Особливості показників ендогенної інтоксикації, гуморальних та структурних показників артерій у хворих з гіпертонічною хворобою та супутнім хронічним холециститом

Размещено на http://allbest.ru

Міністерство охорони здоров'я України

харківський національний медичний університет

УДК 616.13-018.74-008.6:616.12-008.331.1- 06:616.366-002-036.12

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ОСОБЛИВОСТІ ПОКАЗНИКІВ ЕНДОГЕННОЇ ІНТОКСИКАЦІЇ, ГУМОРАЛЬНИХ ТА СТРУКТУРНИХ ПОКАЗНИКІВ АРТЕРІЙ У ХВОРИХ З ГІПЕРТОНІЧНОЮ ХВОРОБОЮ ТА СУПУТНІМ ХРОНІЧНИМ ХОЛЕЦИСТИТОМ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Зіневич Яна Вікторівна

Харків-2011

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О. Богомольця МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор ГИРІНА ОЛЬГА МИКОЛАЇВНА, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор ПАСІЄШВІЛІ ЛЮДМИЛА МИХАЙЛІВНА, Харківський національний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри загальної практики - сімейної медицини;

доктор медичних наук, професор ОПАРІН ОЛЕКСІЙ АНАТОЛІЙОВИЧ Харківська медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, кафедра терапії, ревматології та клінічної фармакології, професор.

Захист відбудеться "_24__" червня___ 2011 року о 12 годині на засіданні Спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, проспект Леніна, 4).

З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України за адресою м. Харків, проспект Леніна, 4.

Автореферат розіслано "19" травня 2011 року.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04

доктор медичних наук, професор Т.В. Фролова

 ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хвороби серцево-судинної системи є однією з основних причин захворюваності та смертності в усіх розвинутих країнах світу (Багрій А. Є., 2009; Єна Л. М., 2007; Коваленко В.М., 2005,2010; Borzecki A.M., Kader B., Berlowitz D.R.,2010; Falkner B., 2010).

В Україні за даними Національного наукового центру «Інститу кардіології ім. М. Д. Стражеска АМН України» за останні 25 років поширеність серцево-судинних захворювань серед населення нашої країни зросла в 3 рази, а рівень смертності від них - на 45%. Серед цих захворювань передують ІХС та гіпертонічна хвороба (ГХ); в результаті останньої розповсюдженість цереброваскулярних ускладнень збільшилась в 5,5 рази (Горбась І. М.,2009).

За сучасними уявленнями гіпертонічна хвороба належить до багатофакторних захворювань, серед яких розглядають ендотеліальну дисфункцію, інсулінорезистентність, маркери неспецифічного запалення тощо (Гиріна О. М. та співавт., 2006, 2009; Ковальова О. М. та співавт., 2007, 2010; Luscher T.F., Enseleit F., Pacher R., et al., 2002; Endemann DH, Schiffrin E.L.,2004). Так, доведено, що ендотеліальна дисфункція є ключовою структурою, яка підтримує баланс між вазодилатацією та вазоконстрикцією судин, інгібіторами та промоторами росту, анти- та протромбозом, факторами, що сприяють і перешкоджають запальному процесу, анти- та прооксидантами (Мала Л.Т., 2000; Vanhoutte P.M., Feletou M., Taddei S., 2005 тощо).

На теперішній час значна увага дослідників спрямована на визначення окремих ланок патогенезу при поєднанні захворювань внутрішніх органів, що потребує розробки певних схем терапії. За своєю розповсюдженістю хвороби серцево-судинної системи лише на крок випереджають захворювання травного тракту. І хоча останні не визначають рівень смертності, втрата працездатності таких хворих надає міліонні збитки державам в усьому світі (Бабак О. Я., 2003, 2010; Фадеєнко Г.Д. та співавт., 2005,2009; Харченко Н. В., 2007; Філіппов Ю. О. та співав., 2010; Циммерман Я. С., 2010; Smith E. A., Dillman J. R., Elsayes K. M., Menias C. O., Bude R.O., 2009). Одним з найбільш поширених хвороб травного тракту є хронічний некалькульозний холецистит (ХНХ). Дане захворювання супроводжується порушеннями пігментного та ліпідного обмінів, зсувами з боку вегетативної нервової системи, формуванням певного психогенного типу особистості тощо.

Також доведено, що при загостренні ХНХ виникають зміни в показниках прозапальної ланки цитокінового ланцюга імунітету (ІЛ-1, ФНП-б, ІЛ-6 тощо), відбувається залученням маркерів неспецифічного запалення, специфічного клітинного та гуморального імунітету (Боброннікова Л.Р., 2009; Карая О. В.,2005, 2008; Пасієшвілі Л. М. та співавт., 2009; Denollet J., Conraads V. M., Brutsaert D. L. et al., 2003; Fuchs M., Drexler H., 2004; Cottone S., Mule G., Nardi E. et al., 2006).

Отже, процес хронізації захворювань внутрішніх органів супроводжується відповіддю цілісного організму, як то: виникненням імунологічних розладів, активацією процесів ліпопероксидації, розвитком антено-вегетативного та синдрому ендогенної інтоксикації (Опарін О. А., 2009; Sharma R., 2000). Зважаючи на часте сполучання ГХ та ХНХ можна припустити наявність однакових ланок патогенезу та їх взаємообтяжливий вплив.

Таким чином, продовження наукового пошуку в області оптимізації діагностики при сукупному перебігу ГХ та ХНХ, а саме, визначення стану та ролі специфічної ланки імунної системи, показників ендотеліальної дисфункції та виразності ендогенної інтоксикації, поліпшення можливостей у прогнозуванні їх перебігу є обґрунтованим, оскільки дозволить підвищити якість оцінки ризику формування ускладнень і, тим самим, поліпшити лікувальні підходи в цієї категорії хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана в межах науково-дослідної роботи кафедри загальної практики - сімейної медицини Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця “Розробка методів діагностики та корекції метаболічних, ендокринних, імунних, гемокоагулюючих та функціональних порушень при найбільш поширених неінфекційних захворюваннях” (номер державної реєстрації 0110U002338). Здобувачем за темою роботи проведено патентно-інформаційний пошук, клінічне, лабораторне та інструментальне обстеження хворих на артеріальну гіпертензію, що перебігає в поєднанні з ХБХ, формування статистичної бази та її підготовка до аналізу.

