньої величини. Вірогідність похибки оцінювали за значеннями статистичної похибки першого ряду (р). Різниця між сукупностями та вибірками визнавалася достовірною при рівні статистичної похибки менше 0,05. Силу кореляційних зв'язків уважали низькою при значеннях коефіцієнту кореляції 0,01-0,29; середньою - 0,3-0,69 та високою -у межах 0,7 -0,99. Зв'язок між показниками вважали достовірним при значеннях статистичної похибки.

Результати дослідження та їх обговорення. На першому етапі ми порівняли клініко-анамнестичні та ехокардіоскопічні характеристики хворих 1 групи (пароксизмальна та персистуюча ФП n=68) і 2 групи (постійна ФП n=36). Отримані нами дані свідчили, що в загальній кількості пацієнтів та у представників чоловічої статі тривалість ФП в ІІ групі була достовірно більшою (р=0,03) та (р=0,01) відповідно. Надлишкову вагу тіла в 1 групі мали 30 пацієнтів (44%), серед жінок - 14 осіб (58%) та серед чоловіків - 16 осіб (42%); у 2 групі 20 пацієнтів (55%), серед чоловіків 8 осіб (38%) та серед жінок 12 осіб (80%). Окружність талії - показник найбільш інформативний з огляду на розвиток ССЗ - був достовірно вищий (р=0,01) у жінок 2 групи. Найбільшу кількість в обох групах складали хворі на артеріальну гіпертензію: з пароксизмальною та персистуючою формами ФП - 60 хворих (88%) та постійною - 31 хворий (86%). І стадію спостерігали 1 група (6 хворих(8%)), 2 група (2 хворі (5%)); ІІ стадію - 1 група (48 хворих (70%)), 2 група (24 хворих (67%)); ІІІ стадію - 1 група (5 хворих (13%)), 2 група (6 хворих (17%)). Середня тривалість артеріальної гіпертензії становила в І групі 7,0±5,3 роки, у ІІ групі 7,9±5,45 (р=0,49) років, тобто довготривалість АГ не впливала на перебіг ФП.

ФП асоціюється з істотними змінами внутрішньосерцевої гемодинаміки: зменшується тривалість фази діастоли на фоні збільшення частоти скорочень серця, що призводить до погіршення коронарного кровопостачання і порушення систолічної функції шлуночків серця. У нашому дослідженні були виявлені такі зв'язки ехокардіографічних показників: серед хворих з пароксизмальною та персистуючою формами ФП розміри лівого передсердя були дещо збільшені, але суттєво менші, ніж у хворих з постійною формою на 11% (р= 0,0001, r= 0,48); КДР в 1 групі складав 49,97±0,5 мм, у 2 групі - 52,86±1,4 (р= 0,02, r = 0,07); КСР був меншим в 1 групі хворих, 34,88±0,48 мм та 37,78±1,39 мм відповідно (р= 0,01, r= -0,11). ФВ у групі з постійною ФП була на 6% меншою, ніж в групі з пароксизмальною та персистуючою формами. ІММЛШ не мав достовірних від'ємностей. Розміри правого передсердя були близькі до нормальних 36,45±1,06 мм та 39,50±1,68 мм (р= 0,11). Це узгоджується з тими висновками, що відповідальним за ФП є ліве передсердя.

Збільшення показника ЛП/КДР (ознака ремодулювання серця) є предиктором несприятливого найближчого прогнозу при ФП у хворих зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка. У нашому дослідженні він складав в 1 групі 0,86±0,017, в 2 - 0,93±0,13 (р= 0,02, r= 0,22).

