Внутрішньоплевральна перфузійна хіміогіпертермія в лікуванні хворих на злоякісну мезотеліому плеври

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНИЙ ІНСТИТУТ РАКУ

14.01.07 - онкологія

УДК 616.25 - 006.32.04 - 085.277.3 - 089

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Внутрішньоплевральна перфузійна хіміогіпертермія в лікуванні хворих на злоякісну мезотеліому плеври

Шевченко Анатолій Іванович

Київ 2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному інституті раку Науковий керівник: кандидат медичних наук Ганул Андрій Валентинович, Національний інститут раку, провідний науковий співробітник науково-дослідного відділення пухлин органів грудної порожнини

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Смоланка Іван Іванович, Національний інститут раку, завідувач науково-дослідного відділення пухлин грудної залози та її реконструктивної хірургії

доктор медичних наук, професор Гетьман Вадим Григорович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, завідувач кафедри торакальної хірургії та пульмонології

Захист відбудеться “16” 09.2009 р. о 13 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.560.01 в Національному інституті раку (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43)

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного інституту раку (03022, м. Київ, вул. Ломоносова, 33/43).

Автореферат розісланий “12” 08.2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради С.О. Родзаєвський

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

злоякісний мезотеліома внутрішньоплевральний

Актуальність теми. Проблема лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври залишається однією з складних в клінічній онкології. Важкість захворювання, відсутність помітного прогресу в лікуванні зумовлюють актуальність пошуку більш ефективних методів терапії даної патології. Середня тривалість життя хворих на злоякісну мезотеліому плеври в світі і в Україні не перевищує 10 - 12 місяців (П.К. Яблонский, 2006).

Хірургічне втручання - плевропневмонектомія або тотальна плевректомія з резекцією діафрагми, перикарду з подальшою пластикою у хворих на злоякісну мезотеліому плеври досить травматичне, може бути виконане лише у пацієнтів з I - II стадіями захворювання та супроводжується високою післяопераційною летальністю - від 15 до 30 % (S. van Ruth et al., 2003; A. Abdelrahman et al., 2005; J. Halsteal et al., 2005; D.E. Maziar et al., 2005). Застосування променевої терапії направлено на зменшення больового синдрому та ексудації в плевральній порожнині, тобто має характер симптоматичного лікування (W.J. de Vries et al., 2003).

В теперішній час значну увагу для лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври приділяють системній хіміотерапії з використанням цисплатини, доксорубіцину, гемцитабіну, паклітакселу, пеметрекседу та інших препаратів (N.J. Vogelzang et al., 2002; B. Castagneto et al., 2003; C. Pinto et al., 2003). Накопичений досвід щодо застосування хіміотерапії в лікуванні даного контингенту хворих свідчить, що з її допомогою вдається досягти в 22 - 28 % випадків часткового ефекту та у третини хворих - стабілізації процесу. Медіана виживаності після проведеної хіміотерапії становить 11,6 - 12 місяців (G. Hillerdal et al., 2003; B. Castagneto et al., 2003).

В останні роки в літературі з`явились повідомлення щодо застосування інтраопераційної внутрішньоплевральної перфузії хіміопрепаратів в умовах локальної гіпертермії після проведення циторедуктивного оперативного втручання для лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври та злоякісні ураження плевральної порожнини іншого походження (A. Yellin et al., 2002; S. van Ruth et al., 2003). За даними ряду авторів використання вказаного методу при лікуванні хворих на злоякісну мезотеліому плеври підвищило медіану виживаності до 14 - 16 місяців (A.Yellin et al., 2002; O. Monneuse et al., 2003; S. van Ruth et al., 2003; W.G. Richards et al., 2006).

Але проведення сеансу одноразової інтраопераційної хіміогіпертермічної перфузії цитостатиків в комбінації з циторедуктивним оперативним втручанням є досить травматичним, призводить до значних ускладнень як під час його проведення, так і в післяопераційному періоді (S. van Ruth et al., 2003). Тому впровадження даного методу для лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври потребує подальшого дослідження та вдосконалення.

Наведені вище факти визначають актуальність роботи, напрямком якої була розробка методів лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври з використанням внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт відділення пухлин органів грудної порожнини Національного інституту раку: „Розробити методи підвищення ефективності лікування хворих на злоякісні пухлини органів грудної порожнини 3-4 стадій ” (№ державної реєстрації 0103U030114) та “Розробити ефективні методи покращення результатів лікування та поліпшення якості життя хворих на злоякісні пухлини органів грудної порожнини” (№ державної реєстрації 0106U000572).

Мета дослідження - підвищити ефективність лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври та покращити якість їхнього життя шляхом розробки методу внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією.

Завдання дослідження:

1. Провести ретроспективний аналіз ефективності лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври за традиційними методами.