Мета роботи: удосконалення діагностики артеріальної гіпертензії у хворих з хронічним безкам'яним холециститом на підставі комплексної оцінки метаболічних та імунних порушень й структурного стану артерій.

Завдання роботи.

1. Дослідити характеристики комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії та показники манжеткової проби у хворих на гіпертонічну хворобу та хронічний безкам'яний холецистит.

2. Визначити рівень ендогенної інтоксикації та інтенсивність процесів вільнорадикального окиснення ліпідів у хворих на гіпертонічну хворобу, що перебігає в сукупності з хронічним безкам'яним холециститом.

3. Дослідити та проаналізувати активність про- та протизапальних цитокінів (ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-6, ІЛ-8 і ФНП-б) і ендотеліну в хворих з поєднаним перебігом гіпертонічної хвороби та хронічного безкам'яного холециститу.

4. Оцінити стан клітинної та гуморальної ланки специфічного імунітету, вміст циркулюючих імунних комплексів у осіб, що мали хронічний некалькульозний холецистит та артеріальну гіпертензію.

5. Визначити характер аутоімунних реакцій з використанням антигенів до нормальної тканини печінки, нирок, міокарду та мозку у хворих з поєднаним перебігом гіпертонічної хвороби та хронічного некалькульозного холециститу.

6. Проаналізувати рівень продукції антитіл до тканини здорової та склерозованої аорти в сироватці крові хворих з артеріальною гіпертензію та хронічний безкам'яний холецистит.

Об'єкт дослідження: артеріальна гіпертензія, що асоціюється з хронічним холециститом.

Предмет дослідження: показники периферичної гемодинаміки, рівень ендогенної інтоксікації та інтенсивність процесів перекисного окиснення ліпідів, цитокіни сироватки крові, стан клітинної та гуморальної ланок імунітету, характер аутоімунних реакцій з використанням антигенів до нормальної тканини печінки, нирок, міокарду та мозку, рівень антітел до тканини здорової та склеротично ураженої аорти.

Методи дослідження:: загальноклінічні, біохімічні, імунологічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше визначена участь та роль ендотелінів та інтерлейкінів в формуванні змін судинної системи в процесах розвитку поєднаної патології - артеріальної гіпертензії та хронічного безкам'яного холециститу. Показано, що сукупний перебіг ГХ та ХНХ супроводжується збільшенням вмісту ендотеліну, що відображає порушення функціонального стану ендотелію та формування генералізованої судинної відповіді.

Доведено, що поєднання гіпертонічної хвороби та хронічного безкам'яного холециститу призводить до активації прозапальної цитокінової ланки імунітету, інтенсифікації реакцій перекисного окиснення ліпідів на тлі пригнічення системи антиоксидантного захисту.

Визначено особливості змін гуморальної ланки імунної системи та аутоімунних зсувів, що можна розглядати як предиктор виникнення ускладнень. Доведено, що у хворих з артеріальною гіпертензією та хронічним безкам'яним холециститом формується ендотоксикоз, пошкоджувальна дія якого при таких станах обумовлена наявністю різних токсин-несучих речовин сироватки крові.

Уперше оцінено вплив змін гуморального імунітету на структурні характеристики артерій в патогенезі даного коморбідного стану. Виявлені залежності між параметрами, що характеризують клінічні та морфо-функціональні прояви гіпертонічної хвороби на тлі хронічного холециститу в подальшому дають можливість розробити раціональну схему фармакотерапії для лікування пацієнтів з гіпертонічною хворобою та хронічним безкам'яним холециститом.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані результати - дефекти ендотеліальної оболонки судин зі зниженням резистентності судинної стінки, окислювальний стрес та ендогенна інтоксикація, порушення в системі коопераційної взаємодії цитокінового каскаду, кількісні та функціональні лімфоцитарні порушення на тлі аутоімунної агресії - дають змогу лікарям закладів практичної охорони здоров'я удосконалити діагностику та визначити подальший перебіг та прогноз захворювання, опанувати вибір адекватної терапії у хворих на артеріальну гіпертензію та хронічний некалькульозний холецистит. Розроблений комплекс лабораторних та інструментальних досліджень, а, саме, вивчення показників метаболічних зсувів, дисбалансу імунної системи та ендотеліальної дисфункції можна використовувати в якості маркеру, що дозволяє прогнозувати формування ускладнень при даному патологічному стані.

Особистий внесок здобувача. Здобувач особисто визначила напрямок наукового дослідження, мету і завдання роботи. Самостійно здійснила клінічне обстеження хворих: провела оцінку результатів ЕКГ, ЕхоКГ, УЗ даних визначення товщини комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії. Здобувач здійснила оцінку показників імунного статусу та функціональної активності ендотелію, сформулювала висновки та практичні рекомендації, забезпечила їх впровадження в практичну діяльність терапевтичних та кардіологічних відділень поліклінік та стаціонарів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації оприлюднені на ІІ (63) Міжнародному конгресі студентів і молодих вчених “Актуальні проблеми сучасної медицини (Київ, 4-6 листопада, 2009); Міжнародній науково-практичній конференції, присвяченій Всесвітньому дню здоров'я на тему “Урбанізація і здоров'я” (Київ, 7-8 квітня 2010), науково-практичній конференції “Нові підходи до діагностики, лікування, фізіотерапії та реабілітації захворювань внутрішніх органів” (Тернопіль, 7-8 квітня 2010); науково-практичній конференції молодих вчених «Актуальные проблемы современной медицины» (Белгород, Россия, 22-23 мая 2010); науково-практичній конференції ДУ «Інститут терапії ім.Л.Т.Малої АМН України»: «Щорічні терапевтичні читання: нові технології та міждисциплінарні питання у загальнотерапевтичній практиці» (14-15 квітня 2011).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 5 статей у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України та 2 тез в матеріалах конференцій.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 123 сторінках машинописного тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, 5 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Покажчик літератури містить 316 джерел (207 -кирилицею та 109 - латиницею). Робота ілюстрована 39 таблицями та рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. До роботи було залучено 107 осіб, з них у 87 обстежених було виявлено гіпертонічну хворобу II стадії. Тривалість захворювання на момент курації хворих складала 8,5±1,3 роки. У 59 осіб (основна група) ГХ перебігала в поєднанні з хронічним безкам'яним холециститом (ХБХ). До неї увійшло 30 жінок (51,7%) та 29 чоловіків (48,3%) середнім віком - 44,1±12,7 роки.

