Диференційований підхід до лікування та профілактики полінозу у дітей

Размещено на http://allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ДНІПРОПЕТРОВСЬКА ДЕРЖАВНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ДУ “ІНСТИТУТ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ НАЦІОНАЛЬНОЇ АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ”

УДК: 616-022.854.2-084-053.5/.67

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНИЙ ПІДХІД ДО лікування та профілактики полінозу у дітей

14.01.10 - педіатрія

ДИТЯТКОВСЬКИЙ ВОЛОДИМИР ОЛЕКСАНДРОВИЧ

Дніпропетровськ-2011

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Дука Катерина Дмитрівна, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри пропедевтики дитячих хвороб з курсом сестринської справи

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Недельська Світлана Миколаївна, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри факультетської педіатрії

доктор медичних наук, професор Охотнікова Олена Миколаївна, Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика, завідувач кафедри педіатрії №1

Захист відбудеться «21» березня 2011 р. о 12-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.08.601.02 Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України та ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», (м. Дніпропетровськ, проспект імені газети «Правда», 96)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (м. Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9)

Автореферат розісланий «19» лютого 2011 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор В.В. Родіонова

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В Україні захворюваність дитячого населення на поліноз недостатньо вивчена, а в багатьох регіонах не вивчена взагалі (С.М. Недельска, 2010). Поширення полінозу зростає з року в рік, охоплюючи дітей все більш раннього віку. В деяких випадках гіподіагностика призводить або до несвоєчасного початку лікування, або відсутності його, як такого. Особливо важкі загострення виникають при ускладненні аерополінологічної ситуації - підвищення концентрації пилку у повітрі (після дощів), з одночасним збільшенням кількості промислових полютантів (оксиди металів тощо), які при склеюванні з частинками пилку, посилюють їх алергенні властивості і подовжують період їх циркуляції (А.Н. Чураков, 2003; Б.М. Пухлик, 2004; С.М. Недельска, 2007).

Існуючі варіанти фармакотерапії (ФТ) алергічних захворювань (АЗ) не завжди дають бажаний результат. Більшість із фармакологічних препаратів - H₁-антигістамінні препарати, кромони, інгаляційні глюкокортикостероїди (ІГКС), що застосовуються, діють тільки на певну фазу алергічного запалення та мають низку побічних ефектів (Б.М. Пухлик, 2005; Л.І.Романюк, 2005; І.В. Корицька, 2009). Наявність змін імунітету у вигляді персистуючого запалення, виявленого у дітей з пилковою сенсибілізацією навіть у періоді ремісії, вимагає ефективної терапевтичної тактики, яка б поєднувала лікувальну і профілактичну дію. Найбільш ефективним лікуванням полінозу на сьогоднішній день є алерген-специфічна імунотерапія (АСІТ) (Р.М. Альошина, 2005; Б.М. Пухлик та ін., 2008; І.В. Гогунська, 2010). В 2011 році відмічається 100-річчя використання цього методу при лікуванні АЗ, проте він дотепер залишається єдиним методом етіотропного лікування, який дозволяє запобігти переходу захворювання у більш тяжкі форми на тлі одночасного зменшення потреби у фармакологічних препаратах, зменшити кількість і важкість загострень у подальшому, подовжити період ремісії захворювання і попередити розширення спектру алергенів (Б.М. Пухлик, 2008; С.М. Недельська та ін., 2009; S. Halken, 2008). До того ж, цей метод перетворився на один з найбільш науково обґрунтованих на даний час у лікуванні АЗ у дітей з імуноглобулін-E-опосередкованим механізмом патогенезу (І.П. Кайдашев, 2007; Е.В. Беляева, 2008; Б.М. Пухлик та ін., 2009; C. Akdis et al, 2006). АСІТ дозволяє значно зменшити чутливість до пилку рослин та знизити активність запалення завдяки довготривалому профілактичному ефекту після її закінчення (Б.М. Пухлик та ін., 2008; M. Kaplan, 2007; E. Roeder, 2008).

Тому, актуальним завданням сучасної педіатрії є пошук нових та вдосконалення існуючих підшкірного і перорального методів проведення АСІТ у дітей, хворих на поліноз, з встановленням чітких клінічних та імунологічних критеріїв ефективності і профілю безпеки.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в рамках науково-дослідницької роботи кафедри пропедевтики дитячих хвороб з курсом сестринської справи Дніпропетровської державної медичної академії «Визначення закономірностей формування рецидивуючих і хронічних захворювань органів дихання у дітей та підлітків на основі дослідження клініко-функціональних резервів адаптації органів і систем для розробки методів профілактики і реабілітації» (№ державної реєстрації 0104U010387).

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування та профілактики полінозу у дітей, на підставі розробки диференційованого підходу до призначення підшкірного і перорального методів алерген-специфічної імунотерапії.

Завдання дослідження:

1. Вивчити спектр сенсибілізації до пилкових алергенів у дітей, хворих на поліноз, м. Дніпропетровська.

2. Порівняти клінічну ефективність підшкірного та перорального методів АСІТ у дітей, хворих на поліноз, на підставі вивчення динаміки клінічної симптоматики за оцінкою хворих дітей та їх батьків під впливом проведеного лікування.

3. Порівняти імунологічну ефективність підшкірного та перорального методів АСІТ у дітей, хворих на поліноз, на підставі вивчення динаміки вмісту цитокінів алергічного запалення та їх антагоністів під впливом проведеного лікування.

4. Порівняти профіль безпеки та прихильність до лікування дітей та їх батьків при проведенні підшкірного і перорального методів АСІТ.

5. Удосконалити лікування та профілактику полінозу у дітей шляхом розробки критеріїв диференційованого підходу до призначення підшкірного і перорального методів АСІТ.

Об'єкт дослідження: алерген-специфічна імунотерапія полінозу у дітей віком від 6 до18 років.