2. Розробити метод консервативного лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври з застосуванням внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією.

3. Розробити метод комплексного лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври, що включає проведення внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією після циторедуктивного оперативного втручання.

4. Проаналізувати безпосередні та віддалені результати лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври за розробленими методами та оцінити якість їхнього життя.

Об`єкт дослідження: хворі на злоякісну мезотеліому плеври.

Предмет дослідження: внутрішньоплевральна перфузійна хіміогіпертермія в комбінації з системною хіміотерапією для лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври. Застосування вказаного методу в якості самостійного лікування (консервативний метод) або в ранньому післяопераційному періоді після циторедуктивного оперативного втручання (комплексний метод).

Методи дослідження: рентгенологічні, ендоскопічні, хірургічні - для верифікації діагнозу та встановлення стадії захворювання. Лабораторні, клінічні - з метою вивчення побічних ефектів та ускладнень при застосуванні розроблених методів лікування. Клінічне спостереження - для оцінки ефективності лікування. Статистичний - для аналізу та узагальнення одержаних результатів.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше розроблено та впроваджено метод лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври з застосуванням внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією.

Вперше розроблено та впроваджено методи консервативного та комплексного лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври з застосуванням внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією.

Вперше встановлено, що застосування внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією достовірно підвищує безпосередні та віддалені результати лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври в порівнянні з традиційними методами лікування.

Показано, що застосування розроблених методів лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври призводить до стійкого плевродезу, що значно покращує якість їхнього життя.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено та впроваджено в клінічну практику метод проведення внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією у лікуванні хворих на злоякісну мезотеліому плеври. Застосування розробленого методу дозволило підвищити показник часткової регресії пухлини з 35,29±6,69 % до 70,0±8,37 %, р<0,05, однорічну виживаність - з 44,55±8,12 % до 82,42±7,16 %, р<0,05, медіану виживаності - з 10,7±0,9 місяців до 20,5±2,1 місяців.

Використання внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в якості консервативного методу лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври сприяло підвищенню однорічної виживаності з 40,31±9,71 % до 81,25±9,76 %, р<0,05 та медіани виживаності - з 10,3±1,1 місяців до 20,5±1,6 місяців порівняно з пацієнтами, які отримували системну хіміотерапію з внутрішньоплевральним введенням цитостатиків.

Застосування внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією після циторедуктивного оперативного втручання в комплексному лікуванні хворих на злоякісну мезотеліому плеври дозволило підвищити однорічну виживаність з 54,78±15 % до 83,24±10,85 %, р<0,05, медіану виживаності з 12,5±1,6 місяців до 18,9±1,3 місяців порівняно з пацієнтами, яким проводилась системна хіміотерапія з внутрішньоплевральним введенням цитостатиків після циторедуктивного оперативного втручання.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом розроблені всі наукові положення дисертації.

У співавторстві розроблено методи проведення внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією для лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври. Особисто проведено лікування хворих, збір первинного матеріалу, статистичну обробку та аналіз результатів, їх інтерпретацію.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на: науково-практичній конференції “Актуальні питання хірургії ХХI сторіччя ”(Київ, 2005); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Проблеми сучасної торакальної хірургії ” (Симеїз, 2005); засіданні Київського міського та обласного товариства онкологів (Київ, 2005); ХI з'їзді онкологів України (Судак, 2006); науково-практичній конференції “Актуальні питання діагностики та лікування пухлин органів грудної порожнини” (Київ, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових праць: 5 статей у провідних фахових журналах, рекомендованих ВАК України, 3 - тези наукових конференцій та з'їздів, отримано 2 патенти на винахід, видано інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено українською мовою на 138 сторінках машинопису. Робота складається з вступу, чотирьох розділів, аналізу та узагальнень результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури.

Робота ілюстрована 30 таблицями та 36 рисунками. Бібліографічний список літератури включає 154 джерела наукових праць (22 вітчизняних та 132 зарубіжних авторів).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Оскільки особливістю мезотеліоми плеври є дві форми захворювання - дифузна та дифузно-вузлова, наявність або відсутність вільного ексудату в плевральній порожнині з можливою її облітерацією - нами розроблені методи лікування хворих в залежності від наявності зазначених факторів та показання і протипоказання до їх застосування.

Консервативний метод - проведення самостійної внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією.

Показаннями до його використання були:

- дифузна форма захворювання I - II стадій;

- наявність вільного ексудату в плевральній порожнині;

- відсутність спайкового процесу в плевральній порожнині;

- відсутність віддалених метастазів.

Комплексний метод - проведення внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією в ранньому післяопераційному періоді після циторедуктивного оперативного втручання.

Показаннями до його застосування були:

- дифузно-вузлова або вузлова форма захворювання;

- осумкування ексудату в плевральній порожнині;

- повна облітерація плевральної порожнини;

- відсутність віддалених метастазів.

