Коагуляційні порушення при цукровому діабеті 2 типу та методи їх корекції

Размещено на http://www.allbest.ru/

Державна установа

"Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України "

УДК 616.379 - 008.64:616.15 - 08

14.01.14 - ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Коагуляційні порушення при цукровому діабеті 2 типу та методи їх корекції

Шуляренко Лариса Володимирівна

Київ - 2011

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в ДУ " Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України "

Науковий керівник

академік НАМН, НАН України і РАМН, доктор медичних наук, професор Єфімов Андрій Семенович, ДУ " Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України ", керівник діабетологічного відділу

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Зубкова Світлана Тихонівна, ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України ", провідний науковий співробітник лабораторії функціональної діагностики

доктор медичних наук, доцент Мальчевська Тетяна Йосипівна, Національний медичний університет імені О.О. Богомольця МОЗ України, доцент кафедри пропедевтики внутрішньої медицини № 1

Захист відбудеться " 5 "липня 2011 р. о 13.00 годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.558.01 з ендокринології в ДУ " Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України" за адресою: 04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ " Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України" (04114, м. Київ, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий " 3 " червня 2011 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, доктор біологічних наук Л.М. Калинська

Анотації

Шуляренко Л.В. Коагуляційні порушення при цукровому діабеті 2 типу та методи їх корекції. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.14 - ендокринологія. - ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України". - Київ, 2011.

В роботі на основі вивчення порушень в системі зсідання крові пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу сформульовано основні патогенетичні особливості розвитку стану гіперкоагуляції. Було виявлено підвищення прокоагулятивної активності ендотеліально-тромбоцитарної ланки гемостазу, яке реєструється на функціональній стадії діабетичних ангіопатій і збільшується із збільшенням тривалості діабету. Тромбоцитарний і ендотеліальний компоненти системи зсідання крові порушуються раніше і в більшій мірі, ніж коагуляційний. Встановлено особливості змін антикоагуляційної ланки гемостазу залежно від важкості судинних ускладнень, що полягають в її компенсаторному напруженні на початкових стадіях діабетичних ангіопатій та поступовому виснаженні її активності із зростанням важкості судинних ускладнень цукрового діабету. Було проведено математичний аналіз важливості параметрів системи гомеостазу у формуванні рівня альбумінурії як показника генералізованої ендотеліальної дисфункції і виявлено, що найбільший вплив на рівень альбумінурії чинять показники системи зсідання крові.

На основі проведених досліджень особливостей впливу найбільш розповсюджених антитромбоцитарних препаратів (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель) на систему зсідання крові у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу визначені підходи диференційованої антитромбоцитарної терапії та виявлені позатромбоцитарні ефекти даних препаратів при тривалому їх застосуванні, що дозволило обгрунтувати можливість більш широкого їх використання.

Ключові слова: цукровий діабет 2 типу, стан гіперкоагуляції, антитромбоцитарна терапія.

Шуляренко Л.В. Коагуляционные нарушения при сахарном диабете 2 типа и методы их коррекции. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14. - эндокринология. - ГУ "Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины", Киев, 2011.

Основу работы составили обобщенные результаты обследования состояния системы свертывания крови 101 пациента с сахарным диабетом 2 типа, 20 человек без сахарного диабета составили контрольную группу.

В диссертации на основании изучения нарушений в системе свертывания крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сформулированы основные патогенетические особенности развития состояния гиперкоагуляции, выявлено повышение прокоагулянтной активности эндотелиально-тромбоцитарного звена системы гемостаза, которое регистрируется на функциональной стадии диабетических ангиопатий и увеличивается с длительностью сахарного диабета. Тромбоцитарный и эндотелиальный компоненты нарушаются раньше и в большей степени, чем коагуляционный. Определены ранние маркеры развития состояния гиперкоагуляции при сахарном диабете 2 типа. Выявлено, что антикоагуляционное звено системы гемостаза реагирует компенсаторным повышением своей активности на начальных стадиях диабетических ангиопатий с последующим истощением своей активности вместе с нарастанием тяжести сосудистых осложнений диабета. Проанализирована степень влияния параметров системы гемостаза на формирование уровня альбуминурии как показателя генерализованной эндотелиальной дисфункции и выявлено, что наибольшее влияние на формирование показателя уровня экскреции альбумина с мочой оказывают показатели системы свертывания крови.

Результаты антиагрегантной терапии наиболее распространенными антитромбоцитарными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель) определяли в ближние (через 10 дней) и отдаленные сроки (через 6 месяцев), оценивали клиническую и гемостазиологическую эффективность терапии. Анализ показателей системы плазменно-тромбоцитарного гемостаза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне 10-дневного приема ацетилсалициловой кислоты, клопидогреля установил, что клопидогрель более эффективно снижает спонтанную и АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов - на 44,6% и 63,3% соответственно, а ацетилсалициловая кислота выявила большую эффективность в снижении адреналин -индуцированной агрегации тромбоцитов - на 58,2%. Было зарегистрировано эндотелийстабилизирующее действие клопидогреля, что проявилось снижением показателя фактора Виллебранда на 17,3% в сравнении с исходным показателем и тенденцией к снижению уровня альбуминурии через 6 месяцев терапии.

На основании проведенных исследований особенностей влияния ацетилсалициловой кислоты и клопидогреля на систему свертывания крови у пациентов с сахарным диабетом 2 типа определены подходы к дифференцированной антитромбоцитарной терапии и выявлены нетромбоцитарные эффекты данных препаратов при длительном их употреблении, что позволило определить возможность более широкого их применения. гіперкоагуляція патогенетичний діабетичний

Ключевые слова: сахарный диабет 2 типа, состояние гиперкоагуляции, антитромбоцитарная терапия.

Shuljarenko L.V. Coagulation disorders with diabetes mellitus type 2 and methods for correction them. - The Manuscript.

Thesis for the scientific degree of Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.14 - endocrinology. - SI "Institute of Endocrinology and Metabolism named after V.Р. Komisarenko NAMS of Ukraine", Kyiv, 2011.

In the research work grounding on the study of haemostatic disorders in patients with diabetes mellitus type 2 were formulated the general pathogenetic features of hypercoagulative state formation. It was found out the increase of procoagulative activity of endothelial-thrombocytic part of haemostatic system, that was noticed at the functional stage of diabetic angiopathy and such disorders grew worse along with the longer term of diabetes. Thrombocytic and endothelial parts of haemostatic system are altered earlier and harder than the coagulative part. Particular changes of the anticoagulative part of haemostatic system regarding angiopathy stage were carried out at the first time and its compensatory hyperactivity gradually changes for hypoactivity according to harder diabetic complications. The mathematical analysis was used to estimate the importance of parameters of homeostasis for formation of albuminuria as a marker of general endothelial dysfunction.

