Механізми реалізації вторинного остеопорозу у хворих на хронічний безкам’яний холецистит та ожиріння

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

харківський національний медичний університет

УДК: 616.71-007.234 -02:616.366-022-036.12-056.52]-092-085

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

МЕХАНІЗМИ РЕАЛІЗАЦІЇ ВТОРИННОГО ОСТЕОПОРОЗУ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНИЙ БЕЗКАМ'ЯНИЙ ХОЛЕЦИСТИТ ТА ОЖИРІННЯ

Карташова Катерина Миколаївна

Харків - 2011



Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Харківському національному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ПАСІЄШВІЛІ Людмила Михайлівна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, доцент БОБРОННІКОВА Леся Романівна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, кафедра внутрішньої медицини №3, доцент;

доктор медичних наук, професор ОПАРІН Олексій Анатолійович, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, кафедра терапії, ревматології та клінічної фармакології, професор.

Захист відбудеться "24" червня 2011 року о 9.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, проспект Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України за адресою 61022, м.Харків, проспект Леніна, 4.

Автореферат розісланий "19" травня 2011 року.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04,доктор медичних наук, професор Фролова Т.В.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. В останні роки все більшої уваги набуває проблема коморбідності. Вона особливо актуальна стосовно захворювань, що широко розповсюджені та мають соціальне значення, до яких в першу чергу можна віднести остеопороз (ОП), ожиріння та хвороби органів травлення (О.Я.Бабак, 2009; Г.Д Фадеєнко.,2008; Т.Н. Христич, 2006, 2010 та ін.).

В структурі гастроентерологічних захворювань хронічний безкам'яний холецистит (ХБХ) та патологія жовчних шляхів займають перше місце і становлять приблизно одну третину (Е.Г.Бурдина, 2005; С.Г.Бурков, 2004), при цьому частота ураження жовчного міхура невпинно збільшується у всьому світі, в тому числі і в Україні (О.Я. Бабак, 2007; Л.Р.Боброннікова, 2009, Ю.О.Філіппов та співавт., 2006, 2010).

В розвитку ожиріння фактори зовнішнього середовища відіграють ключову роль, що зумовлює широку розповсюдженість цієї патології (О.М.Ковальова та співавт., 2004; Jeffrey S. Flier, 2006). За даними ВООЗ більш ніж 15% населення планети мають надлишкову масу тіла, що дозволило в 2006 році у висновках 10-го Міжнародного Конгресу з ожиріння визнати це глобальною неінфекційною епідемією.

Аналіз епідеміологічних даних свідчить, що існує чіткий зв'язок між ступенем ожиріння та ризиком розвитку супутніх станів та захворювань (Г.Д.Фадеєнко, 2008; Steven M. Schwarz, 2007; Jeffrey S. Flier, 2006). Ожиріння, зокрема, сприяє розвитку хронічного холециститу: підвищена біліарна секреція холестерину та атерогенна дисліпідемія призводять до уповільненого випорожнення жовчного міхура та підвищення літогенності жовчі (Harvey Simon, 2008).

Новітні дослідження довели важливу роль кальцію у розвитку ожиріння та асоційованих з ним захворювань. Міжнародним фондом остеопорозу (IOF) встановлено, що недостатнє вживання кальцію асоціюється з більшою масою тіла та товщиною підшкірно-жирового шару, особливо у жінок (R.Р.Heaney, 2002).

Згідно з визначенням ВООЗ під остеопорозом в широкому сенсі розуміють метаболічне захворювання хребта, яке характеризується зниженням кісткової маси та порушенням мікроархітектоніки кістки, що призводить до підвищення її крихкості та ризику переломів. Негативний вплив цього захворювання зумовлений великою частотою і тяжкістю його ускладнень -- переломів хребців шийки стегна, променевої кістки та інших, які призводять до страждань, інвалідизації та погіршення якості життя Темпи росту захворювання такі великі, що експерти ВООЗ змушені визнати остеопороз глобальною проблемою сучасності. Тільки в Україні кількість хворих на остеопороз перевищує 3 млн. За даними В.В. Поворознюка, в нашій країні поширення остеопорозу серед населення віком 50-59 років складає 13,0 % у жінок і 3,0 % - у чоловіків, та його частка зростає у старших вікових групах.

Ключовим чинником розвитку остеопорозу є порушення кальцієвого обміну, які відіграють важливу роль у формуванні патогенезу кісткового дефіциту при різних захворюваннях. Одна з основних функцій кальцію - мінералізація кісткової тканини. При нестачі кальцію в період зростання утворюються кістки з тонким кортікальним шаром, меншим числом тонких трабекул. В подальшому посилюється ендостально-трабекулярна резорбція, знижується баланс між формуванням кістки та її резорбцією. При дефіциті Са неможлива реалізація генетичної програми з будування кісткової тканини [Гресь Н.А. та соавт., 2006].

Сьогодні остеопороз перейшов із категоріі поширених хвороб до категорії визнаних проблем охорони здоров'я, які набули розмірів епідемії. В світі кількість хворих на остеопороз становить 210 млн., а частота остеопоротичних переломів тіл хребців за останні десятиріччя збільшилась в 4 рази (В.В. Поворознюк та співавт., 2005,2010). Обидва ці комплексні захворювання поєднує мультифакторна етіологія, включаючи генетичні та середовищні компоненти з потенційною взаємодією між ними (В.В. Поворознюк, 2008; Blum M., 2005; C.J.Rosen, 2006; Т.Akune та співавт., 2007; С.Laet, J.A.Kanis, 2005).

