Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Роль персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій у розвитку рекурентних форм обструктивного бронхіту у дітей

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. У ході численних досліджень (О.И Ласица, 2004; Е.И. Юлиш с соавт., 2006; К.Е. Ефендиева с соавт., 2007; H. Bisgaard et al., 2007) встановлено, що рецидивуючі захворювання органів дихання в дітей із оборотною обструкцією бронхів (рекурентним гострим обструктивним бронхітом) належать як до критеріїв ризику розвитку БА, так і до її ранніх діагностичних ознак.

В останні роки одержано дані про роль не тільки алергічних, а й інших механізмів у розвитку хронічного запального процесу у бронхах, що обумовлює їх гіперчутливість і гіперреактивність із формуванням рецидивуючого бронхообструктивного синдрому. Зокрема, одним із тригерів рецидивуючої бронхообструкції може бути персистуюча інфекція (О.П. Волосовец, 2007; Е.И. Юлиш, А.Е. Абатуров, 2008; R.D. Hardy et.al., 2002; N.R. Maakaroun et al., 2010).

Серед інфекційних агентів, які викликають хронічний перебіг інфекційного процесу й такий, що прогресує повільно, важливе значення мають персистуючі внутрішньоклітинні інфекції - ВПГ 1 і 2 типів, ЦМВ, ВЕБ, хламідофіла пневмонія, мікоплазма пневмонія, які визначають ризик розвитку патологічних відхилень у стані здоров'я (S. Wensel, 2005; И.В. Богадельников, 2006; H. Bisgaard et al., 2007; Z. Zivkovic, 2007 и др.). Інфекційні агенти, діючи через неспецифічні механізми, навіть в осіб без початкової схильності до алергії створюють у респіраторному тракті умови для формування гіперреактивності бронхів, а у випадках персистуючого, хронічного перебігу інфекційно-запального процесу - її закріплення з розвитком обструктивних хвороб легень (О.И. Ласица, 2004; Юлиш Е.И. с соавт., 2008; L.C. Von Hertzen, 2002; H. Williams et al., 2005).

Етіологічний синергізм патологічних факторів, які впливають на дитину в різні періоди його розвитку, визначає актуальність наукових досліджень ролі впливу персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій як однієї з причин, що викликають рецидивуючу бронхообструкцію в дітей, і розроблення методів етіопатогенетичной терапії та реабілітації хворих із рекурентними формами гострого обструктивного бронхіту.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького (ректор ДонНМУ - член-кор. АМН Украини, д.мед. н., професор Ю.В. Думанський), на кафедрі пропедевтики педіатрії (завідувач кафедри - д.мед. н., професор Є.І. Юліш) і є фрагментом планової науково-дослідної роботи кафедри пропедевтики педіатрії ДонНМУ ім. М. Горького спільно з МОЗ України «Диференційований підхід до терапії рекурентних обструктивних бронхітів у дітей раннього віку», державний реєстраційний номер 0109U008708 (термін виконання 2010-2012 рр.), шифр програми МК 10.05.01.

Мета дослідження - підвищення ефективності лікування й профілактики асоційованих з персистуючою внутрішньоклітинною інфекцією рекурентних форм гострого обструктивного бронхіту в дітей, шляхом вивчення патогенетичних механізмів розвитку захворювання й розроблення методів його диференційованої терапії.

Завдання дослідження:

1. Вивчити інфікованість персистуючими внутрішньоклітинними інфекціями (ЦМВ, ВПГ, ВЕБ, хламідофіла й мікоплазма пневмонія) дітей із рекурентними формами гострого обструктивного бронхіту.

2. Виявити преморбідні фактори, що впливають на розвиток і перебіг рекурентних форм гострого обструктивного бронхіту у дітей із персистуючим перебігом внутрішньоклітинних інфекцій.

3. Визначити особливості перебігу обструктивного синдрому в дітей із рекурентними формами захворювання на фоні персистенції внутрішньоклітинних інфекцій.

4. Вивчити особливості цитокінового, інтерферонового статусу й Th₁, Th₂-імунної відповіді в дітей із рекурентними формами обструктивного бронхіту, що проходить на фоні різного перебігу персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій.

5. Розробити методи диференційованого етіопатогенетичного лікування й реабілітації дітей із рекурентними гострими обструктивними бронхітами залежно від типу й характеру перебігу персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій і оцінити їх ефективність.

Об'єкт дослідження - рекурентні форми гострого обструктивного бронхіту, асоційованого з персистуючими внутрішньоклітинними інфекціями (ЦМВ, ВПГ, ВЕБ, хламідофіла й мікоплазма пневмонія) у дітей.

Предмет дослідження - інфікованість персистуючими внутрішньоклітинними інфекціями (ЦМВ, ВПГ, ВЕБ, Хламідофіла і Мікоплазма пневмонія) серед дітей з рекурентними формами гострого обструктивного бронхіту; особливості перебігу РГОБ, характер перебігу бронхообструктивного синдрому в дітей із РГОБ на фоні запального процесу, викликаного персистуючими внутрішньоклітинними інфекціями; стан цитокінового й інтерферонового статусів дітей із РГОБ і внутрішньоклітинними інфекціями; ефективність етіотропної та патогенетичної терапії РГОБ.

Методи дослідження: клінічний, клініко-лабораторний, імунологічний (ДНК досліджуваних внутрішньоклітинних інфекцій методом ПЛР і рівень специфічних антитіл до них - методом ІФА), рівень IgE, б- і г-ІФН, інтерлейкінів (IL - 1, 2, 4, 10), інструментальні (рентгенографія органів грудної клітки, УЗД вилочкової залози), статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше на сучасному методологічному рівні визначено вплив персистуючого перебігу внутрішньоклітинних інфекцій (ЦМВ, ВПГ, ВЕБ, хламідофіла та мікоплазма пневмонія) на розвиток рекурентних форм гострого обструктивного бронхіту в дітей.