Група порівняння (28 хворих з ізольованою ГБ) була представлена 14 жінками (50%) й 14 чоловіками (50%); середній вік - 43,2±11,4 роки. Таким чином, представлені групи були ідентичні за статтю, віком та стадією ГХ, що дозволило їх співставити.

З метою отримання нормативних показників біохімічних та імунологічних досліджень було обстежено 20 практично здорових осіб аналогічної статі та віку.

Верифікацію діагнозу та визначення ступеню АГ здійснювали на підставі клініко-анамнестичного та лабораторно-інструментального дослідження, згідно з критеріями, рекомендованими Українською асоціацією кардіологів (2004 р.) і Європейським суспільством кардіологів (ЕSC) / Європейським суспільством АГ (ESH) (2003 р.).

Всім хворим окрім загальновизнаних клінічних (загальний аналіз крові та сечі, цукор крові) та інструментальних (ЕКГ, рентгенологічне дослідження органів грудної клітки) методів дослідження було проведено УЗД органів черевної порожнини та визначено вміст показників ліпідного комплексу. Також досліджували: показники неспецифічної резистентності, стан неспецифічної та специфічної ланок імунітету, вміст про- та протизапальних цитокінів, рівнів аутоімунних реакцій та показники ендогенної інтоксикації.

Дослідження показників клітинної та гуморальної ланок імунної системи проводили на базі імунологічної лабораторії інституту кардіології імені М.Д.Стражеска. Діагностикуми для визначення вмісту Т-лімфоцитів, Т-хелперів та Т-супресорів являють собою фіксовані частинки еритроцитів або латексу, які вкриті моноклональними антитілами (мАТ) проти СD³⁺ (T- лімфоцити), СD⁴⁺ (T-хелпери), СD⁸⁺ (Т-супресори) антигенів. Для визначення В-лімфоцитів використовували еритроцити, які вкриті антитілами до СD²²⁺ або СD¹⁹⁺, СD⁷²⁺ антигенами, що специфічні до В-клітин, а також до HLA-DR антигенів на В-лімфоцитах та активних Т-клітинах; для натуральних кілерів (ЕК) - діагностикум з мАТ до СD¹⁶⁺ або СD⁵⁶⁺. Вміст імуноглобулінів визначали методом радіальної дифузії в гелі за Mancini.

Дослідження вмісту інтерлейкінів (ІL) проводили набором для IL (ELISA kit Кат. №:108-850 050, Diaclone, France). Вміст ендотеліну-1 досліджували з використанням набору IL-8 ELISA kit Кат. №: 108-850 050, кількість лунок для визначення - 96 (Diaclone, France).

Визначення функціональної активності фагоцитуючих клітин периферичної крові було проведено в реакції з нітросинім тетразолем (НСТ-тест). Проліферативну активність лімфоцитів периферичної крові оцінювали в реакції бласттрансформації (РБТл). З кожного образчика крові готували суміш культур лімфоцитів: з фітогемагглютиніном (ФГА-М фірми Дифко), з ліпополісахаридом (ЛПС) та монокультурою без мітогену. Для культування лімфоцитів використовували середу 199. Оцінка реакції проводилась морфологічним методом за підрахунком кількості проліферуючих лімфоцитів на 200 клітин в мазках, що були пофарбовані за методом Романовського-Гімзе з наступним виявленням індексу стимуляції.

Для оцінки рівня ендогенної інтоксикації визначалась цитолітична активність аутологічної сироватки по відношенню до власних лейкоцитів методом лейколиколізу.

Рівень антитіл до здорової та склеротично зміненої аорти визначали з використанням сертифікованих в Україні тест-систем виробництва ТОВ „Протеїновий контур ” (РroCon), СПБ - Росія. Дослідження здійснювали на імуноферментному аналізаторі PR 1200 Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція) згідно до інструкції фірми-виробника реагентів для ІФА.

Оцінку коронарного резерву проводили шляхом велоергометричної проби з дозованим фізичним навантаженням (ДФН) за сходинковою безперервно наростаючою методикою.

Антиагрегаційний, антикоагуляційний та фібрінолітичний стан ендотелію визначали манжетковою пробою Кончаловського-Румпель-Леєде: підраховували кількість петехій та їх діаметр після 5 хвилин затискання манжетою медичного тонометра передпліччя. В нормі кількість петехій в колі не повинна перевищувати 10, а їх діаметр - 1 мм.

Для вивчення структурних показників артерій проведено дослідження товщини комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії (КІМ ЗСА). Товщина КІМ є сонографічним маркером раннього ураження судинної стінки атеросклеротичним процесом і не лише відображає місцеві зміни сонних артерій, але також свідчить про поширеність атеросклерозу. Використовували методику P.Pignoli, що враховує відстань між характерною ЕХО-зоною, утвореною поверхнями просвіт-інтими та медіа-адвентиції, в поперечному перетині, за допомогою електронного штангенциркуля.

Статистичну обробку отриманих даних проводили за допомогою одно- та багатофазного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм “Microsoft Excel”, “Stadia.6.1 prof”, “Statistsca”). Оцінювали середнє значення (М) та їх помилки (m).