Предмет дослідження: спектр сенсибілізації до пилкових алергенів дітей, хворих на поліноз, м. Дніпропетровська; клінічна симптоматика полінозу у дітей в динаміці під впливом лікування підшкірним і пероральним методами АСІТ; вміст проалергічних цитокінів - інтерлейкінів-4, -5, -10 (IL-4, IL-5, IL-10) і протиалергічних цитокінів: інтерлейкіну-12 і інтерферону-гама (IL-12, IFN-г) у сироватці крові дітей, хворих на поліноз, в динаміці під впливом лікування підшкірним і пероральним методами АСІТ.

Методи дослідження: епідеміологічний, клініко-анамнестичні, лабораторно-інструментальні, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше проведено ретроспективне дослідження глибиною 3 роки, яке дозволило вивчити спектр сенсибілізації до пилку рослин у дітей м. Дніпропетровська, хворих на поліноз, і визначити провідні регіональні пилкові алергени рослин 3-ї хвилі полінації (серпень-жовтень).

Вперше в Україні проведено порівняльний аналіз клінічної і імунологічної ефективності підшкірного і перорального методів АСІТ у дітей 6-18 років, хворих на поліноз до пилку рослин літньо-осінньої хвилі полінації, у зіставленні із стандартною фармакотерапією з залученням лабораторних і статистичних методів дослідження.

Вперше визначено показники вмісту цитокінів (IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IFN-г) у сироватці крові дітей віком 6-11 та від 12 до18 років, хворих на поліноз, та їх динаміку під впливом лікування підшкірним і пероральним методами АСІТ.

Науково обґрунтовано і доведено перевагу клінічного та імунологічного ефекту перорального методу АСІТ у лікуванні та профілактиці полінозу у дітей віком 6-11 років.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновано критерії диференційованого підходу до призначення підшкірного і перорального методів АСІТ у дітей з полінозом з урахуванням віку хворих, клінічної та імунологічної ефективності, профілю безпеки і прихильності до лікування хворих дітей та їх батьків.

Запропоновано вибір перорального методу АСІТ як стартового при лікуванні та профілактиці полінозу у дітей віком 6-11 років.

Доцільним визначено застосування анкет оцінки клінічної ефективності лікування. Для оцінки ступеню імунологічного контролю запропоновано визначення рівня вмісту провідних маркерів алергічного запалення IL-4, IL-5, IL-10 та їх антагоністів IL-12, IFN-г у сироватці крові до і після 1-го, 3-го та 5-го курсів алерген-специфічної імунотерапії.

Впровадження результатів роботи в практику. Результати роботи у вигляді практичних рекомендацій по лікуванню полінозів за допомогою АСІТ та середніх показників цитокінів проалергічної і протиалергічної імунної відповіді були впроваджені в роботу відділення алергології Міської дитячої клінічної лікарні №5 м. Дніпропетровська, Львівського міського дитячого алергологічного центру, Дитячої міської лікарні №5 м. Запоріжжя, Міської дитячої поліклініки №13 м. Харкова, Дитячої міської клінічної лікарні №4 м. Донецька, Дитячої поліклініки №3 м. Вінниці. Результати дослідження включено до навчальної програми кафедри пропедевтики дитячих хвороб з курсом сестринської справи Дніпропетровської державної медичної академії, кафедри факультетської педіатрії Запорізького державного медичного університету, кафедри педіатрії та неонатології Львівського національного медичного університету ім. Д.Галицького.

У відповідності до теми кандидатської дисертації видано інформаційний лист: Дитятковський В.О. Диференційований підхід до специфічної алерговакцинації у дітей, хворих на поліноз.: інформ. лист №89/ МОЗ України; В.О. Дитятковський, К.Д. Дука.-К., Укрмедпатентінформ, 2010.-4с.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є особистою працею автора. Дисертантом самостійно виконувався інформаційний та патентний пошук, проводився аналіз вітчизняної і закордонної наукової літератури з теми дослідження. Особисто автором проводився набір хворих до основної групи та групи порівняння, клінічне обстеження хворих і призначалася схема підшкірної і пероральної АСІТ. Автор самостійно проводив статистичний аналіз результатів клінічних та лабораторних досліджень, складання та набір тексту дисертації і графічних зображень отриманих результатів. Дисертант особисто написав всі розділи роботи, провів узагальнення результатів досліджень, сформулював висновки і практичні рекомендації, підготував наукові праці та доповіді до публікації. Частина публікацій за темою дисертації складені у співавторстві з професором Дукою К.Д. - науковим керівником роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення роботи доповідались і обговорювались на засіданнях кафедри пропедевтики дитячих хвороб з курсом сестринської справи Дніпропетровської державної медичної академії (Дніпропетровськ, 2007-2010), на науково-практичній конференції «Актуальні питання алергології в педіатрії» (Київ, 2008), науково-практичній конференції «Актуальні питання раннього виявлення і лікування алергічних захворювань» (Дніпропетровськ, 2009), конференції «Актуальні питання алергології у дітей та дорослих» (Запоріжжя, 2009), науково-практичній конференції «Актуальні питання виявлення і лікування алергічних захворювань» (Вінниця, 2010), XII Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії», присвяченої пам'яті члена-кореспондента НАН України, АМН України, РАМН професора В.М. Сідельнікова (Донецьк, 2010).

Публікації за темою дисертації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з яких 4 статті - у наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України (3 - самостійні), 7 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації представлені на 155 сторінках машинописного тексту й складаються зі вступу, аналітичного огляду літератури, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел літератури, що містить 182 джерела (з них 96 - на кирилиці, 86 - на латиниці), які займають 20 сторінок. Робота ілюстрована 35 таблицями та 41 рисунком.

ОСНОВНИЙ Зміст роботи

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. До дослідження впливу АСІТ на перебіг полінозу ми включили 101 дитину віком від 6 до 18 років, хвору на поліноз, у формі алергічного риніту, ринокон'юнктивіту і бронхіальної астми (БА). Дослідження проводилося на базі відділення алергології КЗ «Дитяча міська клінічна лікарня №5» (головний лікар А.К. Овечкін), алерго-пульмонологічного центру КЗ «Дитяча міська клінічна лікарня №2» (головний лікар С.П. Дігтяр) та алергологічного кабінету КЗ «Обласна дитяча клінічна лікарня» (директор О.Л. Хитрик) м. Дніпропетровська.

