Фармакокінетика похідних калікс[4]арену
Комп’ютерне моделювання біофармацевтичних властивостей калікс[4]аренів. Шляхи метаболізму похідних калікс[4]арену в організмі щурів на прикладі каліксарену. Розподіл сполук в органах і тканинах та виведення речовин з організму експериментальних тварин.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | автореферат |
| Язык | украинский |
| Дата добавления | 30.07.2015 |
| Размер файла | 75,7 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ
ОДЕСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ
УДК 615.2.03:004.94-547.288.11
Автореферат дисертації
на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук
Фармакокінетика похідних калікс[4]арену
14.03.05 - фармакологія
Кутасевич Надія Всеволодівна
Одеса - 2011
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана у Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського НАН України.
Науковий керівник доктор біологічних наук, професор академік НАМН України ГОЛОВЕНКО Микола Якович, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, м. Одеса,
завідувач відділу фізико-хімічної фармакології Офіційні опоненти: доктор біологічних наук, професор КАРАСЬОВА Тамара Леонідівна, Фізико-хімічний інститут імені О.В. Богатського НАН України, м. Одеса,
провідний науковий співробітник відділу медичної хімії доктор біологічних наук, професор КАРПОВ Леонід Михайлович, Одеський національний університет імені І.І. Мечникова МОН України, м. Одеса, завідувач кафедри фізіології людини і тварин
Захист дисертації відбудеться «19» квітня 2011 р. о 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01 при Одеському національному медичному університеті МОЗ України (65082, Одеса, Валіховський пров., 2).
З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Одеського національного медичного університету МОЗ України (65082, Одеса, Валіховський пров., 3).
Автореферат розісланий «18» березня 2011 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 41.600.01, д.мед.н., професор В.В. Годован
Загальна характеристика роботи
Актуальність теми. Розробка інноваційного лікарського засобу (ЛЗ) є мультидисциплінарним процесом створення нового (оригінального) терапевтичного агента з максимально корисними та безпечними властивостями. Її реалізація забезпечується двома взаємопов'язаними стадіями: 1) конструюванням; 2) впровадженням [Головенко М. Я., 2004]. Стратегія пошуку ЛЗ (особливо in silico) залежить від накопичених знань щодо відомих препаратів, їх мішеней та механізмів. Для вирішення цих задач найбільшого значення набувають фундаментальні дослідження. Вони стосуються як хімічних проблем (теоретична хімія, фізична хімія, органічна і фізико-органічна хімія), так і медико-біологічних досліджень.
Розчинність сполуки є одним з факторів, котрі мають значення при її вивченні фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей. Для водорозчинної молекули процес транспорту проходить або кровоносною, або лімфатичною системами. Специфичним і не зовсім зрозумілим цей процес є для ліпофільних сполук (холестеролу, липофільних вітамінів, нафтифіну) [De Marco T. I., 1969]. Однак відомо, що лімфатична система доставки має велике значення для таких полярних сполук як протипухлинні агенти, відіграє велику роль у процесі імунологічних реакцій та ефекту «першого проходження» крізь печінку [Charman W. N., 1992; Rogers T. L., 2002]. Відомо, що процес елімінації ліпофільних ЛЗ проходить тільки за умов метаболізму їх у більш гідрофільні метаболіти під дією ізоферментів CYР450 в печінці [Sai Y. Et al., 2000; Головенко Н. Я., 2004] або беспосередньо у шлунково-кишковому тракті (ШКТ). В першому випадку метаболіти, що утворились, можуть вторинно потрапити в кров, та виводяться з сечею, або секретуватись у жовч та екскретуватись з калом. У другому випадку утворення метаболітів у ШКТ призводить до пресистемної елімінації.
В останні роки невід'ємним етапом експериментальної оцінки фармакокінетики нових сполук - кандидатів в лікарські засоби, є метод комп'ютерного моделювання, використання якого дозволяє достатньо швидко та точно визначити основні фармакокінетичні параметри [Головенко Н. Я., 2004].
Зазначене повною мірою відноситься до нового класу сполук - каліксаренів [Gutsche C. D., 1998; Гадиев Т. А., 2003; Coleman A. W., 2007]. Серед них знайдено перспективні сполуки, що мають іонофорні, мембранотропні, антитромботичні, антивірусні властивості тощо [Sansone F., 2001; Da Silva E., 2004; Кальченко В. І., 2005; Perret F., 2006; Шликов С. Г., 2007]. На жаль, для всіх їх відсутні відомості, які характеризують ADME (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion) - складову, що затримує їх впровадження в клінічну практику [Головенко М. Я., 2008]. Пояснюється це відсутністю належного аналітичного методу (досить чутливого та специфічного) для визначення концентрації сполуки в біологічному матеріалі. Найефективнішими, на нашу думку, є поєднання радіохроматографії та мас- спектрометрії [Watt A., 2000; Boyer R., 2000; Laskin J., 2006], а звідси необхідність синтезу каліксарену, що вміщує радіоактивний ізотоп [Vogel H. G., 2006]. Зазначені тести є складовими факторами в вивченні фармакокінетичних показників, які характеризують процеси всмоктування, розподілу, метаболізму та екскреції. У зв'язку з цим, обґрунтованим і перспективним є вивчення зазначеними тестами цих показників на ранніх етапах вивчення фармакологічних властивостей нових сполук [Головенко М. Я., 2002].
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом планових науково-дослідних робіт НАН України, які виконувалися відділом фізико-хімічної фармакології Фізико-хімічного інституту (ФХІ) ім. О.В. Богатського НАН України: «Синтез, структура, властивості та молекулярне розпізнавання центральними та периферичними рецепторами біологічно активних гетероциклічних сполук та пептидоміметиків» (№ держреєстрації 0105U002634), «Молекулярні механізми дії та конструювання біологічно активних речовин (нейротропних, противірусних, антимікробних)» (№ держреєстрації 0102U001629) та «Прогнозування безпеки та ефективності лікарських засобів в реакціях метаболічної трансформації» (№ держреєстрації 0103U007258). Дисертант була співвиконавцем зазначених тем.
Мета і задачі дослідження. Мета даної роботи - з'ясування фармакокінетики похідних калікс[4]арену.
Виходячи з мети даної роботи, були поставлені наступні задачі:
1. Провести комп'ютерне моделювання біофармацевтичних властивостей калікс[4]аренів.
2. Синтезувати похідні калікс[4]арену, модифіковані 14С-оцтовою кислотою та 14С-етанолом та вивчити їх фізико-хімічні властивості.
3. Охарактеризувати процеси метаболізму калікс[4]аренів в організмі щурів.
