Профилактика наследственных болезней

Интегральный тест, хотя и основан на информации, полученной от двух образцов для анализа: и в первом и во втором триместрах, является новым подходом в пренатальной диагностике синдрома Дауна. Если рассчитать совокупный риск по результатам интегрального теста, то эффективность выявления СД у плода достигает 90% с 2% ложноположительных результатов. Интегральный тест применяется в настоящее время более, чем в 19 странах. Если используется сокращённый вариант скрининга, то чувствительность обнаружения синдрома Дауна у плода намного ниже.

ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕЗУЛЬТАТ ТЕСТА

Материнский вес, этническая группа и экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО)

Серологические уровни маркеров бывают снижены у полных женщин и повышены у хрупких женщин.

Серологические уровни АФП и ХГЧ выше у женщин негроидной расы по сравнению с женщинами европеоидной расы.

Уровни ХГЧ и NT приблизительно на 10-15%, выше и уровни Е3 и PAPP - A примерно на 10-20% ниже у женщин, забеременевших в результате процедур ЭКО, по сравнению с женщинами с естественной беременностью.

Для этих групп сделаны соответствующие поправки.

Многоплодная беременность и инсулин-зависимый сахарный диабет

В первом и втором триместре серологические уровни маркеров повышены при многоплодной беременности.

уровни АФП снижены (приблизительно на 18%), в то время как уровни Е3 снижены в меньшей степени (приблизительно на 6% и 12% соответственно) у женщин с инсулин-зависимым сахарным диабетом.

Невозможно достоверно рассчитать риск по этим факторам, ещё и потому, что один из плодов-близнецов может быть здоровым. Вклад каждого маркёра в оценку риска в этом случае точно рассчитать невозможно.

Диабет и многоплодная беременность, таким образом, являются противопоказаниями для скрининга беременности синдрома Дауна.

Влагалищное кровотечение

Влагалищное кровотечение, произошедшее перед взятием пробы крови, может влиять на результат скрининга. Кровотечение может увеличивать уровень маркёров в крови матери. В этих условиях рекомендуется отложить анализ на одну неделю после остановки кровотечения.

Тест после амниоцентеза

Если амниоцентез был выполнен до взятия пробы крови, результат труднее интерпретировать из-за возможности трансфузии от плода к матери, в результате чего может повыситься уровень АФП.

Предыдущие беременности плодом с синдромом Дауна

Если предыдущая беременность была плодом с синдромом Дауна или с дефектом невральной трубки, то женщина относится к группе риска независимо от результатов пренатального скрининга, в этом случае всегда предлагается амниоцентез.

Влияние возраста матери

Вероятность рождения ребенка с СД растет вместе с возрастом матери и увеличивается в 200 с лишним раз в период от 25 до 50 лет (вероятность растёт от 1:1150 до 1:5).

Женщинам со скрининг-положительными результатами предлагается диагностический амниоцентез, который определяет патологию плода. Биохимический скрининг уменьшает в сотни раз число пациенток, которым назначается эта процедура, небезопасная для плода.

Общая характеристика биохимических маркеров.

АФП. Известно, что начало синтеза АФП у плода человека совпадает по времени с возникновением эмбрионального гемопоэза, что соответствует 3-4 неделе внутриутробного развития. Место синтеза - висцераль эндодерма желточного мешка. К концу первого триместра беременности основным местом синтез АФП становятся гепатоциты печени плода. Максимальная концентрация АФП в крови плода отмечена на 12-14 неделе беременности. Максимальная концентрация в крови матери - на 30-35 неделе беременности.

Часть АФП, синтезированного плодом, попадает в амниотическую жидкость, откуда через мембраны плаценты и трансцеллюлярно проникает в кровоток матери. После завершения формирования маточно-плацентарного кровотока АФП в кровь матери поступает преимущественно из крови плода.

Определение АФП в сыворотке крови беременных в настоящее время рассматривается как основа скринирующих программ для обнаружения пороков развития плода. При наличии у плода таких пороков, как дефект нервной трубки, гастрошизис, крестцово-копчиковая тератома, эмбриональная грыжа, отмечается резкое повышение концентрации АФП в крови матери. Концентрация АФП повышается при угрозе прерывания беременности и гибели плода. Причинами повышения концентрации АФП в крови матери могут являться увеличенный синтез АФП у плода (крестцово-копчиковая тератома, эмбриональная грыжа), особенности маточно-плацентарного кровотока (повышение артериального давления у плода при угрозе прерывания беременности), особенности плодового гематопоэза при открытых пороках развития у плода (дефект нервной трубки, гастрошизис) (2000). При двойнях уровень АФП в среднем в два раза выше, чем при беременности одним плодом. По данным литературы повышение концентрации АФП более, чем в три раза, кроме выше перечисленных состояний также встречается при дефектах брюшной стенки, атрезии пищевода и/или двенадцатиперстной кишки и омфалоцеле, врожденном нефрозе (финский тип), поликистозе почек, агенезии, при повышенной эхогенности кишечника плода (по данным УЗИ).