Протипоказаннями до застосування обох методів ми віднесли:

- наявність віддалених метастазів;

- розповсюдження пухлини на контралатеральну плевру та черевну порожнину;

- важка супутня патологія (серцево-судинна, цукровий діабет в стадії декомпенсації, загострення тромбофлебіту та ін.);

- дихальна недостатність 3-4 ступеня.

У зв'язку з відсутністю в Україні та країнах СНД апаратури для проведення внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії нами розроблено апаратний комплекс :

1 - перистальтичний насос АГУП-1м (ГОСТ 3540-74);

2 - термостат ТПС;

3 - електроконтактний термометр ТПК-2П-83 (ГОСТ 2856-82);

4 - два електронних термометри з виносними термодатчиками (модель 30201801 виробництва TFA Dostmann GmbH&Co., Germany, робочий діапазон температури виносного термодатчика від мінус 50⁰ С до плюс 70⁰ С);

5 - скляна спіральна трубка;

6 - одноразові системи для внутрішньовенних інфузій.

Монтаж робочої системи проводили в такому порядку: до верхнього дренажу плевральної порожнини підключали поліхлорвінілову трубку з термодатчиком першого електронного термометра, проводили її через перистальтичний насос АГУП 1-м і з`єднували зі скляною спіральною трубкою, яку поміщали в водяну баню термостата ТПС. Відвідний кінець змійовика через поліхлорвінілову трубку з термодатчиком другого електронного термометра підключали до нижнього дренажу.

При включенні перистальтичного насоса АГУП-1-м перфузійна рідина з плевральної порожнини через верхній дренаж по поліхлорвініловій трубці надходила в скляну спіральну трубку, розміщену в водяній бані термостата ТПС, де здійснювався теплообмін (нагрівання перфузату), а потім через нижній дренаж, після фільтрації, надходила в плевральну порожнину. Температура в водяній бані підтримувалась автоматично електроконтактним термометром ТПК-2П-83 та регулювалась згідно потреби. Контроль температури перфузійної рідини на вході та на виході з плевральної порожнини здійснювався електронними термометрами, термодатчики яких були підключені до дренажних трубок.

Сеанс внутрішньоплевральної перфузії здійснювали при середній температурі рідини плюс 45,0±0,5⁰ С на вході в плевральну порожнину та плюс 42,0±0,5⁰ С - на виході з плевральної порожнини. Процедуру гіпертермічної перфузії проводили протягом однієї години, швидкість перфузії становила 200 мл на хвилину. В плевральну порожнину вводили розчин цисплатини (з розрахунку сумарної курсової дози - 60 мг/м²).

Під час сеансу внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії проводили системне внутрішньовенне введення хіміопрепаратів: доксорубіцину (сумарна курсова доза 60 мг/м²) або гемцитабіну з розрахунку 1250 мг/м² на одне введення (1, 8 дні).

Після закінчення процедури в плевральну порожнину вводили розчин антибіотика, дренажі перекривали. Повторні сеанси внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії проводили через 3-4 доби.

У подальшому хворим проводили 3 цикли системної хіміотерапії з інтервалом в 3 тижні: цисплатин 60 мг/м² , доксорубіцин 60 мг/м² внутрішньовенно крапельно в 1-й день або цисплатин 60 мг/м² в 1-й день, гемцитабін 1250 мг/м² в 1, 8 дні.

Після закінчення лікування здійснювали динамічний нагляд за хворими - проводили рентгенологічні та лабораторні дослідження для оцінки ефективності терапії та для виявлення ознак прогресування хвороби.

Лікування за розробленою методикою внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією було проведено 30 хворим, які склали основну групу. Хворі проходили лікування у відділенні пухлин органів грудної порожнини Національного інституту раку. Для оцінки ефективності розробленого методу лікування була сформована контрольна група (51 хворий) з використанням даних архівного матеріалу. За основними характеристиками (стадія захворювання, вік, стать) обидві групи були однорідні.

16 хворим основної групи проводили внутрішньоплевральну перфузійну хіміогіпертермію в комбінації з системною хіміотерапією в якості самостійного методу лікування після дренування плевральної порожнини двома дренажами на боці ураження (консервативний метод), а 14 хворим вказане лікування проводилось в ранньому післяопераційному періоді після циторедуктивного оперативного втручання (комплексний метод).

39 хворим контрольної групи проводилась системна хіміотерапія в комбінації з внутрішньоплевральним введенням цитостатиків (консервативний метод), 12 хворим - виконано циторедуктивне оперативне втручання з ад`ювантним режимом проведення системної хіміотерапії та внутрішньоплевральним введенням цитостатиків (комплексний метод).