Основну групу склали 67 дітей, з яких 46 (68,7%) хворих отримували АСІТ у формі підшкірних ін'єкцій (парентеральний метод) і 21 (31,3%) дитина у формі драже (пероральний метод). В основній групі було 45 (67,2%) хлопчиків і 22 (32,8%) дівчинки, 26 (38,8%) дітей віком від 6 до 11 років включно (середній вік - 8,85±0,34 років) і 41 (61,2%) дитина віком від 12 до 18 років (середній вік - 14,51±0,25 років). Розподіл дітей основної групи за нозологічними формами був наступним: 44 (65,7%) дитини були хворі на поліноз у формі алергічного риніту та/або алергічного ринокон'юнктивіту (19 хлопчиків і 25 дівчаток), 23 (34,3%) дитини хворіли на поліноз у формі БА (16 хлопчиків та 7 дівчаток). Виділені підгрупи за формою АСІТ були порівняними за віком і статтю.

Групу порівняння склали 34 дитини, хворі на поліноз, які отримували тільки стандартну ФТ (H₁-антигістамінні препарати, кромони, ІГКС). З них 16 (47,1%) дітей були у віці 6-11 років (середній вік - 8,50±0,43 років), 18 (52,9%) дітей - у віці від 12 до 18 років (середній вік - 14,44±0,35 років). В групі порівняння було 23 хлопчика (67,6%) та 11 дівчаток (32,4%).

За нозологічними формами (АР, АРК та БА) група порівняння була аналогічною основній групі. Вірогідних відмінностей між віко-статевим складом дітей в основній групі і групі порівняння не було (p>0,40).

Дітям основної групи і групи порівняння проводилося клінічне обстеження, збір анамнезу хвороби і анамнезу життя. Усім дітям було проведене специфічне алергологічне обстеження методом шкірних прік-тестів з інтрадермальним введенням екстрактів пилку рослин літньо-осінньої хвилі полінації (амброзії, лободи, полину, соняшнику, кукурудзи), за результатами якого у всіх дітей основної групи та групи порівняння було виявлено або підтверджено пилкову сенсибілізацію на підставі позитивної шкірної реакції на введення алергену.

Для проведення прік-тестів і безпосередньо АСІТ використовувалися діагностичні набори (екстракти і рідина для розведення) та препарати алергенів виробництва ТОВ «Імунолог» (м. Вінниця, Україна). Дітям основної групи АСІТ проводилися у період ремісії полінозу з листопада по квітень. Перед початком лікування кожній дитині було проведене алергометричне титрування шляхом інтрадермального введення алергенів, для визначення найменшої концентрації, яка викликає позитивну реакцію на алерген. Алергометричне тестування і схеми застосування підшкірного і перорального методів АСІТ виконувалися згідно «Інструкції по застосуванню алергенів пилкових» від 2 лютого 2005 р.

З метою контролю клінічної симптоматики в динаміці під впливом лікування АСІТ, серед дітей основної групи і групи порівняння проводилося анкетування. Для цього нами були розроблені анкети оцінки ефективності лікування зі шкалою симптомів, яка охоплювала два сезони квітнення причинних трав 2008 і 2009 років (серпень, вересень, жовтень). Для максимальної об'єктивності отриманих результатів анкету видавали у двох екземплярах - одна для дитини, яка хворіє на поліноз, а друга - для батьків дитини. Симптоми, які виникали впродовж періоду спостереження, оцінювалися за 5-бальною шкалою: 0 балів - відсутність симптомів, 1 бал - слабко виражені симптоми, 2 бали - помірно виражені симптоми, 3 бали - симптоми середнього ступеню важкості, 4 бали - дуже виражені симптоми.

Для визначення імунологічної динаміки під впливом лікування АСІТ усім дітям основної групи проводили імунологічний аналіз сироватки крові на 5 маркерів цитокінового профілю, які зазнають змін під впливом АСІТ - інтерлейкіни 4,5,10,12 і інтерферон-гама (IL-4, IL-5, IL-10, IL-12, IFN-г). Зразки сироватки крові підлягали твердофазному імуносорбентному ензим-зв'язаному аналізу із застосуванням діагностичних реактивів компанії “Diaclone” (Франція).

Обробка отриманих даних проводилась відповідно до вимог опрацювання медико-біологічної інформації з використанням методів біостатистики за допомогою пакету програм Statistica v6.1 (Statsoft Inc., США, сер. № AJAR909E415822FA). Первинна обробка отриманих даних проводилася методами описової статистики з представленням результатів для кількісних ознак у вигляді: кількості спостережень (n), середньої арифметичної (M), стандартної похибки середньої величини (m), стандартного відхилення (SD), довірчого інтервалу для середньої (95% ДІ), медіани (Me), нижнього квартилю (Q₁), верхнього квартилю (Q₃); для якісних ознак - у вигляді відносних показників (інтенсивних, екстенсивних, показників наочності).

Порівняння статистичних характеристик в різних групах і в динаміці спостереження проводилось з використанням параметричних і непараметричних критеріїв (з урахуванням закону розподілу даних): перевірка рівності дисперсій - за критерієм Фішера (F); оцінка вірогідності відмінностей середніх для незв'язаних вибірок - за критеріями Стьюдента (t), Манна-Уітні (U), для зв'язаних - за критеріями Стьюдента (t) і Вілкоксона (W), відносних величин - за критерієм Хі-квадрат Пірсона (²). Критичне значення рівня значимості (p) приймалося < 5% (p<0,05).

Результати досліджень та їх аналіз. Проведений нами ретроспективний аналіз серед 760 дітей глибиною 3 роки дозволив створити картину динаміки якісного спектру сенсибілізації дітей віком від 6 до 18 років, хворих на поліноз, до рослин 3-ї хвилі полінації, які продукують пилок у серпні, вересні та жовтні у м. Дніпропетровську (табл. 1).