4. Дослідити розподіл досліджуваних сполук в органах і тканинах експериментальних тварин.
5. Вивчити шляхи та інтенсивність виведення речовин з організму експериментальних тварин.
6. Обґрунтувати доцільність вивчення фармакокінетики 4-3Н-дифенілу як біомаркера сполуки, що всмоктується в лімфатичну систему.
Об'єкт дослідження: основні закономірності фармакокінетики похідних калікс[4]арену.
Предмет дослідження: розподіл та елімінація (метаболізм та екскреція) похідних калікс[4]арену.
Методи дослідження: радіометричні, радіохроматографічні, мас-спектрометрічні, фармакологічні, фармакокінетичні, статистичні.
Наукова новизна одержаних результатів Вперше за допомогою комп'ютерного моделювання було визначенно біофармацевтичні, фізико-хімічні та фармакокінетичні властивості калікс[4]аренів. Встановлені параметри процесу метаболізму похідних калікс[4]арену. Визначені кінетичні параметри та параметри гальмування на моделях метаболізму ізоформ CYР450 людини (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 та 3А4). Вперше встановлені параметри гострої токсичності похідних калікс[4]аренів при п/о та в/о введенні (LD50>2000 мг/кг).
Вперше було проведено експериментальне вивчення фармакокінетики похідних калікс [4] аренів в організмі експериментальних тварин. Для цього вперше розроблена схема синтезу та по ній синтезовано похідні калікс [4] арену, в складі яких за допомогою 14С-етанолу та 14С-оцтової кислоти були введені радіоактивні мітки (14С). Вперше встановлено механізми всмоктування, метаболізму, розподілу та екскреції похідних калікс [4] арену за фармакокінетичними показниками.
Розроблена система методів, які дають можливість кількісно оцінити процеси метаболізму та розподілу в організмі експериментальних тварин введеної дози похідних калікс[4]арену, елімінації сполуки та її метаболітів.
Вперше із застосуванням радіоізотопних методів встановлено, що процес метаболізму має місце з утворенням комплексу калікс[4]арену з іоном К+.
За допомогою біомаркера - 4-3Н-дифенілу, вперше розраховані константи швидкості елімінації та кінетичні показники метаболізму для похідних калікс[4]арену. Встановлено, що процеси всмоктування похідних калікс[4]арену проходять за участю лімфатичної системи.
Практичне значення одержаних результатів. Результати експериментальних досліджень розширюють представлення щодо фармакокінетики нового класу хімічних сполук - каліксаренів, кандидатів в ЛЗ. Так визначено, що процес метаболізму проходить з утворенням комплексу калікс[4]арена з іоном К+, що слід враховувати та більш детально вивчити при використанні цих сполук при гіпо- або гіперкаліємії.
Одержані результати можуть бути використанні для подальшої розробки похідних калікс[4]аренів як лікарських засобів та діагностичних систем.
Результати роботи впроваджено у навчальний процес кафедри фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова, кафедри загальної та клінічної фармакології Одеського національного медичного університету, кафедри фармакології, клінічної фармакології та фармакоекономіки Дніпропетровської державної медичної академії, кафедри експериментальної та клінічної фармакології з клінічною імунологією та алергологією ВДНЗ України «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава).
Особистий внесок здобувача. Автором самостійно проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз наукової літератури за темою дисертації, визначена мета та завдання роботи, обґрунтована схема і методичні підходи досліджень, проведені експериментальні досліди. Проведено аналіз, систематизацію та статистичну обробку отриманих результатів у вигляді таблиць і графіків, розроблено основні положення і висновки дисертації, опубліковано головні результати роботи.
Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи представлені на: ХІ конференції молодих учених та студентів-хіміків Південного регіону України (Одеса, 2008), VIII Всеукраїнській научно-практичній конференції за участю міжнародних спеціалістів «Клінічна фармація в Україні» (Харків, 2008), українській науково-практичній конференції, присвяченій пам'яті доктора хімічних наук, професора Павла Олександровича Петюшина «Проблеми синтезу біологічно-активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій» (Харків, 2009), XXVI науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки-людині. Сучасні проблеми створення, дослідження та апробації лікарських засобів» (Харків, 2009), ХХVIІ науково-практичній конференції з міжнародною участю «Ліки-людині. Сучасні проблеми створення, дослідження та апробації лікарських засобів» (Харків, 2010), VII Національному з'їзді фармацевтів України «Фармація України. Погляд у майбутнє» (Харків, 2010), VI Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю з клінічної фармакології, присвяченій 90-річчю від дня народження професора О.О. Столярчука «Клінічна та експериментальна фармакологія метаболічних коректорів, органопротекція, доказова медицина» (Вінниця, 2010).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 наукових робіт, з яких 7 статей у наукових фахових журналах, затверджених ВАК України, 7 тез доповідей.
Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 132 сторінках комп'ютерного тексту і складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, шістьох розділів власних досліджень, висновків та списку використаних джерел. Робота проілюстрована 19 рисунками та 18 таблицями. Бібліографія включає 118 джерел (24 вітчизняних та 94 іноземних).
Основний зміст роботи
Матеріали та методи дослідження. Визначення кінетичних показників метаболізму сполук, що каталізуються CYP450 в програмі ADMET PredictorTM (США), засновано на штучних нейронних мережах (АNNE), побудованих за моделями ADMET Modeler™ з використанням молекулярних дескрипторів. 2D модель пройшла навчання за отриманими з літератури експериментальними даними для 331 препарату та була перевірена набором з 55 ліків, які не застосовувалися в процесі навчання. 3D модель пройшла навчання на 740 препаратах та протестована 111 препаратами [Tsaioun K., 2011].
Експериментальне дослідження фармакокінетики похідних калікс[4]арену було проведено з використанням сполук, до складу яких було введено радіоактивні ізотопи за допомогою 14С-етанолу та 14С-оцтової кислоти з радіохімічною чистотою 90 та 95 % відповідно та 48626 та 54226 імп/хв/мг відповідно (синтез використаних речовин був проведений у ФХІ ім. О. В. Богатського НАН України), як біомаркер був використаний 4-3Н-дифеніл (Merk, Німеччина). Чистоту та структуру синтезованих сполук було визначено за допомогою ультрофіолетової (УФ-) та протономагнитної (ПМР-) спектроскопії, та мас-спектрометричних методів аналізу та радіохроматографії.