Наступним етапом роботи ми спробували визначити вплив I/D - поліморфізму гена АПФ на перебіг ФП. Групи із пароксизмальною та персистуючою формами ФП мали приблизно однаковий відсоток хворих за досліджуваними генотипам, тому при аналізі результатів ми з'єднали їх до однієї групи. Отримані дані свідчать, що в групі гомозигот ІІ постійна форма ФП зустрічається на 41% рідше у порівнянні із носіями ID алелі. У хворих - носіїв D-алелю, частіше зустрічається постійна форма (на 11%) ніж пароксизмальна/персистуюча. Частота ІХС вища у пацієнтів з DD генотипом на 32% порівняно з ІІ генотипом, а кардіо-васкулярні ускладнення в нашому дослідженні за наявності гомозигот І-алеля не реєструвалися, тоді як серед ІD та DD генотипів складав 17% та 26% відповідно. Результати дослідження свідчать про вищий відсоток хворих чоловічої статі по делеції в обох групах; кількість жінок з ІІ генотипом була майже у два рази більшою в усіх групах спостереження. Анамнестично у 28 осіб усіх груп дослідження була виявлена спадковість ФП у родичів першої лінії, але суттєвих відмінностей по І/D - поліморфізму від загальної популяції виявлено не було (ІІ генотип - 25%; ІD генотип - 42%; DD генотип - 32%). Проведено порівняння питомої ваги генотипів в залежності від віку хворих з ФП. В статистичний аналіз не включали осіб, дебют фібриляції передсердь яких прийшовся на вік старше 70 років з причини малої кількості пацієнтів. За даними нашого дослідження в осіб з ранньою маніфестацією ФП (до 50 років) тільки 7% хворих мали ІІ генотип та 55% мали DD генотип, тобто наявність D - алелю - предиктор розвитку ФП у молодому віці.

Для виявлення впливу І/D генотипу на структурно - функціональні показники ми розподілили хворих на три групи в залежності від генотипу та дослідили їх ехокардіографічні показники (таблиця 1).

Розміри лівого передсердя у хворих на постійну ФП з ІD та DD генотипами були достовірно більші (р= 0,03 та р= 0,04 відповідно r= -0,39 та r= 0,86), ніж при пароксизмальній та персистуючій ФП. ФВ з DD генотипом на 15,5% була нижчою в порівнянні з 1 групою (р= 0,01; r= 0,31).

Коефіцієнт ЛП/КДР достовірно відрізнявся тільки у ІІ гомозигот і мав більші значення у хворих з постійною ФП (р= 0,017, r= 0,61). Показники КДР та КСР мали розбіжності в бік збільшення (КДР) та в бік зменшення (КСР) тільки у гомозигот І-алелю з постійною формою ФП: КДР (р= 0,02; r= -0,46) та показник КСР (р= 0,003; r= -0,45). У 2 групі при аналізі КСР з І/D поліморфізмом гомозиготи мали показник, що досліджується, достовірно більший, ніж гомозиготи DD (р= 0,03; r= -0,25). ІММЛШ як основний показник гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ), як товща задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ) та товща міжшлуночкової перетинки (ТМШП) суттєвих розбіжностей у залежності від І/D - поліморфізма гена АПФ в обох групах не мали.

Таблиця 1 Основні ехокардіографічні показники хворих з ФП при різному поліморфізмі гену АПФ

Генотип	Пароксизмальна та персистуюча форми ФП	Постійна форма ФП	Р
	M ± у	m	M ± у	m
	ІММЛШ
ІІ	88,73±27.84	9,8	91,81±27,06	7,8	0,7
ІD	94,68±21,00	7,0	92,81±20.86	4,6	0,8
DD	96,83±14.41	5,4	107,81±20.86	8,5	0,5
	Ліве передсердя (мм)
ІІ	42,66±3.5	1.2	45,6±2,9	1,3	0,14
ІD	43,91±4,7	1,3	49,35±5,5	1,9	0,03*
DD	43,80±3,7	1,2	50,50±3,3	1,7	0,04*
	Коефіцієнт ЛП/КДР
ІІ	0,83±0,10	0,03	0,99±0,12	0,05	0,017*
ІD	0,88±0,11	0.03	0,93±0.12	0,03	0,23
DD	0,87±0,07	0,02	0,89±0,15	0,05	0,7
	Фракція викиду (%)
ІІ	58,12±9,03	3,2	58,08±1,5	0,6	0,99
ІD	57,3±3,7	1,8	54,23±10,2	2,8	0,16
DD	54,8±3,7	1,2	46,9±8,03	2,5	0,01*
	ТЗСЛШ(мм)
ІІ	11,0±0,89	0,8	10,6±0,98	0,4	0,8
ІD	11,0±1,7	0,3	10,57±1,5	0,4	0,41
DD	11,6±2,5	0,5	11,83±0,9	0,3	0,59
	ТМЖП(мм)
ІІ	10,9±0,83	0,2	11,6±0,89	0,4	0,15
ІD	12,0±0,28	1,01	10,57±2,2	0,59	0,2
DD	11,0±1,75	0,5	11,78±2,16	0,72	0,37
	КДР(мм)
ІІ	51,62±6,58	2,32	51,40±3,97	1,77	0,94
ІD	49,58±3,36	0,97	52,57±8,92	2,38	0,28
DD	49,0±3,74	1,14	55,22±7,12	2,37	0,02*
	КСР(мм)
ІІ	36,4±6,32	2,0	34,5±3,56	1,45	0,51
ІD	34,63±2,33	0,70	36,61±8,35	2,35	0,45
DD	34,33±3,33	0,96	41,66±6,7	2,23	0,003*