There were determined the approaches of differential antithrombotic therapy, regarding the found peculiarities of the influence of generally used antithrombotic medicines (acetylsalicylic acid, clopidogrel) on haemostatic system of patients with diabetes mellitus type 2 and were registered nontrombocytic effects of these medicines while long term of using them.

Key words: diabetes mellitus type 2, hypercoagulative state, antithrombotic therapy.

Список умовних скорочень

АДФ - аденозиндифосфат

АгА - агрегація тромбоцитів, індукована адреналіном

АгАДФ - агрегація тромбоцитів, індукована аденозиндифосфатом

АгС - спонтанна агрегація тромбоцитів

АСК - ацетилсаліцилова кислота

АТ ІІІ - антитромбін ІІІ

ADA - Американська діабетологічна асоціація

АНА - Американська асоціація з вивчення серця

EASD - Європейська асоціація з вивчення діабету

ІХС - ішемічна хвороба серця

МАУ - мікроальбумінурія

ПТІ - протромбіновий індекс

фВ - фактор Вілебранда

ЦД - цукровий діабет

ОЩ - об'ємна щільність

ЦОГ - циклооксигеназа

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Судинні порушення при цукровому діабеті (ЦД) та їх негативні наслідки являють собою одну із головних проблем сучасної терапевтичної і хірургічної ендокринології, що обумовлено значним зростанням захворюваності на діабет в останні роки [ВООЗ, 2010; Тронько М.Д., 2010]. Щодо захворюваності на цукровий діабет у світі, то на 2000 рік вона складала 171 000 000 хворих, а на 2030 рік прогнозується збільшення кількості хворих до 366 000 000 осіб [ВООЗ, 2010]. Таким чином, ЦД є важливою проблемою, що стоїть перед медичною наукою та охороною здоров'я серед усіх економічно розвинених країн світу. Здебільшого прогноз захворювання визначають ураження коронарних, церебральних і периферичних судин, які є причиною смерті більше, ніж у 60% хворих на цукровий діабет 2 типу [UKPDS, 1998; Дєдов І.І., 2003; Beckman J.A., 2002]. Сучасна медицина не володіє достатньо ефективними методами профілактики і лікування судинних діабетичних порушень. Однією із основних причин цього є незнання механізмів їх розвитку.

Ось чому вивчення патогенетичних механізмів розвитку діабетичних ангіопатій, їх рання діагностика, шляхи і методи лікування та попередження виникнення гострих судинних ускладнень є важливою проблемою сучасної діабетології [Єфімов А.С., 2010; Балаболкін М.І., 2005].

Існують дані, що дозволяють говорити про наявність факторів ризику, асоційованих з розвитком діабетичних мікроангіопатій [Meigs J.V., 2005; Vinik A.I., 2001; Єфімов А.С., 2010], а також про зв'язок частоти виникнення діабетичних ангіопатій з високою агрегаційною і адгезивною властивістю тромбоцитів, що виявляється на стадії їх клінічних і морфологічних проявів [Дєдов І.І., 2003; Meigs J.V., 2005]. Сучасні дослідження виявили, що при атеросклеротичних змінах в артеріях найбільшу роль в агрегаційних процесах тромбоцитів має зв'язок фактору Вілебранда (фВ) з глікопротеїнами GP IIb|IIIa [Montalescot G. et al., 1998; Ruggary Z.M., 2003]. В зв'язку з цим збільшення вмісту фВ в плазмі крові, поряд з підвищенням концентрації фібриногену, VIIІ фактору зсідання крові є визнаними предикторами гіперкоагуляції, зокрема, розвитку артеріальних тромбозів. Хоча фВ можна розцінювати як індикатор ендотеліальної дисфункції, деякі автори також вважають його маркером атеросклероза та діабетичної ангіопатії [Lip G.Y. et al., 1997], оскільки було зареєстроване підвищення рівня фВ у пацієнтів із ретинопатією при ЦД 1 і 2 типів [John S., 2001]. Було показано, що мікроальбумінурія (МАУ) є вагомим фактором ризику розвитку кардіоваскулярної патології не лише у хворих на ЦД [Wehner H. et al., 2003], а також у осіб без ЦД [Yudkin J.S., 1988]. МАУ на сьогодні розглядається як локальний ренальний прояв більш генералізованої судинної ендотеліальної дисфункції [Stehouwer C.D. із співавт.,1995]

Детальне комплексне вивчення особливостей системи гемостазу у хворих на цукровий діабет дозволило б уточнити патогенез ангіопатій і з нових патогенетичних позицій підійти до своєчасної діагностики та корекції судинних і коагуляційних порушень та прогнозування розвитку судинних ускладнень і накреслити нові шляхи їх профілактики. Незважаючи на те, що діагностичні та лікувальні аспекти всебічно представлені в публікаціях вітчизняних і зарубіжних авторів, ціла низка питань щодо оцінки гемостазу залишається нез'ясованою і потребує подальшого вивчення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана у відповідності з планом науково-дослідних робіт ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України", є частиною планової наукової роботи діабетологічного відділу на тему: "Розробити методи діагностики та лікування хронічних ускладнень цукрового діабету з урахуванням їх патогенетичних особливостей" (номер держреєстрації 0107U000618, 2006-2009 роки).

Мета дослідження. Вивчити особливості змін в системі плазмово-тромбоцитарного гемостазу у хворих на цукровий діабет 2 типу з судинними ускладненнями та на цій основі оптимізувати комплексну терапію цукрового діабету.

Завдання дослідження:

1. Вивчити стан коагуляційної і антикоагуляційної ланок системи гемостазу і тромбоцитарну активність у хворих на цукровий діабет 2 типу віком 40-60 років залежно від його тривалості і важкості діабетичних ангіопатій.

2. На основі оцінки показників плазмово-тромбоцитарного гемостазу виділити діагностичні критерії розвитку коагуляційних порушень при цукровому діабеті 2 типу.

3. Оцінити зв'язок і внесок компонентів системи зсідання крові у зміни рівня альбумінурії як показника генералізованої ендотеліальної дисфункції.

4. Визначити можливості впливу антитромбоцитарної терапії ацетилсаліциловою кислотою чи клопідогрелем на показники системи зсідання крові при цукровому діабеті 2 типу на основі оцінки короткотривалої (10 днів) і довготривалої (6 місяців) терапії.