Виявлено особливості імунних зрушень при РГОБ, що перебігає на фоні персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій.

Вперше встановлено, що персистуючий перебіг внутрішньоклітинних інфекцій сприяє рецидивуванню бронхообструкції в дітей і формуванню бронхіальної астми.

Розроблено й застосовано в клінічній практиці метод етіотропної та патогенетичної терапії РГОБ у дітей, що перебігає на фоні персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій.

Вперше запропоновано спосіб профілактики розвитку бронхіальної астми в дітей, пов'язаної з інфекційним процесом у дихальних шляхах (патент на корисну модель №35802 «Спосіб профілактики розвитку бронхіальної астми у дітей раннього віку з рецидивуючим обструктивним бронхітом», зареєстровано в Державному реєстрі патентів України на винаходи 10.10.2008 р.).

Практичне значення одержаних результатів. Обґрунтовано необхідність обстеження дітей з рекурентними формами гострого обструктивного бронхіту на наявність персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій та характер їх перебігу методами молекулярно-біологічної та серологічної діагностики.

Одержані в роботі дані про роль персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій у розвитку рекурентних гострих обструктивних бронхітів у дітей і формуванні БА дозволили розробити метод диференційованої етіопатогенетичної терапії з використанням противірусних (при герпесвірусних інфекціях) і антибактеріальних засобів (при мікоплазмозі та хламідіозі), що сприяє зниженню частоти рецидивів бронхіальної обструкції та профілактиці формування бронхіальної астми в дітей.

Впровадження результатів дослідження. Теоретичні положення та практичні рекомендації дисертаційної роботи використовуються в навчальному процесі на педіатричних кафедрах Донецького національного медичного університету ім. М. Горького, кафедри педіатрії №2 з курсом медичної генетики й неонатології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Розроблений автором метод терапії впроваджено в роботу дитячих інфекційних відділень міських лікарень мм. Донецька, Запоріжжя, Києва, Дніпропетровська, Івано-Франківська.

Особистий внесок здобувача. Самостійно проведено аналіз вітчизняної та зарубіжної літератури з теми. Автором особисто проведено клінічне обстеження дітей, що страждають на рекурентні форми гострого обструктивного бронхіту, взяття матеріалу для дослідження. Самостійно проаналізовано дані анамнезу, результати обстеження дітей із РГОБ, інфікованих досліджуваними внутрішньоклітинними агентами, проведено статистичну обробку даних з подальшою інтерпретацією та узагальненням одержаних результатів. Самостійно проведено катамнестичне спостереження за дітьми протягом 18 місяців. Сформульовано висновки та практичні рекомендації.

Апробація роботи. Основні положення дисертації й результати досліджень доповідались і обговорювалися на IV науково-практичній конференції з міжнародною участю «Проблемні питання лікування дітей» (Київ, 2008); Українській науково-практичній конференції «Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією» (Харків, 2008); II Всеукраїнській науково-практичній конференції «Медико-психологічні та соціальні проблеми дітей групи соціального ризику, шляхи подолання» (Луганськ, 2008); II науково-практичній конференції з міжнародною участю «Внутрішньоклітинні інфекції та стан здоров'я дітей у ХХI ст.» (Донецьк, 2008); науково-практичній конференції «Проблеми пульмонології та алергології в сучасній клінічній практиці» (Донецьк, 2009); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання алергології у дітей та дорослих» (Запоріжжя, 2009); ХI Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Запоріжжя, 2009); науково-практичній конференції з міжнародною участю «Новітні технології в педіатричній науці, практиці та освіті» (Одеса, 2010); ХII Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання педіатрії» (Донецьк, 2010).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 робіт, які відбивають її основні положення, з них 7 статей - у наукових фахових виданнях ВАК України, 8 робіт - у матеріалах і тезах конференцій, з'їздів. Зареєстровано патент на корисну модель №35802 «Спосіб профілактики розвитку бронхіальної астми у дітей раннього віку з рецидивуючим обструктивним бронхітом». За результатами роботи видано методичні рекомендації «Етіопатогенетична терапія рецидивуючих обструктивних бронхітів у дітей раннього віку з персистуючими інфекціями».

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційну роботу викладено на 169 сторінках друкованого тексту. Основний текст складається зі вступу, огляду літератури, розділу матеріалів і методів дослідження, 2 розділів результатів власних досліджень, аналізу одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій. Перелік використаних літературних джерел, розміщений на 24 сторінках, включає 240 наукових публікацій, зокрема 55 - іноземними мовами. Роботу ілюстровано 37 таблицями та 15 рисунками, які займають повних 27 сторінок.

Основний зміст роботи

рекурентний бронхіт дитина етіопатогенетичний

Матеріали та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань було проведено клініко-лабораторне обстеження дітей віком від 6 місяців до 4 років, які проживають у Донецькому обласному клінічному будинку дитини «Малютка», з клінічними проявами рекурентного гострого обструктивного бронхіту (кількість епізодів 3 і більше на рік). Дослідження проводилося протягом 2006-2009 рр.

Критерії включення дітей у дослідження - повторні (3 рази й більше протягом року) епізоди гострого обструктивного бронхіту, вік - 6 місяців - 4 роки, відсутність уродженої чи спадкової патології розвитку органів дихання.

Критерії виключення - бронхіальна астма, уроджена чи спадкова патологія розвитку органів дихання, пневмонія.

У дослідження включено 117 дітей віком від 6 місяців до чотирьох років, серед яких більшість склали хлопчики - 73 (62,4%), дівчаток було 44 (37,6%). Обстеження дітей проводилося під час епізоду бронхіальної обструкції за загальноприйнятою схемою, яка включає огляд, перкусію, аускультацію.