Для оцінки результатів лікування нами розроблені критерії з врахування наявності ексудату в плевральній порожнині:

1. Часткова регресія - відсутність ексудату в плевральній порожнині, рентгенологічні ознаки часткової регресії пухлини;

2. Стабілізація процесу - відсутність ексудату в плевральній порожнині або наявність рідини без вмісту злоякісних клітин, рентгенологічні ознаки стабілізації процесу;

3. Прогресування захворювання - збільшення ексудату в плевральній порожнині або його рецидив з вмістом злоякісних клітин, рентгенологічні ознаки прогресування процесу, поява віддалених метастазів.

Оцінку якості життя хворих основної та контрольної груп проводили за шкалою ВООЗ (0-1 бал) та за індексом Карновського (80-100 %) до лікування, через 1, 6, 12 місяців після його закінчення.

Усі отримані цифрові дані оброблені із застосуванням програми “Статистика” та сучасних методів варіаційної статистики за допомогою програм Microsoft Excel із застосуванням критерію Ст`юдента для абсолютних чисел та методу кутового перетворення Фішера - для відносних.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Встановлено, що загальна переносимість лікування в хворих основної та контрольної груп була задовільною. Больовий синдром у хворих основної групи, зумовлений наявністю дренажів в плевральній порожнині, був помірним і не призводив до припинення лікування. Не відмічено значних розладів дихання через наявність вільної рідини в плевральній порожнині, яка після проведеного лікування видалялась разом з дренажами.

У ході проведених досліджень встановлено, що безпосередні результати лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври виявилися такими: у 30 пацієнтів основної групи часткову регресію пухлини спостерігали у 21 пацієнта (70,0±8,37 %), стабілізацію процесу - у 9 піцієнтів (30,0±8,37 %), прогресування захворювання не було відмічено у жодного хворого. У 51 хворого контрольної групи часткова регресія пухлини спостерігалась у 18 пацієнтів (35,29±6,69 %), стабілізація процесу - у 19 пацієнтів (37,25±6,77 %), прогресування захворювання - у 14 (27,45±6,25 %). Отримані дані свідчать, що відсоток хворих, у яких відмічалась часткова регресія пухлини в основній групі вірогідно більший, ніж у хворих контрольної групи.

Дослідження якості життя хворих на злоякісну мезотеліому плеври показало, що в основній групі до початку лікування якість життя за шкалою ВООЗ (0 - 1) бал була у 12 пацієнтів (40,0±8,94 %), за індексом Карновського (80 - 100 %) - у 13 пацієнтів (43,33±9,05 %), у контрольній групі - у 20 (39,22±6,84 %) та у 21 (41,18±6,89 %) пацієнтів відповідно (рис. 3).

Через 1 місяць після лікування в основній групі показники підвищились до 86,6±6,21 % (26 хворих) за шкалою ВООЗ та до 90,0±5,48 % (27 хворих) за індексом Карновського. В контрольній групі вони становили - 64,1±7,68 % (25 хворих) та 66,67±7,55 % (26 хворих) відповідно.

Через 6 місяців після проведеного лікування показники якості життя хворих в основній групі були - 68,97±8,59 % (20 хворих) за шкалою ВООЗ та 72,41±8,3 % (21 хворий) за індексом Карновського, а в контрольній групі вони становили 37,04±9,29 % (по 10 хворих) відповідно.

Через 12 місяців після проведеного лікування в основній групі вони становили - 61,9±10,6 % (13 хворих) за шкалою ВООЗ, 66,67±10,29 % (14 хворих) - за індексом Карновського, а в контрольній групі - 29,41±11,05 % (по 5 хворих) відповідно.

Таким чином, з 6 місяця після проведеного лікування показники якості життя у хворих контрольної групи зменшились вдвічі в порівнянні з пацієнтами основної группи.

Однорічна виживаність у хворих основної групи склала 82,42±7,16 %, в контрольній - 44,55±8,12 %, р<0,05, медіана виживаності - 20,5±1,6 місяців та 10,7±0,9 місяців відповідно.

При застосуванні внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією у 16 хворих основної групи, які отримували консервативне лікування, часткову регресію пухлини спостерігали у 10 пацієнтів (62,5±12,1 %), стабілізацію процесу - у 6 хворих (37,5±12,1 %), прогресування захворювання не було у жодного хворого. У 39 хворих контрольної групи, яким проводилось консервативне лікування - системна хіміотерапія з внутрішньоплевральним введенням цитостатиків часткова регресія пухлини спостерігалась у 12 хворих (30,77±7,39 %), стабілізація процесу - у 14 хворих (35,9±7,68 %), прогресування захворювання - у 13 хворих (33,33±7,55 %). При аналізі показників основної та контрольної груп встановлено, що відсоток хворих, у яких відмічалась часткова регресія пухлини, в основній групі статистично вірогідно більший ніж у контрольній - 62±12,1 % та 30,77±7,39 % відповідно, р<0,05.