Результати дослідження та їх обговорення. Серед клінічних проявів ГХ з найбільшою частотою зустрічалися: головний біль (100%), головокружіння (100%), кардіалгії (79,7%), відчуття нестачі повітря (72,9%), миготіння перед очима (86,4%) та серцебиття (74,6%). Проявам ХБХ були притаманні: біль в правому підребер'ї (79,7%) та/або відчуття тяжкості (40,7%), сухість (91,5%) та гіркота у роті (83,1%). Болі в правому підребер'ї виникали через 40 хв.-1,5 години після прийому їжі (при порушенні дієти), мали іррадіацію під праву лопатку (23 особи - 38,9%), або охоплювали талію наче півпояс (17 - 28,8%). Біль тривав 3-4 години, або зникав через 1-1,5 години після прийому спазмолітичних засобів та жовчогінних препаратів (хофітол, артишок, алохол). Поява блювоти на висоті болю у таких хворих, ймовірно, мало сукупний характер (одночасно підвищувався АТ). В той же час ознак порушень мозкового кровообігу визначено не було.

Прояви астено-вегетативного синдрому були притаманні більшості хворих. Так, поганий сон визначали 47 осіб (79,7%), дратівливість - 51 (86,4%), знижену працездатність - 49 (83,1%), підвищену втому - 52 (88,1%).

При об'єктивному дослідженні підвищення АТ було визначено у всіх хворих; приглушеність тонів - у 91,5% осіб, зміщення лівої межі серця - у 100%, тахікардія - у 88,1%; акцент II тону над аортою реєструвався у 89,8% випадків, серцеві шуми - у 40,7%, порушення ритму у вигляді екстрасистолії - у 47,5%.

У хворих з ХБХ спостерігались: субіктеричність склер (44,1%), обкладений язик, біль при пальпації у правому підребер'ї, в точці Мак-Кензі (35,6%), позитивні симптоми Кера (30,5%) та Ортнера (32,2%). Окрім позитивних пузирних симптомів, які вказували на наявність та/або загострення ХНХ, визначали збільшення печінки (20,3%), яка виступала з підребер'я на 1-2 см. У всіх випадках при визначенні амінотрансфераз сироватки крові їх збільшення не перевищувало 1,5-1,7 рази, що давало змогу визначити стеатогепатоз.

При встановленні функціональної активності клітинного ланцюга неспецифічної резистентності (основного критерію протиінфекційного захисту та природної детоксикації) було визначено, що у хворих групи порівняння виявлялося підвищення активності нейтрофільних гранулоцитів в спонтанному НСТ-тесті до 12,22±0,34% при нормі 10,12±0,27% (р<0,05) При цьому додаткова стимуляція ліпополісахаридом E.coli приводила до зниження (9,78±0,35%) показників активності нейтрофільних гранулоцитів (в контролі - 12,56±0,22%, р<0,05). Індекс стимуляції складав (-3,44) у.од. при показниках здорових осіб - (2,44) у.од.

Одночасно встановлено підвищення в 3,46 рази (р<0,05) відсоткового вмісту нейтрофільних гранулоцитів з апоптичними змінами (до 4,56±0,12%, при нормі - 1,23±0,09%). При дослідженні активності моноцитів показники спонтанного НСТ-тесту виявились в межах норми та додаткова стимуляція не мала негативної дії на активність моноцитів в індукованому НСТ-тесті.

У хворих основної групи при дослідженні в НСТ-тесті функціональної активності клітин, що мають фагоцитарні властивості, а, саме, нейтрофільних гранулоцитів, було встановлено підвищення показників до 17,34±0,31%, тобто на 71,34% по відношенню до здорових осіб (р<0,05). Додаткова стимуляція ліпополісахаридом призводила до зниження показників активності нейтрофільних гранулоцитів в індукованому тесті (9,11±0,22% проти норми - 12,56±0,22%).

Таким чином дані показники перевищували результати здорових осіб на 50,42% (р<0,05); індекс стимуляції дорівнював (-8,23 у.од.). Одночасно встановлено підвищення в 9,3 рази (р<0,05) відсоткового складу нейтрофільних гранулоцитів з апоптозними змінами по відношенню до показників норми. імунітет ендотоксикоз гіпертонічний

Підвищення функціональної активності моноцитів в НСТ-тесті хворих основної групи дорівнювало 11,45±0,22%, при нормі - 8,85±0,64% (р<0,05); додаткова стимуляція сприяла зниженню в 1,86 рази показників активності моноцитів в індукованому тесті по відношенню до контролю. При цьому індекс стимуляції склав (-3,11 у.од. при нормі - (3,20) у.од.

Таким чином, визначено підвищення показників спонтанного НСТ-тесту по відношенню до контролю в обох групах хворих, однак найбільшими ці значення були у осіб з поєднаною патологією. Встановлене пригнічення функціональної активності моноцитів, як основної ланки презентації антигенів імунокомпетентних клітин, свідчило про порушення механізмів презентації та регуляції імунної відповіді в цілому та доводило можливість розвитку аутоімунних реакцій.

Показники перекісного окиснення ліпідів (Е₂₂₀ та Е₄₀₀) у хворих основної груп мали вірогідне підвищення (в 2,4 та 4 рази відповідно) по відношенню до здорових.

В групі співставлення достовірні зміни були визначені тільки при дослідженні Е₂₂₀ (підвищення в 1,5 разів). Також у основній групі хворих визначено збільшення гематологічного (в 9,8 разів) та ядерного (1,4 рази) індексу інтоксикації. Підвищення цитолітичної активності аутологічної сироватки в такому разі, на нашу думку, пов'язано з накопиченням в ній продуктів тканинної деструкції та наявністю супутніх захворювань. Дану обставину можна розглядати в якості додаткової причини розвитку аутоімунних реакцій у таких хворих.

Проведено визначення стану специфічної клітинної ланки імунітету шляхом підрахування вмісту лімфоцитів основних субпопуляцій та їх функціональної активності в реакції бласттрансформації. Встановлено, що у пацієнтів з одноосібним перебігом ГХ виявлялось зменшення вмісту CD3⁺ (до 54,65±3,08% при нормі - 60,24±1,89%) та CD8⁺ (до 18,77±0,52 % при нормі - 23,84±0,78%), р<0,05.

