Современные виды терапии рака

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

Современные виды терапии рака

Основные способы лечения рака

Подбор метода лечения рака зависит от типа, локализации и степени развития опухоли, а также от общего состояния больного.

К основным способам терапии рака относят:

- Хирургическое удаление опухоли и прилежащих тканей.

Этот вид терапии является на сегодняшний день основным и для некоторых форм рака его доля составляет около 70%, например, для опухолей органов пищеварения. Резекция опухоли проводится с целью радикального удаления опухоли. При этом опухоль удаляется полностью с прилегающими здоровыми тканями и зонами регионарного (близлежащего) метастазирования, или с целью диагностического удаления части опухоли для уточнения диагноза и подбора дальнейшего метода лечения, или с паллиативной целью, когда удаляется часть опухоли для улучшения качества жизни пациентов на поздних стадиях рака.

- Лучевая терапия с использованием ренгеновских или гамма-лучей или электронных пучков, проводится почти в половине случаев рака на каком-либо этапе заболевания. Данный вид терапии рака основан на способности ионизирующего излучения убивать клетки. Как правило, лучевая терапия используется при ранних стадиях онкогенеза. Данный метод также используется для сокращения размеров опухоли до хирургического удаления опухоли или после удаления опухоли для предотвращения рецидива (возврата) болезни. Лучевая терапия как паллиативное средство используется для снятия болевого синдрома при опухолях большого размера. Иногда лучевая терапия может быть назначена в профилактических целях без наличия у больного явных признаков опухолевого роста, но при высокой вероятности распространения опухоли в данную область. Например, у больных мелкоклеточным раком легкого риск поражения головного мозга очень высок, поэтому в этом случае, как правило, назначается профилактическое облучение головы.

- Химиотерапия с использованием цитотоксических фармакологических препаратов, замедляющих или полностью блокирующих деление клеток, -основной метод лечения поздних стадий рака.

Основные классы соединений, использующихся в качестве химиотерапевтических средств:

- алкилирующие агенты: азотистые аналоги иприта (циклофосфамид, мелфалан и др.), препараты нитрозомочевины (ломустин, стрептозоцин и др.), триазены (дакарбазин), которые необратимо (химически) связываются с определенными участками ДНК и препятствуют разделению их цепей и, соответственно, неконтролируемому делению клеток;

- растительные алкалоиды (винбластин, винкристин и др.), которые связываясь с микротрубочками цитоскелета клеток, блокируют метафазу митоза, тем самым останавливая деление клеток;

- антибиотики (доксорубицин, митомицин и др.), которые также подавляют митотический цикл опухолевых клеток;

- антиметаболиты (метотрексат, пентостатин и др.), которые нарушают синтез ДНК и блокируют S-фазу митоза клеток;

- соединения платины (цисплатин, карбоплатин и др.), взаимодействующие с ДНК с образованием межцепочечных связей.

К сожалению, в большинстве случаев химиотерапия не способна обеспечить полного выздоровления. Эффект препаратов как правило кратковременный и неполный, к тому же действие цитостатических препаратов распространяется не только на клетки опухоли, но и наносит значительный вред интенсивно делящимся здоровым клеткам организма, таким как клетки эпителия или кроветворения, с чем связано значительное количество побочных эффектов при использовании химиотерапевтических средств.

Лучшие результаты удается получить при комбинированном использовании (хирургического, лучевого и химиотерапевтического) методов лечения рака. Тем не менее, даже в этом случае не удается полностью ликвидировать все раковые клетки, способные дать начало новой опухоли. При хирургическом вмешательстве часто не удается с существенным «запасом» удалить опухоль и окружающие ткани, а также выявить все метастазы. Раковые клетки зачастую намного устойчивее к химическим агентам, чем нормальные клетки, также страдающие от химиотерапии. Тем не менее, в настоящее время разработаны схемы лечения, основанные на комбинации основных типов терапии рака, которые позволяют значительно продлить жизнь пациентов при некоторых формах рака, а в случае своевременной постановки диагноза на ранних стадиях развития опухоли полностью добиться излечения.

Как известно, основной причиной смерти от рака является образование метастазов опухоли, устойчивых к обычным методам лечения. В настоящее время признано, что основная проблема в терапии рака связана с неоднородностью опухоли и в частности с наличием нескольких субпопуляций раковых клеток, которые могут обладать свойствами стволовых клеток и разной чувствительностью к внешним воздействиям.