Таблиця 1

Динаміка спектру сенсибілізації до пилку рослин 3-ї хвилі полінації у дітей м. Дніпропетровська

Алерген	Роки дослідження
	1-й рік (n=250)	2-й рік (n=252)	3-й рік (n=258)
Амброзія	73,6%	81,0%*	67,4%
Циклахена	33,6%	57,5%*	64,7%*
Полин	18,8%	43,3%*	41,9%*
Соняшник	19,2%	21,4%	36,4%*

Примітка. * - p<0,001 порівняно з 1-м роком (за критерієм ²)

Нами встановлено, що останнім часом відбувається зменшення кількості випадків сенсибілізації до пилку амброзії у дітей, хворих на поліноз - 67,4% у 3-му році проти 73,6% у 1-му році дослідження (²=2,3; р=0,128) і 81,0% у 2-му році (²=12,1; р<0,001). Тим не менш, ця рослина залишається провідним алергеном, який викликає поліноз у дітей м. Дніпропетровська. Водночас до 3-го року дослідження суттєво (р<0,001) зросла кількість дітей з сенсибілізацією до пилку циклахени, полину та соняшника.

Впродовж дослідження нами були отримані дані щодо достовірної (p<0,05 - 0,01) клінічної ефективності підшкірного і перорального методів АСІТ.

Так, при використанні підшкірного методу АСІТ у дітей 6-11 років, хворих на поліноз, інтенсивність клінічної симптоматики знизилася з 28,0 до 27,0 балів за оцінкою самих дітей і з 32,0 до 27,0 балів за оцінкою батьків цих дітей (p<0,05).

Під впливом перорального методу АСІТ відбулося більш значне зниження клінічної симптоматики: з 30,0 до 22,0 балів за оцінкою хворих дітей та з 28,0 до 23,0 балів за оцінкою їх батьків (p<0,05). Ці дані свідчать про позитивний клінічний ефект підшкірного і перорального методів АСІТ у дітей 6-11 років, хворих на поліноз.

У дітей від 12 до 18 років при використанні підшкірного методу АСІТ інтенсивність клінічної симптоматики полінозу знизилася з 27,0 до 24,0 балів за оцінкою хворих дітей та з 22,0 до 21,0 бала - за оцінкою їх батьків (p<0,05). Більш виражене клінічне покращення ми отримали при використанні перорального методу АСІТ у дітей цієї вікової групи. Так, за оцінкою хворих дітей, інтенсивність клінічної симптоматики знизилася з 31,5 до 23,0 балів, а за оцінкою батьків хворих дітей клінічна симптоматика знизилася з 27,5 до 24,5 балів (p<0,01). Вищенаведені дані представлені у таблиці 2.

алергічний поліноз імунотерапія

Таблиця 2

Динаміка клінічної симптоматики у дітей 6-18 років, хворих на поліноз, під впливом підшкірної і пероральної АСІТ (за анкетами хворих дітей і їх батьків)

Сума балів клінічної симптоматики за оцінкою	До лікування АСІТ	Після лікування АСІТ	Рівень значимості різниці (р) за критерієм Вілкоксона
	Me (Q1-Q3), бали	Me (Q1-Q3), бали
Діти віком 6-11 років
Підшкірна АСІТ(n=19)
Хворих дітей	28,0 (24,0-42,0)	27,0 (19,0-32,0)	p<0,05
Батьків хворих дітей	32,0 (24,0-47,0)	27,0 (21,0-34,0)	p<0,01
Пероральна АСІТ(n=7)
Хворих дітей	30,0 (19,0-33,0)	22,0 (13,0-24,0)	p<0,05
Батьків хворих дітей	28,0 (24,0-35,0)	23,0 (17,0-23,0)	p<0,05
Діти віком 12-18 років
Підшкірна АСІТ(n=27)
Хворих дітей	27,0 (18,0-36,0)	24,0 (15,0-31,0)	p<0,05
Батьків хворих дітей	22,0 (14,0-35,0)	21,0 (12,0-28,0)	p< 0,05
Пероральна АСІТ(n=14)
Хворих дітей	31,5 (19,0-37,0)	23,0 (14,0-29,0)	p<0,01
Батьків хворих дітей	27,5 (17,0-37,0)	24,5 (12,0-29,0)	p<0,01

Таким чином, нами була зафіксована статистично достовірна клінічна ефективність підшкірного і перорального методів АСІТ у дітей від 12 до 18 років, яка була вища у кількісному аспекті при застосуванні перорального методу.

Для верифікації клінічної ефективності підшкірного і перорального методів АСІТ нами був проведений аналіз оцінки ефективності лікування дітей віком від 6 до 18 років, хворих на поліноз, які отримували лише стандартну ФТ (табл. 3).

Таблиця 3

Динаміка клінічної симптоматики у дітей 6-11 та 12-18 років, хворих на поліноз, які отримували стандартну фармакотерапію (за анкетами хворих дітей і їх батьків)

Сума балів клінічної симптоматики за оцінкою	До лікування АСІТ	Після лікування АСІТ	Рівень значимості різниці (р) за критерієм Вілкоксона
	Me (Q1-Q3), бали	Me (Q1-Q3), бали
6-11 років (n=17)
Хворих дітей	24,5 (21,5-28,0)	26,5 (24,0-28,5)	p>0,05
Батьків хворих дітей	24,5 (20,0-29,0)	26,0 (21,5-29,0)	p>0,05
12-18 років (n=17)
Хворих дітей	27,0 (21,0-31,0)	27,0 (21,0-29,0)	p>0,05
Батьків хворих дітей	25,5 (21,0-30,0)	26,0 (20,0-30,0)	p>0,05

У дітей групи порівняння віком 6-11 та від 12 до 18 років було зафіксовано помірне зростання інтенсивності клінічної симптоматики впродовж двох сезонів полінації причиннозначущих рослин, але дана різниця показників не виявилася статистично достовірною (p>0,05).