ХГЧ. Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) по своему строению и биологическому действию сходен с лютеинизирующим гормоном аденогипофиза. В ранние сроки беременности стимулирует стероидогенез в желтом теле яичника, во второй половине - синтез эстрогенов в плаценте. К плоду ХГЧ переходит в ограниченном количестве. Обнаруживается в крови матери с ранних стадий беременности. Максимальные концентрации этого гормона отмечаются в 8-10 недель беременности. В норме содержание ХГЧ уменьшается до низких цифр после первого триместра беременности. В то же время у 68% женщин, вынашивающих плод с хромосомной болезнью, этот показатель остается повышенным до рождения ребенка. При плацентарной недостаточности по данным разных авторов концентрация ХГЧ снижается, когда как, при токсикозе беременных его концентрация увеличивается. При угрозе прерывания беременности наблюдается как повышение содержания ХГЧ, так и его снижение.

Е3. Неконъюгированный эстриол (Е3). Фетоплацентарный стероидный гормон массой 288,4 Da, один из трёх главных эстрогенов, вместе с эстрадиолом и эстроном. Синтезируется фетальными печенью, надпочечниками и плацентой, и хотя неконъюгированная фракция эстриола составляет только 9% от всех форм эстриола, она лучше отражает состояние фетоплацентарного комплекса, чем общий эстриол. Его уровень непосредственно характеризует функциональное состояние плаценты и плода. Недостаток синтеза Е3 вызывает угрозу прерывания в первой половине беременности и угрозу преждевременных родов во второй. Снижение уровня Е3 в крови беременных наблюдается при вирилизирующей форме врожденной надпочечниковой гиперплазии, при дефиците плацентарной сульфатазы или 16-альфа-гидроксилазы плода, анэнцефалии, СД, внутриутробной инфекции. Снижение концентрации в плазме крови более чем на 35% указывает на острую недостаточность функционирования фето-плацентарного комплекса и является признаком угрозы для плода. Показания для исследования: беременность с высоким риском, включая сахарный диабет, перенашивание, преэклампсию, задержку роста плода, резус-конфликт, внутриутробную смерть плода, анемию, нарушение питания, пиелонефрит, заболевания кишечника и гемоглобинопатии, гипоплазию надпочечников плода, анэнцефальный плод.

РАРР-А. Ассоциированный с беременностью плазменный белок А (PAPP-A). В сыворотке крови РАРР-А находится в комплексе с проформой главного основного протеина эозинофилов (proeosinophil major basic protein, proMBP), причем две его субъединицы связаны с двумя цепями последнего дисульфидными мостиками. Аминокислотная последовательность РАРР-А на значительном протяжении уникальна. Лишь в С-концевом отделе имеются участки, гомологичные белкам системы комплемента и селектинам. Кроме того, три фрагмента его цепи обнаруживают сходство с факторами, регулирующими раннюю тканевую дифференцировку. Белок включён в семейство б2-макроглобулинов человека. PAPP-A является IGF-II-зависимой протеазой, расщепляющей IGFBP-4 (IGF-II - инсулиноподобный фактор роста II, IGFBP-4 - белок-4, связывающий инсулиноподобный фактор роста), и синтезируется фибробластами. Про IGFBP-4 известно, что он вовлечен в регуляцию развития фолликула. РАРР-А ингибирует пролиферативную активность лимфоцитов, поэтому он входит в группу белков-иммуносупрессоров, к которым относятся ХГЧ, трофобластический в1-глобулин (ТБГ), АФП и гликоделин (ассоцированный с беременностью б2-гликопротеин). Эти белки in vivo обеспечивают подавление иммунологической реактивности материнского организма по отношению к развивающемуся зародышу (плоду). При беременности его уровень резко увеличивается за счёт синтеза плацентой. Считается лучшим биохимическим маркёром первого триместра для диагностики СД. Имеет чувствительность 42% при 5% ложноположительных результатов. Молекула белка характеризуется высокой степенью гликозилированности, которая предположительно выше при беременности плодом с трисомией 21.

Глава 8. Инвазивные методы пренатальной диагностики

Биопсия хориона. Проводится в сроке 10-11 недель. Показаниями для процедуры является высокая вероятность наследственных заболеваний (вероятность обнаружения тяжелой болезни у плода, сопоставимая с риском выкидыша после биопсии). Материалом для исследования служат клетки хориона (наружной зародышевой оболочки). Используя данный метод можно диагностировать у плода синдрома Дауна, синдромов Эдвардса, Патау и другие хромосомные болезни, сопровождающиеся грубыми уродствами или умственной отсталостью. Проводить диагностику генных заболеваний (спектр диагностируемых наследственных болезней зависит от возможностей конкретной лаборатории и может варьировать от единичных генетических синдромов до десятков разных инвалидизирующих болезней), определение пола плода, установление биологического родства (отцовства).

Плацентоцентез (поздняя биопсия хориона). Проводится во II триместре беременности. Показания для проведения аналогичны показаниям к проведению биопсии хориона. Материалом для исследования служат клетки плаценты. Возможно диагностировать тот же спектр наследственной патологии, что и при биопсии ворсин хориона.

Амниоцентез. Проводится в сроке 15-16 недель беременности. Показания те же, что и в выше описанных методах. Материал для исследования - околоплодная жидкость и находящиеся в ней клетки плода (слущенные клетки кожи плода, эпителиоциты из мочевыводящих путей и т.д.). Проводится с целью диагностики различных хромосомных и генных болезней, а также определения степени зрелости легких плода, степени кислородного голодания плода, тяжести резус-конфликта между матерью и плодом. Диагностика некоторых пороков развития плода (например, грубых уродств головного и спинного мозга анэнцефалии, экзэнцефалии, спинномозговой грыжи и т.д.).