У хворих на злоякісну мезотеліому плеври, яким проведено консервативне лікування, однорічна виживаність в основній групі склала 81,25±9,76 %, в контрольній - 40,31±9,71 %, р<0,05, медіана виживаності - 20,5±1,6 місяців та 10,3±1,1 місяців відповідно.

При застосуванні внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією після проведеного циторедуктивного оперативного втручання (комплексне лікування) у 14 хворих основної групи часткову регресію пухлини спостерігали у 11 пацієнтів (78,57±10,97 %), стабілізацію процесу - у 3 хворих (21,43±10,97 %), прогресування захворювання не було відмічено у жодного хворого. У 12 хворих контрольної групи, яким проводилась системна хіміотерапія з внутрішньоплевральним введенням цитостатиків після циторедуктивного оперативного втручання часткова регресія пухлини спостерігалась у 6 пацієнтів (50±14,43 %), стабілізація процесу - у 5 пацієнтів (41,67±14,23 %), прогресування захворювання - у 1 хворого (8,33±7,98 %). В основній групі однорічна виживаність склала - (83,24±10,85 %), в контрольній - (58,76±15 %), р<0,05, медіана виживаності - 18, 9±1,3 місяців та 12,5±1,6 місяців відповідно.

Підводячи підсумки отриманих результатів можна стверджувати, що внутрішньоплевральна перфузійна хіміогіпертермія в комбінації з системною хіміотерапією є ефективною методикою лікування, забезпечує добрі безпосередні та віддалені результати, а також поліпшує якість життя хворих на злоякісну мезотеліому плеври.

ВИСНОВКИ

У дисертаційному дослідженні отримано нове практичне рішення наукової задачі - підвищення ефективності лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври шляхом застосування розробленого методу внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією.

1. Сучасний стан проблеми лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври є незадовільним: хірургічне лікування (плевректомія та екстраплевральна плевропневмонектомія) є досить травматичним, має умовно-радикальний характер та можливе лише на початкових стадіях захворювання; системна хіміотерапія істотно не підвищує показників виживаності; променева терапія носить паліативний, а частіше симптоматичний характер (зменшення больового синдрому).

2. Застосування внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією у лікуванні хворих на злоякісну мезотеліому плеври порівняно з традиційними методами достовірно покращує безпосередні результати, підвищуючи частоту часткової регресії з 30,0±8,37 % до 70,0±8,37 %, p<0,05, однорічну виживаність - з 44,55±8,12 % до 82,42±7,16 %, р<0,05, медіану виживаності - з 10,7±0,9 місяців до 20,5±2,1 місяців.

3. При I - II стадіях дифузної форми захворювання та при наявності вільного ексудату в плевральній порожнині у хворих на злоякісну мезотеліому плеври показана внутрішньоплевральна перфузійна хіміогіпертермія в комбінації з системною хіміотерапією (консервативне лікування). Даний метод підвищує однорічну виживаність з 40,31±9,71 % до 81,25±9,76 %, р<0,05, медіану виживаності - з 10,3±1,1 місяців до 20,5±1,6 місяців.

4. Встановлено, що при дифузно-вузловій формі захворювання, облітерації плевральної порожнини або спайковому процесі в плеврі у хворих на злоякісну мезотеліому плеври слід проводити комплексне лікування - циторедуктивне оперативне втручання з наступною внутрішньоплевральною перфузійною хіміогіпертермією в комбінації з системною хіміотерапією. Такий вид лікування призводить до підвищення однорічної виживаності з 54,78±15 % до 83,24±10,85 %, p<0,05, медіани виживаності - з 12,5±1,6 місяців до 18,9±1,3 місяців порівняно з хворими, яким проводили стандартне лікування.

5. Доведено, що застосування внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією дозволяє досягти стійкого плевродезу, що значно покращує якість життя хворих на злоякісну мезотеліому плеври.

Практичні рекомендації

1. При відсутності протипоказань для лікування хворим з дифузною формою захворювання та при наявності вільного ексудату в плевральній порожнині рекомендується проведення внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією після дренування плевральної порожнини двома дренажами. Сеанс внутрішньоплевральної перфузії рекомендовано здійснювати при середній температурі вхідної рідини плюс 45,0±0,5⁰ С, температури рідини на виході з плевральної порожнини - плюс 42,0±0,5⁰ С протягом однієї години. На один сеанс перфузії рекомендовано внутрішньоплеврально застосовувати розчин цисплатини (з розрахунку сумарної курсової дози 60 мг/м²) з одночасним проведенням системної хіміотерапії (доксорубіцин в сумарній курсовій дозі 60 мг/м² або гемцитабін з розрахунку 1250 мг/м² в 1, 8 дні). Повторні сеанси внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії слід проводити через 3-4 доби. На весь термін лікування в плевральній порожнині слід зберігати рідину для запобігання передчасної її облітерації. В подальшому рекомендовано проведення 3 курсів системної хіміотерапії за схемами: цисплатин 60 мг/м², доксорубіцин 60 мг/м² внутрішньовенно крапельно в 1-й день або цисплатин 60 мг/м² в 1-й день, гемцитабін 1250 мг/м² в 1, 8 дні.