Діагностика типу й характеру перебігу інфекцій, що вивчалися: перший рівень полягав у дослідженні в сироватці крові специфічних антитіл класу IgG до вірусів ЦМВ, ВПГ, ВЕБ, до Мікоплазми і Хламідофіли пневмонія методом імуноферментного аналізу (ІФА) з допомогою комерційних тест-систем «Вектор-Бест» (Новосибірськ, Росія). Негативний результат тестування на антитіла класу IgG у імунокомпетентних дітей виключав необхідність їх подальшого обстеження (дітей із уродженим гуморальним імунодефіцитом серед обстежених не було). Другий рівень - біологічне дослідження методом ПЛР-аналізу з метою виявлення ДНК збудника в мокротинні та змивах слизової оболонки носоглотки. Для виявлення фрагмента ДНК інфекційних агентів у біологічних середовищах застосовували набір реагентів Цитопол, Герпол, Ебарпол, Пневмопол-Хл-КТ, Полімік 1 науково-виробничої фірми «Литех» (Москва, Росія).

Для оцінки ступеня сенсибілізації хворих із рекурентними формами гострого обструктивного бронхіту й ризиком рецидивів бронхообструкції враховували рівень еозинофілії периферичної крові, загального IgE. Вміст загального IgE визначали методом імуноферментного аналізу на пристрої АІФ - Ц - 01 з діагностичною тест-системою «Діаплюс».

Визначення вмісту інтерлейкінів - 1, 2, 4, 10 проводили методом ІФА з використанням стандартного комерційного набору реактивів ТОВ «Протеиновый контур» (С.-Петербург, Росія). Інтенсивність забарвлення продукту ферментативної реакції кількісно оцінювали на ридері PR2100 SANOFI DIAGNOSTIC PASTEUR (Франція). Визначення вмісту б-, г-інтерферонів проводили методом ІФА з використанням стандартного комерційного набору реактивів ТОВ «Протеиновый контур» (С.-Петербург, Росія).

Загальноклінічне обстеження проводилося в період епізоду бронхіальної обструкції та через 3 і 6 місяців після проведеної специфічної етіопатогенетичної терапії; обстеження інфікованості інфекціями, що вивчалися, - до лікування та через 3 і 6 місяців; визначення загального IgE і цитокінового статусу проводилося до і через 3 місяці після проведення специфічної терапії.

Статистичну обробку даних, одержаних у результаті проведеного дослідження, виконували з допомогою програмного продукту STATISTICA for WINDOWS 6.0 (фірма StatSoft, США). Було використано варіаційний аналіз усіх досліджуваних параметрів із визначенням середнього значення (М), медіани (Ме), середнього квадратичного відхилення (у), стандартної похибки середнього (m), визначення нормальності розподілу параметрів у вибірці із застосуванням критерію Шапіро-Вілкса, статистичної значущості змін досліджуваних параметрів непараметричними методами (для залежних вибірок - Т-критерій Вілкоксона, для незалежних вибірок - U-критерій Манна-Уітні), що обумовлене відсутністю нормальності розподілу за багатьма показниками дослідження, достовірність відмінностей між відносними частотами - за критерієм Стьюдента, кореляційний аналіз (критерій Спірмена с), непараметричне порівняння незалежних груп із застосуванням критерію Краскела-Уолліса, метод бінарної логістичної регресії.

Результати дослідження та їх обговорення. У результаті дослідження виявлено, що 85 (72,6%) зі 117 пацієнтів із РГОБ були інфіковані одним чи асоціацією збудників (Chlamidophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Herpes simplex 1/2, Cytomegalovirus, Virus Epstein Barr), вони склали І групу спостереження. У 60 дітей з цієї групи (70,6%) виявлено активний перебіг інфекційного процесу: визначалася ДНК досліджуваних інфекційних агентів у мокротинні чи змивах слизової оболонки носо-глотки, у крові - високий рівень специфічних IgG - група Іа (середній вік - 2,32±0,12 років). Латентний перебіг інфекції, діагностований за відсутністю ДНК збудників у досліджуваних середовищах і низьким у динаміці спостереження рівнем специфічних IgG до інфекцій, що виявлялися, визначено у 25 (22,1%) інфікованих дітей, вони склали групу Іб (середній вік - 2,55±0,19 років). До ІІ групи спостереження було віднесено 32 (27,4%) дитини з РГОБ, у процесі обстеження яких інфікування збудниками, що вивчалися, виявлено не було (середній вік - 2,55±0,14 років). Одержані дані співставлялися з результатами обстеження 25 практично здорових ровесників (2,670,18 років) - III група дослідження, серед яких 64% (n=16) хлопчиків і 36% (n=9) дівчаток.

У більшості випадків у інфікованих дітей превалювало герпесвірусне інфікування: цитомегаловірус - у 70 (82,4%) випадках, з них у 54 (77,1%) - його активний перебіг, у 16 (22,9%) - латентний, вірус Епштейна-Барр - у 58 (68,2%) випадках, з них у 43 (74,1%) - активний перебіг інфекції та в 15 (25,9%) - латентний. Вірус простого герпесу було діагностовано в 46 (54,1%) випадках інфікування, причому в 35 (76,1%) - з активним перебігом інфекційного процесу, в 11 (23,9% - з латентним. Хламідофіла пневмонія діагностовано у 8 (9,4%) хворих з переважно латентним перебігом - у 5 (62,5%) випадках. Мікоплазма пневмонія виявлено у 12,9% хворих переважно з активним перебігом - у 7 (63,6%) випадках. У дітей із активним перебігом інфекційного процесу частіше за все діагностувалась асоціація ЦМВ із ВПГ і ВЕБ - у 23 (38,3%) випадках. У 9 (15,0%) випадках діагностувалася комбінація ЦМВ із ВПГ, у 8 (13,3%) дітей - ЦМВ із ВЕБ (рис.).