Кордоцентез. Проводится после 18 недели беременности. Показания для проведения такие же, как и при биопсии и плацентоцентезе. Материал для исследования - пуповинная кровь плода. Диагностические возмодности метода аналогичны возможностям биопсии хориона и плацентоцентеза, частично амниоцентеза. Возможность лечебных манипуляций (введение лекарственных средств и т.п.).

Проектное задание.

1. Женщине 27 лет был проведен амниоцентез на 16 неделе беременности. Показанием послужили результаты УЗИ (множественные аномалии). При цитогенетическом исследовании у плода выявили трисомию 21. Какой должна быть тактика врача-генетика в отношении данной беременности и какова схема пренатальной диагностики при следующей беременности, если она наступит в 35 лет. Ответ аргументируйте.

2. На приеме у врача-генетика женщина 36 лет на 6-й недели беременности. Предложите схему пренатальной диагностики, учитывая тот факт, что ее сестра недавно родила дочь с синдромом Дауна.

Тесты рубежного контроля

1. Определение концентрации ХГЧ и РАРР-А в крови беременной является скринирующим методом пренатальной диагностики:

А) наследственной патологии крови

Б) синдрома Дауна

В) наследственных болезней обмена

Г) моногенных болезней

2. Определение концентрации АФП, ХГЧ и Е3 в крови беременной является скринирующим методом пренатальной диагностики:

А) хромосомной патологии

Б) моногенной патологии

В) мультифакториальных заболеваний

Г) врожденных пороков развития

3. Состояния, диагностируемые с помощью биопсии ворсин хориона:

А) наследственные дефекты обмена веществ

Б) множественные врожденные пороки развития

В) хромосомные синдромы

Г) моногенные заболевания

4. Кордоцентез проводят при повышенном риске по:

А) врожденным порокам развития

Б) наследственным болезням крови

В) хромосомным синдромам

Г) гипертонической болезни

5. Укажите неинвазивные методы пренатальной диагностики:

А) УЗИ

Б) биопсия ворсин хориона

В) плацентоцентез

Г) кордоцентез

6. Укажите один из инвазивных методов пренатальной диагностики:

А) УЗИ

Б) биохимический скрининг

В) кордоцентез

Г) электрокардиография

7. Укажите оптимальные сроки проведения биопсии ворсин хориона:

А) 10-12 недель

Б) 7-9 недель

В) 4-6 недель

Г) 16-17 недель

8. Укажите оптимальные сроки проведения кордоцентеза:

А) 4-6 недель

Б) 9-11 недель

В) 16-18 недель

Г) 20-22 недели

9. Исследование ХГЧ и РАРР-А, с целью диагностики наследственной патологии, проводят в сроки:

А) 7-8 недель

Б) 10-13 недель

В) 15-18 недель

Г) 20-22 недели

10. Исследование уровня АФП, ХГЧ и Е3, с целью диагностики наследственной патологии, проводят в сроки:

А) 5-7 недель

Б) 16-20 недель

В) 12-13 недель

Г) 24-26 недель

Модуль 4. Профилактика наследственной патологии у новорожденных

Комплексная цель: Ознакомиться с методами профилактики наследственной патологии у новорожденных. Рассмотреть методику проведения неонатального скрининга. Ознакомиться с клинико-генетической характеристикой, методами диагностики и лечения наследственных заболеваний, входящих в группу неонатального скрининга.

Глава 9. Неонатальный скрининг, как метод профилактики наследственной патологии

Одним из методом профилактики наследственных болезней у новорожденных является проведение неонатального скрининга. Неонатальный скрининг проводится с целью раннего выявления наиболее распространенных врожденных и наследственных патологий, что позволяет провести своевременное лечение, остановить тяжелое проявление заболеваний, приводящее к инвалидизации.

В России проводится неонатальный скрининг на пять наследственных моногенных заболевания: фенилкетонурия, муковисцидоз, врожденный гипотиреоз, галактоземия, адреногенитальный синдром. Выбор данных заболеваний был сделан в соответствии в рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, при этом учитывались следующие факторы: тяжесть проявления заболеваний, частота распространения, простота и достоверность применяемых методов исследования, наличие доступных и эффективных средств лечения.

Методика проведения скрининга

Образец крови берут из пятки новорожденного ребенка через 3 часа после кормления на 4 день жизни у доношенного и на 7 день - у недоношенного ребенка. Перед забором образца крови пятку новорожденного ребенка необходимо вымыть, протереть стерильной салфеткой, смоченной 70є спиртом. Во избежание гемолиза крови обработанное место следует промокнуть сухой стерильной салфеткой.

Прокол пятки новорожденного ребенка осуществляется одноразовым скарификатором, первая капля крови снимается стерильным сухим тампоном. Мягкое надавливание на пятку новорожденного ребенка способствует накоплению второй капли крови, к которой перпендикулярно прикладывается тест-бланк, пропитываемый кровью полностью и насквозь в соответствии с указанными на тест-бланке размерами. Вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон тест-бланка.

Далее тест-бланк высушивается в горизонтальном положении на чистой обезжиренной поверхности не менее 2 часов без применения дополнительной тепловой обработки и попадания прямых солнечных лучей. Затем в тест-бланк вносятся следующие данные:

• - наименование учреждения здравоохранения, в котором произведен забор образцов крови у новорожденного ребенка;

• - фамилия, имя, отчество матери ребенка;

• - адрес выбытия матери ребенка;

• - порядковый номер тест-бланка с образцом крови;

• - дата родов;

• - номер истории родов;

• - дата взятия образца крови;

• - состояние ребенка (здоров/(болен - диагноз));

• - доношенный /недоношенный/срок гестации;

• - вес ребенка;

• - фамилия, имя, отчество лица, осуществляющего забор крови.