Примітка: * - р<0,05

У подальшому при аналізі рівня МНУП у хворих обох груп узагалі та по окремим нозологіям у поєднанні з ФП нами було виявлено: зі зростанням стадії АГ спостерігався ріст МНУП і позитивна кореляція визначалася між між хворих на ГХ І ст. та ІІІ ст. (р< 0,05); відслідковувалося зниження досліджуваного показника з кожним десятиліттям, але кореляція відмічається у хворих 40-50 років та 60-70 років (р= 0,032; r= -0,35). Це пояснюється збігом декількох обставин, і головним є той факт, що при фібриляції передсердь уміст у плазмі натрійуретичних пептидів згодом знижується, що відображує зменшення секреторної активності передсердь. Зв'язок з рівнем МНУП виявлений у хворих зі вживанням алкоголю (р< 0,05). Рівні МНУП у хворих з абдомінальним ожирінням та ФП були достовірно вищими (р< 0,05). У досліджених нами хворих рівень BNP мав тенденцію до збільшення з кожною стадією СН, але прямий взаємозв'язок просліджувався між СН І ст. та СН ІІ б ст. (р< 0,05), хворі з СН ІІІ ст. в дослідження не включалися. За класифікацією СН по NYНА також спостерігалося зростання МНУП від ФК І до ФК ІІІ. Достовірні від'ємності були між хворих з СН ФКІ та ФК ІІ (р< 0,05), ФК ІІ та ФК ІІІ (р< 0,05).

За даними (J. Koglin та співавт.,2001), чутливість визначення BNP складала 88%, специфічність - 75%. Прогностичне значення BNP було співвідношене з результатами "Шкали виживання при ХСН" (Heart failure survival scale).

Прослідковується підвищення рівня МНУП при зростанні ІММЛШ в обох групах досліджених, але прямий зв'язок відмічався в групі з пароксизмальною та персистуючою ФП (р= 0,04; r= 0,21). Серед обстежених хворих, під час оцінки динаміки збільшення лівого передсердя нами було відмічено, що найбільш високі рівні МНУП були при розмірах ЛП від 41 до 45 мм, а в групі з пароксизмальною та персистуючою ФП хворі, у яких ЛП не було збільшене, мали достовірно нижчі показники МНУП (р= 0,009; r= 0,9). Співвідношення ЛП/КДР < 0,75 в групі з постійною ФП не обраховувалося, оскільки кількість хворих з таким показником була дуже незначною. Але особи з 1 групи з показником ЛП/КДР < 0,75 та > 0,75 істотно відрізнялися за рівнем досліджуваного пептида (р= 0,02; r= -0,86).