5. Розробити рекомендації щодо диференційної антиагрегантної терапії залежно від особливостей антитромбоцитарного впливу ацетилсаліцилової кислоти і клопідогрелю при цукровому діабеті 2 типу.

Об'єкт дослідження: цукровий діабет 2 типу у хворих віком 40-60 років.

Предмет дослідження: стан системи зсідання крові залежно від важкості ангіопатій при цукровому діабеті 2 типу, комплексне лікування діабетичних ангіопатій із включенням антиагрегантних препаратів: ацетилсаліцилової кислоти, клопідогрелю на стан коагуляційної системи у даної групи хворих.

Методи дослідження - загальноклінічні, біохімічні, коагулологічні, інструментальні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Поглиблене комплексне дослідження коагуляційної і антикоагуляційної ланок системи зсідання крові у пацієнтів на цукровий діабет 2 типу середнього віку дозволило вперше встановити особливості гемостазіологічних змін, які проявляються підвищенням прокоагулятивної активності ендотеліально - тромбоцитарної ланки гемостазу і реєструються вже на функціональній стадії діабетичних ангіопатій. Тромбоцитарний і ендотеліальний компоненти системи зсідання плазми крові порушуються раніше і в більшій мірі, ніж коагуляційний, і залежать від тривалості цукрового діабету 2 типу.

Особливостями змін антикоагуляційної ланки гемостазу стало її компенсаторне напруження на початкових стадіях діабетичних ангіопатій та поступове виснаження її активності із зростанням важкості судинних ускладнень цукрового діабету.

Вперше було проведено математичний аналіз важливості параметрів системи гомеостазу у формуванні рівня альбумінурії як показника генералізованої ендотеліальної дисфункції і виявлено, що найбільший вплив на рівень альбумінурії чинять показники системи зсідання крові.

Вперше було визначено, що тривалий регулярний прийом протягом 6 місяців антитромбоцитарних препаратів (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель) сприяє покращенню стану ендотелію при цукровому діабеті 2 типу при закріпленні антитромбоцитарного ефекту даних препаратів.

Обгрунтованність і достовірність наукових положень, висновків і рекомендацій. Положення, висновки, рекомендації, що наведені в роботі, є обґрунтованими і достовірними, оскільки отримані у відкритому рандомізованому дослідженні з проспективним спостереженням стану системи зсідання крові у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу з різними судинними ускладненнями під впливом ацетилсаліцилової кислоти, клопідогреля з періодом спостереження через 10 днів та 6 місяців терапії. В роботі використовуються сучасні методи визначення показників плазмово-тромбоцитарного гемостазу, інструментальні, біохімічні дослідження. Зберігання та обробка інформації проводилась за допомогою ліцензійного програмного продукту Statistica for Windows, Release 6.0 (ліцензія Russian Academic Оpen № 17017288).

Наукове значення роботи. Отримані наукові положення та висновки є новими відомостями про характер змін показників плазмово-тромбоцитарного гемостазу у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із різною важкістю судинних ускладнень та динаміку змін даних показників під впливом терапії антитромбоцитарними препаратами (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель) при 10 - денному і 6 - місячному термінах спостереження, що дозволяє визначити перелік методів обстеження пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу для диференційного підходу до антитромбоцитарної терапії.

Практичне значення отриманих результатів. Виявлені особливості основних гемостазіологічних порушень у хворих на цукровий діабет 2 типу в залежності від важкості судинних ускладнень діабету. Визначені ранні маркери розвитку стану гіперкоагуляції при цукровому діабеті 2 типу і особливості ефективності антитромбоцитарної терапії найбільш розповсюдженими антиагрегантними препаратами (ацетилсаліцилова кислота, клопідогрель) при короткочасному і тривалому застосуванні у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Отримані результати обґрунтували необхідність дослідження ендотеліально-тромбоцитарного компоненту гемостаза у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу і відповідного призначення диференційної антитромбоцитарної терапії. Результати дослідження впроваджені в практику Київської обласної клінічної лікарні, Київського міського клінічного ендокринологічного центру, Київської міської клінічної лікарні №15.

Особистий внесок здобувача. Автором разом з науковим керівником обрано тему, визначено мету та напрямки проведених досліджень. Дисертантом проаналізовані наукові літературні джерела з даної проблеми, здійснено інформаційний пошук. Усі лабораторні та функціональні методи дослідження проведені автором самостійно або за його участю. Власноручно здійснено набір і обробку фактичного матеріалу, сформульовано основні наукові положення, висновки та рекомендації для впровадження в практику. Науково обґрунтовано та підготовлено до друку наукові роботи та виступи. Статистична обробка отриманих результатів здійснена дисертантом самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні наукові положення роботи доповідались та обговорювались на: I Конгресі асоціації ендокринологів України (21-23.04.2010, м. Київ), VI Міжнародній науковій конференції студентів та молодих вчених "Сьогодення та майбутнє медицини" (Вінниця, 2009), науково-практичній конференції, присвяченій дню науки в Україні, 205-річчю Харківського Національного медичного університету "Вклад молодих спеціалістів в розвиток науки і практики" (Харків, 2010).

Дисертацію апробовано у формі попереднього захисту на засіданні апробаційної комісії ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України" від 14 липня 2010 року (протокол №57/1).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 наукових праць, серед них - 7 статей в журналах, атестованих ВАК України, 2 тез на двох Міжнародних наукових конференціях, оформлено 1 патент.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 147 сторінках і складається із вступу, огляду літератури, клінічної характеристики обстежених хворих та опису методів досліджень, 3 розділів результатів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел містить 229 найменувань, з яких - 73 кирилицею, 156 джерел латиницею. Робота містить 5 таблиць і 15 рисунків.

Основний зміст роботи

Клінічна характеристика хворих і методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було обстежено 101 хворого на ЦД 2 типу, з них - 62 жінки та 39 чоловіків, що перебували на лікуванні в клініці ДУ "Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України" та Київської обласної клінічної лікарні. На основі отриманих результатів обстеження хворі були поділені на 3 групи з урахуванням важкості судинних ускладнень цукрового діабету. Першу групу (І група) склали 30 осіб, з них - 11 чоловіків, 19 жінок. Середній вік хворих цієї групи - 51,6±3,6 років, середня тривалість діабету - 6,45±1,0 років. До даної групи увійшли хворі на цукровий діабет 2 типу без ускладнень (2 особи) або з початковими ангіонейропатіями: з наявністю діабетичних мікро- і макроангіопатій нижніх кінцівок І стадії (28 осіб), діабетичної ангіопатії сітківки обох очей (11 осіб), діабетичної периферичної полінейропатії (28 осіб).