Во избежание загрязнения тест-бланки упаковываются, не соприкасаясь пятнами крови, герметично, в чистый конверт и в специальной упаковке с соблюдением температурного режима (+2 -+8 С) доставляются для проведения исследований в медико-генетическую консультацию не реже одного раза в 3 дня. Исследование образцов крови проводится в медико-генетической консультации (центре) в срок до 10 дней после забора образца крови.

Таблица

Перечень лабораторных маркеров, используемых для диагностики наследственных болезней

Заболевания	Лабораторный маркер
Фенилкетонурия	фенилаланин
Врожденный гипотиреоз	тиреотропный гормон
Муковисцидоз	иммунореактивный трипсин
Галактоземия	галактоза
Адреногенитальный синдром	17 гидроксипрогестерон

В случае обнаружения в крови маркера заболевания родители с новорожденным ребенком приглашаются в медико-генетическую консультацию для проведения повторного исследования крови для подтверждения диагноза и назначения лечения. В дальнейшем ведется динамическое наблюдение за ребенком.

Глава 10. Фенилкетонурия

Фенилкетонурия (ФКУ) - аутосомно-рецессивное заболевание. Оно возникает только тогда, когда оба родителя являются носителями гена ФКУ. В таком браке рождение больного ребенка возможно в 25% случаев (если плод получает больной ген от отца и от матери). В 50% может родиться носитель гена ФКУ без клинических проявлений этого заболевания (если ребенок получает от одного родителя больной ген, а от другого здоровый). Вероятность рождения здорового ребенка составляет 25% (в случае, когда он получает здоровый ген от обоих родителей).

Распространенность ФКУ составляет 1 случай на 6000-10000 новорожденных. Заболевание связано с нарушением обмена аминокислот. Попадая с пищей в организм человека, белок распадается на отдельные аминокислоты. Фенилаланин - незаменимая аминокислота, нормальное расщепление которой нарушено у больных фенилкетонурией в связи с дефицитом фермента фенилаланин-4-гидроксилазы. В результате этого фенилаланин накапливается в крови в большом количестве и оказывает токсическое действие на организм. С увеличением уровня фенилаланина создается дефицит важной аминокислоты - тирозина, а также дисбаланс других аминокислот, что приводит к нарушению синтеза белка, биологически активных веществ и гормонов.

При отсутствии лечения это приводит к поражению центральной нервной системы, а в дальнейшем - к инвалидности больного.

Первые признаки заболевания ФКУ проявляются не сразу. Как правило, новорожденные дети не имеют выраженных клинических симптомов болезни. Однако без своевременно начатого адекватного лечения уже в первые месяцы после рождения малыша можно обнаружить начальные проявления фенилкетонурии: повышенную возбудимость, беспокойство, высокий тонус мышц, аллергические высыпания на коже, которые плохо поддаются обычному лечению. Нарушенные обменные процессы могут сопровождаться характерным «мышиным» запахом мочи ребенка.

В более поздний период отмечаются признаки задержки психомоторного развития ребенка: наступает снижение реакции на окружающее, дети становятся малоэмоциональными, теряют ранее приобретенные навыки, отмечается нарушение функций опорно-двигательного аппарата, прогрессирует слабоумие. У 50% больных наблюдается судорожный синдром. Больные в большинстве случаев имеют светлые волосы, голубой и серый цвет глаз, так как в результате обменных нарушений в организме возникает недостаток пигментного вещества - меланина.

Основным принципом диетотерапии ФКУ является резкое ограничение поступления фенилаланина с натуральными продуктами, имеющими высокое содержание белка. Но при этом надо иметь чёткое понимание того, что поступление белка во время интенсивного роста и развития жизненно важно и даже кратковременный дефицит белка отрицательно сказывается на развитии ребёнка. Поэтому главным элементом диетотерапии являются специализированные питательные средства, которые должны содержать все аминокислоты, поступающие при обычном питании с продуктами, но не содержать фенилаланин, и заменять для детей с ФКУ натуральные источники белка. При этом питательные средства должны быть обогащены тирозином. Вместе с натуральной пищей и специализированными питательными средствами ребёнок должен получать приблизительно 120 мг тирозина на каждый килограмм массы в сутки. Витамины, макро- и микроэлементы в обязательном порядке должны включаться в диету или в составе самого питательного средства или приниматься отдельно. Особое внимание должно быть уделено поступлению витамина С, фолиевой кислоты, витаминов В6 и B1, железа, магния и кальция. Построение диеты на основе питательных средств из смеси аминокислот требует повышения энергетической ценности рациона как минимум на 30% по сравнению с белковым типом питания. Специализированные питательные средства являются незаменимой частью диеты больных фенилкетонурией, поэтому должны применяться в питании постоянно.

Глава 11. Галактоземия

Термином «галактоземия» обозначают два вида врожденных нарушений обмена галактозы: классическая галактоземия обусловливается недостаточностью галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы (ГАЛТ) и сопровождается катарактой, умственной отсталостью и циррозом печени, а недостаточность галактокиназы обусловливает главным образом образование катаракты.