2. При дифузно-вузловій або вузловій формах захворювання, облітерації плевральної порожнини та при спайковому процесі рекомендовано проведення циторедуктивного оперативного втручання з максимальним видаленням тканини пухлини, мобілізації легені на всьому протязі та встановленні двох дренажів в плевральну порожнину. З 2-3 доби слід проводити внутрішньоплевральну перфузійну хіміогіпертермію в комбінації з системною хіміотерапією за вищевказаною методикою.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Новые подходы к лечению злокачественной мезотелиомы плевры / В.Л. Ганул, А.И. Шевченко, В.Д. Захарычев, А.В. Ганул, Б.О. Борисюк, Л.В. Бороров, В.М. Совенко, Н.Е. Манцуров // Хірургія України. - 2005. № - 1 (13). - С. 117-120. (Особистий внесок дисертанта: добір наукової літератури, її аналіз, написання та оформлення статті).

2. Оптимизация методов лечения пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры / В.Л. Ганул, А.И. Шевченко, В.Д. Захарычев, А.В. Ганул // Онкология. - 2005. - Т.7, № 3. - С. 235-239. (Особистий внесок дисертанта: добір хворих, обробка отриманих даних, оформлення статті).

3. Гіпертермія в онкології: досягнення та оригінальні методики / А.І. Шевченко, В.Л. Ганул, А.В. Ганул, Д.С. Осинский // Онкология. - 2006. - Т.8, № 3. - С. 222-227. (Особистий внесок дисертанта: добір та аналіз наукової літератури, написання та оформлення статті).

4. Злоякісна мезотеліома плеври - стан проблеми. / А.І. Шевченко, В.Л. Ганул, А.В. Ганул, Б.О. Борисюк, О.Г. Клапчук // Український медичний часопис. - 2007. - Т.5, № 61. - С. 105-114. (Особистий внесок дисертанта: добір та аналіз наукової літератури, обробка отриманих даних, подання результатів власних досліджень, написання та оформлення статті).

5. Шевченко A.І. Результати застосування внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії при лікуванні хворих зі злоякісною мезотеліомою плеври / A.І. Шевченко //Онкология. - 2009. - Т. 11, № 2. - С. 125-130.

6. Пат. 76850 UA, МПК А 61 М 5/44, А 61 К 31/282, А 61 К 31/4745, А 61 К31/7072, А 61 К 38/21, А 61 Р 35/00. Спосіб лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври / Ганул В.Л., Ганул А.В., Шевченко А.І. ; Інститут онкології АМН України. - № 20041008678 ; заявл. 25.10.2004 ; опубл. 15.10.2006, Бюл. № 9. (Особистий внесок дисертанта: реалізація ідеї, оформлення патенту, розподіл інтелектуальної власності - 33 %).

7. Пат. 77466 МПК UA, А 61 М 27/00, А 61 К 31/282, А 61 N 1/28, А 61 Р 35/00. Спосіб консервативного лікування хворих на злоякісні пухлини, ускладнені ексудативним метастатичним плевритом / Ганул В.Л., Ганул А.В., Шевченко А.І., Борисюк Б.О., Бороров Л.В. ; Інститут онкології АМН України. - № 20040604853 ; заявл. 21.06.2006 ; опубл. 15.12.2006, Бюл. № 12.

(Особистий внесок дисертанта: реалізація ідеї, оформлення патенту, розподіл інтелектуальної власності - 20 %).

8. Методика гіпертермічної внутрішньоплевральної перфузії цитостатиків для лікування хворих на мезотеліому плеври / В.Л. Ганул, А.І. Шевченко, А.В. Ганул, Б.О. Борисюк. // Інформаційний лист про нововведення в системі охорони здоров`я - К., 2005.-№ 212.

9. Лечение мезотелиомы плевры / В.Л. Ганул, А.И. Шевченко, А.В. Ганул, Б.О. Борисюк. // XI з`їзд онкологів України : матеріали (Судак, АР Крим, 29 травня - 2 червня 2006 р.). - К., 2006. - С. 108.

10. Применение внутриплевральной перфузионной химиогипертермии в лечении злокачественной мезотелиомы плевры. / В.Л. Ганул, А.И. Шевченко, В.Д. Захарычев, А.В. Ганул. // Проблеми сучасної торакальної хірургії : труди та тези доповідей науково-практичної конференції (Симеїз, АР Крим, 26 - 27 квітня 2005 р.) - С-К., 2005. - С. 60-61.