В другу групу (ІІ група) увійшли 34 пацієнти, з них - 16 чоловіків, 18 жінок, середній вік хворих склав 53,5±4,8 років, середня тривалість діабету - 8,8±0,8 років. В цю групу включили пацієнтів із діабетичними мікро- макроангіопатіями нижніх кінцівок ІІ стадії та діабетичною периферичною полінейропатією (34 особи), а також діабетичною ретинопатією в непроліферативній стадії (20 осіб), діабетичною нефропатією ІІІ стадії за Mogensen (30 осіб)).

Третю групу (ІІІ група) склали 37 осіб, з них - 12 чоловіків, 25 жінок, середній вік хворих - 52,8±2,2 років, середня тривалість діабету - 11,87±1,1 років. Пацієнтів включили в дану групу при наявності: діабетичних мікро- макроангіопатій нижніх кінцівок II стадії (2 осіб), ІІІ стадії (35 осіб), діабетичної непроліферативної ретинопатії (6 осіб), діабетичної проліферативної ретинопатії (27 осіб), діабетичної нефропатії ІV стадії за Mogensen (28 осіб), діабетичної периферичної полінейропатії (37 осіб), синдрому діабетичної стопи (6 осіб), супутньої ішемічної хвороби серця (24 особи).

Контрольну групу склали 20 практично здорових осіб без цукрового діабету, що відповідають основній групі за віком і статтю.

Окрім стандартної терапії пацієнти із ЦД 2 типу при наявності коагуляційних порушень отримували антиагрегантну терапію ацетилсаліциловою кислотою (АСК) або клопідогрелем в дозі 75 мг на добу. В залежності від отримуваного антиагрегантного препарату пацієнти були поділені на групи. В першу групу - 1(К) - включили 20 хворих, які отримували клопідогрель, з них - 8 чоловіків, 12 жінок, середній вік хворих - 42,04±1,0 років, середня тривалість ЦД 8,5±1,2 років. Діабетична мікро-макроангіопаія нижніх кінцівок І стадії була у 7 осіб, ІІ стадії - у 10 осіб, ІІІ стадії - у 6 осіб, діабетична полінейропатія нижніх кінцівок - у 20 осіб, діабетична ретинопатія в непроліферативній стадії була зареєстрована у 5 осіб і в стадії проліферації - у 8 осіб, синдром діабетичної стопи виявлений у 2 осіб, ішемічна хвороба серця (ІХС) - у 6 чоловік, діабетична нефропатія ІІІ стадії - у 8 чоловік, ІV стадії - у 2 чоловік. В другу групу - 2(А) - увійшли 30 пацієнтів, які отримували АСК в дозі 75 мг на добу. Серед них було 14 чоловіків і 16 жінок, середній вік хворих склав - 54,43±2,2 років, середня тривалість діабету - 8,9±0,9 років. Діабетичну мікро- і макроангіопатію ІІ стадії мало 6 осіб, ІІІ стадії - 13 хворих, діабетична полінейропатія нижніх кінцівок спостерігалась у 30 пацієнтів, діабетична нефропатія ІІІ стадії - у 18 осіб, діабетична непроліферативна ретинопатія - у 10 чоловік; проліферативна стадія ретинопатії - у 6 осіб даної групи, ІХС реєструвалась у 7 обстежених. В третю групу хворих, що не отримували антиагрегантної терапії - 3(БА) - увійшло 20 осіб, середній вік яких склав 51,2±2,8 років, з них - 5 чоловіків, 15 жінок, середня тривалість ЦД - 9,02±1,0 років. Діабетичні мікро- і макроангіопатії нижніх кінцівок ІІ стадії зареєстровані у 7 чоловік, ІІІ стадії у 13 чоловік, діабетична полінейропатія нижніх кінцівок - у 20 чоловік, діабетична проліферативна ретинопатія - у 5 осіб, синдром діабетичної стопи - у 2 осіб, діабетична ангіопатія обох очей виявлена у 5 осіб, діабетична нефропатія ІІІ стадії - у 7 осіб, нефропатія ІV стадії - у 2 осіб.

Через 6 місяців було проведено повторне контрольне тестування стану системи гемостазу у цих пацієнтів на тлі прийому антиагрегантної терапії. Залежно від призначеного антиагрегантного препарату і комплайенсу до терапії пацієнти були розділені на 3 групи:першу групу - 1 група (12 осіб) - склали пацієнти, що регулярно щоденно приймали клопідогрель в дозі 75 мг на добу. Серед пацієнтів даної групи було 4 чоловіка і 8 жінок, середній вік хворих даної групи - 42,5±1,8 років, середня тривалість ЦД - 9,01±1,3 років. Серед ускладнень цукрового діабету у пацієнтів даної групи діабетична периферична полінейропатія була зареєстрована у 12 осіб, діабетична ангіопатія нижніх кінцівок І стадії виявлена у 2 осіб, ІІ стадії - у 3 осіб, ІІІ стадії - у 6 осіб, діабетична непроліферативна ретинопатія діагностована у 2 осіб, у 2 - проліферативна стадія ретинопатії, діабетична нефропатія ІІІ стадії - у 6 осіб, ІV стадії - у одного хворого, ІХС - у 3 хворих. До другої групи - 2 група - увійшло 17 осіб, які отримували АСК в дозі

75 мг на добу протягом 6 місяців після стаціонарного лікування. Серед пацієнтів даної групи було 6 чоловіків і 11 жінок, середній вік хворих даної групи - 44,9±3,8 років, середня тривалість ЦД - 9,3±2,0 років. Діабетична периферична полінейропатія була зареєстрована у 17 осіб, діабетична ангіопатія нижніх кінцівок ІІ стадії - у 5 осіб, ІІІ стадії - у 4 осіб, діабетична непроліферативна ретинопатія - у 1 пацієнта, у 6 - проліферативна стадія ретинопатії, діабетична нефропатія ІІІ стадії - у 10 осіб, ІХС діагностована у 4 хворих. В 3 групу (15 осіб) увійшли пацієнти, що не приймали антиагрегантну терапію на протязі 6 місяців після стаціонарного лікування, з них було 5 чоловіків і 10 жінок. Середній вік пацієнтів даної групи - 49,3±2,1 рік, середня тривалість ЦД - 8,9±0,9 років. Серед ускладнень ЦД у пацієнтів даної групи діабетична периферична полінейропатія була виявлена у 15 осіб, діабетична ангіопатія нижніх кінцівок ІІ стадії - у 4, ІІІ стадії - у 10 осіб, діабетична непроліферативна ретинопатія спостерігалась у 2 осіб, діабетична нефропатія ІІІ стадії - у 7 осіб.