Можно выделить несколько причин, объясняющих устойчивость метастазов к лечению. Во-первых, новообразования биологически неоднородны и содержат субпопуляции клеток с различной способностью к ангиогенезу и инвазии. Во-вторых, процесс метастазирования обусловлен небольшой субпопуляцией клеток, которые могут существовать до появления первичной опухоли. В-третьих, и, возможно, самым большим препятствием для терапии, является то, что результат метастазирования зависит от множества взаимодействий («перекрестных помех») между метастатическими клетками и микроокружением, причем сама противораковая терапия может вносить вклад в формирование устойчивых к лечению клонов клеток.

Как полагают именно РСК, участвуют в повторном появлении рака и поддерживают резистентность (устойчивость) ко многим обычным терапевтическим воздействиям и как показывают недавние данные РСК, резистентны к некоторым терапевтическим воздействиям, оставаясь чувствительными к другим (рис. 13).

Рисунок 13. Раковые стволовые клетки особенно устойчивы к некоторым видам терапии, таким как радиация, что приводит к рецидиву опухоли. Однако, эти клетки чувствительны к направленным видам терапии. Такое лечение может убивать раковые стволовые клетки, прямо или косвенно воздействуя и на другие клетки.

Многочисленные исследования показали, что раковые стволовые клетки во многом резистентны к традиционной терапии, что способствует повторному появлению опухоли. Например, РСК рака груди, растущие в культуре, оказались резистентными ко многим химотерапевтическим агентам, а лейкемийные РСК оказались резистентными к таким химотерапевтическим лекарствам, как даунорубицин и цитозинарабинозид. Большинство РСК, выделенные из поджелудочной железы и толстого кишечника, также резистентны к химотерапии, а некоторые устойчивы и к радиации. Кроме того, пациенты с раком груди обнаруживали более высокий процент клеток со свойствами стволовых клеток рака груди после химеотерапии, что меньшую эффективность терапии в отношении РСК, чем остальных клеток опухоли. Однако эти исследования базируются на измерениях поверхностных белков в биоптатах пациентов, поэтому неясно измеряемые белки клеточной поверхности действительно характеризуюи клонально родственные популяции раковых клеток, или паттерн их экспрессии оказался измененным в результате лечения и являются ли аналогичные клоны клеток чувствительными к воздействию у пациентов с высокой эффективностью терапии. Механизмы резистентности РСК к противоопухолевым препаратам изучены недостаточно, но возможными объяснениями может быть избыточная экспрессия белков, которые откачивают лекарство из клеток, высокая активность ферментов, которые метаболизируют лекарства, или активация анти-апоптических белков.

Основная задача клинических и научных исследований рака заключена в проблеме избирательного уничтожения опухолевых клеток, особенно РСК. Перечисленные выше основные способы терапии рака опираются, главным образом, на относительно слабые различия в скорости размножения, метаболизме и радиочувствительности нормальных и раковых клеток. В связи с этим, прогресс в лечении рака, может быть достигнут, только в случае подробного изучения механизмов размножения и распространения опухолевых клеток.

Принципы таргетной терапии рака

В последние десятилетия наблюдается значительный прогресс в исследованиях молекулярных основ онкогенеза. Расширились наши знания о механизмах регуляции деления, естественной гибели (апоптоз) и генетической нестабильности онкотрансформированных клеток. Исследования изменений во внутриклеточных путях передачи сигналов от клеточных рецепторов в ядро клетки и в контроле экспрессии генов позволили разработать препараты, направленные на конкретные молекулярные цели в опухолевых клетках. Подобный вид терапии направленного действия получил название таргетной (от английского слова target - мишень) терапии. Мишенями препаратов направленного действия, как правило, являются гены, белки внутриклеточных сигнальных каскадов, клеточные рецепторы, которые отвечают за наличие характерных свойств опухолевых клеток, таких как:

- высокая пролиферативная активность,

- генетическая нестабильность,

- иммортализация (включение репликативного бессмертия),

- устойчивость к апоптозу и ингибиторам роста,

- дерегуляция энергетических процессов,

- избегание иммунного ответа,

- способность к активации при воспалении,

- способность к индукции ангиогенеза,

- способность к инвазии и метастазированию (рис. 14).

Рисунок 14. Основные мишени таргетной терапии: гены, белки внутриклеточных сигнальных каскадов, клеточные рецепторы, которые отвечают за наличие характерных свойств опухолевых клеток (по: Hanahan and Weinberg, 2011).