Патогенез. Лактоза -- основной углевод молока -- представляет собой дисахарид, содержащий галактозу и глюкозу. В пищеварительных путях она гидролизуется кишечной лактазой. В норме всосавшаяся галактоза в печени превращается в глюкозу. Первой реакцией на этом пути является фосфорилирование галактозы с образованием галактозо-1-фосфата под действием галактокиназы, кодируемой геном, расположенным на 17-й хромосоме:

На следующем этапе галактозо-1-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат под действием ГАЛТ, ген которой расположен на 9-й хромосоме:

УДФ-сахара могут превращаться один в другой в процессе эпимеразной реакции:

Галактоза метаболизируется и другими путями. В присутствии НАДФ*Н (или НАД-Н) она может превращаться (восстанавливаться) в галактитол (дульцитол) под действием альдозоредуктазы. Небольшое ее количество может и окисляться галактозодегидрогеназой с образованием галактоновой кислоты, ксиулозы и двуокиси углерода. Эти пути и определяют ограниченный метаболизм галактозы у больных с галактоземией.

При недостаточности галактокиназы галактоза накапливается в крови и тканях. В хрусталике глаза она под действием альдозоредуктазы превращается в галактитол -- сахар, для которого хрусталик непроницаем. В результате происходит чрезмерная гидратация, которая на фоне уменьшения количества глутатиона в хрусталике обусловливает развитие катаракты.

При классической галактоземии недостаточность ГАЛТ приводит к накоплению в тканях галактозо-1-фосфата и галактозы. Как и при недостаточности галактокиназы, катаракта развивается вследствие накопления в хрусталике галактитола. Предполагают, что цирроз печени и задержка психического развития связаны с увеличением количества галактозо-1-фосфата в этих тканях. Повышенный уровень галактозы в крови может снижать печеночную продукцию глюкозы, обусловливая гипогликемию. В почках и кишечнике накопление галактозы и галактозо-1-фосфата приводит, по-видимому, к торможению транспорта аминокислот. У некоторых женщин нарушается функция яичников в связи с гипергонадотропным гипогонадизмом, патогенез которого неизвестен.

Как недостаточность галактокиназы, так и недостаточность ГАЛТ наследуются по аутосомному-рецессивному типу. У гетерозигот по этим нарушениям уровни ферментов составляют лишь половину от нормы, но симптоматика болезни отсутствует. Недостаточность галактокиназы у беременной, потребляющей лактозу, может обусловить развитие катаракты у плода. Однако не все больные с недостаточностью ГАЛТ в клетках бывают носителями классической галактоземии. У некоторых лиц, гомозиготных по другому гену, называемому вариантом Дуарте, уровень ГАЛТ обычно также в 2 раза ниже нормы, но симптоматика при этом отсутствует. Их можно отличить от больных с классической галактоземией по данным исследования электрофоретических свойств мутантного фермента. Как при недостаточности галактокиназы, так и при классической галактоземии может быть выявлена либо функциональная недостаточность, либо отсутствие необходимого фермента. Классическая галактоземия обусловливается мутацией структурного гена, поэтому измененный фермент (ГАЛТ) лишен нормальной функции. Известны и другие клинические варианты с измененной электрофоретической подвижностью фермента.

Частота классической галактоземии среди представителей европеоидной популяции составляет примерно 1:80000 новорожденных. Около 0,8--1,3 % населения представляют собой гетерозиготы по гену галактоземии (ГАЛТ) и примерно 10 % -- носители варианта Дуарте. При скрининге новорожденных на галактоземию наиболее частой причиной патологии служит компаунд-гетерозиготность по варианту Дуарте и классической галактоземии, при которой содержание ГАЛТ находится на уровне 17 % от нормы. Клинические проявления у них отсутствуют.

Клинические проявления. Симптомы классической галактоземии обычно появляются в первые несколько дней или недель после рождения. Ребенок отказывается от грудного молока или молочных продуктов, у него появляются рвота и признаки недоедания, его развитие замедляется. Могут присоединиться желтуха, гепатомегалия и признаки печеночной патологии. Обычно у новорожденных катаракта не выявляется, но развивается через несколько недель или месяцев. Отсталость психического развития становится очевидной в возрасте 6--12 мес. У детей с классической галактоземией часто развивается бактериальный сепсис (особенно обусловленный кишечной палочкой), который может быть основной причиной смерти новорожденного. Единственным постоянным симптомом недостаточности галактокиназы служит катаракта.

Диагностика. Недостаточность галактокиназы следует подозревать у младенцев или детей с катарактой, в моче которых определяют отличающиеся от глюкозы восстанавливающие вещества. Диагноз устанавливают при выявлении дефицита галактокиназы в эритроцитах.

О классической галактоземии следует думать, если налицо один из упомянутых признаков или более. При потреблении молока в моче больного появляется восстанавливающий сахар, неопределяемый с помощью глюкозоксидазной реакции (т. е. не глюкоза), но идентифицируемый как галактоза с помощью других (например, хроматографических) методов. Если у ребенка появляется рвота, снижается аппетит или ему вводят глюкозу внутривенно, то галактоза в моче может и не определяться. Окончательный диагноз устанавливают, убедившись в недостаточности или отсутствии ГАЛТ в эритроцитах. Для этого используют разные методы. Заболевание можно диагностировать и пренатально, исследуя ферменты в культуре клеток, полученных при амниоцентезе, или обнаружив увеличенное количество галактитола в амниотической жидкости.

В неонатальном периоде галактоземию следует дифференцировать от первичной печеночной патологии. При болезни печени нарушается извлечение галактозы из крови и может повышаться уровень галактозы в крови и в моче. Однако в этих случаях содержание ГАЛТ остается в пределах нормы.