Середня кількість нападів ФП у хворих з групи ірбесартана за 4 місяці становила 2,91±3,72 до лікування та 1,84±1,70 після (р=0,14). Група контролю до лікування мала 3,71±3,67 за 3 міс. та 2,97±2,34 після (р=0,32). У нашому дослідженні прийом ірбесартану на кількість нападів ФП суттєво не впливав. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів 2008 року по веденню хворих з фібриляцією передсердь доцільним є включення в терапію препаратів з групи сартанів. Дані ґрунтувалися на дослідженнях Val-HeFT та CHARM. Імовірно це було пов'язане з нетривалим періодом нашого спостереження. Хоча останні дані досліджень є дещо суперечливими щодо попередження нападів ФП. Що стосується ехокардіографічних показників, то достовірно покращився показник ЛП/КДР і склав (р= 0,005, r= 0,74) у 1 групі знизився на 4,6%, у групі контролю практично не змінився. На тлі прийому ірбесартану показник ЛП/КДР достовірно знизився у носіїв Ш- алелю. Інші показники ехокардіоскопії вірогідно не змінилися, відзначалася деяка тенденція до збільшення ММЛШ, однак показники не були достовірними та ймовірно були похибкою виміру.

Таблиця 2 Показники рівня МНУП у групі ірбесартану

	Показник МНУП (нг/мл) група ірбесартану M ± у
	До лікування	Після лікування	р
Стать чол.	434,17±131,67	336,13±61,43*	0,009
Стать жін.	415,74±96,14	299,61±80,53*	0,0018
Пароксизмальна ФП	420,14±97,27	312,40±78,66*	0,0035
Персистуюча ФП	431,53±133,32	327,50±66,20*	0,0067
ІХС	418,99±129,39	317,83±74,81*	0,013
СН	441,94 ±125,28	317,45±68,65*	0,0002
Без СН	395,17±94,88	327,01±79,85	0,108
ГХ	425,04±115,56	319,43±75,81*	0,029
Без ГХ	435,85±142,95	329,37±23,86	0,19
Ожиріння	426,18±128,12	342,43±74,03	0,06
Без ожиріння	426,70±112,08	346,46±67,68*	0,033
Цукровий діабет	375,84±87,93	291,64±59,11	0,162
Без цукрового діабету	435,37±120,14	325,81±73,04*	0,012

Примітка: * - р<0,05

Під впливом додаткової терапії ірбесартаном (таблиця 2,3) рівень МНУП в основній групі до лікування складав 426,35±20,31нг/мл, після - 320,63±12,42 нг/мл (р<0,05), а в контрольній - відповідно 450,26±24,72 нг/мл та 386,33±27,47 нг/мл (р>0,05). У хворих, у яких ФП маніфестувала на тлі ІКС, відзначалося достовірне зниження рівня МНУП як у головній, так і в контрольній групах, проте динаміка показника була більш виразною серед хворих, які додатково отримували ірбесартан (-22%, проти -12% у контрольній групі).

Достовірне зниження МНУП відмічали в обох групах у хворих з гіпертонічною хворобою, тоді як без ГХ рівні зниження не відрізнялися достовірністю. У хворих з ожирінням та цукровим діабетом, як у групі ірбесартану, так і в контрольній, зниження досліджуваного показника не було достовірним, але слід відмітити, що в групі ірбесартану у хворих без ожиріння та без цукрового діабету рівні зниження були достовірними (р=0,033 та 0,012 відповідно). Гендерні від'ємності мали особи жіночої статі, у яких додатковий прийом ірбесартану був більш доцільним у плані зниження рівня МНУП (р=0,002).

Таблиця 3 Показники рівня МНУП у групі контролю

	Показник МНУП (нг/мл) контрольна група M ± у	р
	До лікування	Після лікування
Стать чол.	464,51±112,94	426,81±118,35*	0,033
Стать жін.	426,53±72,81	368,15±96,21	0,141
Пароксизмальна ФП	415,55±72,55	368,15±102,41	0,103
Персистуюча ФП	484,98±113,76	441,47±113,59*	0,05
ІХС	467,70±73,84	411,25±85,59*	0,017
СН	471,07±97,15	428,33±116,50*	0,048
Без СН	387,85±85,86	334,25±55,95	0,104
ГХ	456,49±106,85	411,25±85,59*	0,043
Без ГХ	423,30±59,32	355,63±44,18	0,118
Ожиріння	433,72±84,04	363,82±83,95	0,07
Без ожиріння	447,70±99,96	423,12±113,66	0,63
Цукровий діабет	488,40±38,81	395,70±100,87	0,124
Без цукрового діабету	441,46±107,37	406,91±117,12	0,44

Примітка: * - р<0,05

Отримані дані могли бути забезпечені ще й тим фактом, що достовірне зниження МНУП у ході додаткового лікування ірбесартаном було досягнено в носіїв гомо- та гетерозигот І алелю (р= 0,02, r= 0,32 та р= 0,02, r= 0,15 відповідно) (таблиця 4), а жінки мали більший відсоток осіб з носієм цього алелю.