Однак, основний імунорегуляторний коефіцієнт (ОІРК) перевищив показники здорових осіб у 1,17 рази та склав 1,91 у.од. Стимуляція фітогемаглютиніном була зменшеною (до 0,85±0,05; в контролі - 1,26±0,11, Р<0,05) що вказувало на зниження функціональної активності лімфоцитів. При стимуляції ліпополісахаридом визначено підвищення даного показника в основній групі до 1,67±0,09 проти контролю - 1,25±0,07 та групи порівняння - 1,11±0,12. При цьому значення функціональної активності В-лімфоцитів лишалися у межах контролю (10,4±0,61% та 10,93±0,71% відповідно).

При дослідженні вмісту основних субпопуляцій лімфоцитів у хворих основної групи встановлено зниження CD3⁺ відносно значень здорових осіб у 1,04 рази, вмісту CD4⁺ та CD8⁺ у 1,06 та 1,05 рази відповідно; показник ОІРК зберігався в межах значень здорових осіб.

Визначена тенденція до підвищення вмісту CD22⁺ (до 12,53±0,63%, при контролі - 10,93±0,71%) та CD16⁺ (до 14,42±1,35%, при нормі - 13,67±1,19%). Активність Т-лімфоцитів у відповідь на мітогенну стимуляцію також була знижена на 48,23%. При цьому функціональна активність В-лімфоцитів була підвищена на 33,6%.

Таким чином, у хворих з артеріальною гіпертензією та при її поєднанні з хронічним безкам'яним холециститом відмічались значні порушення імунологічної реактивності, які проявлялись у диспропорціях кількісного вмісту лімфоцитів основних субпопуляцій та їх функціональної активності.

Виражена недостатність Т-лімфоцитів та зниження її функціональної активності, порушення балансу імунорегулюючих субпопуляцій Т-лімфоцитів з підвищенням хелперно-супресорного коефіцієнту є причиною порушення імунних механізмів регуляції не тільки клітинних та гуморальних реакцій, але й імунологічної реактивності в цілому. Це обумовлює можливість реакцій імунокомпетентних клітин на власні антигени, та, як наслідок, формується ще один механізм розвитку аутоімунних реакцій у даної категорії хворих.

При дослідженні стану гуморальної ланки імунітету у хворих з ГХ було визначено підвищення вмісту IgЕ в 1,44 рази та зниження показників концентрації ЦІК в 1,05 рази. Рівень IgG на 34,16% перевищував контрольні показники. При поєднанні ГХ з ХБХ встановлено підвищення концентрації IgЕ на 47,5% при не змінених показниках IgА та IgМ. Одночасно виявлено збільшення в 1,12 рази вмісту ЦІК.

В результаті проведених досліджень доведено, що у хворих основної групи відмічається значне порушення в системі коопераційної взаємодії Т-клітинного цитокінового каскаду: відбувається збільшенням вмісту ІЛ-1 (в 1,5 рази) та секреції ІЛ-6 (в 1,3 рази), що активує каскадний синтез прозапальних цитокінів (ІЛ-2 та ФНП-б): вміст останнього має пряму залежність від тяжкості захворювання.

В умовах відсутності адекватного інгібірування протизапальними медіаторами це може призвести до генералізації системної запальної реакції та розвитку поліорганних дисфункцій. При цьому активація Т-клітинного цитокінового каскаду обумовлює підвищення продукції органоспецифічних аутоантитіл та є індуктором формування кардіоміпатії.

Одночасно нами встановлено значне підвищення вмісту ендотеліну у хворих обох клінічних груп (в 7 разів при поєднанні ГХ та ХБХ та в 22,7 рази у хворих на ГХ), що пов'язано з вираженою запальною реакцією в судинному руслі.

Виразність ендотоксикозу у обстежених хворих досліджували методом лейколіколіза, в якому визначали пошкоджуючу активність аутологічної плазми по відношенню до власних лейкоцитів хворого. Було доведено, що у хворих з ізольованою ГХ цільна аутологічна сироватка периферичної крові мала виражену пошкоджуючу дію на власні лейкоцити: дані показники перевищували значення здорових осіб на 81,56%.

При дослідженні пошкоджуваної активності різних токсин-несучих фракцій сироватки крові визначено, що основною дією володіла фракція, що мала з'єднання середніх розмірів (10-200 нм) - перевищувала показники норми в 2,23 рази (р<0,05). Одночасно встановлено помірне підвищення показників етанолового тесту та кріглобулінів по відношенню до здорових осіб.

У хворих основної групи визначено підвищення показників цитолітичної активності аутологічної сироватки в 2,01 рази (р<0,05) по відношенню до власних лейкоцитів. Активність різних токсин-несучіх речовин сироватки крові мала значну пошкоджувальну діяю за рахунок збільшення альбумінової (в 1,87 рази) та глобулінової (1,54 рази) фракцій крові.

Також доведено значне підвищення кількості позитивних результатів етанолового тесту та кріоглобулінів по відношенню до норми. Визначені високі позитивні результатів кріоглобулінів у хворих основної групи свідчили про порушення біотрансформаційних та біосинтетичних процесів в печінці.

При проведенні манжеткової проби Кончаловського?Румпель?Леєде було визначено, що при сукупному перебігу ГХ та ХНХ відмічалося збільшення кількості петехій, що виникають на шкірі передпліччя при його стисканні манжеткою тонометру до 17‚74±4‚50 (в групі порівняння та контролі - 3‚35±1‚23 та 1‚61±0‚49 відповідно, p<0,05).

Одночасно встановлено збільшення їх діаметру до 2,30±0,67 мм проти 1,40±0,21 мм в групі порівняння (в контролі - 0,57±0,09 мм), p<0,05. Отримані результати дозволили визнати наявність дефектів ендотеліальної оболонки судин у хворих з сукупною патологією, зниження резистентності судинної стінки в результаті запальної реакції та розвиток ендотоксикозу середнього ступеня тяжкості.