Досліди були проведені на 180 білих щурах лінії «Wistar» вагою 180-220 г та 90 безпородних мишах масою 18-25 г. Дослідження проводили у відділі фізико-хімічної фармакології ФХІ ім. О. В. Богатського НАН України відповідно до вимог Комітету з біоетики Державного фармакологічного центру МОЗ України (Посвідчення протоколу № 20 від 20 вересня 2005 р.) та комісії з питань біоетики ФХІ ім. О. В. Богатського НАН України (протокол № 14 від 21.09.2010 р.).
Експериментальні тварини утримувались на повноцінній лабораторній дієті при природному світловому циклі. Піддослідних тварин розділили на 3 групи: 1-й одноразово внутрішньоочеревинно (в/о) та перорально (п/о) вводили розчин каліксарену, модифікованого 14С-етиловим спиртом у твіновій емульсії (100 мг/кг); 2-й для вивчення процесу розподілу каліксарену, модифікованого 14С-оцтовою кислотою по органам та тканинам тваринам одноразово п/о або в/о вводили калікс[4]арен у твіновій емульсії (100 мг/кг); 3-й для вивчення процесу розподілу дифенілу по органам та тканинам тваринам одноразово п/о вводили 4-3Н-дифеніл (100 мг/кг; у твіновій емульсії).
Вибір дози сполук ґрунтувався на підставі проведених раніше фармакокінетичних досліджень, процесу їх екскреції, а також на підставі питомої радіоактивності синтезованих речовин для статистично достовірної реєстрації вихідних сполук та їх метаболітів у біологічних об'єктах.
Синтез калікс[4]арену, модифікованого 14С-етиловим спиртом, відбувається відповідно методам, відображеним в роботах [Arnaud-Neu F., 1992; Arnaud-Neu F., 1995].
Кількість радіоактивного матеріалу в пробах визначали на рідинному сцинтиляційному фотометрі Canberra PACKARD TRI CARB 2700 (США). Розрахунки вели в імп/хвг(мл).
Обробку отриманих результатів проводили відповідно до алгоритмів [Соловьев В. Н., Фирсов А. А., 1980]. При порівняльному аналізі результатів досліджень використовувались параметричні критерії Ст'юдента [Гланц С., 1999]. Довірчий інтервал у всіх дослідах розраховувався при рівні значимості Р?0,05, що гарантує вірогідність результатів з імовірністю 0,95. Оскільки відбір екскретів проводився через рівні проміжки часу, аналіз кінетики екскреції дифенілу з організму мишей було зручно проводити за методом Мангельсдорфа [Березин В. И, 1978.; Головенко Н. Я., 1979; Соловьёв В. Н., 1980]. Статистичну обробку результатів дослідження проводили з використанням статистичного пакету програм MS Excel.
Результати дослідження та їх обговорення. В даній роботі дослідження біофармацевтичних і фізико-хімічних особливостей, а також особливості процесів метаболізму та токсичності калікс[4]аренів проводили на прикладі калікс[4]арену, його оцтових та етилових етерів (I, ІІ, ІІI, ІV, V, VI, VII) методом моделювання процесів з використанням програми ADMET PredictorTM (рис.1).
Рис. 1 Структурні формули калікс[4]аренів, які було використано в комп'ютерном моделюванні
Такі сполуки було вибрано, виходячи з літературних даних [Gutsche C.D., 1988 Thallapally P.K., 2005; Coleman A.W., 2007] та можливостей автора у подальшому синтезувати їх деякі похідні, що вміщували б радіоактивний ізотоп (14С).
Визначення параметрів метаболізму похідних калікс[4]арену. Комбінування комп'ютерного моделювання та експериментального вивчення дало можливість визначити, що підвищення метаболічної стійкості спостерігається зі зростанням кількості груп, що заміщенні в молекулі калікс[4]арену. Кількісними показниками розчинності сполук є рКа, log P, log D. Зростання показників log P, log D проходить зі збільшенням кількості замісників І (10,48) - VII (12,77). Показники константи іонізації (рКа) є майже однаковими (10,38-11,55). Показники проникнення крізь кишечник та об'єму розподілу є значно нижчими для сполук, що мають більш об'ємні замісники ІІ, ІІI, ІV. Процент зв'язування з плазмою крові є приблизно однаковим у всіх представників, але помітне незначне зменшення цього показника для V (4,08), VI (3,79), VII (3,54).
При співставленні розрахованих параметрів метаболізму речовин помітно, що найбільший афінітет проявляє ІІ (0,586 µM) до ізоформи 2D6 CYР450, а найменший - ІІІ до ізоформи 2C19. Найбільш швидка питома елімінація характерна для І (для 2C9 ? 3689 мл/хв/мг білка), а найменша ? для ІІІ (для 2C19 ? 0,007 мл/хв/мг білка), що відображає різну здатність до метаболічних процесів моно- та дизаміщенних оцтових естерів. Також розрахована константа Міхаеліса-Ментен, вона є найменшою для ІV відносно 2C9 (1,01 µM). Найбільшою Km є для VII до ізоформи 2С19 (1660 µM), це свідчить про найменший афінітет цієї сполуки відносно І, II, III. Із зростанням кількості замісників для IV, V, VI, VII помітне майже лінійне зростання параметру Clint відносно ізоформи 1A2 та 3A4. Протилежна ситуація спостерігається при порівнянні IV, V, VI, VII для ізоформ 2C19, 2C9, 2D6 CYР450.
Інгібуючу активність всі похідні калікс[4]арену мають відносно ізоформ 2D6, 3A4, при цьому не виявлено процесу інгібування лише для ізоформи 2C9. Відносно ізоформи 1A2 інгібуючу активність проявляють усі похідні окрім І.
Синтез калікс[4]арену, модифікованого 14С-оцтовою кислотою та 14С-етиловим спиртом.
Індивідуальність та структуру одержаних сполук визначали методом тонкошарової хроматографії (ТШХ), для цього були розроблені оптимальні хроматографічні системи гексан : хлороформ : етилацетат (1:1:0,1) для 14С-VIII та етилацетат : бензол : етанол (1:1:0,1) для калікс[4]арену, модифікованого 14С-оцтовою кислотою. При цьому Rf склало 0,5 та 0,8 відповідно.
В обох випадках на хроматографічних пластинах спостерігається лише один пік, що також свідчить про високу чистоту синтезованих сполук і відсутність речовин забруднюючих радіоактивні продукти, це дозволяє використовувати їх в подальших дослідженнях.
Вміст загального радіоактивного препарату на хроматографічній пластинці для 14С-VIII склав 90 %, тоді як для калікс[4]арену, модифікованого 14С-оцтовою кислотою, 95 %, при цьому радіоактивність сполук склала 48626 та 54226 імп/хв/мг відповідно.