Таблиця 4 Динаміка МНУП в залежності від І/D - поліморфізму гену АПФ

Генотип	До лікування	Після лікування	Р
	M ± у	m	M ± у	m
II	415,22±99,12	31,34	301,67±98,79	32,93	0,02*
ID	478,70±155,68	46,94	331,92±52,43	17,47	0,02*
DD	407,26±87,30	23,33	358,15±85,66	24,73	0,16

Примітка: * - р<0,05

Ми проаналізували фактори, що визначають найближчий прогноз пацієнтів з пароксизмальною та персистуючою формами неклапанної ФП. Комбінована кінцева крапка включала утримання синусового ритму або рецидив протягом усього періоду спостереження (близько 6 місяців). У групу "сприятливого прогнозу" (СП) увійшли 40 пацієнтів, у яких під час проведення дослідження утримувався синусовий ритм. У групу "несприятливого прогнозу" (НП) увійшло 26 пацієнтів, у яких за весь період спостереження розвивалися напади ФП і/або відбувся рецидив аритмії без відновлення синусового ритму. Так за нашими дослідженнями у чоловіків перебіг ФП та найближчий прогноз більш сприятливий ніж у жінок. Серед ехокардіоскопічних показників, які впливают на найближчий сприятливий прогноз прогноз є зменшення розмірів лівого передсердя (р= 0,04), швидкості пізнього діастолічного наповнення (р= 0,02), час уповільнення раннього діастолічного наповнення (р= 0,01). Найближчий несприятливий прогноз мали хворі носії D-алелю (р=0,030).

Незважаючи на невелику кількість спостережень (n=32), ми одержали клінічні данні, згідно яких включення ірбесартана (р-0,03) виказує позитивний вплив на найближчий прогноз захворювання і збільшує період ремісії ФП.

Оскільки в групі з СП частота прийому цього препарату була найвищою, то можна стверджувати, що включення ірбесартана в терапію персистуючої ФП безпосередньо впливає на успішний результат захворювання.

Таким чином, у проведеній роботі були вирішені поставлені завдання, що дозволяє зробити низку висновків.

Висновки

1. У дисертаційній роботі представлено теоретичне узагальнення та практичне вирішення науково-практичного завдання, що полягає у виявлення ролі поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту, рівня мозкового-натрійуретичного пептиду та додаткового призначення ірбесартану на перебіг, гемодинаміку у хворих з фібриляцією передсердь.

2. Встановлено зв'язок між поліморфізмом гену ангіотензинперетворюючого ферменту та клінічним перебігом фібриляції передсердь. Наявність D алелю супроводжується маніфестацією захворювання у більш молодому віці і асоційована з артеріальною гіпертензією, цукровим діабетом, ішемічною хворобою серця та ускладненим перебігом захворювання.

3. DD генотип більш часто (58%) зустрічається у хворих з фібриляцією передсердь чоловічої статі та має негативний вплив на ремоделювання серця: збільшення індекса маси міокарда лівого шлуночка, більші розміри лівого передсердя, збільшення кінцево - діастолічного об'єму та зниження фракції викиду.

4. Доповнення стандартної терапії хворих з фібриляцією передсердь ірбесартаном забезпечує поліпшення перебігу захворювання, зниження рівня мозкового-натрійуретичного пептиду. Позитивна динаміка мозкового-натрійуретичного пептиду в основній групі не залежить від статі хворого, форми фібриляції передсердь, але більш виразна за умови наявності серцевої недостатності та ішемічної хвороби серця.

5. Негативно впливає на ефективність лікування ірбесартану при фібриляції передсердь: цукровий діабет, ожиріння та наявність D алелю. Більш виразний ефект ірбесартану спостерігався у жінок та пацієнтів з пароксизмальною формою фібриляції передсердь.