Для вивчення структурних показників артерій нами було проведено дослідження товщини комплексу інтима-медіа загальної сонної артерії (КІМ ЗСА). Встановлено, що при поєднанні ГХ та ХНХ товщина КІМ ЗСА дорівнювала 0‚99±0‚09 проти 0‚63±0‚07 - в групі співставлення та 0‚59±0‚05 - в контролі (p<0,05).

Отримані результати давали змогу визначити, що у хворих з ГХ та ХНХ визначається підвищення показників товщини комплексу інтима-медіа, що свідчить про високу вірогідність розвитку атеросклеротичного процесу, який передує розвитку не тільки аутоімунних та запальних реакцій, але й вторинних ускладнень.

Таким чином, проведені дослідження показали, що при поєднанні артеріальної гіпертензії та хронічного безкам'яного холециститу визначаються зміни в метаболічних показниках, чинниках ендотоксикозу та імунного запалення, виразність яких значно перевищувала аналогічні показники при одноосібному перебігу гіпертонічної хвороби, що вказує на взаємно обтяжливий вплив кожного з захворювань.

В той же час визначене підвищення комплексу інтима-медіа свідчило про високу вірогідність розвитку атеросклеротичного процесу, а позитивна манжетова проба - про наявність дефектів ендотеліальної оболонки судин. Отримані результати можуть бути підставою до формування адекватних патогенетично обгрунтованих схем терапії та використані при прогнозуванні перебігу захворювань.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі здійснено теоретичне обґрунтування і досягнуте вирішення наукового завдання сучасної клініки внутрішніх хвороб - підвищення ефективності діагностики хворих з поєднаним перебігом гіпертонічної хвороби та хронічного некалькульозного холециститу на підставі вивчення імунозалежних і метаболічних показників та структурного стану артерій.

2. У хворих на артеріальну гіпертензію та хронічний некалькульозний холецистит виявлено підвищення кількості петехій на шкірі передпліччя (до 17,74±4,5) та їх діаметру (до 2,3±0,67 мм) у порівнянні з практично здоровими особами (Р<0,05) за результати манжеткової проби, що відображало наявність дефектів ендотеліальної оболонки судин та зниження резистентності судинної стінки. Встановлено підвищення товщини комплексу інтима-медіа (до 0‚99±0‚09 мм при нормі - 0‚59±0‚05 мм), що свідчить про високу вірогідність розвитку атеросклеротичного процесу.

3. У хворих з сукупним перебігом артеріальної гіпертензії та хронічного некалькульозного холециститу визначено достовірне підвищення в сироватці крові вмісту Е₂₂₂ (в 2,4 рази) та Е₄₀₀ (в 4 рази), що призвело до формування окислювального стресу. Збільшення рівню показників перекисного окиснення ліпідів супроводжувалося проявами ендогенної інтоксикації - підвищенням токсин-несучих альбумінової (в 1,8 разів) та глобулінової (в 1,5 разів) фракції крові, криоглобулінів (в 22,7 рази), етанолового тесту (в 31,8 разів) та гематологічного індексу інтоксикації (в 9,8 разів).

4. У хворих на гіпертонічну хворобу та хронічний некалькульозний холецистит спостерігається значне порушення в системі коопераційної взаємодії цитокінового каскаду: підвищується вміст ІЛ-1 (на 18,1%), ІЛ-2 (на 35,6%), ФНП-б (на 24,9%) та ендотеліну - в 7 разів на тлі зменшення вмісту ІЛ-4 (на 20,8%), що призводить до дисрегуляції цитокінових взаємодій та порушенню інгібіції прозапальних медіаторів.

5. Загострення хронічного некалькульозного холециститу у хворих з артеріальною гіпертензією супроводжується порушенням імунологічної реактивності, що проявляється диспропорцією кількісного вмісту лімфоцитів основних субпопуляцій та зміною їх функціональної активності: знижено вміст загальних Т-лімфоцитів (в 1,1 рази), функціональна активність Т-супресорів (в 1,3 рази) при збереженні вмісту Т-хелперів. Дані зміни супроводжувались підвищенням основного імунорегуляторного індексу (в 1,2 рази). Одночасно визначено підвищення вмісту В-лімфоцитів (в 1,2 рази), ЦІК (в 1,1 рази) та IgE (в 1,5 рази), що обумовлює можливість реакцій імунокомпетентних клітин на власні антигени, та як наслідок - розвиток автоімунних реакцій у даної категорії хворих.

6. У хворих з поєднаним перебігом артеріальної гіпертензії та хронічного безкам'яного холециститу визначено підвищення проліферативної активності лімфоцитів в присутності антигенів міокарду (в 2,1 рази), печінки (в 4,6 рази), нирки (в 1,3 рази) та мозку (в 2,2 рази) на відміну від осіб групи порівняння, у яких ці показники були в межах норми. Доведена стимулююча дія цільної аутологічної сироватки крові: показники активності лімфоцитів по відношенню до контролю збільшувалися в 4,6 та 2,1 рази відповідно.

7. У хворих на артеріальну гіпертензію та хронічний безкам'яний холецистит визначено підвищення вмісту аутоантитіл до тканини здорової та склеротизованої аорти на 62,19 % та 69,95% відповідно на відміну від пацієнтів з ізольованою гіпертонічною хворобою, де дані показники не перевищували показники норми.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Включення до комплексного обстеження хворих на хронічний некалькульозний холецистит, що перебігає в поєднанні з гіпертонічною хворобою, методів визначення вмісту в крові продуктів вільнорадикального окиснення ліпідів, активності ферментативних систем протирадикального захисту та показників ендотоксикозу рекомендується використовувати як один з діагностичних критеріїв загострення хронічного безкам'яного холециститу.

2. Хворим на артеріальну гіпертензію та хронічний некалькульозний холецистит рекомендується визначати показники імунної системи (про- та протизапальних цитокінів, специфічного та гуморального імунітету), що надає додаткові критерії та підвищує якість діагностики імунних та структурно-функціональних ускладнень.