С начала 90-х годов прошлого столетия уже зарегистрированы и рекомендованы к применению в клинике несколько десятков препаратов направленного действия. Важно, что многие из этих препаратов показали свою клиническую значимость при поздних стадиях рака, в качестве дополнительной терапии к стандартным схемам лечения, которые в этих случаях часто малоэффективны. Среди них:

Ингибиторы тирозинкиназных рецепторов, активируемых межклеточными молекулярными сигналами, такими как факторы роста, цитокины и т.п. Связывание такими рецепторами сигнальных молекул инициирует несколько сигнальных каскадов внутри клетки, которые меняют ее функциональное состояние. Цепочка протеинкиназ, которые последовательно фосфорилируют друг друга приводит к активации факторов транскрипции, регулирующих экспрессию генов. Фосфорилирование различных ферментов приводит к изменению метаболизма, мембранного транспорта и других важнейших клеточных процессов. Блокируя фосфорилирование внутриклеточных белков, ингибиторы этих сигнальных путей предотвращают дальнейшую передачу сигнала внутрь клетки.

Примером новых таргетных препаратов подобного действия может служить иматиниб, избирательно подавляющий активность с-Kit, рецептора фактора роста стволовых клеток (SCFR) и тромбоцитарного фактора роста (PDGFR). Применение иматиниба позволяет добиться полной или частичной ремиссии в 40-50% случаев стромальных опухолей желудочного-кишечного тракта, опухолей, развивающихся из стволовых клеток и способных дифференцироваться в клетки костной ткани, хрящевые клетки и жировые клетки.

Селективные ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) останавливают пролиферацию раковых клеток. Препараты этой группы гефитиниб, эрлотиниб и лапатиниб показали высокую эффективность в отношении поздних стадий немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы и др.

Фактор роста гепатоцитов (HGF) вырабатывается фибробластами, а также некоторыми клетками костного мозга. Этот мультифункциональный цитокин, иначе называемый фактором рассеивания, участвует в органогенезе, тканевой репарации, формировании сосудов и регуляции клеточной пролиферации. Он играет важную роль в онкогенезе, усиливая инвазивные свойства опухоли, что обеспечивает её злокачественный рост и метастазирование. Под влиянием HGF в опухолевых клетках происходит снижение уровня таких молекул адгезии, как Е- и Р-кадгерины, что ослабляет связи клеток опухоли между собой и, как следствие, приводит к их распространению в другие органы и ткани. Рецептором HGF является тирозинкиназа с-Met . Низкомолекулярные ингибиторы HGF/c-Met, такие как PHA-665752 производства фирмы Pfizer или препарат NK4, а также антитела к c-Met в настоящее время проходят клинические испытания.

Моноклональные антитела, полученные из одного клеточного клона иммунных клеток к определенному поверхностному мембранному белку, чаще всего, к рецепторам факторов роста, также являются перспективными таргетными препаратами. Идеальной мишенью для подобных препаратов должен быть антиген специфичный для клеток данного вида опухолей или антиген, экспрессия которого в нормальных клетках незначительна. Кроме того, этот белок должен быть важен для развития опухоли и вероятность его изменений вследствие мутаций в клетках опухоли должна быть минимальной. Для лечения метастатической меланомы используется препарат ипилимумаб, представляющий собой моноклональные антитела против Т-лимфоцит-ассоциированного антигена-4 (CTLA4mAT). Белок CTLA-4 в норме контролирует Т-лимфоциты. При его блокировании антителами, входящими в состав препарата усиливается иммунный ответ против клеток меланомы. Другими препаратами этой группы является зевалин, используемый для лечения лимфом, герцептин - для лечения метастатической формы рака молочной железы и др.

Ингибиторы ангиогенеза. Для развития опухоли необходимо образование сосудистой сети, обеспечивающей быстро растущую опухоль кислородом и питательными веществами. Контроль ангиогенеза осуществляется в результате баланса сигнальных соединений - активаторов и ингибиторов (табл. 1).

В большинстве опухолей повышается уровень таких стимуляторов ангиогенеза, как эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), тимидин и ангиогенин. Одновременно снижается содержание эндогенных ингибиторов, таких как эндостатин, ангиостатин и других. Препарат авастин или бевацизумаб, представляющий собой рекомбинантное (т.е. созданное искусственно, методами генной инженерии) человеческое антитело против эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF), блокирует связывание фактора роста с его рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток. Это подавляет формирование новых кровеносных сосудов и угнетает рост опухоли. Данный препарат показал высокую эффективность в отношении метастатического колоректального рака, метастатического рака молочной железы, метастатического неплоскоклеточного рака легких, глиобластомы и др.