Единственным патогенетически обоснованным методом лечения таких больных служит диетотерапия, основным принципом которой является устранение из пищи ребенка с галактоземией молочного сахара. До появления специализированных продуктов, освобожденных от лактозы и предназначенных для вскармливания этой тяжелой категории больных детей, для осуществления на практике этого принципа ребенка с галактоземией лишали материнского молока и любой молочной пищи, пытались заменять ее миндальным или соевым молоком, рано назначать овощи, каши, приготовленные на воде. Однако желаемых результатов достичь не удавалось. Выхаживание таких больных было делом чрезвычайно трудным, так как, исключая молоко из рациона, обедняли его не только лактозой, но и такими необходимыми для растущего организма пищевыми веществами, как молочные белки, жиры и другие ингредиенты, которые находятся в молоке в легкоусвояемом для грудного ребенка виде. На фоне такой диеты быстро наступало истощение, исход заболевания оставался неблагоприятным.

Безусловно, назначение и построение лечебной диеты для детей с этой патологией отличается значительными трудностями, связанными, с одной стороны, с лишением грудного ребенка молочной пищи, в том числе и материнского молока, особенно богатого лактозой, а с другой - с необходимостью начать лечебное питание уже с периода новорожденности, т.e. еще до клинических проявлений болезни в силу тяжелых последствий для детского организма метаболических расстройств, быстро наступающих при этой патологии. Появление в последнее время специальных питательных препаратов, в которых лактоза отсутствует полностью или находится в минимально допустимых пределах, и предназначенных в качестве заменителя молока для больных с галактоземией, создало реальные возможности для проведения эффективного диетического лечения.

Особо обращается внимание на необходимость поступления достаточного количества кальция. В соответствии с возрастом ребенка рекомендуют дополнять диету многими естественными продуктами (мясо, рыба, птица, яйца, оливковое масло, топленое свиное сало, различные крупы, фрукты и овощи, соки, сахар, джем, мед), которые позволяют значительно разнообразить рацион. Кроме молочных продуктов и продуктов, содержащих молоко в качестве составной части, строгий запрет касается также гороха, бобов, чечевицы, сои и соевого молока, молодого картофеля, какао, шоколада, печени и других субпродуктов из-за присутствия в них галактозидов.

Успех диетотерапии зависит: во-первых, от раннего назначения лечебного питания, буквально с первого кормления новорожденного, подозреваемого в отношении аномалии обмена галактозы; во-вторых, от наличия полноценного заменителя женского молока, свободного от лактозы; в-третьих, от самой методики вскармливания с обязательным включением по мере роста ребенка разнообразных продуктов, которые разрешаются для использования в питании при этой патологии. Существенное значение имеет также проведение антенатальной профилактики метаболических расстройств у плода и ребенка, что достигается ограничением употребления молочных продуктов беременной женщиной, у которой имеется высокий риск рождения ребенка с галактоземней. Для оказания специализированной помощи детям с галактоземией Институтом питания АМН России совместно с ВИИМИ разработаны новые отечественные сухие молочные продукты с минимальным содержанием лактозы, которое, в сравнении с женским молоком (в 1 л - 65 г лактозы) и коровьим молоком (в 1 л - 47 г), составляет не более 0,7 г в 1 л готовой к употреблению жидкой смеси 12% концентрации. Ценность низколактозных продуктов состоит в том, что они позволяют вскармливать грудного ребенка, устранив из его пищи лишь токсичную для него лактозу и сохранив другие полезные компоненты молока: белки, жиры, минеральные вещества, витамины.

Глава 12. Врожденный гипотиреоз

Патология обусловлена абсолютным или относительным дефицитом тиреоидных гормонов. Абсолютный дефицит наблюдается при агенезии щитовидной железы (ЩЖ). Отсутствие гормонопоэза отмечается также и при нечувствительности интактной ЩЖ к тиреотропному гормону (ТТГ) или недостаточной продукции последнего, когда возникает дефицит гормонов. Относительный дефицит тиреоидных гормонов может возникать при нарушениях рецепции, а также в случае синтеза аномальных йодпротеинов. Клинически как абсолютный, так и относительный дефицит гормонов ЩЖ проявляется однотипно, но с различной степенью тяжести - от лёгких малосимптомных форм до развёрнутой картины микседемы, умственной отсталости. Наиболее типичными клиническими признаками врождённой гипофункции являются: задержка физического, психо-моторного развития и темпов оссификации. При этом размеры ЩЖ могут варьировать от аплазии до зоба больших размеров. Заболевание может быть заподозрено на основании ряда характерных клинических симптомов в периоде новорожденности: срок гестации - часто 41-42 неделя, масса тела при рождении нередко достигает 3800-4200г и более, затяжная желтуха, задержка отхождения мекония и склонность к запорам, мраморность кожных покровов, их суховатость, макроглоссия и хриплый голос, мышечная гипотония, грыжи. У детей постарше (при отсутствии адекватной терапии) отмечается следующее: кожа сухая с элементами шелушения, дистрофические изменения волос и ногтей, стридор и грубый голос (вследствие слизистого отёка гортани и голосовых связок), узкие глазные щели и приоткрытый рот, задержка физического и психо-моторного развития.