3. Визначення характеру аутоімунних реакцій та рівню антитіл до тканини здорової та склеротизованої аорти у хворих з артеріальною гіпертензією та хронічним безкам'яним холециститом можна застосовувати в якості індикаторів формування ускладнень, а їх динаміку доцільно спостерігати для визначення терміну та ефективності лікування, добору індивідуальної терапії.

4. При сукупному перебігу гіпертонічної хвороби та хронічного безкам'яного холециститу рекомендується проведення манжеткової проби: збільшення показника кількості петехій більш 15 од. та їх діаметру більше 1 мм можна розглядати як наявність дефектів ендотеліальної оболонки судин та зниження резистентності судинної стінки.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Зіневич Я.В. Особливості розвитку ендогенної інтоксикації у хворих з артеріальною гіпертензією, ішемічною хворобою серця та супутнім хронічним холециститом / Я.В.Зіневич, О.І. Осадча // Мистецтво лікування.-2010.-№6.-С.41-45 (Здобувачем здійснено клінічне обстеження хворих, проведена статистична обробка отриманих даних).

2. Зіневич Я.В. Особливості розвитку аутоімунних реакцій у хворих з гіпертонічною хворобою та супутнім хронічним холециститом /Я.В.Зіневич, О.М.Гиріна, В.В.Гирін, О.І.Осадча О.І.Гетьман // Вісник Харківського національного університету ім.В.Н.Каразіна. - 2011. - №1(21). - С.49-52 (Здобувачем здійснено клінічне обстеження хворих, проведена статистична обробка отриманих даних).

3. Зіневич Я.В. Патогенетична значущість синдрому ендогенної інтоксикації у хворих з артеріальною гіпертензією та хронічним безкам'яним холециститом / Я.В.Зіневич // Вестник неотложной и восстановительной медицины.-2011.-№1.-С.39-42.

4. Зіневич Я.В. Динаміка показників про- та протизапальних цитокінів у хворих на гіпертонічну хворобу та хронічний холецистит / Я.В.Зіневич, О.М. Гиріна, О.І.Гетьман // Сучасна гастроентерологія. - 2011.-№2.- С.46-48 (Здобувачем здійснено клінічне обстеження хворих, статистична обробка отриманих даних).

5. Зіневич Я.В. Особливості аутоімунних девіацій та зміни цитокінового статусу у хворих на гіпертонічну хворобу з супутнім хронічним холециститом / Я.В.Зіневич, О.М.Гиріна // Вісник морської медицини.-2011.№1.-С.34-37. (Здобувачем проведено обстеження хворих, статистична обробка матеріалу та оформлення статті).

6. Зіневич Я.В. Особливості показників ендогенної інтоксикації у хворих з гіпертонічною хворобою та супутнім хронічним холециститом /Я.В.Зіневич, О.І.Гетьман: матеріали науково-практичної конференції [«Щорічні терапевтичні читання: нові технології та міждисциплінарні питання у загальнотерапевтичній практиці»], (Харків, 14-15 квітня 2011 р.) / Національна академія медичних наук України, М-во охорони здоров'я України, ДУ «Інститут терапії ім.Л.Т.Малої АМН України», 2011.-С.84. (Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих та статистична обробка матеріалу).

7. Зиневич Я.В. Динамика содержания вазоконстрикторных цитокинов и гомоцистеина у пациентов с артериальной гипертензией / О.И.Гетьман Я.В.Зиневич: матеріали науково-практичної конференції [«Щорічні терапевтичні читання: нові технології та міждисциплінарні питання у загальнотерапевтичній практиці»], (Харків, 14-15 квітня 2011 р.) / Національна академія медичних наук України, М-во охорони здоров'я України, ДУ «Інститут терапії ім.Л.Т.Малої АМН України», 2011.-С.52. (Здобувачем проведено клінічне обстеження хворих).

АНОТАЦІЯ

Зіневич Я.В. Особливості показників ендогенної інтоксикації, гуморальних та структурних показників артерій у хворих з гіпертонічною хворобою та супутнім хронічним холециститом.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02. - внутрішні хвороби. - Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2011 рік.

Дисертація присвячена вивченню клініко-патогенетичного значення зсувів в показниках специфічного та неспецифічного імунітету, особливості формуванню ендотоксикозу, реакцій вільнорадикального окиснення ліпідів та структурних показниках артерій у хворих з сукупним перебігом гіпертонічної хвороби та хронічного некалькульозного холециститу. В роботі доведена важлива роль розвитку ендогенної інтоксикації, імунорегуляторного дисбалансу за рахунок підвищення рівня прозапальних цитокінів та відсутності оптимального пригнічення протизапальних цитокінів, що пов'язане, перш за все, з їх недостатньою концентрацією. Одночасно визначена активація Т-клітинного каскаду, що обумовлює підвищення продукції органоспецифічних аутоантитіл та є індуктором формування ускладнень. З'ясовано наявність у хворих змін характеристики комплексу інтима-медіа, що можна розглядати як передумову виникнення атеросклеротичного процесу. При проведенні манжеткової проби визначено негативні показники: збільшення кількості та величини петехій на шкірі передпліччя, що вказувало на зниження резистентності судинної стінки внаслідок запалення.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, хронічний некалькульозний холецистит, імунна система, ендогенна інтоксикація, перекисне окиснення ліпідів, структурні показники аорти.

АННОТАЦИЯ

Зиневич Я.В. Особенности показателей эндогенной интоксикации, гуморальных и структурных показателей артерий у больных гипертонической болезнью и сопутствующим хроническим холециститом. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02. - внутренние болезни. - Харьковский национальный медицинский університет МЗ Украины, Харьков, 2011 год.

Диссертация посвящена изучению патогенеза и особенностей клинических проявлений сочетанного течения гипертонической болезни (ГБ) и хронического бескаменного холецистита (ХБХ). Цель исследования: определение патогенетических звеньев при сочетанном течении гипертонической болезни и хронического бескаменного холецистита с учетом изменений метаболических и иммунных показателей, а также структурного состояния артерий.

В работе приведены результаты обследования 107 пациентов, среди которых в 87 случаях регистрировалась II стадия ГБ по классификации ВОЗ. Группу контроля составили 20 здоровых доноров.