Ингибиторы циклин-зависимых киназ (CDK), участвующих в регуляции клеточного цикла. Прямым ингибитором CDK, который блокирует связывание фермента с молекулой АТФ, является препарат флавопиридол. Он применяется в комплексной терапии меланомы и при некоторых других формах рака.

Ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP). Фермент PARP участвует в репарации одно- и двунитевых разрывов ДНК и перестройках хроматина. Блокирование механизмов репарации ДНК в раковых клетках, останавливает цикл деления клетки, что вызывает гибель клеток опухоли. Ингибиторы PARP препятствуют репарации ДНК раковых клеток после действия повреждающих агентов, например, радиации, химических соединений и т.д. Ингибиторы PARP показали высокую эффективность в отношении клеток рака груди, рака яичек, простаты, поджелудочной железы, колоректального рака и др. Несколько крупных фармацевтических фирм в настоящее время разрабатывают лекарства из группы PARP-ингибиторов.

Антисмысловые олигонуклеотиды. С помощью нуклеотидных последовательностей, комплементарных к определенным участкам матричной РНК (антисмысловых нуклеотидов), удается остановить синтез того или иного белка, необходимого для развития опухоли. Препараты этой группы пока находятся на разных стадиях клинических исследований. Особо необходимо выделить ингибиторы на основе антисмысловых нуклеотидов антиапоптотического семейства генов Bcl-2, гиперэкспрессия которых обеспечивает устойчивость раковых клеток к апоптозу. Наиболее известным препаратом этой группы является облимерсен, который представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, ингибирующий исключительно экспрессию Bcl- Он оказался эффективным в отношении меланомы, лимфом и других форм рака в I и II фазах клинических исследований.

Имеются многочисленные сообщения о таргетных препаратах, которые, по-видимому, специфически находят раковые стволовые клетки. Например, противовоспалительный препарат партенолид и ингибитор серин-тирозиновой киназы mTOR рапамицин, по-видимому, избирательно убивают раковые стволовые клетки при острой миэлоидной лейкемии, но не нормальные гематопоэтические стволовые клетки. РСК глиобластомы мозга под воздействием бевацизумаба (ингибитор VEGF) снижают свою онкогенность. После химиотерапевтических воздействий у пациентов с раком груди наблюдалось повышение процента клетки с фенотипом РСК, но их количество снижались после воздействия лапатиниба (ингибитора EGFR), а у некоторых пациентов не оставалось признаков опухоли после последующей химиотерапии.

Необходимо отметить, что эффективный поиск средств, для таргетной терапии рака невозможен без глубокого понимания внутриклеточных процессов в клетках опухолей, изменение которых приводит к развитию опухоли и во многом характерен только для раковых клеток. Другой проблемой использования таргетных препаратов является их адресная доставка в клетки опухоли. Кроме того, улучшение результатов лечения с помощью таргетных препаратов невозможно без внедрения новых диагностических методов и индивидуального подбора схемы лечения.

Рекомендуемая литература

терапия рак опухоль таргетный

Канцерогенез. / Заридзе Д.Г. - М.: «Медицина», 2004. - 576 с.

Онкология: Учебник для студентов медицинских вузов. / Ганцев Ш.К.. -- М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. -- 488 с.

Галицкий В. А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов // Вопросы онкологии.- 2003.- Т.49, № 3.- С.278-293.

Б.П.Копнин Опухолевые супрессоры и мутаторные гены (avpivnik.ru/works/new/newinf05_1.doc)

Marotta L.L., Polyak K. Cancer stem cells: a model in the making// Curr Opin Genet Dev. - 2009. - 19(1). - Р. 44-50

Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. // Cell. - 2011. - 144(5). - Р. 646-674.

Molecular biology of the cell. / Alberts B. ? 5th ed. изд. ? New York: Garland Science ; [London : Taylor & Francis, distributor], 2008.

The biology of cancer. / Weinberg R. A. ? New York: Garland Science, 2007.

Fidler I.J. Critical determinants of metastasis. // Semin Cancer Biol. - 200 - 12(2). - Р. 89-96.

Feinberg A.P., Ohlsson R., Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer. // Nat Rev Genet. - 2006. - 7(1). - Р. 21-33.

Hoek K.S., Goding C.R. Cancer stem cells versus phenotype-switching in melanoma // Pigment Cell Melanoma Res. - 2010. - 23(6). - P.746-759.

Kopfstein L, Christofori G. Cancer Res. Metastasis: cell-autonomous mechanisms versus contributions by the tumor microenvironment. // Cell Mol Life Sci. - 2006. - 63(4). - Р. 449-468.

Размещено на Allbest.ru