На сьогодні не існує чіткої позиції щодо впливу ожиріння на розвиток остеопенічних станів; неоднозначність напрямку зв'язку між ожирінням та остеопорозом підтверджується даними різних досліджень (S.Kirchengast et al., 2002; Y.H. Hаsu., S.A.Venners, 2005; Lan-Juan Zhao et al., 2007). Таким чином, пошук спільних патогенетичних факторів розвитку ожиріння, остеопорозу та патології біліарної системи може вважатись актуальним для уточнення механізмів формування захворювань, а також обґрунтування нових терапевтичних підходів до лікування коморбідної патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в межах НДР Харківського національного медичного університету МОЗ України і є складовою частиною науково-дослідної роботи кафедри загальної практики - сімейної медицини «Патогенетичні варіанти порушень фосфор-кальцієвого обміну та кісткового метаболізму у хворих різного віку з патологією системи травлення та методи їх корекції» (№ держ. реєстрації 0106U001859). Здобувачем здійснено аналіз літературних джерел за даною проблемою, проведено обстеження хворих, аналіз отриманих даних, написання окремих глав звіту.

Мета роботи: удосконалення діагностики та підвищення якості лікування вторинного остеопорозу у хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння на підставі вивчення стану кальцієвого обміну, показників кісткового ремоделювання та структурно-функціонального стану кісткової тканини. остеопороз безкам'яний холецистит ожиріння

Задачі дослідження:

Проаналізувати характер сукупного перебігу та клініко-лабораторні дані у хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння.

Дослідити стан кальцієвого обміну у хворих на хронічний безкам'яний холецистит, що перебігає на тлі ожиріння, та виділити прогнозонегативні чинники захворювання.

Оцінити стан ліпідного обміну у хворих на хронічний безкам'яний холецистит у поєднанні з ожирінням та встановити вплив виявлених змін на перебіг захворювань.

Визначити показники ультразвукової денситометрії та кісткового ремоделювання у хворих на хронічний безкам'яний холецистит у поєднанні з ожирінням.

Обґрунтувати патогенетичну доцільність використання коригуючої терапії та розробити тактику диференціального лікування хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння.

Об'єкт дослідження: вторинний остеопороз у хворих на хронічний безкам'яний холецистит в поєднанні з ожирінням.

Предмет дослідження: клініка, показники кальцієвого гомеостазу, маркери кісткового ремоделювання, ліпідограма крові, функціональний стан кісткової тканини, результати лікування з використанням замісної терапії препаратами кальцію і гіполіпідемічними засобами та їхній вплив на клінічні, біохімічні, ультразвукові показники у хворих на хронічній безкам'яний холецистит на тлі ожиріння.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні, інструментальні, антропометричні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше в роботі визначені клініко-патогенетичні особливості перебігу остеопенічного синдрому на тлі хронічного безкам'яного холециститу та ожиріння. Вперше комплексно вивчені зміни кальцієвого гомеостазу, кісткового метаболізму та структурно-функціональний стан кісткової тканини у хворих з поєднаною патологією - хронічним безкам'яним холециститом, надлишковою вагою та ожирінням. Встановлено, що сукупний перебіг хронічного безкам'яного холециститу та ожиріння призводить до порушень кальцієвого гомеостазу та доволі часто супроводжується формуванням остеопоротичних станів. Визначена залежність між показниками кальцієвого гомеостазу, кістковим ремоделюванням та мінералізацією кісток. Доведена значущість визначення маркера кісткової резорбції кислої фосфатази для прогнозування розвитку остеодефіцитних станів у хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння. Патогенетично обґрунтовано включення до терапії комбінованих препаратів кальцію та гіполіпідемічних засобів у хворих на хронічний безкам'яний холецистит, що перебігає на тлі надлишкової ваги або ожиріння.

Практичне значення одержаних результатів. Визначення стану кальцієвого обміну та встановлення клініко-патогенетичних особливостей перебігу остеопенічного синдрому у пацієнтів з хронічним безкам'яним холециститом та ожирінням, дає можливість лікарям практичної охорони здоров'я отримати додаткові прогностичні критерії перебігу захворювань та сприяє підвищенню якості діагностики та ефективності лікування.

Запропонований спосіб діагностики (використання маркерів кісткового метаболізму) у хворих на хронічний безкам'яний холецистит з ожирінням має бути в нагоді для точної та ранньої діагностики остеопенічних станів. Застосування препаратів кальцію в такому разі буде сприяти підвищенню ефективності та якості лікування даних осіб.

Наукові розробки і матеріали дисертації впроваджені в навчальний процес кафедри загальної практики - сімейної медицини Харківського національного медичного університету; кафедри внутрішньої медицини №2 Донецького національного медичного університету ім. М.Горького; кафедри внутрішньої та сімейної медицини Луганського державного медичного університету. Матеріали роботи впроваджено в лікувальний процес клінічної лікарні №1, м. Харків; науково-практичний медичний центр Харківського національного медичного університету, Луганського шпиталю для інвалідів ВВВ, Донецької дорожньої лікарні.

Особистий внесок здобувача. Результати досліджень отримані особисто здобувачем, його внесок полягає в підборі та обстеженні хворих на обрані нозології, проведенні клінічних, лабораторних та інструментальних досліджень, складанні мети та задач дослідження. Автор самостійно проводив комплексне обстеження та лікування хворих на ХБХ, що перебігає на тлі ожиріння, проаналізував результати, провів статистичну обробку отриманих даних та особисто впровадив їх в практику.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи обговорені на міжвузівській науково-практичній конференції молодих вчених «Медицина третього тисячоліття», (м.Харків, 22-23 січня 2009 р.); на науково-практичній конференції ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т.Малої АМН України» - «Щорічні терапевтичні читаннях: сучасна терапія та її узагальнююча роль», (м. Харків, 20 травня 2010 р.); на науково-практичній конференції з міжнародною участю «Досягнення та перспективи експериментальної та клінічної ендокринології (9-ті Данилевські читання)», (м. Харків, 2-3 березня 2010 р.); на міжнародному міждисциплінарному конгресі III International Scientific Interdisciplinary Congress, (м. Харків,14-16 квітня 2010 р.); на науково-практичній конференції молодих вчених «Актуальные проблемы современной медицины», (м. Белгород, Россия, 11-12 листопада 2010 р.); на Українському Конгресі гастроентерологів (м. Дніпропетровськ, 6-7 вересня 2010); на науково-практичній конференції ДУ «Інститут терапії ім.Л.Т.Малої АМН України» - «Щорічні терапевтичні читання: нові технології та міждисциплінарні питання у загальнотерапевтичній практиці» (Харків, 14-15 квітня 2011 року).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 15 наукових праць, в тому числі 7 статей у фахових виданнях, визначених ВАК України, з них 5 статей - одноосібні, 8 тез в матеріалах конференцій та з'їздів.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 125 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, опису об'єкту та методів дослідження, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Бібліографічний покажчик містить 209 літературних джерел (145 кирилицею та 64 латиницею). Роботу проілюстровано 27 таблицями та 9 рисунками.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 110 хворих на хронічний безкам'яний холецистит (ХБХ), серед яких 90 мали надлишкову вагу або ожиріння, в тому числі: 39 осіб (43,3%) - надлишкову вагу; 28 (31,1%) - ожиріння 1 ступеню та 23 (25,6%) пацієнта - ожиріння 2 ступеню. Абдомінальний тип ожиріння реєстрували у 62 пацієнтів (68,9%).