Таким чином, клінічна ефективність підшкірного і, особливо, перорального методів АСІТ, виражається у достовірній регресії клінічної симптоматики після проведеного лікування. Вищий ступінь клінічного ефекту був зафіксований у дітей, які отримували пероральний метод. У дітей групи порівняння достовірного покращення клінічної симптоматики зафіксовано не було.

Слід відмітити, що у дітей, які отримували підшкірну АСІТ, було зафіксовано 2 випадки набряку плеча, до якого вводився розчин препаратів алергенів, що складає 4,4% від кількості дітей у цій групі, та 4 випадки виникнення кашлю, почервоніння і свербежу очей та симптомів риніту при підшкірному введенні препаратів алергенів у розведеннях 1:100 та 1:10, що складає 8,7% від кількості хворих дітей цієї групи. Сумарно, частота побічних ефектів при застосуванні підшкірного методу АСІТ дорівнює 13,0% від загальної кількості дітей, яким препарати алергенів вводилися у формі підшкірних ін'єкцій. У дітей, які отримували пероральну АСІТ у формі драже, системних або місцевих реакцій зафіксовано не було. При проведенні пероральної АСІТ отримано більшу прихильність дітей та їх батьків до лікування, ніж при проведенні підшкірної АСІТ.

Імунологічна ефективність АСІТ у дітей основної групи віком 6-11 років представлена динамікою вмісту IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 IFN-г до і після лікування (табл. 4).

Таблиця 4

Динаміка цитокінів у дітей 6-11 років, хворих на поліноз, під впливом підшкірної і пероральної алерген-специфічної імунотерапії

Показник	До АСІТ	Після АСІТ	Рівень значимості різниці (р) за критерієм
	M±m (Ме), пг/мл	M±m (Ме), пг/мл	Стьюдента	Вілкоксона
Підшкірна АСІТ (n=19)
IL-4	0,98±0,10 (0,79)	0,60±0,05 (0,50)	p<0,001	p<0,001
IL-5	4,32±0,39 (4,07)	3,53±0,16 (3,72)	p>0,05	p>0,05
IL-10	7,09±0,52 (6,30)	4,37±0,29 (4,60)	p<0,001	p<0,001
IL-12	27,11±2,37 (25,10)	107,08±9,81 (102,10)	p<0,001	p<0,001
IFN-г	3,48±0,29 (3,40)	3,43±0,15 (3,60)	p>0,05	p>0,05
Пероральна АСІТ (n=7)
IL-4	0,90±0,07 (0,90)	0,61±0,05 (0,58)	p<0,05	p<0,05
IL-5	4,37±0,96 (3,68)	3,39±0,19 (3,31)	p>0,05	p>0,05
IL-10	6,00±0,38 (6,00)	3,96±0,47 (4,40)	p<0,01	p<0,05
IL-12	27,56±3,32 (24,70)	104,70±3,51 (100,50)	p<0,001	p<0,01
IFN-г	3,37±0,40 (3,40)	3,34±0,29 (3,30)	p>0,05	p>0,05

Представлені дані вказують на те, що у дітей віком 6-11 років, які отримували підшкірну АСІТ, відбулося достовірне зниження вмісту IL-4, IL-10 та підвищення вмісту IL-12 (p<0,001) у сироватці крові. Зниження вмісту IL-5 та підвищення вмісту IFN-г не відповідало критичному рівню статистичної значимості (p>0,05). При використанні пероральної АСІТ нами були отримані аналогічні показники: достовірне зниження вмісту IL-4, IL-10 (p<0,05) та підвищення вмісту IL-12 (p<0,01). Динаміка зниження рівнів вмісту IL-5 та підвищення вмісту IFN-г після проведеного курсу лікування була статистично недостовірною (p>0,05). Таким чином, можна зробити висновок, що підшкірна і пероральна АСІТ мають достовірний позитивний ефект на динаміку вмісту основних проалергічних (IL-4, IL-10) і протиалергічного (IL-12) цитокінів у дітей 6-11 років, хворих на поліноз.

Імунологічна ефективність АСІТ у дітей віком від 12 до 18 років представлена динамікою вмісту IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 IFN-г до і після лікування (табл. 5).

Таблиця 5

Динаміка цитокінів у дітей 12-18 років, хворих на поліноз, під впливом підшкірної і пероральної алерген-специфічної імунотерапії

Показник	До АСІТ	Після АСІТ	Рівень значимості різниці (р) за критерієм
	M±m (Ме), пг/мл	M±m (Ме), пг/мл	Стьюдента	Вілкоксона
Підшкірна АСІТ (n=27)
IL-4	0,83±0,05 (0,79)	0,66±0,06 (0,53)	p<0,001	p<0,001
IL-5	3,36±0,29 (2,94)	3,05±0,16 (2,80)	p>0,05	p>0,05
IL-10	5,61±0,26 (5,40)	4,66±0,44 (4,05)	p< 0,05	p< 0,05
IL-12	27,44±2,27 (26,10)	106,69±10,02 (93,20)	p<0,001	p<0,001
IFN-г	3,16±0,47 (3,30)	4,03±0,31 (3,50)	p>0,05	p>0,05
Пероральна АСІТ (n=14)
IL-4	0,74±0,05 (0,69)	0,65±0,04 (0,62)	p>0,05	p>0,05
IL-5	3,48±0,40 (2,68)	3,28±0,21 (2,85)	p>0,05	p>0,05
IL-10	5,90±0,35 (5,85)	4,07±0,49 (3,75)	p<0,001	p<0,001
IL-12	27,29±2,39 (28,05)	101,09±14,12 (82,10)	p<0,001	p<0,001
IFN-г	3,11±0,26 (3,15)	3,50±0,31 (3,60)	p> 0,05	p>0,05

У дітей віком від 12 до 18 років при застосуванні підшкірної АСІТ нами були зафіксовані достовірні зниження вмісту у сироватці крові IL-4, IL-10 (p<0,001 та p<0,05) та підвищення вмісту IL-12 (p<0,001) (табл. 5). Зниження IL-5 та підвищення IFN-г не було підтверджено статистичною достовірністю (p>0,05). При застосуванні пероральної АСІТ у дітей від 12 до 18 років відмічалась тенденція до зниження вмісту у сироватці крові IL-4, IL-5 (p>0,05), достовірне зниження вмісту IL-10 (p<0,001) і підвищення вмісту IL-12 (p<0,001). Збільшення IFN-г в динаміці лікування не було статистично значимим (p>0,05).