11. Применение внутриплевральной перфузионной химиогипертермии в лечении злокачественной мезотелиомы плевры / В.Л. Ганул, А.И. Шевченко, А.В. Ганул. // 4 съезд онкологов и радиологов СНГ : материалы (Баку, 28.09 - 1.10.2006 г.) - Баку, 2006.-С. 291, абс. 1221.

АНОТАЦІЯ

Шевченко А.І. Внутрішньоплевральна перфузійна хіміогіпертермія в лікуванні хворих на злоякісну мезотеліому плеври - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Національний інститут раку, Київ, 2009.

Дисертація присвячена розробці та застосуванню внутрішньоплевральної перфузійної хіміогіпертермії в комбінації з системною хіміотерапією для лікування хворих на злоякісну мезотеліому плеври.

Лікування за розробленою методикою було проведено 30 хворим, які склали основну групу. 16 хворим основної групи проводилась внутрішньоплевральна перфузійна хіміогіпертермія в комбінації з системною хіміотерапією (консервативне лікування), 14 хворим вказане лікування проводилось після циторедуктивного оперативного втручання (комплексне лікування). На основі даних архівного матеріалу сформована контрольна група, в яку увійшов 51 хворий. 39 хворих контрольної групи отримували системну хіміотерапію з внутрішньоплевральним введенням цитостатиків (консервативне лікування), 12 хворим проводилось вказане лікування в післяопераційному періоді (комплексне лікування). В ході проведених досліджень було встановлено, що внутрішньоплевральна перфузійна хіміогіпертермія в комбінації з системною хіміотерапією, порівняно з традиційними методами лікуванням, достовірно поліпшує безпосередні результати, підвищуючи частоту часткової регресії пухлини з 35,29±6,69 % до 70,0±8,37 %, p<0,05, однорічну виживаність - з 44,55±8,12 % до 82,42±7,16 %, р<0,05, медіану виживаності - з 10,7±0,9 місяців до 20,5±1,6 місяців відповідно.

При проведенні консервативного лікування розроблена методика підвищує однорічну виживаність з 40,31±9,71 % до 81,25±9,76 %, р<0,05, медіану виживаності з 10,3±1,1 місяців до 20,5±1,6 місяців відповідно. При комплексному лікуванні застосування розробленої методики підвищує однорічну виживаність з 58,78±15,0 % до 83,24±10,85 %, p<0,05, медіану виживаності - з 12,5±1,6 місяців до 18,9±1,3 місяців.

Ключові слова: злоякісна мезотеліома, внутрішньоплевральна хіміогіпертермія, циторедуктивна операція.

АННОТАЦИЯ

Шевченко А.И. Внутриплевральная перфузионная химиогипертермия в лечении больных злокачественной мезотелиомой плевры - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Национальный институт рака, Киев, 2009.

Диссертация посвящена разработке и применению метода внутриплевральной перфузионной химиогипертермии в комбинации с системной химиотерапией для лечения больных злокачественной мезотелиомой плевры.

Целью работы явилось повышение эффективности лечения больных злокачественной мезотелиомой плевры и улучшение качества их жизни путем разработки метода внутриплевральной перфузионной химиогипертермии в комбинации с системной химиотерапией.

Задачи исследования: 1. Провести ретроспективный анализ эффективности лечения больных злокачественной мезотелиомой плевры по традиционным методам; 2. Разработать метод консервативного лечения больных злокачественной мезотелиомой плевры с применением внутриплевральной перфузионной химиогипертермии в комбинации с системной химиотерапией; 3. Разработать метод комплексного лечения больных злокачественной мезотелиомой плевры, который включает проведение внутриплевральной перфузионной химиогипертермии в комбинации с системной химиотерапией после циторедуктивного оперативного вмешательства; 4. Проанализировать непосредственные и отдаленные результаты лечения больных злокачественной мезотелиомой плевры по разработанным методам и оценить качество их жизни.

В связи с отсутствием аппаратуры для проведения внутриполостной перфузионной химиогипертермии в отделении опухолей органов грудной полости Национального института рака разработан аппаратный комплекс. Выполнение процедуры осуществляется с помощью перистальтического насоса, термостата с электроконтактным термометром, двух электронных термометров с выносными термодатчиками, стеклянной спиральной трубки и одноразовых систем для внутривенных инфузий. При включении перистальтического насоса жидкость из плевральной полости по верхнему дренажу поступает в спиральную стеклянную трубку, расположенную в водяной бане термостата, где производится её теплообмен, и через нижний дренаж - нагнетается в плевральную полость. Контроль температуры в водяной бане термостата осуществляется автоматически электроконтактным термометром, температура поддерживается в заданном режиме. Контроль температуры на входе в плевральную полость и на выходе из неё производится электронными термометрами и выдерживается в пределах плюс 45,0±0,5⁰ С на входе и плюс 42,0±0,5⁰ С на выходе. Перед началом сеанса перфузии внутриплеврально вводится раствор цисплатины. Общая доза на цикл лечения - 60 мг/м². Продолжительность процедуры - 1 час.