Серед обстежених було 72 жінки (65,4%) та 38 чоловіків (34,6%) віком від 21 до 62 років. Показники умовної норми визначали на підставі обстеження 20 практично здорових осіб аналогічного віку та статі.

Маніфестація ХБХ відбувалася в більшості випадків впродовж 5-10 років. Критерієм включення в обстеження пацієнтів була відсутність супутньої клінічно-значущої патології зі сторони інших органів та систем (ІХС, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба, онкопатологія тощо), за виключенням надлишкової ваги або ожиріння та інформована згода пацієнта на участь в даному дослідженні.

Показники умовної норми встановлювалися на підставі обстеження 20 практично здорових осіб аналогічного віку.

Діагноз ХБХ встановлювали на підставі анамнезу, клінічних проявів, результатів лабораторних та інструментальних методів дослідження згідно з критеріями ВООЗ (МКХ-10, шифр К.81.1). Для оцінки стану сфінктерного апарату біліарного тракту та фізико-хімічних властивостей жовчі проводили багатофракційне дуоденальне зондування (БФДЗ) за В.А. Максимовим. З метою визначення змін з боку печінки, протокової системи та жовчного міхура здійснювали УЗ дослідження (апарат «Aloka SSD-256», 2007) за стандартною методикою.

Тяжкість ожиріння оцінювали згідно з критеріями International Diabetes Federation (IDF,2005 р.) на підставі розрахунку індексу маси тіла (ІМТ). Антропометрія для визначення розподілу жирової маси та ідентифікації типів ожиріння проводилась з визначенням показників: зріст, маса тіла, обвід талії (ОТ) за допомогою гнучкої стрічки на рівні пупка та обводу стегон (ОС) на рівні трохантерів. Для оцінки розподілу жиру в організмі вираховували індекс відношення об'єму талії до об'єму стегон (ІТС) за формулою: ІТС = ОТ/ОС, де ОТ - обвід талії (м), ОС - обвід стегон (м). Вираховували індекс маси тіла (ІМТ) за формулою Кетлє: ІМТ=маса тіла(кг)/зріст(мІ). ІМТ в межах (18,5-24,9) кг/мІ оцінювали як нормальний, (25-29,9) кг/мІ - як надлишкову масу тіла, (30,0-34,9) кг/мІ - як ожиріння 1 ступеня, (35,0-39,9) кг/мІ - ожиріння 2 ступеня, більше 40,0 кг/мІ - ожиріння 3 ступеня. Абдомінальний тип ожиріння діагностували при ІТС>0,85 у жінок та ІТС>0,93 у чоловіків.

Стан кісткового метаболізму визначали за активністю маркера кісткового формування (лужної фосфатази та її кісткового ізоферменту - КІЛФ) та маркера кісткової резорбції (КФ - тартратрезистентної кислої фосфатази) за методом Боданськи. Мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ) досліджувалась за допомогою ультразвукового денситометра (апарат LUNAR Achilles express, США, 2008). Визначали: індекс міцності кісткової тканини; Т-критерій (відхилення МЩКТ даного пацієнта від середнього значення показника у здорових осіб похилого віку відповідної статі); Z-критерій (відхилення від показників у групах людей, однакового з пацієнтом віку, статі та маси тіла). Отримані показники оцінювались згідно з рекомендаціями ВООЗ щодо критеріїв діагностики остеопорозу.

Рівень загального кальцію сироватки крові та жовчі визначали біохімічним методом з використанням реактиву о-крезол-фталеїну, набір реактивів PLIVA-Lachema (Чеська республіка). Іонізований кальцій сироватки крові розраховувався за допомогою формули Д.І.Міцюри.

Ліпідний спектр крові оцінювали за рівнем загального холестерину (ферментативний колориметричний метод); тригліцеридів (за реакцією з ацетилацетоном); холестерин б-ліпопротеїдів осадженням фосфорно вольфрамовою кислотою за методом Carsol; вміст ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), коефіцієнт атерогенності розраховували за тестами, об'єднаними у ліпідограму, яка включає тригліцериди, загальний холестерин та холестерин б-ліпопротеїдів. Дослідження проводилося на біохімічному аналізаторі з використанням наборів реагентів „Global Biomarketing Group”, США.

Рівень загального білку крові вивчався за біуретовою реакцією, активність АЛТ та АСТ - уніфікованим динітрофенілгідразиновим методом Райтмана-Френкеля.

Результати досліджень оброблені методом варіаційної статистики на персональному комп'ютері з використанням набору стандартних програм кореляційного аналізу з визначенням середніх арифметичних величин: М, м, д за допомогою електронних таблиць «Microsoft Exel XP 2000». Також використовували кореляційний аналіз - метод парної кореляції.

Результати дослідження та їх обговорення. Встановлено, що клінічний перебіг ХБХ у більшості хворих характеризувався проявами шлункової диспепсії: гіркота в роті (71,1%), нудота (67,8%), відрижка (77,8%); рідше - кишкової диспепсії (здуття та урчання в животі, порушення випорожнення; в 45,5% випадків - нестійкі випорожнення з переважанням закрепів). Біль у правому підребер'ї турбував 35,5% хворих; в 64,5% випадків пацієнтів непокоїли еквіваленти больового синдрому - тяжкість або дискомфорт в епігастрії та/або правому підребер'ї.