Шляхи метаболізму калікс[4]аренів в організмі щурів. Експериментальним шляхом визначено шляхи метаболізму похідних калікс[4]арену на прикладі 14С-VIII при п/о введенні у твіновій емульсії дозою 100 мг/кг. Для відокремлення похідного калікс[4]арену (VIII) від його метаболіту, була розроблена оптимальна хроматографічна система, яка являла собою гексан : хлороформ : етилацетат (1:1:0,1). Rf вихідної сполуки VIII склало 0,5 та її метаболіту X - 0,7. Додатково був проведений мас-спектрометричний аналіз (m/z вихідної сполуки: 820 [M]+, m/z метаболіту: 859 [M]+). Молекулярний іон метаболіту свідчить про утворення комплексу каліксарену з катіоном К+ (X).
В екстрактах не відмічено наявності молекулярного іону вихідної сполуки. Отже, основний шлях метаболізму сполуки наступний (рис. 2).
Рис. 2 Шлях метаболізму сполуки 14С-VIII.
В експериментах не виявлено метаболітів, що могли б бути окисленими CYP450. Можливо, це пов'язано з видом експериментальних тварин, або чутливістю метода, що було використано.
Визначення параметрів гострої токсичності калікс[4]арену. Вивчаючи токсичність похідних калікс[4]аренів на прикладі 14С-калікс[4]арену, модифікованого, 14С-оцтовою кислотою було встановлено, що при одноразовому п/о та в/о введенні LD50 > 2000 мг/кг. Тобто, сполуки, що вивчаються, можна віднести до практично не токсичних речовин [Осипов А. Л., 2003].
Фармакокінетична характеристика калікс[4]арену, модифікованого 14С-етанолом. У табл. 1 наведено основні кінетичні параметри транспорту 14С-VIII в системі ШКТ?кров.
Таблиця 1. Кінетичні параметри транспорту 14С-VIII в системі ШКТ?кров при внутрішньоочеревинному введенні мишам
|
Фармакокінетичні параметри |
|||||||
|
kабс., год-1 |
kel., год-1 |
Vв, мл |
Cl, нмоль/см3·год |
AUC0-t, мкмоль/см3·год |
AUMC0-t, мкмоль/см3·год |
MRT, год |
|
|
0,579 |
0,229 |
200089 |
23936 |
15634 |
29325 |
8,360,52 |
Спостерігається двохфазовий характер процесу елімінації з крові, де швидка її фаза триває приблизно 1 год. Разом з тим, значні величини кінетичного об'єму розподілу та загального кліренсу є наслідком більш швидкого обміну в печінці, завдяки ефекту пресистемної елімінації.
При дослідженні кінетичної схеми розподілу 14С-VIII в організмі мишей після в/о введення найбільша константа елімінації спостерігається в нирках, що характеризує значну швидкість елімінації (табл. 2).
Таблиця 2. Кінетичні параметри процесу розподілу 14С-VІІІ в організмі мишей
|
Органи, тканини |
Показники |
||||||
|
AUC0-, мкмоль/см3·год |
AUMC0-, мкмоль/см3·год |
Vd, см3/м2 |
Сl, см3/год |
MRT, год |
kel, год-1 |
||
|
Плазма крові |
416,64 |
3466 |
2,00 |
0,2400 |
8,32 |
0,120 |
|
|
Головний мозок |
217,89 |
2801 |
5,8998 |
0,4589 |
12,86 |
0,078 |
|
|
Печінка |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Нирки |
8177,63 |
4449 |
0,0067 |
0,0122 |
0,54 |
1,838 |
|
|
Селезінка |
- |
- |
- |
- |
- |
- |
|
|
Серце |
3020,57 |
11100 |
0,1217 |
0,0331 |
3,67 |
0,272 |
При цьому речовина практично не потрапляє до головного мозку (мінімальне значення АUС) та повільно виводиться з організму. При в/о введенні сполуки її незначна кількість відмічена в плазмі крові та у всіх відділах ШКТ, що свідчить про реабсорбцію її в напрямку кров ШКТ.
Аналіз даних при пероральному введенні 14С-VIII показав транзит речовини вздовж ШКТ та відсутність всмоктування в системний кровообіг.
Екскреція речовин з організму експериментальних тварин. Виходячи з отриманих даних можна зробити висновок, що введена перорально 14С-VIII прерогативно екскретується через кал (57,69 % введеної дози). Тобто ренальний шлях майже не відіграє ніякої ролі в процесі виведення даної сполуки.
Фармакокінетика калікс[4]арену, що вміщує оцтову кислоту. При в/о введенні 14С-ІX дозою 100 мг/кг найбільша її кількість спостерігається в печінці (9,7 %) тоді як в інших органах її концентрація є значно меншою. Час досягнення максимальної концентрації є найменшим для головного мозку (1 год) (рис. 3).
Рис. 3. Зміна вмісту загального радіоактивного матеріалу (імп/хв·г) у різних органах та тканинах при в/о введенні 14С-ІX дозою 100 мг/кг
Вивчення процесів розподілу 14С-ІX в організмі мишей при пероральному введенні показало, що більшість введеної дози (82-100 %) залишається в кишечнику (рис. 4).
Рис. 4. Зміна вмісту загального радіоактивного матеріалу (імп/хв·г) в різних відділах кишечнику при п/о введенні 14С-ІX дозою 100 мг/кг
При вивченні вмісту загального радіоактивного матеріалу в різних відділах ШКТ (див. рис. 4) помітно, що введена перорально доза речовини вже в перші години переходить зі шлунку до всіх відділів кишечнику, тоді як вміст радіоактивного матеріалу у шлунку інтенсивно зменшується. Це свідчить про низький ступінь всмоктування даної речовини в ШКТ. Рівень радіоактивного матеріалу у прямій кишці є найнижчим завдяки швидкій екскреції крізь даний відділ ШКТ з калом.
За умов в/о введення 14С-ІX у ШКТ також спостерігається наявність радіоактивного матеріалу, концентраційний профіль якого відрізняється від перорального введення калікс[4]арену (рис. 5). Так, у тонкій кишці вміст радіоактивного матеріалу є найбільшим впродовж усього часу експерименту, тоді як у шлунку та кишечнику спостерігається однаковий рівень вміст речовини, що поступово знижується.
Рис. 5. Зміна вмісту загального радіоактивного матеріалу (імп/хв·г) в різних відділах кишечнику при в/о введенні 14С-ІX дозою 100 мг/кг
При пероральному введенні практично вся доза речовини, що була введена, залишається в кишечнику та екскретується з калом (38,56 % введеної дози), тоді як з сечею виводиться лише 0,07 % введеної дози. За умов в/о введення спостерігається гепато-інтестинальна циркуляція, що характеризується підвищенням концентрації радіоактивного матеріалу в тонкий кишці.