Клинические признаки: Патогномоничным признаком является резко выраженная задержка оссификации. Отмечаются крупные роднички, часто - открытые черепные швы, недоразвитие тазобедренных суставов. В дальнейшем - позднее закрытие швов и родничка, запаздывание сроков прорезывания молочных и постоянных зубов. Дефицит гормонов приводит к неравномерности роста костей, что проявляется относительным укорочением конечностей и шеи при крупном черепе с широким переносьем. Выражены мышечная гипотония, диастаз прямых мышц передней брюшной стенки и увеличение размеров живота, часто - пупочные грыжи. Рост детей задержан с первых месяцев жизни, Масса тела по отношению к росту избыточна за счёт слизистого отёка. С возрастом степень задержки роста и созревания скелета становится более выраженной. Пубертация поздняя, при отсутствии лечения может самостоятельно не наступать. В редких случаях у нелеченных больных наблюдается преждевременное половое развитие, связанное, по-видимому, с активацией гонадотропной функции параллельно с тиреотропной. Сердечно-сосудистая система реагирует на дефицит тиреоидных гормонов брадикардией, дистрофическими изменениями в миокарде.

Наиболее чувствительна к дефициту тиреоидных гормонов центральная нервная система (ЦНС). С первых дней жизни появляется вялость, сонливость, снижение аппетита, вялое сосание, замедленная реакция на внешние раздражители. Отчетливо выражена гипорефлексия, в связи с которой удлинение времени ахиллова рефлекса считают достаточно значимым диагностическим критерием. Вегетативные нарушения сводятся к уже описанным ранее брадикардии и дыхательным расстройствам, а также проявляются хроническими запорами, метеоризмом, нарушением терморегуляции. В организме снижены окислительные процессы, нарушены белковый, жировой, углеводный, водно-электролитный и витаминный обмены. Расстроены не только анаболические, но и катаболические процессы. Дети с ВГ склонны к гипогликемии и уплощению гликемических кривых. Синтез, обмен и особенно выделение холестерина с желчью понижены (повышение содержания холестерина в крови нередко предшествует появлению клинических симптомов!). Изменение картины крови прежде всего проявляется железо-дефицитной анемией. Неспецифичность ранних клинических проявлений у детей первых месяцев жизни, а также возможность лёгких и стёртых форм ВГ требуют использования лабораторных методов диагностики. Рекомендуемые лабораторные исследования для подтверждения диагноза. Из лабораторных исследований наиболее ценными являются: определение в сыворотке крови уровня ТТГ, Т3, Т4, холестерина. На начальных стадиях заболевания уровень Т3 может находиться в пределах нормы, что объясняется компенсаторно-адаптационной реакцией организма (усиление периферического дейодирования Т4 с образованием более активного Т3 для поддержания эутиреоидного состояния). Высокие показатели ТТГ при сниженных уровнях Т3и Т4 указывают на первичный гипотиреоз. К вспомогательным методам диагностики относятся: УЗИ ЩЖ, пробы с радиоактивным йодом (редко применяется; для выявления апластических форм гипотиреоза), сканирование с 99mТс-пертехнетатом.

Лечение ВГ - постоянная, пожизненная заместительная терапия тиреоидными гормонами. Доза подбирается индивидуально и должна обеспечивать эутиреоидное состояние. Доза гормонов зависит от степени недостаточности функции ЩЖ и чувствительности больного к препарату, но не определяется ни возрастом, ни массой тела. Эффективность терапии оценивают по клиническим и лабораторным параметрам (общему состоянию, частоте пульса, массе тела, уровню ТТГ, Т4, холестерина в крови), ЭКГ-показателям. Ценный показатель - динамика роста и «костного созревания» (Rtg-исследование кисти и лучезапястного сустава). На настоящее время известны следующие препараты тиреоидных гормонов: L-тироксин (25, 50, 100, 200мкг/таб.), тиреотом (таб.- 40мкг Т4 и 10мкг Т3), тиреокомб (таб.- 70мкг Т4, 10мкг Т3 и 150мкг йодида калия). Лечение ВГ не ограничивается только ЗГТ. В комплекс лечебных мероприятий должны быть включены: сбалансированное питание, физкультура, массаж, витаминотерапия; симптоматическая терапия - в случае необходимости. Прогноз заболевания определяется временем начала и адекватностью проводимой терапии. При начале терапии в возрасте до 6 недель интеллект оказывается сохранным у 70% детей. Поскольку в тяжелых случаях нарушение формирования мозга начинается внутриутробно, даже при ранней и тщательной терапии не всегда удаётся достичь полной реабилитации.

Глава 13. Муковисцидоз

Муковисцидоз (кистозный фиброз поджелудочной железы; Андерсена синдром; панкреато-бронхопульмональный кистозный фиброз). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Ген муковисцидоза (трансмембранного регуляторного белка; cystic fibrosis transmembrane conductase regulator - CFTR) человека локализуется на 7 хромосоме в позиции q31.2. Около семидесяти процентов случаев заболевания муковисцидоза обусловлено делецией трех пар оснований, кодирующих аминокислоту фенилаланин в 508 положении трансмембранного регуляторного белка.

В результате мутации легочный эпителий дефектен по этому регулятору. Это приводит к хроническим инфекциям, воспалениям и постепенному разрушению дыхательного аппарата. Одни мутации в гене ведут к снижению синтеза белка КФТР из-за незавершенности процессинга РНК, другие - к качественным изменениям мембранных хлорных каналов. Одна первичная биохимическая аномалия (нарушение транспорта хлоридов) обусловливает возникновение мультиорганного патологического процесса (прогрессирующее поражение дыхательных путей, хронические синуситы, недостаточность экзокринной секреторной функции поджелудочной железы, стерильность у мужчин).