Оцінка даних об'єктивного дослідження дала змогу визначити, що у хворих на ХБХ з ожирінням переважали іритативні та правобічний вегетативний реактивний симптоми-синдроми (за Я.С.Цимерманом), що вказувало на часто рецидивуючий перебіг та тяжкість захворювання, в той час, як у пацієнтів з нормальною вагою частіше реєстрували симптоми загострення холециститу.

За результатами БФДЗ і динамічної сонографії найбільш характерним варіантом дисфункції жовчного міхура (ЖМ) у пацієнтів основної групи був гіпокінетично-гіпотонічний (67,8% випадків) та визначались непрямі ознаки недостатності сфінктера Одді. При біохімічному дослідженні жовчі встановлено, що в міхуровій жовчі у хворих обох груп концентрація холестерину (ХС) та жовчних кислот (ЖК) була нижче за норму. Ці показники у хворих з ожирінням не відрізнялись від аналогічних у пацієнтів з нормальною вагою. В той же час більш виражене зниження холато-холестеринового коефіцієнту (ХХК) за рахунок зниження пулу жовчних кислот визначали у хворих з ХБХ та ожирінням, що свідчило про нестабільність колоїдної рівноваги жовчі з розвитком літогенних змін. Це є наслідком порушення процесів жовчоутворення та інтестінального транзиту ЖК, пов'язаного зі зменшенням виділення жовчі, застійними явищами та запальними процесами в жовчному міхурі. Біліарний стаз створює умови для агломерації компонентів жовчі та прогресуванню захворювання. Такі зміни обумовлені й структурно-метаболічними змінами на рівні гепатоцитів, що характеризуються стеатозом.

При сонографії ЖМ з навантаженням підтверджувалось переважання гіпокінетично-гіпотонічної дискінезії ЖМ. Характерним було збільшення розмірів ЖМ натщесерце (в 46,4% випадків), у деяких хворих - наявність сформованого біліарного сладжа в його просвіті (в 12,2% випадків); одночасно у 21 хворого (23,2%) з ожирінням були виявлені ознаки жирової інфільтрації печінки.

Астено-вегетативний синдром зустрічався у всіх обстежених пацієнтів, але у клінічній картині захворювання не домінував. В той же час у хворих основної групи частіше спостерігалися загальна слабкість (74,2 % проти 45 % в групі співставлення), підвищена втомлюваність (71,4% та 40% відповідно).

Хворих з ожирінням також турбували прояви надлишкової ваги: 54 пацієнта (60%) мали скарги на естетичні проблеми, 17 хворих (18,9%) відмічали знижену толерантність до фізичного навантаження, задишку (наявність недостатності кровообігу та легеневої недостатності було виключено).

За результатами анкетування виявилось, що у більшості пацієнтів з ХБХ в анамнезі мали місце паління, низька фізична активність, нерегулярне та несбалансоване харчування, що є факторами ризику розвитку патології біліарного тракту та атерогенезу. Так, в групі пацієнтів з надлишковою масою тіла та ожирінням частіше зустрічались такі фактори ризику як обтяжена спадковість та низька фізична активність (62,6% та 85,3% відповідно), а у осіб з нормальною вагою - паління (27,3%). В обох групах понад 90% хворих відмічали незбалансоване та нерегулярне харчування

Встановлено, що рівень загального кальцію крові у хворих основної групи достовірно знижувався (2,21±0,03 ммоль/л) у порівнянні з групою контролю та вірогідно зменшувався показник іонізованого кальцію - до 1,04±0,02 ммоль/л (Р<0,01). Зміни в даних показниках призвели до підвищення рівню кальцієвого коефіцієнту-показника відносного вмісту іонізованого кальцію (ПВВІК), який характеризує перерозподіл даного елементу між біологічними рідинами. Так, в основній групі пацієнтів ПВВІК виявився найбільшим. Роботами Д.І.Міцюри доведено, що цей показник характеризує процеси нервово-м'язового збудження, тобто, вираженість клінічних симптомів знаходиться у зворотній пропорційній залежності від концентрації загального кальцію крові.

У 77,8% хворих мало місце підвищення окремих фракцій ліпідів крові, що супроводжувалось підвищенням індексу атерогенності. Так, вміст загального холестерину (ХС) сироватки крові у хворих на ожиріння та ХБХ дорівнював 8,1±0,7 ммоль/л, при ізольованому ХБХ - 6,2±0,6 ммоль/л та контролі - 4,3±0,6 ммоль/л. Значення ТГ сироватки крові складало 2,13±0,19 ммоль/л та 1,72±0,12 ммоль/л відповідно, при контролі - 1,21±0,12 ммоль/л. Вміст ЛПНЩ в основній групі хворих перевищував показники норми у 2,7 рази та в групі порівняння - у 2 рази, а рівень ЛПВЩ було знижено в 1,3 рази на відміну від групи порівняння, де він залишався в межах норми.

Одночасно проаналізована частота різних видів дисліпідемій згідно рекомендацій Об'єднаної робочої групи експертів Європейських товариств (1998 р.). Нормоліпідемія була виявлена у 65% осіб з ХБХ без ожиріння та у 22,2% хворих основної групи. Ізольована гіперхолестеринемія (ІІа тип ДЛП за класифікацією Фредеріксена) була притаманна 34,2% хворим основної групи та 42% пацієнтам групи співставлення. Комбінована гіперліпідемія (II b тип ДЛП) зустрічалась у 57,1% та у 7% осіб відповідно.