Фармакокінетичні властивості біомаркеру (дифенілу) всмоктування в лімфатичну систему тварин. Для вивчення надходження ліпофільних сполук у лімфатичну систему використовуються модельні сполуки. Завдяки своїм властивостям (ліпофільність, відсутність полярних груп, легкість зв'язування із білками плазми крові) однією з таких сполук є дифеніл [Клар Е., 1971].
Наявність процесу всмоктування при пероральному введенні 4-3Н-дифенілу обумовлює використання позамодельного методу визначення загальних фармакокінетичних параметрів (табл. 3).
Таблиця 3. Основні кінетичні параметри 4-3Н-дифенілу в організмі мишей, визначені позамодельним методом
|
Параметр |
Плазма крові |
Головний мозок |
|
|
AUCзаг., нмоль/см3·год |
11593 2282 |
6431 1718 |
|
|
AUMCзаг., нмоль/см3·год2 |
443328 87081 |
539301 143936 |
|
|
MRT, год |
38 11 |
84 32 |
|
|
kel, год-1 |
0,026 0,007 |
0,012 0,005 |
|
|
Clзаг., см3/год·кг |
1,02 0,10 |
1,84 0,18 |
Наведені дані у табл. 3 свідчать про те, що процес виведення дифенілу є досить повільним процесом, на що вказує не тільки низьке значення Clзаг., але й мала kel, яка обумовлює високий середній час утримання, внаслідок високої ліпофільності дифенілу та відсутності у молекулі центрів та зв'язків, які здатні піддаватись дії ензимів та утворювати більш гідрофільні метаболіти. Величина kel та MRT свідчать про те, що процес всмоктування дифенілу зі шлунку перебігає швидко та повно.
Порівнюючи з даними, отриманими при дослідженні 4-3Н-дифенілу, можна помітити, що VIII та ІX перебувають у шлунку в найбільшій концентрації лише в перші декілька годин (до 2-х год), а потім евакуюються в тонку кишку, тоді як найбільший вміст 4-3Н-дифенілу спостерігається у шлунку, при цьому його концентрація зменшується протягом часу.
Порівнюючи розподіл сполук в організмі, можна помітити, що максимум концентрації сполук VIII, ІX та 4-3Н-дифенілу в органах та тканинах спостерігається вже в перші години досліду. Сполуки VIII, ІX було знайдено в більший концентрації в ліпофільних органах (жирова тканина, головний мозок) та печінці, у випадку з 4-3Н-дифенілом найбільша його концентрація спостерігалась в нирках.
Порівнюючи експериментально отримані кінетичні параметри AUCзаг. та AUMCзаг., МRT, kel, Clзаг для плазми крові та головного мозку можна помітити, що для 4-3Н-дифенілу ці показники є значно вищими.
Така ж тенденція спостерігається й для отриманих комп'ютерним моделюванням біофармацевтичних та фізико-хімічних показників досліджуваних сполук. Так, для сполук I-VII pКa, log P, log D майже втричі більші за ті ж показники для 4-3Н-дифенілу, що свідчить про значно меншу розчинність у воді калікс[4]аренів. Однак, ефективна проникність Peff (порожня кишка) для всіх досліджуваних сполук є майже однаковою, на відміну від Peff (кишечника), різниця між показниками для калікс[4]арену та 4-3Н-дифенілу майже в 6 разів. Процент зв'язування з плазмою крові майже в 30 разів більший для 4-3Н-дифенілу, тоді як об'єм розподілу для калікс[4]аренів у майже 3 рази більший ніж для 4-3Н-дифенілу.
Виведення дифенілу та його метаболітів з організму мишей практично повністю завершується в період 0-48 год після його перорального введення, тоді як введенні перорально похідні калікс[4]арену виводиться майже 100 % від введеної дози протягом 24 год з організму тварин. Оцінка максимальної кількості речовини, що виводиться, певним шляхом доказує, що ренальний шлях виведення дифенілу з організму є переважним (із сечею екскретується 34,1 % від дози сполуки, що була введена), тоді як з калом виводиться лише близько 2 % введеної дози.
біофармацевтичний калікс[4]арен метаболізм щур
Висновки
У дисертації проведено експериментально-теоретичне узагальнення і запропоновано нове вирішення актуальної та наукової задачі фармакології, яка полягає в вивченні механізмів реакцій всмоктування та розподілу похідних калікс[4]арена в організмі мишей та щурів. Визначено фармакокінетичний профіль розподілу калікс[4]арену по органам і тканинам та продемонстровано, що переважним шляхом метаболізму є процес комплексоутворення калікс[4]арену з іоном К+.
1. Проведено комп'ютерне моделювання біофармацевтичних властивостей калікс[4]аренів. Встановлено, що зростання коефіцієнту розподілу октанол-вода проходить зі збільшенням кількості замісників в молекулах похідних калікс[4]арену. Максимальне значення log P виявлено для сполуки VII (12,77). Визначено відповідні ізоформи CYР-450, які каталізують реакції гідроксилювання (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 і 3A4). Інгібуюча активність калікс[4]арену, його моно- та дизаміщених амідів та етилових етерів моно-, ди-, три- та тетроацетоксикалікс[4]арену спостерігається для ізоформ 1A2, 2D6, 3A4. Не виявлено процесу інгібування для ізоформи 2C9 CYР450. Для всіх сполук ЕD50 становила менш 3,6 мг/кг/день.
2. Визначено, що похідні калікс[4]арену не є токсичними - LD50 складає більше 2000 мг/кг при пероральному та внутрішньоочеревиному введенні, що дозволяє віднести калікс[4]арени до практично не токсичних (VI клас токсичності).
3. Експериментальним шляхом визначено шляхи метаболізму похідних калікс[4]арену в організмі щурів на прикладі каліксарену, модифікованого 14С-етиловим спиртом, при пероральному введенні сполуки дозою 100 мг/кг. Методами радіохроматографії та мас-спекторметрії встановлена будова метаболіту калікс[4]арену. Отримані результати свідчать про утворення комплексу калікс[4]арена з іоном К+.