6. Наявність I алелю, зменшення розмірів лівого передсердя, прискорення тривалісті часу вповільнення раннього діастолічного наповнення, збільшення швидкості пізнього діастолічного наповнення, є додатковими прогностичними чинниками сприятливого перебігу фібриляції передсердь та ефективності призначеної терапії.

Практичні рекомендації

1. У хворих з фібриляцією передсердь рекомендовано визначення поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту як додаткового показника оцінки прогнозу лікування, перебігу та факторів ризику цієї аритмії.

2. Рекомендовано визначення рівня мозкового натрій-уретичного пептиду як маркера несприятливого прогнозу розвитку та прогресування серцевої недостатності, динамічного контролювання призначеної терапії та визначення ризику кардіоваскулярних ускладнень у хворих з нападами фібриляції передсердь.

3. Рекомендовано додаткове призначення блокатора AT II рецептора ірбесартану до основної терапії фібриляції передсердь, що покращує показники кардіогемодинаміки, які свідчать про тиск у лівих порожнинах серця, знижує рівень мозкового-натрійуретичного пептиду як фактор несприятливого прогнозу.

4. При визначенні прогнозу у хворих на фібриляцію передсердь рекомендовано проводити оцінку таких чинників: розмірів лівого передсердя, тривалості часу вповільнення раннього діастолічного наповнення, швидкості пізнього діастолічного наповнення та I/D- поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Мотилевська Т.В., Целуйко В.И., Дмитрієв С.Ю. Вплив терапії ірбесартаном на рівень мозкового натрійуретичного пептида у хворих з пароксизмальною та персистуючою формами фібриляції передсердь// Сімейна медицина.- 2010.- № 2 С. 68 - 71. (Здобувач провів пошук та обробку літературних даних, клінічне та інструментальне обстеження хворих).

2. Целуйко В.И., Мотылевская Т.В., Дмитриєв С.Ю., Карлов С.М. Влияние включения в терапию ирбесартана на клиническое течение и ближайший прогноз пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий. // Сімейна медицина.- 2010.- № 2. - С. 80 - 85. (Здобувач здійснив клінічне та інструментальне обстеження хворих, проаналізував дані ехокардіоскопічного дослідження, статистичну обробку та аналіз отриманих даних).

3. Мотылевская Т.В., Целуйко В.И., Дмитриев С.Ю. Предикторы неблагоприятного ближайшего прогноза у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий.// Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2009. - Том 10.- № 3.- С. 297- 301. (Здобувач провів пошук та обробку літературних даних, підготував статтю до друку).

4. Целуйко В.И., Дмитриев С.Ю. Роль интерстициального фиброза как предиктора возникновения фибрилляции предсердий// Медицина неотложных состояний - 2007. - № 3 (10). С. 102-105 (Здобувач провів пошук та обробку літературних даних, підготував статтю до друку).

5. Мотылевская Т.В., Романенко О.А., Гарбуз А.И, Дмитриев С.Ю. Факторы, влияющие на эффективность электрической кардиоверсии. //Международный медицинский журнал.- 2008. - №2.-т.14.-С.47-51. (Здобувач проаналізував дані ехокардіоскопічного дослідження, проводив електричну кардіоверсію, здiйснив статистичну обробку та аналіз отриманих даних).

6. Мотилевська Т.В., Целуйко В.Й., Дмитрієв С.Ю. Порівняльна характеристика перебігу фібриляції передсердь залежно від поліморфізму гена АПФ. // Щорічник наукових праць Асоціації серцево-судинних хірургів України "Серцево-судинна хірургія".-2010.- №18.- С.20-25. (Здобувач провів пошук та обробку літературних даних, проводив статистичну обробку та аналіз отриманих даних).

7. Целуйко В.Й., Мотилевська Т.В., Дмитрієв С.Ю. Вплив ірбесартану на перебіг нестулкової фібриляції передсердь: Матеріали Х Національного конгресу кардіологів України (Київ, 23-25 вересня 2009 р.) - Харків //Український кардіологічний журнал. - 2009.- додаток №1.- С.164. (Здобувач провів клінічне та інструментальне обстеження хворих, проаналізував лабораторні показники рівня МНУП).

Размещено на Allbest.ru

...