У хворих на ХБХ виявляли зміни стану кісткового ремоделювання: поєднаний перебіг ХБХ та ожиріння характеризувався змінами у маркерах кісткового ремоделювання, які залежали від стадії ожиріння. Відзначалось збільшення показника КФ та зниження КІЛФ з віком, при цьому початкові зміни (зниження остеогенезу) починалися вже з 30 річного віку. Найменша активність кісткоутворення була в групі хворих з ожирінням 1 ступеню: середні значення КІЛФ становили 51,07±3,40%; найбільша - у хворих на ХБХ з нормальною вагою - 55,58±4,34% (у здорових осіб 71,3±8,1%). У всіх хворих спостерігалось підвищення показника кісткової резорбції порівняно з контролем (0,97±0,12 ОД). Так, у хворих основної групи вміст КФ дорівнював 2,7±0,29 ОД , у хворих групи співставлення - 3,08±0,48 ОД.

Визначені гендерні особливості щодо формування остеопоротичних змін: поглиблення гіпокальціємії та кісткової резорбції на тлі зниження формування кісткової тканини відбувалося у жінок вже до 40 річного віку, набуваючи максимуму після 50 років. У чоловіків процес втрати кісткової тканини йде більш повільно, в основному за рахунок кісткової резорбції.

Отже, у хворих на ХБХ з нормальною вагою переважають процеси кісткової резорбції, у хворих на ХБХ з ожирінням - гальмування кісткоутворення.

При дослідженні мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) за допомогою УЗ денситометрії у 33,6% хворих визначені зміни кісткової тканини: остеопороз - у 11,8% та остеопенія - у 21,8%. Ступінь порушення процесів ремоделювання кісткової тканини корелював з віком та статтю: у жінок зниження МЩКТ зустрічалось у 2,8 разів частіше, ніж у чоловіків та в середньому на 10-15 років раніше. Втрата кісткової маси у жінок відбувалась у більш ранньому віці - від 31 до 45 років та поступово прогресувала. Ступінь втрати кісткової маси мав тенденцію до збільшення у жінок з нормальною вагою та у групі пацієнток з ожирінням 2 ступеню.

Встановлено кореляційний зв'язок між рівнем кислої фосфатази і загальним кальцієм сироватки крові (r =- 0,37), між рівнем кислої фосфатази та індексом міцності кісток (r =- 0,34), між рівнем КФ Т-і Z-критеріями - r =- 0,31, та r =- 0,32 відповідно (Р<0,05).

Таким чином, отримані результати свідчать, що пацієнти на ХБХ з підвищеною масою тіла та ожирінням складають групу ризику по виникненню ранніх змін в стані кісткової тканини, що обумовлює необхідність профілактики остеопенічних станів.

Було запропоновано метод профілактики та лікування остеопенії у хворих на ХБХ з надмірною вагою або ожирінням та супутньою дисліпідемією. Для порівняльної оцінки результатів пацієнти були розподілені на дві групи. Першу групу (основну) склали 30 пацієнтів з ХБХ та ожирінням, які отримували запропоновану терапію. Другу групу (група співставлення) - 40 хворих, яким призначалась загальноприйнята терапія. Обидві групи були рандомізовані за віком, статтю та тривалістю захворювання. Для корекції змін в кальцієвому обміні додатково призначали комплексний препарат кальцію з вітаміном D та мікроелементами по 1 таблетці двічі на день. Його призначення було обумовлено здатністю кальцію перехресно впливати на спільні патогенетичні ланки остеопенічного синдрому та хронічного холециститу. Дисліпідемія коригувалась в залежності від кількісних змін в показниках ліпідного обміну. Так, при незначній та помірній гіперліпідемії додатково призначали гіполіпідемічну дієту та офіцінальний препарат рослинного походження, якому притаманен такий ефект. При значних порушеннях ліпідного обміну використовували статини.

Призначення комплексного лікування з включенням до стандартної терапії препаратів кальцію та гіполіпідемічних засобів мало позитивний вплив на клінічний стан хворих: спостерігалось зменшення часу загострення ХБХ, більш швидке купірування симптомів холециститу та проявів остеопенії.

На тлі терапії комплексними препаратами кальцію у хворих основної групи відзначалось достовірні зміни в біохімічних показниках, тоді, як у пацієнтів групи співставлення динаміка кальцієвого обміну була відсутня. У хворих основної групи вихідний рівень загального кальцію сироватки крові складав 2,21±0,04 ммоль/л, після лікування - 2,35±0,02 ммоль/л (Р<0,05); рівень іонізованого кальцію до лікування склав 1,10±0,02 ммоль/л, після лікування 1,21±0,01 ммоль/л (Р<0,05); ПВВІК до лікування дорівнював 51,1%, після лікування зменшився до 47,8%. В групі порівняння ці показники не змінились.

Включення до терапії гіполіпідемічних препаратів сприяло зменшенню атерогенних властивостей плазми крові, причому найбільш виражений терапевтичний ефект спостерігався у хворих з гіперхолестеринемією легкого та помірного ступеню тяжкості: вміст ХС знизився майже до показників контролю. Так, при легкій ГХС до лікування рівень ХС складав 6,1±0,08 ммоль/л, після лікування - 5,2±0,28 ммоль/л (Р<0,05). При помірній ГХС рівень ХС був до лікування 7,0±0,08 ммоль/л, після лікування - 5,8±0,14 ммоль/л (Р<0,05).

Таким чином, отримані результати свідчать, що при поєднаному перебігу хронічного безкам'яного холециститу та ожиріння визначаються порушення ліпідного обміну й кальцієвого гомеостазу з формуванням остеопенічних станів. В такому разі можна вважати доцільним включення до лікувальної схеми препаратів для корекції кальцієвого та ліпідного обмінів.



ВИСНОВКИ

1. В дисертації представлено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто розв'язання наукової задачі: визначені особливості клінічного перебігу хронічного холециститу з ожирінням, підвищено якість діагностики ускладнень, а саме вторинного остеопорозу, розроблено прогностичні критерії перебігу захворювань, а завдяки використанню гіполіпідемічних та замісних препаратів кальцію поліпшено показники лікування таких хворих.