4. Визначено, що найбільший вміст радіоактивного матеріалу при внутрішньоочеревинному введенні сполук 14C-VIII та 14C-IX дозою 100 мг/кг є у печінці (9,7 %), у селезінці та нирках концентрація є майже однаковою. Найменше AUC = 217,89 спостерігається для 14C-VIII, однак середній час перебування сполуки є найбільшим (12,86). Незначна кількість 14C-VIII відмічена в плазмі крові (AUC = 416,64) та у всіх відділах ШКТ. Величина kel знаходиться в межах від 0,078 (для головного мозку) до 1,838 (для нирок). Визначено, що практично вся кількість сполуки 14C-VIII надходить до органів та тканин вже в перші 4 год експерименту; MRT становить 0,54-12,86 год. Показано, що при пероральному застосуванні більшість введеної дози (82-100 %) залишається в кишечнику.
5. Встановлено, що основним шляхом елімінації похідних калікс[4]арену є екскреція з калом. Протягом 24 год з організму тварин виводиться майже 100 % введеної дози. В екскретах присутні як вихідна сполука, так і її фізіологічний метаболіт ? калієвий комплекс.
6. Завдяки використанню біомаркеру 4-3Н-дифенілу, було встановлено механізм всмоктування похідних калікс[4]арену, який полягає в механічній евакуації зі шлунку, пасивному всмоктуванні у верхніх відділах тонкої кишки та надходженні до лімфатичної системи. Максимум концентрації сполук VIII, ІX та 4-3Н-дифенілу в органах та тканинах спостерігається вже в перші години досліду. Однак сполуки VIII, ІX було знайдено в більший концентрації в ліпофільних органах (жирова тканина 2,31 %, головний мозок 4,77 %) та печінці (9,7 %) та у випадку з 4-3Н-дифенілом найбільша його концентрація спостерігалась в нирках (12,4 %).
Перелік робіт, опублікованих за темою дисертації
1. Шнейдер Н. В. Синтез похідного п-трет-бутилкалікс[4]арену, що містить залишки 14С-оцтової кислоти / О. О. Алєксєєва, О. П. Лук'яненко, Н. В. Шнейдер, М. Я. Головенко // Ukrainica Bioorganica ACTA. - 2009. - С. 28-31. (Внесок дисертанта: проведення есксперимету, підготовка матеріалу до друку).
2. Шнейдер Н. В. Особливості фармакокінетики похідних калікс[4]арену за різних умов введення білим мишам / М. Я. Головенко, Н. В. Шнейдер, І. Ю. Борисюк // Український біофармацевтичний журнал. - 2009. Т.1. - № 3. - С.12-15. (Внесок дисертанта: проведення експерименту, підготовка матеріалу до друку).
3. Шнейдер Н. В. Всмоктування, розподіл та елімінація калікс[4]арена, що містить залишки 14С-оцтової кислоти / Н. В. Шнейдер, О. О. Алєксєєва, О. П. Лук'яненко // Одеський медичний журнал. - 2009. ? № 2(112). - С. 26-28. (Внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
4. Шнейдер Н. В. Розподіл калікс[4]арену в організмі мишей при внутрішньоочеревинному введені / Н. В. Шнейдер, О. П. Лук'яненко // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2009. ? № 3(10). - С. 50-53. (Внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
5. Шнейдер Н. В. Кінетика розподілу та елімінації дифенілу / М. Я. Головенко, Н. В. Шнейдер, В. Б. Ларіонов // Сучасні проблеми токсикології. - 2009. ? № 2. - С. 42-45. (Внесок дисертанта: проведення експерименту, підготовка матеріалу до друку).
6. Шнейдер Н. В. Експериментальне вивчення та комп'ютерне моделювання біофармацевтичних властивостей лікарських засобів, що вміщують дифеніл в їх молекулі / М. Я. Головенко, І. Ю. Борисюк, Н. В. Шнейдер // Одеський медичний журнал. - 2009. ? № 6(116). - С. 7-11. (Внесок дисертанта: проведення експерименту, підготовка матеріалу до друку).
7. Кутасевич Н. В. Метаболізм похідних калікс[4]арена / М. Я. Головенко, Н. В. Кутасевич // Фармакологія та лікарська токсикологія. - 2010. ? № 5(18). - С. 10-16. (Внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
8. Шнейдер Н. В. Синтез калікс[4]арену модифікованого міченою 14С-оцтовою кислотою / Н. В. Шнейдер, О. П. Лук'яненко // XІ конф. молодих учених та студентів-хіміків південного регіону України 13-14 листопада 2008 р., м. Одеса : тези доп. - Одеса, 2008. - С. 87. (Внесок дисертанта: участь в експерименті, підготовка матеріалу до друку).
9. Шнейдер Н. В. Тести ADME при визначенні фармакологічної безпечності калікс[4]арену / Н. В. Шнейдер, О. О. Алєксєєва, О. П. Лук'яненко // Проблеми синтезу біологічно-активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій : Українська наук.-практ. конф., присвячена пам'яті доктора хімічних наук, професора Павла Олександровича Петюніна, 26 лютого 2009 р., м. Харків : тези доп. - Харків, 2009. - С. 106. (Внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
10. Шнейдер Н. В. Докліничне фармакокінетичне вивчення калікс[4]аренів, які містять оцтову кислоту / М. Я. Головенко, Н. В. Шнейдер // Ліки-людині. Сучасні проблеми створення, дослідження та апробації лікарських засобів : ХХVI наук.-практ. конф. з міжнародною участю, 12 березня 2009 р., м. Харків : тези доп. - Харків, 2009. - С. 17-18. (Внесок дисертанта: проведення експерименту, обговорення результатів, підготовка матеріалу до друку).
11. Шнейдер Н. В. Створення виробів та засобів медичного призначення методами нанотехнології / М. Я. Головенко, Н. В. Шнейдер // Клінична фармація в Україні : VIII всеукраїнська наук.-практ. конф. за участю міжнародних спеціалістів, 6-7 листопада 2008 р., м. Харків : тези доп. - Харків, 2008. - С. 17. (Внесок дисертанта: проведення експерименту, підготовка матеріалу до друку).
12. Шнейдер Н. В. Фармакокінетичне вивчення калікс[4]аренів, які вміщують етиловий спирт / Н. В. Шнейдер // Ліки-людині. Сучасні проблеми створення, дослідження та апробації лікарських засобів: ХХVIІ наук.-практ. конф. з міжнародною участю, 4 лютого 2010 р., м. Харків : тези доп. - Харків, 2010. - С. 151.
13. Шнейдер Н. В. Визначення фармакокінетичних властивостей дифенілу / Н. В. Шнейдер // Фармація України. Погляд у майбутнє: VII Національний з'їзд фармацевтів України, 15-17 вересня 2010 р., м. Харків : тези доп. - Харків, 2010. - С. 147.