Під час аналізу анамнестичних даних у дітей I групи достовірно частіше зустрічались анте- й інтранатальні фактори ризику розвитку інфекції (табл. 1). Особливо виражені відмінності відзначались у частоті факторів, що впливають у період внутрішньоутробного розвитку дітей - більше 70% дітей зазнали несприятливого впливу з боку матері. У групі порівняння частота негативних впливів була менш вираженою (менше 50% випадків).

Методом визначення кореляційних зв'язків було одержано достовірні дані про наявність зв'язків між інфікованістю хворих персистуючими внутрішньоклітинними інфекціями та аналізованими перинатальними характеристиками. Значущі відмінності даних, що вивчались, інфікованих і неінфікованих дітей виявлено в показниках якості диспансерного спостереження за матерями під час вагітності, абортами в анамнезі, загрозою переривання чинної вагітності, плацентарною недостатністю та супутньою патологією жінок (р<0,05).

Особливості анамнезу та клінічного перебігу епізоду захворювання в дітей із РГОБ залежно від інфікованості персистуючими внутрішньоклітинними інфекціями

Під час розрахунку методом бінарної логістичної регресії впливу зазначених преморбідних материнських факторів на інфікованість персистуючими внутрішньоклітинними інфекціями в дітей із РГОБ імовірність інфікування дитини перевищувала 50%. Такі інтранатальні анамнестичні дані, як пологи за рахунком, термінові й ускладнені пологи в здорових дітей мали статистично значущі відмінності з аналогічними даними в дітей із рекурентним гострим обструктивним бронхітом, що можна розцінювати як наявність взаємозв'язку між цими факторами інтранатального анамнезу й розвитком рекурентного обструктивного бронхіту (р<0,05).

Виявлено наявність статистично значущого зв'язку (р<0,05) між інфікованістю дітей, розвитком анемії, гіпотрофії та змінами розмірів тимуса. Гіперплазію вилочкової залози визначено у 27,1% (n=23) інфікованих дітей, гіпоплазію - у 7,1% (n=6); у неінфікованих пацієнтів, відповідно, 9,4% (n=3) і 3,1% (n=1). Одержані дані мали максимальний ступінь достовірності (р<0,001).

Під час дослідження преморбідного фону визначено достовірний зв'язок між інфікованістю досліджуваними збудниками та респіраторною захворюваністю спостережуваних дітей на першому році життя: часті (більше 2 разів) ГРВІ відзначено у 78 (91,8%) інфікованих дітей, пневмонію - у 16 (18,8%), частота розвитку першого епізоду бронхообструкції на першому році життя в інфікованих дітей - у 54 (63,5%) (р<0,05). У випадках інфікування (I група) частота епізодів бронхообструкції була достовірно вищою - більше 3 разів на рік у 70,0% дітей І а групи, у 56,0% - Іб (р_1-2>0,05). Це більш ніж у 10 разів перевищує аналогічний показник неінфікованих дітей: епізоди бронхообструкцій більше 3 разів на рік відзначались у 6,3% пацієнтів цієї групи (р_1-3,2-3<0,05). В інфікованих дітей, порівняно з неінфікованими пацієнтами, більш ніж у 3 рази частіше спостерігався ускладнений перебіг ГРВІ (р_1-2>0,05), у 2 рази - пневмонія. Прояви атопічного дерматиту відзначено в половини хворих на РГОБ, незалежно від наявності досліджуваних інфекцій.

Тривалість епізоду захворювання залежала від наявності персистуючої інфекції. Тривалість епізоду бронхообструкції до одного тижня спостерігалась у більшості неінфікованих дітей (II група) - у 62,5% пацієнтів, більше 2 тижнів - у 6,3%. У інфікованих хворих тривалість епізоду протягом 2 тижнів відзначено більш ніж у 60,0% дітей, більше 2 тижнів - у 15,0% хворих. У клінічній картині гострого періоду захворювання в інфікованих пацієнтів - виражені симптоми інтоксикації визначалися лише в 30,6% інфікованих пацієнтів - симптоми інтоксикації були слабко вираженими та проявлялись у 28,3% дітей у групі з активним перебігом інфекції та в 36,0% дітей із латентним (р_1-2>0,05). Гепатоспленомегалія виявлялась у 52,9% інфікованих пацієнтів: у 46,7% пацієнтів із активним перебігом інфекції та в 68,0% пацієнтів - із латентним (р_1-2<0,05). У неінфікованих дітей гепатоспленомегалія визначалась у 3,1% випадків (р_1-3,2-3<0,05).

Збільшення периферичних лімфатичних вузлів частіше спостерігалося в інфікованих дітей - в 31,8%, їх значне збільшення відзначено в 9,4% випадків (р_1-2>0,05). Реакція лімфогістіоцитарної системи в неінфікованих пацієнтів проявлялася незначною поліаденією у 12,5% випадків (р_1-3<0,05, р_2-3>0,05).

Прояви дихальної недостатності були більш вираженими під час епізоду бронхообструкції в інфікованих хворих: ДН II ступеня відзначено в 65,88% випадків, ДН III - у 8,2%. У більшості неінфікованих дітей (68,8% випадків) переважала клініка ДН I ступеня (р_1-2>0,05, р_1-3,2-3<0,05).

Аускультативна картина в легенях на фоні бронхообструкції у 63,5% (n=54) інфікованих дітей характеризувалася значними вологими хрипами (р_1-2>0,05). У неінфікованих хворих переважно вислуховувалися сухі свистячі хрипи - у 68,8% випадків (р_1-3<0,05, р_2-3>0,05).