Перед проведенням комплексного обстеження усі пацієнти отримали і підписали інформовану згоду для добровільної участі в науковому дослідженні коагуляційної системи та корекції виявлених порушень антиагрегантними препаратами. Після досягнення компенсації глікемії оцінювалися: агрегаційна здатність тромбоцитів, коагулограма, показники фактору Вілебранда та антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ), рівень альбумінурії. Обстеження очного дна проводили за допомогою прямої офтальмоскопії. Стадію діабетичної ретинопатії класифікували за Konner E. і Porta M. [1989]. Діабетична нефропатія діагностувалась на основі даних клінічної симптоматики, вмісту альбуміну сечі, біохімічних показників, що характеризують стан азотистого обміну і рівня електролітів. Визначення стадії діабетичної нефропатії проводилось відповідно класифікації Mogensen C.E. [1983]. Стадія ангіопатії встановлювалась відповідно до класифікації А.С. Єфімова [1989] за даними тетраполярної реовазографії, що реєструвалася за допомогою апарата "Кардіо+". Мікроциркуляторні зміни в нижніх кінцівках вивчали за допомогою капіляроскопа "МБС-1". Вміст холестерину в сироватці крові досліджували за методом Ілька, глікозильований гемоглобін і рівень альбуміну сечі (альбумінурія) - турбодиметричним методом. Стан системи зсідання крові оцінювали за підрахунком кількості тромбоцитів (метод Фоніо), адгезивно-агрегаційну здатність тромбоцитів за методом Born G.V.R. [1970]. Рівень фібриногену в сироватці крові визначали гравіметричним методом за Рутберг, час рекальцифікації плазми - за методикою Хауелла, протромбіновий індекс - за Туголуковим, тромботест проводили за стандартною методикою. Рівень фактору Вілебранда оцінювали за методом Brimkhause et al. в модифікації Л.З. Баркагана по рістоміцин-індукованій агрегації тромбоцитів фотометричним способом. Антитромбін ІІІ визначали імунотурбодиметричним методом на аналізаторі Autolyzer 20010D (фірма DIALAB, Австрія).

Статистична обробка отриманих результатів дослідження здійснювалася за допомогою прикладних статистичних програм Statistica for Windows, Release 6.0 з обчисленням наступних показників: середньої арифметичної величини - М; стандартного відхилення від середньої арифметичної величини - m; t-критерія Стьюдента для залежних і незалежних варіант; коефіцієнта ймовірності - p; критерія коефіцієнту кореляції Пірсона, використовували метод кореляційного регресійного аналізу із застосуванням персонального комп'ютера. Статистично вірогідною вважали відмінність при p<0,05; тенденцією до зміни показників визначали при 0,05<p<0,1, статистично не вірогідний показник оцінювався при р>0,1-0,5.

Результати дослідження та їх обговорення. З метою більш детального обстеження системи гемостазу пацієнти були поділені на групи залежно від важкості судинних ускладнень ЦД. Числовим критерієм важкості судинних ускладнень ЦД 2 типу був показник рівня екскреції альбуміну з сечею, що виступав маркером ендотеліальної дисфункції і прогресування коагуляційних порушень.

При оцінці показників стандартної коагулограми в порівнянні між групами обстежених пацієнтів із ЦД 2 типу та контрольною групою були виявлені такі зміни: показник часу рекальцифікації плазми зменшувався в І, ІІ і ІІІ групах пацієнтів відносно контролю (p1<0,05, p2<0,05, p3<0,05). Зниження даного показника порівняно з контролем як в І, так і в ІІ групі було майже однаковим, а саме: в І-й групі становило 12,6%, в ІІ-й групі - 12,7%, а в ІІІ-й групі - 8,7%. Різниця між І і ІІ групами за даним показником не була достовірною, різниця між ІІ і ІІІ групами показала статистичну тенденцію (0,05<р<0,1), що свідчить про відсутність чіткого зв'язку між даним показником і важкістю судинних ускладнень. Статистично достовірне зменшення часу рекальцифікації плазми в усіх групах пацієнтів із ЦД 2 типу порівняно з контролем свідчить про підвищення зсідання крові при даному захворюванні, а особливо І фази зсідання крові, оскільки рекальцифікація плазми відповідає переважно за утворення тромбопластину в процесі коагуляції.

Показник фібриногену був підвищений в усіх трьох групах пацієнтів із ЦД порівняно з контролем (р<0,05), проте в найбільшій мірі в ІІ-й і ІІІ-й групах на 41,7% і 45,3% відповідно, а в І-й групі підвищення показника фібриногену порівняно з контролем було зареєстровано на 27,8%. Порівнюючи вміст фібриногену між групами пацієнтів із ЦД, виявили закономірність збільшення даного показника при наростанні важкості судинних ускладнень: різниця між І і ІІ та І і ІІІ групами була статистично вірогідною (р<0,05), а між ІІ і ІІІ групами виявлено тільки статистичну тенденцію (0,05<р<0,1). Підвищення цього маркеру поряд з наростанням тяжкості судинних ускладнень свідчить про зростання ризику розвитку гострих судинних катастроф при наявності більш тяжкої судинної патології при ЦД 2 типу. Виявлена низька позитивна кореляція фібриногену із тривалістю цукрового діабету (r=0,31, p<0,05), що свідчить про деяке зростання прозапального і прокоагуляційного потенціалу із зростанням тривалості ЦД. В той же час високий ступінь кореляції фібриногену із тромботестом (r=0,6, p<0,05) може вказувати на його вагомість як гострофазного маркера тромбоутворення, оскільки тромботест віддзеркалює загальний стан системи зсідання крові.

Інші показники коагулограми (тромботест, протромбіновий індекс) хоча і відрізнялись в усіх групах від середніх контрольних значень, але перебували в межах референтних значень, що свідчило про низьку діагностичну чутливість стандартної коагулограми у визначенні порушень в системі гемостазу при ЦД.

Щодо фВ - показника ендотеліальної дисфункції, то виявлено його статистично вірогідне підвищення відносно контрольної групи в усіх групах пацієнтів із ЦД (p<0,05), а саме: в І-й групі і в ІІ-й групі майже в однаковій мірі - на 28% і 28,4% відповідно, в той час найбільш вагоме його підвищення було в ІІІ-й групі - на 46,7%. Статистично достовірна різниця показників знайдена між ІІ і ІІІ та І і ІІІ групами (p<0,05), що свідчить про зв'язок між показником фВ-маркера пошкодження ендотеліальної стінки, і стадією вираженості судинних змін при цукровому діабеті. Виявлена залежність між показником фВ і клінічними проявами діабетичної ангіопатії дозволяє припустити значимість дисфункції ендотелія в патогенезі цього процесу, що підтверджується також позитивною кореляцією між показником фВ і тривалістю ЦД (r=0,56, p<0,05).