Таким чином, нами визначено достовірний позитивний імунологічний ефект підшкірної і пероральної АСІТ на динаміку вмісту основних проалергічних (IL-4, IL-10) та протиалергічного (IL-12) цитокінів у дітей від 12 до 18 років, хворих на поліноз, який є аналогічним до імунологічного ефекту підшкірного і перорального методів АСІТ у дітей віком 6-11 років, хворих на поліноз, за характером і ступенем.

Для оцінки взаємозв'язків між цитокінами у дітей, хворих на поліноз, під впливом лікування АСІТ було проведено кореляційний аналіз, в результаті якого був виявлений позитивний вплив проведеного лікування препаратами алергенів на інтенсивність взаємного впливу досліджуваних цитокінів (рис. 1).

Рис. 1. Кореляційні плеяди цитокінів до і після лікування АСІТ:

* - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001.

Наведені на рисунку 1 показники кореляційного аналізу вказують на посилення взаємодії між цитокінами алергічного запалення IL-4, IL-5, IL-10 після лікування АСІТ.

Підсумовуючи одержані нами в процесі дослідження дані, можна зробити висновок, що підшкірна і пероральна АСІТ мають позитивний лікувальний і профілактичний ефекти на перебіг полінозу у дітей віком від 6 до 18 років, що виражається у покращенні клінічної симптоматики у сезон квітнення причинних трав, наступний після лікування, та у достовірному зниженні вмісту основних проалергічних (IL-4, IL-10) та підвищенні вмісту протиалергічного (IL-12) цитокінів, які є маркерами активності алергологічного запалення. При використанні перорального методу АСІТ зафіксовано вищий профіль безпеки та більшу прихильність до лікування хворих дітей ї їх батьків.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення та представлено нове вирішення актуальної задачі сучасної педіатрії щодо удосконалення лікування та профілактики полінозу у дітей шляхом порівняльного аналізу клінічної і імунологічної ефективності, профілю безпеки та прихильності до лікування підшкірним і пероральним методами алерген-специфічної імунотерапії у дітей віком від 6 до 18 років, хворих на поліноз.

1. На підставі 3-річного ретроспективного аналізу у дітей м. Дніпропетровська, хворих на поліноз, найчастішою є сенсибілізація до пилку амброзії. Але її питома вага у спектрі сенсибілізації зменшилася з 73,6% до 67,4% за рахунок зростання частоти сенсибілізації до пилку інших рослин: циклахени - з 33,6% до 64,7%, полину - з 18,8% до 41,9% та соняшника - з 19,2% до 36,4%.

2. Під впливом підшкірної і пероральної АСІТ відбувається зменшення клінічної симптоматики полінозу у дітей віком від 6 до 18 років, що проявляється регресією показників клінічної симптоматики після 1-го курсу лікування. Більшу клінічну ефективність має пероральний метод АСІТ у дітей як 6-11, так і від 12 до 18 років.

3. Застосування підшкірного і перорального методів АСІТ призводить до зміни цитокінового профілю у дітей віком від 6 до 18 років, хворих на поліноз, що виражається зниженням рівня вмісту проалергічних цитокинів - IL-4, IL-5 IL-10 та підвищенням рівня вмісту протиалергічних цитокинів - IL-12 IFN-г у сироватці крові дітей, хворих на поліноз, вже після 1 курсу лікування. Ступінь і характер динаміки цитокінового профілю є однаковим при підшкірному і пероральному методах АСІТ.

4. При застосуванні перорального методу АСІТ визначено вищий профіль безпеки (відсутність побічних ефектів), ніж при застосуванні підшкірного методу (зафіксовані місцеві і системні побічні ефекти середнього ступеню) та більшу прихильність хворих дітей та їх батьків до лікування.

5. Застосування критеріїв диференційованого підходу до вибору методу АСІТ: характер і ступінь динаміки клінічної симптоматики і цитокінового профілю у віковій групі (6- 11 або від 12 до 18 років), до якої належить дитина, вищий профіль безпеки перорального методу АСІТ і прихильність до методу АСІТ хворих дітей та їх батьків, - дозволяє удосконалити лікування і профілактику полінозу у дітей.

Практичні рекомендації:

1. Для етіотропного лікування та профілактики полінозу у дітей віком 6-11 років, доцільно використовувати пероральний метод алерген-специфічної імунотерапії як більш клінічно та імунологічно ефективний і безпечний, до якого існує більша прихильність хворих дітей і їх батьків.

2. Дітям віком від 12 до 18 років для етіотропного лікування та профілактики полінозу слід застосовувати підшкірний або пероральний методи алерген-специфічної імунотерапії в залежності від прихильності до методу лікування дітей та їх батьків, зважаючи на аналогічну клінічну і імунологічну ефективність цих двох методів АСІТ.

3. Для контролю над динамікою клінічної симптоматики у дітей, хворих на поліноз, під впливом перорального або підшкірного методів АСІТ, доцільно застосувати анкети оцінки ефективності лікування до і після кожного курсу лікування впродовж не менше 3-х курсів лікування.

4. Для контролю імунологічного ефекту АСІТ у дітей, хворих на поліноз, слід проводити вимірювання вмісту основних імунологічних маркерів алергічного запалення - IL-4, IL-5 та IL-10 і їх антагоністів - IL-12 та IFN-г перед початком та після лікування АСІТ.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дука К.Д. Сучасний стан спектру сенсибілізації у дітей, хворих на поліноз / К.Д.Дука, В.О. Дитятковський, Н.В. Науменко // Здоровье ребёнка. - 2008. - № 6(15). - С. 30-32. (Здобувачем самостійно проведено аналіз спектру сенсибілізації 760 дітей, хворих на поліноз, статистичну обробку результатів, сумісно - оформлення роботи).