Таким чином, розвиток рекурентного гострого обструктивного бронхіту в дітей із персистуючим перебігом внутрішньоклітинних інфекцій супроводжується більшою вираженістю дихальної недостатності, меншою гостротою інтоксикаційного та катарального синдромів на фоні більшої вираженості симптомів хронічної інтоксикації (лімфоаденопатії, гепатоспленомегалії), змінами розмірів вилочкової залози. Встановлено статистично значущий зв'язок між інфікованістю хворих із РГОБ і вираженістю клінічних симптомів: тривалістю епізоду рекурентного гострого обструктивного бронхіту, ступенем дихальної недостатності, гепатоспленомегалією, збільшенням периферичних лімфатичних вузлів, характером фізикальних змін у легенях (р<0,05) (табл. 1).

Рівень IgE в дітей із РГОБ на фоні активного перебігу персистуючих інфекцій був підвищеним у 2,5 раза (20,66±2,5 МО/мл), порівняно з даними практично здорових дітей (8,76±0,91 МО/мл). У випадках латентного перебігу інфекції його рівень (53,31±10,65 МО/мл) статистично значуще багаторазово перевищував як норму, так і значення пацієнтів інших груп (р<0,05) (табл. 2).

Вміст ІФН-г у сироватці крові дітей із РГОБ усіх груп (290,76±13,60 пг/мл - за наявності активного інфекційного процесу, 331,02±22,90 пг/мл - латентного, 158,85±9,61 пг/мл - у неінфікованих дітей) у декілька разів статистично значуще (р<0,05) перевищував показники здорових дітей (38,04±1,9 пг/мл). Статистично значущих відмінностей між рівнями ІФН-г у групі з активним і латентним перебігом інфекції виявлено не було (р_1-2>0,05). Це дає підставу припустити, що рівень ІФН-г не залежить від активності інфекційного процесу. Таким чином, хронічний запальний процес у бронхах, обумовлений ушкоджувальним впливом персистуючих інфекцій, сприяє формуванню підвищеної реактивності бронхіального дерева з розвитком місцевого імунного запалення. Нестача ІФН-б як за активного (5,54±0,31 пг/мл), так і за латентного (8,88±0,85 пг/мл) перебігу досліджуваних внутрішньоклітинних патогенів сприяє хронізації інфекції та підвищує ймовірність рецидивів бронхообструкції (р<0,05).

Однакові тенденції, які достовірно значно відрізняють дані групи порівняння від показників здорових ровесників, відзначено під час дослідження цитокінів IL-1, IL-2. Найвищі рівні IL-1 визначалися в інфікованих хворих - 200±13,33 пг/мл - за активного перебігу інфекційного процесу; 145,82±11,76 пг/мл - латентного; IL-2, відповідно, 275,78±13,88 пг/мл і 167,7±12,50 пг/мл. Рівні інтерлейкінів у неінфікованих пацієнтів були в багато разів нижчими: IL-1 - 38,97±3,39 пг/мл, IL-2 - 77,23±8,27 пг/мл. Показники IL-4 (34,76±2,55 пг/мл - за активного інфекційного процесу та 22,54±4,00 пг/мл - латентного, р<0,05) також був статистично значуще вищим за норму (8,37±0,77 пг/мл), його рівень у неінфікованих дітей із РГОБ (12,4±1,48 пг/мл) був статистично значуще вищим за показники здорових дітей, але нижчим, ніж у пацієнтів із активним інфекційним процесом і не мав статистично значущих відмінностей із даними дітей із РГОБ на фоні латентного перебігу інфекційного процесу. Синтез IL-10 у інфікованих дітей зазнавав менш виражених змін (10,25±0,38 пг/мл - у дітей із активним і 9,86±0,48 пг/мл - у дітей із латентним перебігом інфекційного процесу, р>0,05), однак був вищим за показники неінфікованих пацієнтів із РГОБ (8,31±0,47 пг/мл, р<0,05) і практично здорових дітей (8,53±0,56 пг/мл).

Рівень сироваткових цитокінів і Ig E в обстежених дітей залежно від інфікованості й активності інфекційного процесу до та після лікування (M±m)

Результати проведених досліджень цитокінового статусу свідчать про переважну продукцію протизапальних цитокінів та ІНФ-г і переключення імунної відповіді з Th1-типу на Th2 в інфікованих персистуючими внутрішньоклітинними інфекціями дітей. На нашу думку, це вказує на патогенетичну роль інфекцій у формуванні хронічного запального процесу в бронхах із розвитком на цьому фоні їх гіперчутливості та гіперреактивності, що й визначає повторні випадки гострого обструктивного бронхіту. Одержані дані можуть бути передумовою для розроблення гіпотези про значущість персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій у дітей у розвитку рекурентних форм гострого обструктивного бронхіту з формуванням хронічних захворювань органів дихання, зокрема, бронхіальної астми, за наявності несприятливих екзо- й ендогенних впливів.

Враховуючи значущість персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій у формуванні хронічного запального процесу в бронхах та їх ролі у розвитку рецидивуючої бронхообструкції в дітей раннього віку, ми розробили метод диференційованої етіотропної терапії залежно від виявленого типу інфекційного агента. Дітям із рекурентними формами гострого обструктивного бронхіту, що розвивається на фоні герпесвірусних інфекцій, а також з вірусно-мікоплазмовою та вірусно-хламідофільною асоціаціями в терапії застосовувався багатоплановий противірусний препарат «Флавозид» протягом двох місяців, за активного перебігу мікоплазмової та хламідофільної інфекції - антибіотики класу макролідів курсом 10-14 днів.