В останні роки, за даними літератури [Stenhouwer C.D., 1999; de Zeeuw D., 2008], МАУ розглядається не тільки як локальний ренальний прояв порушення ендотелію, а і як чинник більш генералізованої ендотеліальної дисфункції. Нами проведено аналіз змін рівня альбумінурії і встановлено, що у пацієнтів І групи з мінімальними функціональними судинними ускладненнями показник екскреції альбуміну з сечею перевищував контроль на 29,1%, хоча і був в межах значень нормоальбумінурії. В ІІ групі пацієнтів з судинними ускладненнями середньої важкості показник перебував в межах мікроальбумінурії і був вищий за контроль на 91,7%, і в ІІІ групі пацієнтів з важкими діабетичними судинними ускладненнями показник був вищий за контроль на 97,8% і відповідав межам значень протеїнурії. Було виявлено, що при наявності нормоальбумінурії у пацієнтів із ЦД 2 типу вже є підвищення показника фВ і зростання агрегації тромбоцитів як спонтанної, так і індукованої найбільш поширеними індукторами - адреналіном і АДФ порівняно з контролем (р<0,05). Тобто показник фВ та тромбоцитарна ланка гемостазу реагують раніше за МАУ при розвитку порушень в системі зсідання крові при ЦД.

Таким чином, маркер ендотеліальної дисфункції фВ та показники агрегації тромбоцитів можуть бути ранніми критеріями стану гіперкоагуляції при ЦД 2 типу (патент №0107U000618). Отже, формування протромботичного стану і високого ризику розвитку гострих судинних ускладнень при ЦД переважно залежить від стану ендотеліального і тромбоцитарного компонентів гемостазу.

Важлива роль в попередженні постійного тромбоутворення і регуляції процесу зсідання крові належить природнім інгібіторам коагуляції - антикоагулянтам, центральним представником яких є головний інгібітор тромбіну АТ ІІІ. В результаті проведених досліджень було виявлено різний характер змін його концентрації, який залежить від стадії судинних уражень при ЦД (Рис. 1).

Рис. 1. Зміни вмісту АТ ІІІ в залежності від обстежених груп хворих на цукровий діабет 2 типу

Примітки:

1. * - р<0,05 - відмінність відносно групи контролю.

2. # - р<0,05 - відмінність вмісту АТ ІІІ між І і ІІ групами.

3. ^ - р<0,05 - відмінність вмісту АТ ІІІ між ІІ і ІІІ групами.

У пацієнтів І-ї групи з мінімальними судинними порушеннями спостерігали підвищення середнього показника вмісту АТ ІІІ на 35,4% (р<0,05), що свідчило про напруження антикоагулянтної системи в попередженні тромбоутворення. Вміст АТ ІІІ практично не різнився від контролю у пацієнтів

ІІ-ї групи із середнім ступенем важкості діабетичних ангіопатій. У хворих ІІІ-ї групи, які мали найважчі судинні ускладнення, виявлено статистично вірогідне зниження вмісту АТ ІІІ порівняно з контрольною групою на 43,7% (р<0,05). Виявлені особливості віддзеркалюють підвищену потребу цього інгібітору тромбіну та виснаження антикоагуляційної системи при важких діабетичних ангіопатіях, що, в свою чергу, створює умови для виникнення змін внутрішньосудинної агрегації та прогресування морфологічних змін судин при ЦД.

При дослідженні агрегації тромбоцитів як спонтанної, так і індукованої виявлено її підвищення відносно контрольної групи в усіх групах пацієнтів з ЦД (р<0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Зміни величини спонтанної та індукованої агрегації тромбоцитів в групах хворих на ЦД 2 типу в залежності від важкості судинних ускладнень

Примітки:

1. * - р<0,05 - відмінність відносно групи контролю.

2. ## - р<0,05 - відмінність між І і ІІI групами.

3. ^ - р<0,05 - відмінність між ІІ і ІІІ групами.

Середній показник спонтанної агрегації тромбоцитів (АгС) порівняно із контролем підвищувався в 1,6 разів в І-й групі пацієнтів, в ІІ-й групі - в 1,9 разів, а в ІІІ-й групі - в 2,7 рази. Виявлена вірогідна різниця показника АгС між І-ю і ІІІ-ю групами пацієнтів із ЦД 2 типу, що свідчить про вагомість даного виду агрегації в розвитку судинних ускладнень ЦД. Адреналін-індукована агрегація тромбоцитів (АгА) у хворих І-ї групи виявилась майже в однаковій мірі збільшеною порівняно з контролем в І-й і ІІ-й групах - 4,3 рази і в 4,4 рази відповідно, а в ІІІ-й групі встановлено найбільше зростання АгА - в 4,7 разів порівняно з контролем (рис. 2). Агрегація тромбоцитів, індукована АДФ (АгАДФ), була підвищеною порівняно з контролем: в І-й групі - в 3,8 разів, в ІІ-й групі - в 3,9 разів, в ІІІ-й групі - в 4,6 разів (рис. 2). Статистично достовірна різниця показників АгАДФ виявлена між ІІ-ю і ІІІ-ю та між І-ю і ІІІ-ю групами пацієнтів із ЦД 2 типу (р<0,05).

Наявність підвищеної АгС тромбоцитів у хворих на ЦД свідчить про підвищену їх функціональну активність і високий ризик виникнення внутрішньосудинної агрегації тромбоцитів і тромбозів у хворих на ЦД. Необхідно зазначити, що серед усіх видів агрегації виявлене максимальне збільшення АгА тромбоцитів щодо контролю, що свідчить про високу чутливість тромбоцитів хворих на ЦД до стресорного гормону адреналіну і створює високий ризик виникнення внутршньосудинної агрегації тромбоцитів, що зростає в умовах гіперкатехолемії.

При вивченні кореляційних зв'язків між величиною агрегації тромбоцитів та іншими показниками, що досліджувались, було виявлено низький ступінь кореляції між вмістом фВ (r=0,29, p<0,05) і АгА тромбоцитів, високий ступінь кореляції між АгС і фВ (r=0,81, p<0,05), середній та високий ступінь кореляційних зв'язків між адреналін-індукованою та спонтанною агрегацією (r=0,32, p<0,05) та із агрегацією, індукованою АДФ (r=0,60, p<0,05), високий ступінь кореляції між спонтанною агрегацією тромбоцитів і рівнем екскреції альбуміну з сечею (r=0,61, p<0,05). Виявлені кореляційні особливості, на нашу думку, свідчать про різновиражений взаємозв'язок і взаємопідсилення тромбоцитарної ланки і ендотеліального компоненту в формуванні стану гіперкоагуляції при цукровому діабеті, оскільки порушення в ендотеліально-тромбоцитарній ланці гемостазу при ЦД розвиваються раніше і мають більш виражений характер, ніж зміни в інших складових системи гемостазу.