Больные с артериальной гипертензией были распределены на две группы: 28 из них имели изолированную ГБ и у 59 она сочеталась с ХБХ. Все представленные группы были репрезентативны по основным показателям.

В работе показано, что при ГБ и ХБХ наблюдается окислительный стресс, проявляющийся активацией реакций перекисного окисления липидов (Е ₂₂₂ увеличивается в 2,4 раза, Е₄₀₀ - в 4 раза) и формированием эндогенной интоксикации: выявлено повышение альбуминовой (в 1,8 раз) и глобулиновой (в 1,5 раз) фракций крови, криоглобулинов (в 22,7 раз) и этанолового теста (в 31,8 раз) на фоне увеличения гематологического теста интоксикации в 9,8 раз.

Выявлено, что у больных с ГБ и ХБХ наблюдается повышение содержания провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1 на 18,1%, ИЛ-2 на 35,58%, ФНО-б на 24,87%) и эндотелиина - в 7 раз на фоне снижения выработки ИЛ-4 на 20,83%. Сочетанное течение ГБ и ХБХ приводит к нарушению иммунологической реактивности, что проявляется диспропорцией содержания лейкоцитов основных субпопуляций и их функциональной активности: снижением активности Т-лимфоцитов на 43,23%, а также CD4+ и CD8+ (в 1,1 раза) в ответ на митогенную стимуляцию на фоне увеличения CD22+ (в 1,1 раза), ЦИК (в 1,1 раза) и IgЕ - в 1,5 раз. Также показано повышение пролиферативной активности лимфоцитов в присутствии антигенов миокарда (в 2,13 раз), печени (в 4,64 раза), почек (в 1,3 раза) и ткани мезга (в 2,2 раза). Доказано стимулирующее действие цельной аутологической сыворотки крови: показатели активности лимфоцитов по отношению к контролю увеличивались в 4,64 и 2,13 раз соответственно.

При проведении манжеточной пробы Кончаловского?Румпель?Лееде было показано, что при сочетании ГБ и ХБХ наблюдается увеличение количества петехий, которые образуются на коже предплечья при его сдавлении манжеткой танометра до 17‚74±4‚50 (в группе сравнения -3‚35±1‚23 и в контроле - 1‚61±0‚49, p<0,05). Также определялось увеличение діаметра петехий до 2,30±0,67 мм в отличие от группы сравнения, где он составил 1,40±0,21 мм, при норме - 0,57±0,09 мм (p<0,05). Полученные результаты позволили заключить о наличии дефектов эндотелиальной оболочки сосудов у больных с сочетанным течением ГБ и ХБХ, снижении резистентности сосудистой стенки в результате воспалительной реакции и развитие эндотоксикоза средней степени тяжести.

Для определения структурних показателей артерий было проведено исследование толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (КИМ ОСА). Установлено, что при сочетанном течении ГБ и ХБХ отмечено увеличение толщины КИМ ОСА до 0‚99±0‚09, в сравнении с контролем (0‚63±0‚07) и показателями нормы (0‚59±0‚05), (p<0,05). Данные результаты были основаним предположить о высокой вероятности развития атеросклеротического процесса, который предшествует не только аутоиммунным и воспалительным реакциям, но и обуславливает формирование вторичных осложнений.

Для практической медицины получены важные результаты, свидетельствующие, что при сочетанном течении гипертонической болезни и хронического бескаменного холецистита отмечается изменения в метаболических и иммунных показателях, что обусловливает взаимно отягощающее влияние каждого заболевания, может способствовать их прогрессированию и формированию осложнений. Полученные результаты рекомендовано учитывать при составлении патогенетически обоснованных схем терапии и при прогнозировании течения заболеваний.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, хронический бескаменный холецистит, иммунная система, эндогенная интоксикация, перекисное окисление липидов, структурные показатели аорты.

SUMMARY

Zinevych Y.A. Features indicators of endogenous intoxication, humoral and structural parameters of the arteries in patients with hypertension and concomitant chronic cholecystitis. - The manuscriрt.

Thesis for the degree of candidate of medical sciences in the specialty 14.01.02. - Internal medicine. - Kharkov National Medical University of Ministry of Health of Ukraine, Kharkov, 2011.

The thesis is devoted to the study of clinical and pathogenic the value of shifts in terms of specific and nonspecific immunity, features of the formation of endotoxemia reactions free radical oxidation of lipids and structural indicators arterіy in patients with joint course of the essential hypertension, and chronic acalculous cholecystitis. In this paper we prove an important role in the development of endogenous intoxication, immunoregulatory imbalance by improving proinflammatory cytokines and the lack of an optimal suppression of antiinflammatory cytokines, due primarily to their lack of concentration. At the same time determined by the activation of T-cell's cascades, which results in increasing production of organspecific autoantibodies, and an inducer of the formation of complications. Revealed presence in patients with specifications of changes in іntima - media that may be predictors of atherosclerosis. During the cuff test identified the negative indicators: increase in the number and size of petechiaes on the skin of the forearm, which indicated that a decrease in resistance of the vascular wall due to inflammation.

Key words: hypertension, chronic acalculous cholecystitis, the immune system, endogenous intoxication, lipid peroxidation, structural indicators of the aorta.

УМОВНІ СКОРОЧЕННЯ

АГ - артеріальна гіпертензія

ГХ - гіпертонічна хвороба

Е ₂₂₂ - дієнові кон'югати

Е₄₀₀ - осн. Шиффа

ЕД - ендотеліальна дисфункція

ЕКГ- електрокардіографія

ЕТ-1- ендотелін - 1

КІМ ЗСА - комплекс інтима-медіа загальної сонної артерії

Ig- імуноглобуліни IgА, IgG, IgМ, класи імуноглобулінів

ІЛ- інтерлейкіни

ОІРК - імунорегуляторний коефіцієнт

ПОЛ - перекісне окислення ліпідів

ХБХ - хронічний безкам'яний холецистит

CD - показник клітинного імунітету

Размещено на Allbest.ru

...