2. Дитятковський В.О. Проблемні питання специфічної алерговакцінації у дітей, хворих на поліноз, та шляхи їх вирішення / В.О. Дитятковський, К.Д. Дука // Медичні перспективи. - 2009. - Т.XIV, №2. - С. 87-92. (Здобувачем самостійно проведено аналітичний огляд літератури з теми публікації, сумісно - оформлення роботи).

3. Дитятковський В.О. Імунологічна ефективність алерген-специфічної імунотерапії у дітей, хворих на поліноз / В.О. Дитятковський // Запорізський медичний журнал. - 2010. - Т.12. - С. 16-20.

4. Дитятковський В.О. Клінічна ефективність перорального і підшкірного методів алерген-специфічної імунотерапії у дітей, хворих на поліноз / В.О. Дитятковський // Медичні перспективи. - 2010. - Т.XV, №4. - С. 78-84.

5. Дука К.Д. Стан спектру сенсибілізації до пилкових алергенів у дітей, хворих на поліноз в м. Дніпропетровську / К.Д. Дука, В.О. Дитятковський // Матеріали наук.-практ. конф. «Актуальні питання алергології в педіатрії». - К., 2008. - С. 56-58. (Здобувачем самостійно проведено аналіз спектру сенсибілізації 760 дітей, хворих на поліноз, статистичну обробку результатів, сумісно - оформлення роботи).

6. Дитятковский В.А. Динамика спектра сенсибилизации и проблемные вопросы специфического лечения поллинозов у детей / В.А. Дитятковский, Е.Д. Дука. - Матеріали І конгресу федерації педіатрів країн СНД // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2009. - №3. - Додаток. - С. 54-55. (Здобувачем самостійно проведено аналіз спектру сенсибілізації 760 дітей, хворих на поліноз, та аналітичний огляд літератури з теми публікації, сумісно проаналізовано отримані результати та оформлено роботу).

7. Дитятковський В.О. Імунологічна ефективність специфічної алерговакцинації у дітей, хворих на поліноз / В.О. Дитятковський, К.Д. Дука // Матеріали наук.-практ. конф. з міжнар. участю «Сучасні теорія та практика клінічної імунології та алергології». - Імунологія та алергологія. - 2010. -№1(1). - С.128. (Здобувачем самостійно проведено клініко-імунологічне обстеження та лікування хворих, статистична обробка результатів дослідження, сумісно проаналізовано отримані результати та оформлено роботу).

8. Дитятковський В.О. Імунологічна ефективність пероральної специфічної алерговакцинації у дітей, хворих на поліноз /В.О. Дитятковський// Матеріали Всеукр.наук.-практ.конф.молодих вчених і студентів з міжнар. участю «Сучасні аспекти медицини і фармації - 2010». - Запоріжжя, 2010. - С.28.

9. Дитятковський В.О. Імунологічна ефективність специфічної алерговакцинації методом підшкірних ін'єкцій у дітей, хворих на поліноз, в залежності від віку / В.О. Дитятковський. - Матеріали XII з'їзду педіатрів України // Педіатрія, акушерство і гінекологія. - 2010. - №4. - С. 44-45.

10. Дитятковський В.О. Клінічна ефективність перорального методу алерген-специфічної імунотерапії у дітей 6-11 років, хворих на поліноз / В.О. Дитятковський // Труды Крымского гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. -2010. - Т.146, ч.VII. - С. 93.

11. Дитятковський В.О. Клінічна ефективність перорального методу алерген-специфічної імунотерапії у дітей 12-18 років, хворих на поліноз / В.О. Дитятковський // Труды Крымского гос. мед. ун-та им. С.И. Георгиевского. - 2010. - Т.146, ч.VII. - С. 92.

анотація

Дитятковський В.О. Диференційований підхід до лікування та профілактики полінозу у дітей. - Рукопис. Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - Педіатрія. - ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», Дніпропетровськ, 2011.

Дисертаційна робота присвячена питанням підвищення ефективності лікування дітей віком від 6 до 18 років, хворих на поліноз, на основі вивчення клінічного і імунологічного ефектів алерген-специфічної імунотерапії (АСІТ) методом підшкірних ін'єкцій або прийому пероральних драже. Визначено спектр сенсибілізації дітей від 6 до 18 років м. Дніпропетровська до пилку рослин 3-ї хвилі полінації (серпень, вересень, жовтень) в динаміці за 3 роки спостереження. Вивчено динаміку клінічної симптоматики полінозу під впливом підшкірного і перорального методів АСІТ. Вперше у вітчизняній дитячій алергології досліджено динаміку вмісту проалергічних (IL-4, IL-5, IL-10) та протиалергічних (IL-12, IFN-г) цитокінів у сироватці крові хворих дітей під впливом підшкірного і перорального методів АСІТ. Встановлено зниження рівня вмісту IL-4, IL-5, IL-10 (Th-2-опосередковане алергічне запалення) та підвищення рівня вмісту IL-12, IFN-г (Тh-1-опосередкована нейтральна імунна відповідь). Встановлена більш виражена відповідь на лікування АСІТ у дітей молодшого віку (6-11 років). Доведено необхідність диференційованого підходу до вибору методу АСІТ на основі характеру і ступеню динаміки клінічної симптоматики і цитокінового профілю у віковій групі (6-11 або від 12 до 18 років), до якої належить дитина, вищого профілю безпеки перорального методу і прихильності до методу АСІТ хворих дітей та їх батьків.

Ключові слова: поліноз, діти, алерген-специфічна імунотерапія, підшкірна, пероральна, цитокіни, ефективність.

АННОТАЦИЯ

Дитятковский В.А. Дифференцированный подход к лечению и профилактике поллиноза у детей. - Рукопись. Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - Педиатрия. - ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», Днепропетровск, 2011.