Оскільки показник альбумінурії використовувався в даному дослідженні як числовий маркер важкості судинної патології та критерій поділу пацієнтів із ЦД 2 типу на групи, був застосований аналіз лінійної регресії для незалежних величин з метою виявлення вагомості внеску досліджуваних показників у формування змін даного рівня показника альбумінурії. В результаті проведеного аналізу було виявлено, що найбільший вплив на величину альбумінурії має антитромбін ІІІ (27,8%), потім фактор Вілебранда (23,4%) і спонтанна агрегація тромбоцитів (11,1%). Вагомість впливу показника глікозильованого гемоглобіну на рівень альбумінурії становить 5,0%, а для систолічного артеріального тиску - 1,7%, тобто на рівень проникнення білку альбуміну через ниркові судини впливає рівень тиску крові в цих судинах та порушення проникнення судинної стінки внаслідок глікування мембран ендотеліоцитів. Як відзначено вище, найбільший вплив на формування рівня альбумінурії чинять показники системи гемостазу: фактор Вілебранда, спонтанна агрегація тромбоцитів і антитромбін ІІІ, що віддзеркалюють стан ендотеліально-тромбоцитарного і антикоагуляційного компонентів системи гемостазу. Враховуючи, що усі чотири показники (антитромбін ІІІ, рівень альбумінурії, спонтанна агрегація тромбоцитів і фактор Вілебранда) прямо чи опосередковано віддзеркалюють стан ендотелію при ЦД, можна припустити, що ендотеліальна дисфункція грає провідну роль в розвитку порушень в системі гемостазу при ЦД та формуванні судинних уражень.

Виявлені коагуляційні порушення при ЦД 2 типу були переважно зареєстровані в ендотеліально-тромбоцитарній ланці системи зсідання крові, що диктувало необхідність медикаментозної корекції. Окрім стандартної терапії пацієнти із ЦД 2 типу отримували антиагрегантну терапію при наявності коагуляційних порушень відповідно до рекомендацій EASD та AHA, ADA [2008].

Визначення ступеня ефективності антиагрегаційної активності антитромбоцитарного препарату (клопідогреля, ацетилсаліцилової кислоти) у пацієнтів із ЦД 2 типу базувалось на проведенні оцінки зниження агрегаційної активності тромбоцитів після 10-денного прийому препарату (75 мг на добу): при зниженні агрегації тромбоцитів менше, ніж на 10% від вихідного показника ефективність антиагрегантної дії препарату вважалась незадовільною, при зниженні агрегації від 10 до 30% від вихідного показника препарат вважався слабко ефективним, і при зниженні агрегаційної здатності тромбоцитів після прийому препарату більше, ніж на 30% від вихідного показника, препарат вважався ефективним [Buchanan N.M., Sane D.C. et al., 2002].

Антиагрегаційна дія клопідогреля у зниженні спонтанної агрегації тромбоцитів на протязі 10 днів терапії у 15% пацієнтів була неефективна, слабко ефективна - у 20% пацієнтів; ефективно знижувалася спонтанна агрегація тромбоцитів у 65% пацієнтів. Адреналін-індуковану агрегацію тромбоцитів клопідогрель ефективно знижував у 25% хворих, у 8% він показав слабку ефективність і в 35% препарат був неефективним. Найкраща ефективність клопідогреля виявилась в зниженні агрегації тромбоцитів, індукованої АДФ: у 85% пацієнтів виявлено ефективне зниження, у 5% - слабка ефективність і у 10% ефект був відсутній. Тобто в дослідженні була зареєстрована нечутливість до клопідогрелю, що, за даними літератури [Ambrosi P., 2006], спостерігається у 28% осіб в загальній популяції.

При дослідженні ефективності антиагрегаційної активності АСК у пацієнтів із ЦД 2 типу після 10-денного прийому препарату встановлені наступні результати: неефективність АСК щодо зниження спонтанної агрегації тромбоцитів була виявлена у 43,3% пацієнтів, слабко ефективна дія - у 26,7%, спонтанна агрегація тромбоцитів ефективно знижувалась у 30% хворих. Адреналін-індукована агрегація тромбоцитів на тлі прийому АСК ефективно знижувалася у 83,3% пацієнтів, у 3,3% відмічена слабка ефективність, у 13,3% ефективність препарату була відсутня. При дослідженні ефективності впливу АСК на зниження агрегації тромбоцитів, індукованої АДФ, отримані наступні результати: у 80,0% виявлено ефективне зниження, у 13,3% - слабку ефективність, у 6,6% - ефект був відсутній. В даному випадку виявлена нечутливість до антиагрегантних засобів групи АСК, що, за даними літератури [Pignone M., 2010], спостерігається до 68% в загальній популяції.

При порівнянні ефектів лікування вказаними препаратами і лікування без вживання антиагрегантних засобів, виявлено, що обидва антиагрегантні препарати (АСК, клопідогрель) ефективні у зниженні гіперагрегації тромбоцитів, виявленій при цукровому діабеті, порівняно з лікуванням без застосування антиагрегантної терапії, але вплив цих препаратів на окремі види агрегації дещо різниться, а саме: спонтанну агрегацію краще знижує клопідогрель (відмічено достовірне зниження на 44,6%, а на тлі прийому АСК - на 26%), адреналін-індуковану агрегацію краще знижує АСК (зниження на 58,2% поряд із зниженням на тлі прийому клопідогреля на 23,3%). АДФ-індукована агрегація тромбоцитів краще знижується клопідогрелем (виявлено зниження при прийомі клопідогреля на 63,3%, при прийомі АСК - на 48,6%) на тлі 10-денного терміну терапії.

Зміни показників коагулограми до і після лікування в групах пацієнтів, що отримували клопідогрель і АСК, не спостерігалось. Необхідно відзначити позитивний вплив АСК на показник фібриногену: в групі пацієнтів, що отримували даний антитромбоцитарний препарат, через 10 днів терапії було виявлено статистичну тенденцію до зниження фібриногену, що може бути обумовлено протизапальним впливом АСК шляхом блокування прозапальних рецепторів ЦОГ-1 [Vinik A., 2001]. В контрольній групі змін показників коагулограми до і після лікування також не було зареєстровано.