Во время сеанса внутриплевральной перфузионной химиогипертермии проводится системное внутривенное введение химиопрепаратов: доксорубицин (суммарная курсовая доза 60 мг/м²) или гемцитабин из расчета 1250 мг/м² на одно введение (в 1, 8 дни). Между сеансами химиогипертермии в плевральной полости сохраняется жидкость с целью предотвращения её облитерации. Повторный сеанс внутриплевральной перфузионной химиогипертермии проводится на 2 - 3 сутки, после чего остатки жидкости и дренажи из плевральной полости удаляются.

В дальнейшем больным проводится 3 цикла системной химиотерапии с интервалом в 3 недели по следующим схемам: цисплатин 60 мг/м² , доксорубицин 60 мг/м² внутривенно капельно в 1-й день или цисплатин 60 мг/м² в 1-й день, гемцитабин 1250 мг/м² в 1, 8 дни.

Лечение по разработаным методам было проведено 30 больным, которые составили основную группу. 16 больным основной группы проводилась внутриплевральная перфузионная химиогипертермия в комбинации с системной химиотерапией (консервативное лечение), 14 больным - указанное лечение проводилось после циторедуктивного оперативного вмешательства (комплексное лечение). На основе данных архивного материала была сформирована контрольная группа, в которую вошел 51 больной. 39 больных контрольной группы получали системную химиотерапию с внутриплевральным введением цитостатиков (консервативное лечение), 12 больным проводилось указанное лечение в послеоперационном периоде после циторедуктивного оперативного вмешательства (комплексное лечение).

В ходе проведенных исследований было установлено, что внутриплевральная перфузионная химиогипертермия в комбинации с системной химиотерапией, по сравнению с традиционными методами лечения, достоверно улучшает непосредственные результаты лечения больных злокачественной мезотелиомой плевры, повышая частоту частичной регрессии опухоли с 35,29±6,69 % до 70,0±8,37 %, p<0,05, однолетнюю выживаемость - с 44,55±8,12 % до 82,42±7,16 %, р<0,05, медиану выживаемости - с 10,7±0,9 месяцев до 20,5±2,1 месяцев соответственно.

Использование внутриплевральной перфузионной химиогипертермии в комбинации с системной химиотерапией в качестве консервативного метода лечения данного контингента больных позволило достоверно повысить однолетнюю выживаемость с 40,31±9,71 % до 81,25±9,76 %, р<0,05, медиану ввыживаемости с 10,3±1,1 месяцев до 20,5±1,6 месяцев, а в комплексном лечении - однолетнюю выживаемость с 58,78±15 % до 83,24±10,85 %, p<0,05, медиану выживаемости - с 12,5±1,6 месяцев до 18,9±1,3 месяцев соответственно.

Ключевые слова: злокачественная мезотелиома, внутриплевральная химиогипертермия, циторедуктивная операция.

SUMMARY

Shevchenko A.I. Intrapleural perfusion chemohyperthermia in the treatment of the patients with malignant pleural mesothelioma- Manuscript.

Dissertation on gaining of scientific degree of candidate of medical sciences on speciality 14.01.07 - oncology. - National cancer institute, Kiev, 2009.

Dissertation is devoted to development and application of method intrapleural perfusion chemohyperthermia in combination with system chemotherapy for treatment of the patients with malignant pleural mesothelioma.

The 30 patient of the study group was treating by developed method: 16 patients as a conservative treatment and 14 patients after cytoreductive surgery (complex treatment). Archive materials formed the control groups (51 patients): 39 patients after system chemotherapy with intrapleural chemotherapy (conservative treatment) and 12 patients were treat system chemotherapy with intrapleural chemotherapy after cytoreductive surgery(complex treatment). The results of treatments patients with the use of the indicated method it is better for certain.

Partial response was higher in the study group: 70,0±8,37 %, versus 35,29±6,69 % control group, p<0,05, one-year survival applications with 44,55±8,12 % to 82,42±7,16 %, p<0,05, median of survival from 10,7±0,9 to 20,5±2,1 month. After the conservative treatments' methods one-year survival applications with 40,31±9,71 % to 81,25±9,71 %, p<0,05, median of survival from 10,3±1,1 to 20,5±1,6 month. After the complex treatments' methods one-year survival applications with 54,78±15 % to 83,24±10,85 %, p<0,05, median of survival from 12,5±1,6 to 18,9±1,3 month.

Keywords: malignant mesothelioma, intrapleural chemohyperthermia, cytoreductive surgery.

Размещено на Allbest.ru

...