Під час спостереження за дітьми протягом 18 місяців відзначено відсутність рецидивів бронхіальної обструкції в абсолютної більшості (85,0%, n=51) пацієнтів із активним перебігом внутрішньоклітинної інфекції та в 90,0% (54) пацієнтів цієї групи - зниження показників захворюваності на ГРВІ з 5,2±1,82 до 3,01±0,45 на рік. Не повторювались епізоди бронхообструкції в більшості дітей (68,0%, n=17) із латентним перебігом інфекційного процесу. Зниження частоти захворювань на ГРВІ з 6,01±1,71 до 3,0±0,33 на рік відзначено в 21 (84,0%) дитини. Частота епізодів рекурентного гострого обструктивного бронхіту і захворювань на ГРВІ в неінфікованих дітей протягом цього терміну спостереження не змінилась. Рівень загального IgE достовірно знизився в усіх інфікованих дітей із РГОБ (10,49±0,99 МО/мл у дітей із активним і 11,8±2,24 МО/мл - у дітей із латентним інфекційним процесом) (табл. 2).

Відзначено виражене зниження рівня ІФН-г в інфікованих дітей із РГОБ (136,85±6,24 пг/мл у пацієнтів із активним перебігом інфекції, 160,67±13,56 пг/мл - з латентним). Одночасно відзначено підвищення майже втричі (14,79±0,64 пг/мл - у пацієнтів із активним перебігом інфекцій) рівня сироваткового ІФН-б. Під час визначення рівнів інтерлейкінів після проведеного лікування в інфікованих дітей відзначено статистично значуще зниження вмісту всіх досліджуваних інтерлейкінів - прозапальних IL-1, IL-2 і протизапальних IL-4, IL-10. Причому показники протизапальних цитокінів у інфікованих дітей (з активним інфекційним процесом: 15,38±1,55 пг/мл - IL-4 і 9,98±0,40 пг/мл - IL-10, з латентним: 13,24±1,63 пг/мл - IL-4 і 10,06±0,65 пг/мл - IL-10) не мали статистично значущих відмінностей із аналогічними показниками неінфікованих пацієнтів (рівень IL-4 склав 13,60±1,88 пг/мл, а IL-10 - 7,56±0,49 пг/мл) і практично здорових дітей (8,37±0,77 пг/мл - IL-4 і 8,53±0,56 пг/мл - IL-10), у той час як рівні прозапальних інтерлейкінів знизились (за активного інфекційного процесу: 122,36±7,53 пг/мл - IL-1, 168,62±10,67 пг/мл - IL-4, латентного: 92,27±8,42 пг/мл - IL-1 і 119,71±5,30 пг/мл - IL-2), але не досягли рівнів аналогічних показників неінфікованих пацієнтів (27,12±2,29 пг/мл - IL-1 і 54,66±5,90 пг/мл - IL-2) та практично здорових дітей (12,86±1,42 пг/мл - IL-1, 12,71±1,49 пг/мл - IL-2), що свідчить про зрушення на фоні проведеної терапії в інфікованих дітей із РГОБ імунної відповіді з Th₂ на Th₁-тип.

Висновки

В дисертаційній роботі представлено нове науково-практичне вирішення завдання сучасної педіатрії визначення впливу персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій на характер і клінічні особливості перебігу бронхообструкції в дітей раннього віку з рекурентними формами обструктивного бронхіту.

1. У 72,6% дітей, що переносять рекурентні форми гострого обструктивного бронхіту виявляються персистуючі внутрішньоклітинні інфекції - герпесвіруси, переважно цитомегаловіруси, хламідії, мікоплазми та їх асоціації; активний перебіг інфекцій діагностується в 70,6% випадків.

2. Особливістю анамнезу дітей із рекурентними формами гострого обструктивного бронхіту, інфікованих персистуючими інфекціями є підвищена захворюваність на респіраторні інфекції на першому році життя - ГРВІ (у 91,8% випадків), зокрема ті, що перебігають з ускладненнями (у 88,2% випадків), пневмонія (18,8%), розвиток першого епізоду бронхообструкції (63,5%), повторні пневмонії після року (16,5%), недостатнє диспансерне спостереження за жінкою під час вагітності (у 51,8% випадків) або його відсутність (37,7%), народження від повторних вагітностей (77,7%), загроза переривання існуючої вагітності та плацентарна недостатність (відповідно 37,7% і 40,0%), недоношеність (37,7%).

3. Епізоди бронхообструкції в інфікованих персистуючими інфекціями дітей перебігають триваліше (10,4±0,66 днів), ніж у неінфікованих (7,87±0,63 днів), з більш вираженою реакцією лімфо-гістіоцитарної системи й дихальною недостатністю (в 74,1% інфікованих хворих спостерігається ДН II і III ступенів).

4. Рекурентні гострі обструктивні бронхіти в дітей за активного перебігу персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій розвиваються на фоні зменшення в крові рівня ІФН-б до 5,54±0,31 пг/мл за активного інфекційного процесу й 8,88±0,85 пг/мл - латентного (у неінфікованих дітей із РГОБ і здорових пацієнтів відповідно 19,63±1,81 і 28,9±1,98 пг/мл), гіперпродукції IgE, особливо вираженої за латентного перебігу інфекції (53,3±10,65 МО/мл), порівняно з показниками неінфікованих дітей і здорових ровесників (відповідно 13,1±1,62 і 8,8±0,91 МО/мл, р<0,05) на фоні пере-ключення імунної відповіді з Th₁ на Th₂-лімфоцити.

5. Дітям з рекурентними формами гострого обструктивного бронхіту, що перебігає на фоні герпесвірусних інфекцій, з вірусно-мікоплазмовою та вірусно-хламідійною асоціаціями показане проведення противірусної терапії, за активного перебігу мікоплазмової або хламідійної інфекції - антибактеріальної (макроліди). Ефективність розробленого комплексу етіотропної терапії підтверджено відсутністю протягом 1,5 років у 85,0% дітей із активним і в 68,0% дітей із латентним перебігом персистуючої інфекції епізодів рекурентного гострого обструктивного бронхіту та зниженням частоти захворювань на ГРВІ відповідно з 5,05±0,14 до 3,15±0,08 і з 4,92±0,24 до 2,96±0,15 випадків на рік. Бронхіальна астма в катамнезі дітей із рекурентними гострими обструктивними бронхітами за активного перебігу персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій розвинулась у 3,3% хворих, з латентним - у 8,0%, за атопічного генезу захворювання (у неінфікованих дітей) - у 56,3% випадків.