Диссертационная работа посвящена вопросам повышения эффективности лечения детей от 6 до 18 лет, больных поллинозом, на основании изучения клинического и иммунологического эффектов аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) методом подкожных инъекций или приёма пероральных драже.

Определён спектр сенсибилизации детей г. Днепропетровска к пыльце растений 3-й волны поллинации (август, сентябрь, октябрь) в динамике за 3 года наблюдения.

Изучена динамика клинической симптоматики поллиноза под влиянием подкожного и перорального методов АСИТ, что дало возможность установить более высокую клиническую эффективность перорального метода АСИТ. Эффект выражался в достоверно большем снижении уровня клинической симптоматики после применения АСИТ в форме пероральных драже, чем после применения подкожного метода АСИТ. У детей группы сравнения, получавших стандартную фармакотерапию, уровень клинической симптоматики по итогам двух сезонов наблюдения достоверно не изменился.

Впервые в отечественной детской аллергологии изучено динамику содержания проаллергических (IL-4, IL-5, IL-10) и противоаллергических (IL-12, IFN-г) цитокинов в сыворотке крови детей, больных поллинозом, под воздействием подкожного и перорального методов АСИТ.

Данные цитокины являются иммунологическими маркерами течения поллиноза.

Установлено снижение уровня содержания IL-4, IL-5, IL-10, указывающих на активность аллергического воспаления при поллинозе, и повышение уровня содержания IL-12, IFN-г, демонстрирующих процесс переключения иммунного ответа с аллергического Th-2-опосредованного типа на неаллергический Th-1-опосредованный тип. Степень динамики цитокинов была аналогичной у детей, получавших АСИТ подкожным и пероральным методом.

Установлены возрастные показатели содержания IL-4, IL-5, IL-10, IL-12 и IFN-г в сыворотке крови детей 6-11 и от 12 до 18 лет, больных поллинозом, в периоде ремиссии.

Установлена прямая взаимосвязь между возрастом детей и степенью динамики исследуемых цитокинов: более выраженный иммунологический ответ наблюдался у детей младшего возраста (6-11 лет).

Прямая сильная корреляционная связь установлена между оценками динамики клинической симптоматики детьми, больными поллинозом, и их родителями, что подчеркивает объективность и терапевтическую ценность предложенного в диссертационной работе метода контроля клинической эффективности АСИТ с использованием разработанных авторами анкет оценки эффективности лечения.

Подчёркнута терапевтическая ценность профиля безопасности метода АСИТ и отношения детей и их родителей к методу АСИТ. При использовании перорального метода АСИТ отмечен более высокий профиль безопасности (не зафиксировано ни одного побочного эффекта) в сравнении с подкожным методом АСИТ (зафиксированы несколько местных и системных побочных эффектов средней степени тяжести).

Также, при использовании перорального метода АСИТ отмечена большая приверженность к проводимому лечению со стороны детей, больных поллинозом, и их родителей.

Доказана необходимость дифференцированного подхода к выбору метода АСИТ на основании характера и степени динамики клинической симптоматики и цитокинового профиля в возрастной группе (6-11 или от 12 до 18 лет), к которой принадлежит ребёнок, более высокого профиля безопасности перорального метода АСИТ (характер и степень побочных эффектов) и приверженности к лечению детей, больных поллинозом, и их родителей.

Обоснован выбор перорального метода АСИТ как стартового у детей в возрасте от 6 до 18 лет, больных поллинозом.

Ключевые слова: поллиноз, дети, аллерген-специфическая иммунотерапия, подкожная, пероральная, цитокины, эффективность.

SUMMARY

Dytiatkovsky V.O. Differentiated approach to the treatment and prophylaxis of pollinosis at children. - A manuscript. Dissertation for the candidate of medical sciences degree in the specialty 14.01.10 - Pediatrics. - State institution “Institute of gastroenterology NAMS of Ukraine”, Dnipropertovsk, 2011.

The thesis is dedicated to issues of improving efficacy of treatment of children aged from 6 to 18 years suffering from pollinosis based on investigating the clinical and immunological effects of allergen-specific immunotherapy (ASIT) in the forms of subcutaneous injections and taking peroral dragees. The sensitization spectrum to the 3-d pollination wave plants` pollen (August, September, October) at children of the city of Dnipropetovsk aged 6 to 18 years old had been defined during 3-years dynamics. The clinical symptomatic dynamics influenced by subcutaneous and peroral ASIT was studied. The dynamics of amount of pro-inflammatory (IL-4, IL-5, IL-10) and anti-inflammatory (IL-12, IFN-г) cytokines in blood serum influenced by ASIT were studied for the first time in domestic pediatry. The amount level decrease of IL-4, IL-5 and IL-10 (Th-2-mediated allergic inflammation) and amount level increase of IL-12 and IFN-г (Th-1-mediated neutral immune response) were determined. A more expressed treatment response was determined at children of younger age (6-11 years old). Necessity of differentiated approach to ASIT method choice was proved based on the nature and degree of clinical symptomatic and cytokine profile dynamics at an age group (6-11 or from 12 to18 years old) which the child belongs to, the higher peroral method of ASIT safety profile as well as the children suffering from pollinosis and their parents` inclination to the treatment. The peroral ASIT method choice at children aged from 6 to 18 years old as a start-up one had been proven.

Key words: pollinosis, children, allergen-specific immunotherapy, subcutaneous, peroral, cytokines, efficacy.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АЗ - алергічні захворювання

АР - алергічний риніт

АРК - алергічний ринокон'юнктивіт

АСІТ - алерген-специфічна імунотерапія

БА - бронхіальна астма

ІГКС - інгаляційні глюкокортикостероїди

ФТ - фармакотерапія

IL-4 - інтерлейкін-4

IL-5 - інтерлейкін-5

IL-10 - інтерлейкін-10

IL-12- інтерлейкін-12

IFN-г - інтерферон-гама

Th-1 - Т-лімфоцити-хелпери 1 типу

Th-2 - Т-лімфоцити-хелпери 2 типу

Размещено на Allbest.ru

...