2. Поєднання хронічного безкам'яного холециститу та ожиріння має взаємообтяжливий негативний вплив на клінічні прояви: в більшості випадків виникав атиповий больовий абдомінальний синдром (64,5%), який характеризувався тривалістю, відсутністю чіткої локалізації (24,4%), не мав іррадіації (63,4%) та провокувався фізичним навантаженням; рецидиви захворювання з'являлися частіше й були довші. Серед диспепсичних проявів переважали: постійна гіркота в роті (77,1%) та відрижка повітрям (77,8%), здуття живота (77,8%), підвищення апетиту (15,5%).

3. У хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння визначені зміни в показниках кальцієвого гомеостазу: зменшувався вміст загального кальцію сироватки крові, іонізованого кальцію крові, що призводило до змін кальцієвого коефіцієнту; загальний кальцій жовчі в 4,3 рази перевищував контрольні показники. Дані результати можна розглядати як прогнозонегативні чинники розвитку вторинного остеопорозу.

4. Перебіг хронічного безкам'яного холециститу на тлі надлишкової ваги або ожиріння призводив до змін в показниках ліпідного обміну: частіше (57,1%) визначали комбіновану гіперліпідемію (II b тип за Фредеріксоном), або II a тип (34,2%), що розглядали як несприятливий фактор формування атерогенезу та жовчно-кам'яної хвороби.

5. Перебіг хронічного безкам'яного холециститу на тлі нормальної ваги суттєво знижує показники МЩКТ: ІМ = 74,8±3,1. Приєднання ожиріння погіршує стан кісткової тканини (ІМ дорівнював 71,2±2,2).

6. Поєднання хронічного безкам'яного холециститу та ожиріння супроводжувалося дисбалансом кісткового ремоделювання: зміни в показниках кісткового формування (за маркером КФ) були збільшені до 1,53±0,17 од відносно контролю та залежали від стадії ожиріння: максимальні були при 1-й ст. - 2,81±0,20 од. Рівень КІЛФ набував найменшого значення при ожирінні I ст. - 51,7±3,4%, тоді як при II ст. ожиріння та нормальній масі тіла КІЛФ дорівнював 58,3±3,8% та 55,58±4,4% відповідно. Отже, у хворих на хронічний безкам'яний холецистит сполучанні з ожирінням переважають процеси гальмування кісткоутворення, а у хворих з нормальною вагою - кісткової резорбції.

7. Додаткове призначення хворим на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння комбінованих препаратів кальцію та гіполіпідемічних засобів сприяє більш швидкій нормалізації клінічних проявів, корекції ліпідного спектру крові, кальцієвого гомеостазу та кісткового метаболізму, що призупиняє прогресування остеопенії та формування метаболічних порушень.

Практичні рекомендації

1. З метою виявлення остеопенічних станів на ранніх етапах поєднаного перебігу хронічного безкам'яного холециститу та ожиріння рекомендується визначати кальцієвий коефіцієнт (показник відносного вмісту іонізованого кальцію); в якості скринінгового методу - ультразвукову денситометрію.

2. Для прогнозування розвитку остеодефіцитних станів у хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння рекомендується використовувати визначення маркера кісткової резорбції - кислої фосфатази та маркера кісткового формування - кісткового ізоферменту лужної фосфатази.

3. При визначенні змін в показниках кальцієвого обміну до комплексної терапії хронічного безкам'яного холециститу, що перебігає на тлі надлишкової ваги та ожиріння, рекомендується призначати комбіновані препарати кальцію за схемою (3 місяці поспіль).

4. Для оптимізації лікування хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння з метою профілактики формування атерогенних змін рекомендується введення до схеми терапії гіполіпідемічних препаратів.



СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Карташова К.М. Особливості клініко-лабораторного перебігу хронічного безкам'яного холециститу у хворих з ожирінням / К.М.Карташова // Науково-практичний журнал „Медицина і ...”.- 2009.- №4(26).- С.65-69

2. Карташова К.М. Гендерні особливості стану кісткової тканини у хворих з ожирінням та хронічним холециститом / Л.М. Пасієшвілі, К.М. Карташова // Сімейна медицина. - 2010. - №3. - С.98-100 (Здобувачем здійснено клінічне обстеження хворих, проведена статистична обробка отриманих даних).

3. Карташова К.М. Особливості кальцієвого та ліпідного обмінів у хворих на хронічний холецистит та ожиріння / К.М. Карташова // Кримський терапевтичний журнал.-2010.-№1.-С.27-30.

4. Карташова К. М. Шляхи корекції порушень кісткового обміну у хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння / К.М. Карташова // Вестник неотложной и восстановительной медицины.-2010.-№ 4.- С. 71-73

5. Карташова К.М. Стан кісткової тканини у хворих на хронічний безкам'яний холецистит в поєднанні з ожирінням / К.М. Карташова // Гастроентерологія: міжвідомчий збірник, Дніпропетровськ, «Журфонд». -Вип. 44.-2010.-С.44-47

6. Карташова К.М. Роль лептинемии, липидного и кальциевого обмена в прогрессировании хронического бескаменного холецистита, протекающего на фоне ожирения / Л.М.Пасієшвілі, К.М.Карташова // Експериментальна та клінічна медицина.-2010.- №1. - С.104-107 (Здобувачем здійснено клінічне обстеження хворих, проведена статистична обробка отриманих даних).

7. Карташова К.М. Гиполипидемическая терапия у больных с хроническим холециститом на фоне ожирения / К.М.Карташова // Проблеми екологічної та клінічної генетики та імунології.-2011. - №1(105). - С. 31-33

8. Карташова, К.М.Особливості кальцієвого обміну у хворих на ожирення та хронічниий холецистит/ К.М. Карташова, Л.М. Пасієшвілі // Досягнення та перспективи експериментальної і клінічної ендокринології (дев'яті Данилевські читання): матеріали наук.-практ. конф. з міжнар. участю (Харків, 2-3 березня 2010 р.), Х., 2010. - С. 46

9. Kartashova K.M. Changes in calcium and lipid metabolism in patients with obesity and biliary pathology / K.M Kartashova // III International Scientific Interdisciplinary Congress, (Харків, 14-16 квітня, 2010 р.) / Харк. нац. мед. ун-т- Х., 2010. - С. 31

10. Карташова, К.М. Стан ліпідного обміну у хворих на хронічний холецистит та ожиріння / К. М. Карташова // «Медицина третього тисячоліття»: збірник тез міжвузівської конференції молодих вчених та студентів (Харків, 20-21 січня 2009 р.) / МОЗ України, Харк. нац. мед. ун-т; - Х., 2009. - С .51-52.