Практичні рекомендації

1. Діти, що мають:

– 3 і більше епізоди гострого обструктивного бронхіту на рік, що супроводжується тривалістю бронхообструктивного синдрому більше тижня, вираженими симптомами бронхообструкції, вираженою реакцією лімфатико-гістіоцитарної системи на фоні слабко вираженого інтоксикаційного синдрому;

– в анамнезі - епізод бронхообструкції, пневмонію та ГРВІ (більше 2 разів) на першому році життя, повторні пневмонії, ускладнені форми ГРВІ, атопічний дерматит;

– в антенатальному періоді - недостатнє або відсутнє диспансерне спостереження за вагітною жінкою, народження дитини від третьої та більше за рахунком вагітності, аборти в анамнезі, особливо три й більше, загрозу переривання вагітності, плацентарну недостатність, супутню соматичну патологію вагітних;

– в інтранатальному періоді - передчасні і/або ускладнені пологи, накладання акушерських щипців;

– супутню патологію: анемію, гіпотрофію, тимомегалію, особливо ІІ і ІІІ ступеня, - підлягають додатковому серологічному та біологічному обстеженню на інфікування персистуючими внутрішньоклітинними інфекціями (хламідофіла та мікоплазма пневмонія, ЦМВ, ВПГ, ВЕБ). Встановлення інфікованості потребує диференціювання варіанта перебігу інфекції методами ІФА та ПЛР.

2. Дітям із рекурентними гострими обструктивними бронхітами та з верифікованим інфекційним процесом вірусної етіології (ЦМВ, ВПГ, ВЕБ) рекомендовано призначення противірусного препарату «Флавозид». Препарат призначати за такою схемою: дітям з моменту народження й до одного року - по 0,5 мл 2 рази на день, дітям від одного до двох років - по 1 мл 2 рази на день, пацієнтам від двох до чотирьох років: з першого по третій день - по 1,5 мл 2 рази на день і з четвертого дня - по 3 мл 2 рази на день. Курс терапії складає один місяць з подальшим повторенням циклу лікування через місяць. Пацієнтам із латентним перебігом інфекційного процесу з метою попередження активації інфекції в терапії показане введення флавозиду за такою ж схемою, як і за активного перебігу інфекції.

Пацієнтам із діагностованим бактеріальним процесом (хламідофіла та мікоплазма пневмонія) в активній фазі рекомендовано призначення антибіотика з групи макролідів - кларитроміцину, з розрахунку 15 мг/кг у 2 прийоми. Тривалість курсу - 14 днів, повторний курс протягом 7 днів проводити через 4 тижні.

3. Через 3 і 6 місяців після проведеної етіотропної диференційованої терапії РГОБ рекомендоване повторне обстеження (ПЛР) на наявність персистуючих внутрішньоклітинних інфекцій (хламідофіла та мікоплазма пневмонія, ЦМВ, ВПГ, ВЕБ). У разі визначення реплікативної форми збудника - виявлення ДНК - рекомендовано повторити пропонований курс диференційованої етіотропної терапії.

Список робіт, опублікованих за темою дисертації

1. Юлиш Е.И. Особенности терапии рецидивирующего обструктивного бронхита у детей раннего возраста, инфицированных внутриклеточными патогенами / Е.И. Юлиш, И.В. Балычевцева, С.Г. Гадецкая, С.И. Вакуленко // Современная педиатрия. - 2007. - №3 (16). - С. 175-178. (Дисертантом проведено підбір літератури та її узагальнення, аналіз імунних змін та клінічних особливостей стану здоров'я дітей, оформлення матеріалу до друку).

2. Юлиш Е.И. Роль внутриклеточных инфекций в генезе рецидивирующего обструктивного бронхита у детей / Е.И. Юлиш, И.В. Балычевцева, С.Г. Гадецкая, С.И. Вакуленко // Запорожский медицинский журнал. - 2007. - №4 (47). - С. 69-72. (Дисертантом проводилось клінічне обстеження хворих, статистична обробка отриманих результатів, сформульовані наукові висновки).

3. Юлиш Е.И. Новый подход к лечению детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом, ассоциированным с персистирующими внутриклеточными инфекциями / Е.И. Юлиш, И.В. Балычевцева, С.Г. Гадецкая, С.И. Вакуленко // Експерементальна і клінічна медицина. - 2008. - №4. - С. 75-78. (Автором проводилось клі-нічне обстеження хворих, аналіз клініко-лабораторних даних та імунних змін, сформульовані наукові висновки).

4. Юлиш Е.И. Состояние здоровья детей раннего возраста, находящихся на государственном обеспечении / Е.И. Юлиш, И.В. Балычевцева, С.И. Вакуленко [и др.] // Український медичний альманах. - 2008. - Т 11. - №6. - С. 96-98. (Дисертантом здійснювався аналіз анамнестичних, клінічних та лабораторних даних, аналіз і узагальнення результатів, сформульовані наукові висновки).

5. Чернышева О.Е. Персистирующие инфекции в генезе бронхиальной астмы у детей / О.Е. Чернышева, Е.И. Юлиш, С.И. Вакуленко [и др.] // Запорожский медицинский журнал. - 2009. - Т 11. - №5. - С. 74-75. (Дисертантом проводилось клінічне обстеження дітей, підготовка матеріалу до друку).

6. Юлиш Е.И. Факторы риска развития бронхообструктивного синдрома у детей первого года жизни / Е.И. Юлиш, Ю.А. Сорока, Е.С. Басюк, С.И. Вакуленко // Запорожский медицинский журнал. - 2009. - Т 11. - №5. - С. 76-78. (Дисертантом проведено підбір літератури та її узагальнення, клінічне обстеження хворих, підготовка матеріалу до друку).