14. Кутасевич Н. В. Компютерне моделювання метаболізму похідних калікс[4]арену та його експериментальне вивчення / Н. В. Кутасевич // Клінічна та експериментальна фармакологія метаболічних коректорів, органопротекція, доказова медицина : VI Всеукраїнська наук.-практ. конф. з міждународ. уч. з клінічної фармакології, присвячена 90-річчю від дня народження професора О. О. Столярчука, 10-11 листопада 2010 р., м. Вінниця : тези доп. - Вінниця, 2010. - С. 269-270.
Анотація
Кутасевич Н.В. Фармакокінетика похідних калікс[4]арену. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата біологічних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія - Одеський національний медичний університет МОЗ України. - Одеса, 2011.
Комбінуванням методів комп'ютерного моделювання та експериментальних досліджень було визначено фармакокінетичні параметри нового класу сполук - похідних калікс[4]арену. Визначено відповідні ізоформи CYP450, які каталізують реакції гідроксилювання (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 і 3A4) завдяки наявності метабоформних ділянок. Експериментальним шляхом установлено процес метаболізму. Методами радіохроматографії та мас-спекторметрії встановлена будова метаболіту калікс[4]арену. Отримані результати свідчать про селективне зв'язування з катіонами К+. Визначено, що основним шляхом елімінації є виведення похідних калікс[4]арену з калом. Встановлено механізм всмоктування похідних калікс[4]арену, який полягає в механічній евакуації зі шлунку, пасивному всмоктуванні у верхніх відділах тонкої кишки та надходженні до лімфатичної системи, що підтверджено за допомогою біомаркеру - 4-3Н-дифенілу. Експериментальним шляхом визначено, що калікс[4]арени не є токсичними (LD50>2000 мг/кг) при пероральному та внутрішньоочеревинному введенні, що дозволяє віднести калікс[4]арени до практично не токсичних (VI клас токсичності).
Ключові слова: калікс[4]арен, фармакокінетика, комп'ютерне моделювання.
Аннотация
Кутасевич Н.В. Фармакокинетика производных каликс[4]арена. - Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологический наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Одесский национальный медицинский университет МЗ Украины. - Одесса, 2011.
Каликсарены - новый класс химических соединений, которые обладают рядом фармакологических свойств, таких как способность к образованию инклюзивных комплексов, проявление антикоагуляционной, гидролитической, ферментативной активности. Основными фармакологическими свойствами является их противотуберкулезная, противовирусная, антибактериальная, антитромботическая, противоопухолевая активность и др. Однако их фармакокинетика не изучена. Диссертация посвящена изучению фармакокинетики производных каликс[4]арена с помощью комбинирования методов компьютерного моделирования и экспериментальных исследований.
Методами компьютерного моделирования были проведены исследования процессов метаболизма на примере каликс[4]арена, его уксусных эстеров и этиловых этеров. Установлено, что рост коэффициента распределения октанол-вода проходит с увеличением количества заместителей в молекулах производных каликс[4]арена. Максимальное значение log P определено для соединения VII (12,77). Не выявлен процесс ингибирования для изоформы 2C9 CYР450. Установлены соответствующие изоформы CYP450, которые катализируют реакции гидроксилирования (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4). Показано, что процесс гидроксилирования изоформами CYP450 проходит с участием метабоформных групп, однако экспериментальные данные свидетельствуют о том, что процесс метаболизма происходит с образованием комплекса каликс[4]арена с ионом К+, что было определено методами радиохроматографии и масс-спектрометрии. Для экспериментального изучения фармакокинетики производных каликс[4]арена в организме экспериментальных животных была разработана схема синтеза и по ней синтезированы производные каликс[4]арена, в состав которых с помощью 14С-уксусной кислоты и 14С-этанола были введены радиоактивные метки (14С). Структура и чистота синтезируемых соединений определялась с помощью метода ядерно-магнитного резонанса, ультрофиолетовой и масс-спектрометрии. При этом радиохимическая чистота исследуемых соединений составила 90 и 95 % соответственно и 48626 и 54226 имп/мин/мг соответственно. Установлено, что основным путем элиминации, является выведение с калом. На протяжении 24 ч из организма животных выводит почти 100 % от введенной дозы. Механизм всасывания производных каликс[4]арена был изучен с помощью биомаркера 4-3Н-дифенила. Показано, что каликс[4]арены механически эвакуируются из желудочно-кишечного тракта, пассивно всасываются в верхних отделах тонкого кишечника и поступают в лимфатическую систему. Максимум концентрации соединений VIII, ІX и 4-3Н-дифенила в органах и тканях наблюдается уже в первые часы эксперимента. Однако соединения VIII, ІX было найдено в большей концентрации в липофильных органах (жировая ткань 2,31 %, головной мозг 4,77 %) и печени (9,7 %) и в случае с 4-3Н-дифенила наибольшая его концентрация наблюдалась в почках (12,4 %). Методом компьютерного моделирования было установлено, что для всех соединений ЕD50 <3,6 мг/кг/день. Также проведены исследования острой токсичности производных каликс[4]арена. Установлено что при пероральном и внутрибрюшинном введении LD50>2000 мг/кг.
Ключевые слова: каликс[4]арен, фармакокинетика, компьютерное моделирование.
Annotation
Kutasevych N.V. Pharmacokinetics of calix[4]arene derivatives. - Manuscript.
Thesis for the degree of kandidate of biological sciences in speciality 14.03.05 - pharmacology. - The Odesa National Medical University of Ministry of Public Health of Ukraine. - Odesa, 2011.
Pharmacokinetic parameters of new class compounds - calix[4]aren derivatives - were defined with the help of computer modeling and experimental researches. Proper isoforms CYP450, which catalyze hydroxylation reactions (1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4) due to the presence of metaboform areas, are determined. The metabolism process was established experimentally. The structure of metabolite calix[4]aren was defined with radiochromatography and mass-spectrometry methods. The obtained results testify to the selective binding with K+ cations. It is established that the main way of elimination is excretion of calix[4]aren with feces. The mechanism of calix[4]aren derivatives absorption consists in mechanic evacuation from the stomach, passive absorption in the upper departments of the thin bowel and coming to the lymphatic system, which is confirmed with the help of biomarker - 4-3H-difenil. It is established experimentally that calix[4]arens are not toxic (LD>2000 mg/kg) with per oral and intra-abdominal administration. So, we can make a conclusion that calix[4]arens are practically nontoxic (VI class of toxicity).
Key words: calix[4]aren, pharmacokinetics, computer modeling.
Підписано до друку 10.03.2011.
Обсяг 0,9 авт. арк. Формат 60х90/16.
Тираж 100 прим. Папір офсетний. Зам. № 133.