11. Карташова К.М. Мінеральна щільність кісткової тканини у хворих на хронічний холецистит з надмірною вагою / К.М. Карташова // Матер. науково-практ. конференції «Щорічні терапевтичні читання: сучасна терапія та її узагальнююча роль у клініці внутрішніх хвороб», (Харків,15-16 квітня 2010 р/ Харк. нац. мед. ун-т.- Х., 2010. -С.17-18

12. Карташова К.М. Особливості кісткового ремоделювання у хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння / К.М.Карташова // Матер. науково-практ. конференції «Актуальні питання сучасної терапії», (Харків, 20 травня 2010 р.)- Х., 2010.- С. 25

13. Карташова Е.Н. Возрастной и половой диморфизм в развитии остеопенического синдрома у больных с холециститом и ожирением / Е.Н.Карташова // Матер. международной научно-практ. конференции «Геронтологические чтения-2010», (Белгород, 11-12 ноября 2010 г.)- Белгород: 2010. -С.36.

14. Карташова Е.Н. Лептинемия и кальциевый обмен у больных с ожирением и хроническим бескаменным холециститом / Л.М.Пасиешвили, Е.Н.Карташова // «Фундаментальні проблеми внутрішньої медицини - від молекули до практичного одужання»: матер. VI Південноукраїнської наук.-практ.конф. (Одеса, 6 квітня 2011 р.), Одеса,2011.- С.123. (Здобувачем здійснено клінічне обстеження хворих, проведена статистична обробка отриманих даних).

15. Карташова Е.Н. Хронический бескаменный холецистит и ожирение: роль лептинемии и липидного обмена в прогрессировании заболевания / Л.М.Пасиешвили, Е.Н.Карташова // «Щорічні терапевтичні читання: нові технології та міждисциплинарні питання у загальнотерапевтичній практиці»: матер.наук.-практ.конф. ДУ «Інститут терапії ім. Л.Т.Малої НАМН України», (Харків, 14-15 квітня 2011 р.), Х.,2010.-С.179. (Здобувачем здійснено клінічне обстеження хворих, проведена статистична обробка отриманих даних).



АНОТАЦІЯ

Карташова К.М. Механізми реалізації вторинного остеопорозу у хворих на хронічний безкам'яний холецистит та ожиріння. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2011.

Дисертаційну роботу присвячено оптимізації діагностики та лікування хронічного безкам'яного холециститу (ХБХ), що перебігає в поєднанні з надлишковою вагою або ожирінням, на підставі визначення факторів ризику розвитку остеопорозу, оцінки порушень кальцієвого гомеостазу та ремоделювання кісткової тканини.

Уперше встановлено, що сукупний перебіг ХБХ та ожиріння супроводжується змінами в показниках кальцієвого обміну: відбувається зменшення вмісту загального та іонізованого кальцію сироватки крові зі зміною кальцієвого коефіцієнту, що відображає зміни клітинно-позаклітинного вмісту даного макроелементу. Визначено, що у хворих з поєднанням ХБХ та ожиріння відбувається формування вторинного остеопорозу, що проявляється дисбалансом кісткового ремоделювання - гальмуванням кісткоутворення, на відміну від пацієнтів з нормальною вагою, де переважають процеси кісткової резорбції.

Доведено, що підвищення маси тіла у хворих з ХБХ призводить до змін в показниках ліпідного обміну, які характеризуються формуванням комбінованого II b типу або II a типу гіперліпідемії за Фредеріксоном, що є несприятливим фактором виникнення метаболічного синдрому.

Визначено кореляційний зв'язок між показниками кальцієвого гомеостазу, кісткового ремоделювання та мінералізацією кісток, що може бути використано для скринінгу остеопенічного стану у хворих на ХБХ.

Запропоновано індивідуалізовані схеми гіполіпідемічної та замісної терапії комбінованими препаратами кальцію у хворих з виразними зсувами в показниках ліпідного та кальцієвого обміну, що сприяло підвищенню лікувального ефекту.

Ключові слова: хронічний безкам'яний холецистит, ожиріння, патогенез, кальцій, ремоделювання кісткової тканини, вторинний остеопороз.



АННОТАЦИЯ

Карташова Е.Н. Механизмы реализации вторичного остеопороза у больных хроническим бескаменным холециститом и ожирением. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Харьковский национальный медицинский университет МЗ Украины. Харьков, 2011.

Диссертация посвящена оптимизации диагностики и лечения хронического бескаменного холецистита, протекающего на фоне ожирения на основании определения факторов риска развития остеопороза, оценки показателей кальциевого гомеостаза и маркеров ремоделирования костной ткани.

Обследовано 110 больных хроническим бескаменным холециститом (ХБХ). Основную группу (90 человек) составили больные ХБХ и ожирением, группу сравнения - 20 пациентов с хроническим бескаменным холециститом и нормальным весом. В контрольную группу вошло 20 практически здоровых лиц аналогичного пола и возраста. Масса тела оценивалась с учетом ИМТ. С учетом характера распределения жировой ткани абдоминальный тип ожирения регистрировали в 68,9% случав.

Всем больным проводилось общеклиническое, антропометрические и инструментальные обследования. Оценка кальциевого обмена осуществлялась биохимическим методом путем определения общего кальция крови и желчи, а также ионизированного кальция крови; оценка костного метаболизма - по активности маркера костного формирования - щелочной фосфатазы и ее костного изофермента, а также маркера костной резорбции - кислой фосфатазы. Определяли липидный спектр крови - уровни общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП, ЛПОНП, коэффициент атерогенности. Состояние минеральной плотности кости оценивали при помощи ультразвуковой денситометрии пяточной кости (аппарат LUNAR Achilles express, США, 2008).