7. Юлиш Е.И. Бронхообструктивный синдром у детей первого года жизни и полипрагмазия / Е.И. Юлиш, Ю.А. Сорока, С.И. Вакуленко // Здоровье ребенка. - 2010. - №2 (23). - С. 70-72. (Дисертантом проводилось клінічне обстеження хворих, статистична обробка отриманих результатів, сформульовані наукові висновки).

8. Юліш Є.І. Роль внутрішньоклітинних інфекцій в генезі рецидивуючого обструктивного бронхіту у дітей / Є.І. Юліш, І.В. Баличевцева, С.Г. Гадецька, С.І. Вакуленко // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2007. - №4. - С. 57. (Дисертантом проведено підбір та аналіз літератури, аналіз результатів лабораторного обстеження дітей, оформлення тез до друку).

9. Балычевцева И.В. Анализ этиологии и клинического течения бронхообструктивного синдрома у детей / И.В. Балычевцева, Е.И. Юлиш, С.И. Вакуленко [и др.] // Мат. наук.-прак. конф. «Сучасна педіатрія. Проблеми та перспективи». Харків. - 2007. С. 50. (Дисертантом проводилось клінічне обстеження дітей, аналіз результатів лабораторного обстеження дітей).

10. Балычевцева И.В. Катамнестическое наблюдение за детьми с рецидивирующим обструктивным бронхитом, ассоциированным с персистирующими внутриклеточными инфекциями, получавших этиотропную терапию / И.В. Балычевцева, С.Г. Гадецкая, С.И. Вакуленко // Мат. ІІ наук.-прак. конф. з міжнарод. учас. «Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в ХХІ веке». Донецьк. - 2008. С. 12-14. (Дисертантом проведено катамнестичне спостереження за дітьми, оформлені результати).

11. Вакуленко С.И. Оптимизация лечения рецидивирующих обструктивных бронхитов у детей раннего возраста, инфицированных внутриклеточными агентами / С.И. Вакуленко // Мат. ІІ наук.-прак. конф. з міжнарод. учас. «Внутриклеточные инфекции и состояние здоровья детей в ХХІ веке». Донецьк. - 2008. С. 42-44. (Дисертантом проведено клінічне обстеження дітей, обробка результатів, етіотропна терапія хворих дітей, зроблені висновки, підготовлені матеріали до друку).

12. Юлиш Е.И. Оптимизация лечения детей, больных бронхиальной астмой, протекающей на фоне персистирующей внутриклеточной инфекции / Е.И. Юлиш, С.Г. Гадецкая, С.И. Вакуленко [и др.] // Мат. укр. наук.-прак. конф. «Проблемні питання діагностики та лікування дітей з соматичною патологією». Харків. - 2008. С. 14. (Дисертантом проводилось клінічне обстеження дітей, аналіз результатів лабораторного обстеження дітей).

13. Юлиш Е.И. Рецидивирующие обструктивные бронхиты как фактор риска развития бронхиальной астмы у детей. Подходы к терапии / Е.И. Юлиш, О.Е. Чернышева, С.И Вакуленко [и др.] // Мат. міжнар. наук. мед. конф. «Від малюка до дорослого: міждисциплінарні аспекти фундаментальної і практичної медицини». Харків. - 2009. С. 148-150. (Дисертантом проведено підбір літератури та її узагальнення, аналіз імунних змін та клінічних особливостей стану здоров'я дітей, оформлення матеріалу до друку).

14. Вакуленко С.И. Оптимизация лечения реккурентного обструктивного бронхита на фоне внутриклеточной инфекции у детей / С.И. Вакуленко, А.А. Пинчук, Т.В. Билык, Р.Ю. Петриченко // Мат. 72-ої міжнар. наук.-прак. конф. молодих вчених «Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини, стоматології та фармації». Донецьк. - 2010. С. 139. (Дисертантом проведено клінічне обстеження дітей, обробка результатів, проведена етіотропна терапія, зроблені висновки).

15. Вакуленко С.И. Роль внутриклеточных инфекций в развитии реккурентного бронхита у детей раннего возраста / С.И. Вакуленко, К.В. Муравская, Л.Ю. Пугач, Е.Ю. Фоменко // Мат. 72-ої міжнар. наук.-прак. конф. молодих вчених «Актуальні проблеми клінічної, експериментальної, профілактичної медицини, стоматології та фармації». Донецьк. - 2010. С. 140. (Дисертантом здійснювався аналіз анамнестичних, клінічних та лабораторних даних, аналіз і узагальнення результатів, сформульовані наукові висновки).

16. Деклараційний патент на корисну модель 35802 Україна, МПК А61К31/365, А61К31/366 Спосіб профілактики розвитку бронхіальної астми у дітей раннього віку з рецидивуючим обструктивним бронхітом (шляхом проведення обстеження на наявність внутрішньоклітинної інфекції і при її наявності - призначенням етіотропних препаратів) / Юліш Є.І., Вакуленко С.І.; заявник та патентовласник Донецький національний медичний університет ім. М. Горького. - №200804172; заявл. 02.04.2008; опубл. 10.10.2008, Бюл. №19. (Дисертантом проведено патентний пошук, планування дослідження, участь у проведені роботи, аналіз етапних і кінцевих результатів, підготовлен опис до патенту).

17. Юліш. Є.І. Етіопатогенетична терапія рецидивуючих обструктивних бронхітів у дітей раннього віку з персистуючими інфекціями [метод. рекоменд.] / Є.І. Юліш, С.Г. Гадецька, І.В. Баличевцева, О.Є. Чернишева, С.І. Вакуленко. - К. 2009. - 35 с. (Дисертант приймав участь у підготовці матеріалів, оформленні методичних рекомендацій).

Размещено на Allbest.ru