З метою дослідження біохімічної ефективності довготривалого прийому профілактичних доз антиагрегантних препаратів (АСК, клопідогрель) у пацієнтів із ЦД 2 типу були оцінені показники системи зсідання крові через 6 місяців їх прийому (таблиця 1).

Таблиця 1

Віддалені результати антиагрегантної терапії при цукровому діабеті 2 типу в залежності від виду антиагрегантного препарату і комплайенсу до терапії

Показники	Контроль (n=20)	1 група (n=12)	2 група (n= 17)	3 група(n=15)
		до	6 міс.	до	6 міс.	до	6 міс.
АгС, % ОЩ	2,03±0,12	3,8±0,5 #	2,1±0,4*	4,6±0,4 #	2,8±0,3*	3,8±0,5 #	3,6±0,5
АгА, % ОЩ	10,54±1,04	37,3±4,3 #	27,1±3,9**	46,2±4,3 #	33,8±3,2*	47,1±3,8 #	52,4±4,0
АгАДФ, % ОЩ	13,32±0,97	43,8±3,4 #	12,1±1,6*	58,4±3,4 #	48,9±3,9**	53,7±3,4 #	53,8±3,8
фВ, %	115,13±5,36	157,7±6,5 #	130,4±6,3*	174,9±9,5 #	157,2±8,3**	176,0±12,5 #	177,6±12,4
Альбумін сечі, мг/л	7,28±0,99	92,0±18,8 #	61,16±14,7**	136,8±27,6 #	99,1±20,7**	183,4±45,5 #	186,5±50,0

Примітки:

1. * - p<0,05, ** - 0,05<p<0,1 - вірогідність різниці показників до і після 6 місяців лікування.

2. # - p<0,05 - вірогідність різниці показника між групами пацієнтів із ЦД 2 типу і контрольною групою.

3. n - кількість осіб.

На тлі прийому клопідогреля через 6 місяців терапії зареєстровано зниження показника спонтанної агрегації тромбоцитів на 44,7% та його нормалізацію порівняно з вихідним рівнем. При оцінці агрегації тромбоцитів, індукованої адреналіном, спостерігалась тенденція до зниження величини її показника для даної вибірки пацієнтів, а агрегація, індукована АДФ, зменшилась на 72,4% відносно вихідного рівня та досягнула своїх нормальних значень.

При оцінці ефективності зниження спонтанної агрегації тромбоцитів після 6-місячного прийому клопідогреля була зареєстрована достатня ефективність у 8 осіб (66,7%), слабка ефективність у 3 осіб (25%), відсутність ефекту зниження спонтанної агрегації у 1 хворого (8,3% для даної вибірки пацієнтів). При оцінці ефективності зниження адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів на тлі прийому клопідогреля була зареєстрована достатня ефективність у 4 осіб (33,4%), слабка ефективність у 6 осіб (50%), відсутність ефекту зниження адреналін-індукованої агрегації у 2 осіб (16, 6%). Щодо ступеня ефективності в змінах АДФ-індукованої агрегації клопідогрелем, то була виявлена 100% ефективність після його прийому протягом 6 місяців.

У пацієнтів 2-ї групи, які отримували АСК в дозі 75 мг на добу, через 6 місяців регулярної терапії виявлено достовірне зниження показника спонтанної агрегації тромбоцитів на 39,7% порівняно з вихідним рівнем і він не різнився від величини відповідного показника в контрольній групі (p<0,05), виявлено достовірне зниження адреналін-індукованої агрегації тромбоцитів на 26,8% та зареєстрована тенденція до зниження АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів після 6 місяців терапії. На тлі 6-місячного прийому АСК в 2 групі пацієнтів із ЦД 2 типу спонтанна агрегація достатньо ефективно знижувалась у 9 осіб (53%), слабка ефективність виявлена у 5 осіб (29,4%), а у 3 осіб (17, 6%) антиагрегаційного ефекту не спостерігалось, а ефективне зниження адреналін-індукованої агрегації виявлено у 8 осіб (47,1%), слабка ефективність - у 5 осіб (29,4%), у 4 осіб антиагрегаційного ефекту не було (23, 5%) в даній групі. При оцінці ефекту АСК у зниженні АДФ-індукованої агрегації достатній ефект зареєстрований у 4 осіб (23, 5%), слабка ефективність - у 5 осіб (29,4%) та відсутність ефекту була у 8 осіб (47,1%). За 6-місячний період спостереження в групах пацієнтів, що отримували АСК чи клопідогрель, гострих судинних катастроф не зареєстровано.

Аналізуючи результати лікування в 3-й групі пацієнтів, що не приймали рекомендований антитромбоцитарний препарат (АСК або клопідогрель) у визначеній дозі на протязі останніх 6 місяців, виявили повернення величини показників агрегаційної активності тромбоцитів до високого вихідного рівня, що реєструвався в цій групі до призначення антиагрегантних препаратів.

Необхідно зазначити, що на тлі регулярного прийому клопідогреля (1 група) через 6 місяців було зареєстроване покращення показників ендотеліальної функції - зниження фактора Вілебранда на 17,3% порівняно з вихідним рівнем і тенденція до зниження рівня екскреції альбуміну. На тлі прийому АСК (2 група) через 6 місяців виявлено статистичну тенденцію до зниження даних показників ендотеліальної дисфункції (таблиця 1).

В групі пацієнтів, які не вживали призначені антиагрегантні препарати (3 група), показники фактору Вілебранда і альбумінурії, що віддзеркалюють системну ендотеліальну дисфункцію, залишались підвищеними і не різнились від вихідного рівня до призначення антиагрегантної терапії (таблиця 1). Клінічно зареєстровано два випадки крововиливу в сітківку в групі пацієнтів без антиагрегантної терапії за даний період.

Таким чином, в даному дослідженні зареєстрований позитивний вплив регулярної антитромбоцитарної терапії протягом 6 місяців (клопідогрель) на ендотеліальний компонент системи зсідання крові, окрім антиагрегаційного ефекту. Цей ендотелійстабілізуючий вплив проявляється тільки при регулярному тривалому (протягом 6 місяців) прийомі антиагрегантної терапії. Отримані результати клінічного спостереження протягом 6 місяців показали, що у хворих на тлі прийому ацетилсаліцилової кислоти чи клопідогрелю цукровий діабет 2 типу протікає без розвитку гострих судинних ускладнень на відміну від пацієнтів, що не отримували регулярну антиагрегантну терапію.

...