Установлено, что у большинства пациентов с хроническим бескаменным холециститом и ожирением наблюдалась гипер- и дислипидемия с преобладанием атерогенных типов дислипидемии (тип II b и тип II а по Фридериксену). Показано, что у больных с ХБХ возникает гипокальциемия, что проявлялось снижением уровня ионизированного кальция крови и повышением уровня кальция в желчи. В основной группе обследованных отмечалось достоверное снижение показателей кальциевого обмена в крови и повышение уровня кальциевого коэффициента - показателя относительного содержания ионизированного кальция, который характеризует перераспределение данного элемента между биологическими жидкостями. У обследованных пациентов также наблюдались изменения в показателях костного ремоделирования: повышение уровня кислой фосфатазы и снижение активности костного изофермента щелочной фосфатазы. В группе пациентов с ожирением преобладали процессы торможения костеобразования, в группе больных хроническим холециститом с нормальным весом - процессы костной резорбции. Детальный анализ процессов костного ремоделирования у больных с хроническим холециститом позволил установить тенденцию к увеличению показателя кислой фосфатазы и снижению уровня костного изофермента щелочной фосфатазы с возрастом, причем первые изменения (снижение остеогенеза) начинались уже с 30 летнего возраста. Были определены гендерные особенности формирования остеопении у обследованных пациентов разных возрастных групп. У женщин уже в возрасте до 40 лет наблюдается усиление гипокальциемии и костной резорбции на фоне снижения костеобразования, набирая максимума после 50 лет. У мужчин процесс потери костной ткани идет медленнее, в основном за счет костной резорбции. Исследование минеральной плотности костной ткани при помощи ультразвуковой денситометрии выявило наличие изменений в виде остеопении и остеопороза. Степень нарушения процессов ремоделирования костной ткани у больных с хроническим холециститом коррелировала с возрастом и полом: у женщин снижение минеральной плотности костной ткани встречалось чаще. Наблюдалась тенденция к большей потере костной массы у женщин в группах с нормальным весом и ожирением 2 степени.

Установлена корреляционная связь между уровнем кислой фосфатазы и общим кальцием сыворотки крови (r=-0,37), между уровнем кислой фосфатазы и индексом прочности костей (r=-0,34), между Т- и Z-критериями - r=-0,3, та r=-0,32 соответственно.

Предложен метод профилактики и лечения остеопенических состояний у больных хроническим холециститом и ожирением. С учетом полученных результатов было рекомендовано дополнительно к базисной терапии назначать комплексный препарат кальция, витамина Д и микроэлементов и официнальный растительный гиполипидемический препарат. Показано его положительное влияние на липидный спектр крови, а использование остеопротективной терапии в комплексной терапии приводило к нормализации показателей кальциевого метаболизма и уменьшению проявлений болевого синдрома.

Ключевые слова: хронический бескаменный холецистит, ожирение, патогенез, кальций, ремоделирование костной ткани, вторичний остеопороз.



SUMMARY

Kartashova K.M. Mechanisms of secondary osteoporosis in patients with chronic noncalculous cholecystitis and obesity. - The manuscript.

Thesis for candidate of medical sciences degree, speciality 14.01.02 - Internal Medicine. - Kharkiv National Medical University of Ministry of Health of Ukraine,Kharkiv,2011. Thesis is devoted to optimization of diagnosis and treatment of chronic noncalculous cholecystitis (CNC), which runs in conjunction with overweight or obesity, based on detection of risk factors for osteoporosis, assessment of violations of calcium homeostasis and bone remodelling.

It was found that the course of CNC and obesity is accompanied by changes in parameters of calcium metabolism: there is a reduction of total and ionized calcium ratio, which reflects changes in cell and extracellular content of this macroelement. It was determined that secondary osteoporosis is formed in patients with CNC and obesity. Osteopenic syndrome in this group of patients is the result of imbalance of bone remodelling process, in contrast to patients with normal weight dominated the processes of bone resorption.

It was shown that increased body mass in patients with CNC leads to changes in lipid metabolism, characterized by the formation of the combined type of hyperlipidemia (type II b or II a by Friederikson). That is an unfavorable factor of metabolic syndrome.

The correlation between indices of calcium homeostasis, bone remodelling and mineralization of bone was determined. It can be used for screening osteopenic state in patients with CNC.

It was proposed to include to the individual treatment regimen the combined medication of calcium, vitamin D3 with microelements and officinal herbal hypolipidemic preparation in patients with distinct shifts in lipid and calcium metabolism.

Key words: chronic noncalculous cholecystitis, obesity, pathogenesis, calcium, bone remodelling, secondary osteoporosis. 

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АЛТ -- аланінамінотрансфераза

АСТ -- аспартатамінотрансфераза

БФДЗ -- багатофракційне дуоденальне зондування

ГХС -- гіперхолестеринемія

ДЛП -- дисліпопротеїнемія

ЖКХ -- жовчнокам'яна хвороба

ЖМ -- жовчний міхур

ІМ -- індекс міцності

ІМТ -- індекс маси тіла

КА -- коефіцієнт атерогенності

КІЛФ -- кістковий ізофермент лужної фосфатази

КФ -- кисла фосфатаза

ЛПВЩ -- ліпопротеїди високої щільності

ЛПДНЩ -- ліпопротеїди дуже низької щільності

ЛПНЩ -- ліпопротеїди низької щільності

ЛФ -- лужна фосфатаза

МКМ -- маркери кісткового метаболізму

МЩКТ -- мінеральна щільність кісткової тканини

ОП -- остеопороз

ОС -- об`єм стегон

ОТ -- об`єм талії

ПВВІК -- показник відносного вмісту іонізованого кальцію

УЗД -- ультразвукове дослідження

ХБХ -- хронічний безкам`яний холецистит

ХС -- холестерин

Размещено на Allbest.ru

...