Надруковано у друкарні видавництва «Астропринт»
(Свідоцтво ДК № 1373 від 28.05.2003 р.)
м. Одеса, вул. Разумовська, 21.
Тел./ факс: (0482) 37-14-25, 37-24-26, 33-07-17.
www.astroprint.odessa.ua; www.fotoalbom-odessa.com
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Розробка біологічних моделей введення щурам цезію та стронцію хлоридів, визначення особливостей розподілу та накопичення в тканинах і органах тварин. Дослідження впливу лужного стану крові на вміст цезію та стронцію в органах за умов введення солей.
автореферат [42,0 K], добавлен 03.04.2009Дослідження антимікробної активності похідних амінопропанолів з N-алкіларильним радикалом проти сформованих біоплівках S. aureus. Дослідження впливу сполук та препаратів на плівкоутворення. Ознайомлення з антибіоплівковою активністю гентаміцину.
статья [788,7 K], добавлен 07.02.2018Свинець – важкий метал, поширений у земній корі в усьому світі. Потенційний ризик, зв’язаний з свинцем, посилюється тим, що свинець акумулюється як у навколишньому середовищі, так і в кістковій тканині організму. Процеси гемопоезу в організмі тварин.
автореферат [44,1 K], добавлен 07.03.2009Вивчення хімічних властивостей, функцій триптофану та механізму його перетворення в організмі. Аналіз порушення метаболізму амінокислоти. Визначення стану та поширеності патологічних змін клітин різних органів дітей та підлітків міста Чернігова.
курсовая работа [84,2 K], добавлен 21.09.2010Метаболічни зміни у тканинах щурів при умовах коротко- та довготривалого експериментального свинцево-кадмієвого токсикозу і його корекції селенітом натрію та ліолівом. Доцільність використання даних препаратів з метою корекції метаболічних порушень.
автореферат [41,3 K], добавлен 24.03.2009Біологічна дія вітаміну РР, його похідних за різних функціональних станів центральної нервової системи. Реалізація нейротропних ефектів вітаміну РР на рівні модуляції процесів зворотного поглинання та вивільнення нейромедіаторів синаптичними закінченнями
автореферат [51,5 K], добавлен 29.03.2009Локальне і глобальне поширення поліантибіотикорезистентних збудників нозокоміальних і опортуністичних інфекцій. Нові стратегічні підходи до протимікробної терапії. Пошук у стафілококових клітинах нових потенційних мішеней для протимікробних препаратів.
автореферат [112,7 K], добавлен 29.03.2009Алкалоїди як азотомісткі органічні сполуки гетероциклічного будови, що володіють яскраво вираженим фізіологічним дією на організм людини і тварин. Особливості багатих алкалоїдами рослин. Біологічні функції алкалоїдів в організмі, їх вміст в тканинах.
реферат [56,1 K], добавлен 16.05.2019Значення й застосування препаратів фосфорорганічних сполук. Фізичні й хімічні властивості фосфорорганічних сполук. Клінічні симптоми отруєння тварин. Діагностика, лікування та профілактика отруєнь. Ветеринарно-санітарна оцінка продуктів тваринництва.
курсовая работа [325,7 K], добавлен 05.04.2014Ставлення до ролі допоміжних речовин у складі фармацевтичних препаратів. Класифікація допоміжних речовин. Особливості прописування лікарських форм для дітей, їх фармакодинаміка та фармакокінетика. Вибір шляху введення, виду та дозування лікарської форми.
курсовая работа [159,4 K], добавлен 07.11.2015Фізико-хімічна, фармацевтична та фармакологічна взаємодія лікарських препаратів. Комбінована дія лікарських речовин: синергізм та антагонізм. Взаємодія організму та ліків: системна протидія. Вплив навколишнього середовища на взаємодію організму і ліків.
реферат [36,8 K], добавлен 21.01.2011Історія використання рентгенконтрастних речовин, загальна характеристика та фармакокінетика. Лікувальні міри при гострих реакціях на внутришньосудинне введення контрастних засобів. Опис дії різних видів контрастних засобів, способи вживання, властивості.
реферат [119,0 K], добавлен 01.02.2010Бактерії, які паразитують в організмі людей і тварин. Морфологія і фізіологія кампілобактерій. Екзогенні та ендогенні інфекції, спричинені кампілобактеріями. Захист води, харчових продуктів від контамінації їх кампілобактеріями від хворих домашніх тварин.
реферат [18,3 K], добавлен 26.08.2013Дослідження особливостей і динаміки змін реакцій у білих щурів при інтраназальному введенні нітроксоліну, як інтегрального показника фізіологічного стану організму та токсичного впливу на нервову систему. Принцип методу водного лабіринту Морріса.
статья [22,4 K], добавлен 18.08.2017Щитовидна залоза - ключова ланка в організмі людини. Вплив гормонів щитоподібної залози на органи і обмін речовин організму. Основні функції щитоподібної залози. Патології щитоподібної залози та причини, що викликають їх. Дефіцит йоду і його наслідки.
реферат [33,5 K], добавлен 23.01.2011Шляхи проникнення лікарських засобів через біологічні мембрани. Виведення (екскреція) ліків з організму. Фармакодинаміка лікарських препаратів, принципи їх дозування. Основні види лікарської терапії. Умови, які впливають на дію лікарських засобів.
курсовая работа [44,1 K], добавлен 14.11.2009Основні задачі генетичного консультування. Преімплантаційна пренатальна діагностика. Біопсія ворсин хоріона. Основні клінічні ознаки вроджених порушень метаболізму. Стисла характеристика спадкових захворювань обміну речовин, що найчастіше зустрічаються.
реферат [105,6 K], добавлен 12.07.2010Визначення впливу МІГУ-4, 5, 6 на спонтанну активність і поведінку тварин, загальної нейтронної спрямованості дії зазначених сполук. Харакрені риси проти судомних ефектів найбільш активної речовини в умовах її курсового введення піддослідним тваринам.
автореферат [53,9 K], добавлен 04.04.2009Вміст свинцю в крові, аорті, печінці, серці та нирках щурів після введення ацетату свинцю. Зміни показників обміну оксиду азоту в організмі дослідних тварин. Вплив свинцю на скоротливу функцію судинної стінки на препаратах ізольованого сегменту аорти.
автореферат [49,0 K], добавлен 10.04.2009Поділ лабораторних тварин на групи: традиційні, домашні і сільськогосподарські, генетично контрольовані, стерильні лабораторні. Підбір тварин для проведення тривалих досліджень, для вивчення дії чинників довкілля, харчових, лікарських та інших речовин.
презентация [878,9 K], добавлен 17.05.2019