Частота встречаемости муковисцидоза в среднем у 1 из 2000-3000 новорожденных, среди черного африканского и японского населения - 1 : 100000.

Муковисцидоз - это системное наследственное заболевание, обычно проявляющееся в детстве, хотя в 4% случаев диагноз ставят в зрелом возрасте. С тех пор как для лечения муковисцидоза стали применять антибиотики и ферментные препараты, продолжительность жизни больных возросла. Теперь почти 34% из них достигают зрелого возраста и приблизительно 10% больных живут более 30 лет. Средняя продолжительность жизни составляет 28 лет.

Различают четыре формы муковисцидоза:

ь мекониальный илеус новорожденных,

ь бронхолегочная форма,

ь легочно-кишечная или смешанная форма,

ь кишечная форма.

Муковисцидоз - наследственное заболевание желез внутренней секреции, а также поджелудочной железы и печени, характеризующееся, в первую очередь, поражением ЖКТ и органов дыхания. В патогенезе муковисцидоза лежит наследственное поражение экзокринных желез, железистых клеток организма, секретирующих клеток бронхов, поджелудочной железы, кишечника, печени (желчевыделительная функция), потовых желез. Общим в патологии всех желез внешней секреции является нарушение процесса транспорта хлоридов через мембраны эпителиальных клеток. Данный процесс сопровождается избыточным выделением хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, что сопровождается нарушением их секреции. Данное нарушение ведет к застойно-обтурационным изменениям в соответствующих органах с последующими воспалительными и склеротическими изменениями. В выделительных секретах организма при муковисцидозе наблюдается изменение соотношения фракций белково-углеводных компонентов; идет снижение реасорбции электролитов в выводных протоках потовых желез; поджелудочная железа не выделяет нужного количества ферментов.

Лечение:

Первичное звено патогенеза (нарушение транспорта ионов Na и Cl) скорригировать при этом заболевании еще не удается.

1. В связи с тем, что у больных выделяется много хлорида натрия с потом, для детей с муковисцидозом в жарком сухом климате рекомендуется дополнительное введение поваренной соли в пищу. В противном случае иногда может наступить коллапс с тепловым ударом.

2. Недостаточность функции поджелудочной железы у больных (рано или поздно это наступает) восполняется капсулированными препаратами сухих экстрактов поджелудочной железы животных или ферментов (панктреатин, панзинорм, фестал) и желчегонных средств. При выявлении клинических признаков нарушения функции печени проводится курс соответствующей терапии.

3. Наиболее серьезными и трудными для лечения являются нарушения в респираторном тракте. Закупорка просветов малых бронхов густой слизью обусловливает развитие инфекции в легочной ткани. На эти два явления (закупорка бронхов и инфекция) и направлена симптоматическая (почти патогенетическая) терапия. Для уменьшения применяют бронхоспазмолитические и отхаркивающие смеси, препараты муколитического действия.

Лечение воспалительных осложнений в легких при муковисцидозе представляет трудную задачу, поскольку эти осложнения обусловлены несколькими видами бактерий, а иногда и грибов. С этой целью проводятся интенсивная микробиологически контролируемая антибиотикотерапия, а также лечение фторхинолонами для борьбы с синегнойной инфекцией.

Глава 14. Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция коры надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников) -- группа наследственных болезней, в основе которых лежит недостаточность ферментов на различных уровнях синтеза стероидных гормонов коры надпочечников: кортизола и альдостерона. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота 1:5000--1:6500.

Патогенез. Наследственный дефект в ферментативных системах (в большинстве случаев дефицит или недостаточность 21-гидроксилазы и дефицит 11-гидроксилазы; реже встречаются недостаточность 3-бета-ол-дегидрогеназы, дефицит 18- и 17-гидроксилаз, дефицит 20-- 22-десмолаз и др.) приводит к снижению содержания в крови кортизола и альдостерона. Синтез половых гормонов при этом в коре надпочечников не нарушается. Низкий уровень кортизола в крови по принципу обратной связи стимулирует гипоталамо-гипофизарную систему и повышение секреции АКТГ. В свою очередь высокий уровень АКТГ способствует гиперплазии коры надпочечников именно той зоны, в которой не нарушен синтез гормонов -- преимущественно андрогенов. Одновременно с андрогенами образуются промежуточные продукты синтеза кортизола.

В зависимости от характера ферментативного дефекта выделяют следующие формы АГС:

ь вирильную (простую, компенсированную)

ь сольтеряющую

ь гипертоническую

Вирильная форма -- наиболее частая форма синдрома; она обусловлена частичной недостаточностью 21-гидроксилазы. При этой форме нарушается только синтез глюкокортикоидов, что частично компенсируется гиперплазией надпочечников и приводит к латентной надпочечниковой недостаточности. Гиперпродукция андрогенов, начинающаяся еще внутриутробно, приводит к андрогенизации вторичных половых признаков плода и рождению девочек с признаками ложного женского гермафродитизма, а мальчиков -- с увеличенным половым членом. Имеет место гиперпигментация наружных половых органов, кожных складок, ареол вокруг сосков, анального отверстия. Если диагноз после рождения не поставлен, то в дальнейшем характерно появление признаков преждевременного полового созревания (в среднем в 2--4 года), сопровождающегося маскулинизацией, ранним половым оволосением, низким голосом, acne vulgaris, ускорением роста. Вследствие раннего закрытия зон роста дети остаются низкорослыми. Степень выраженности указанных симптомов может варьировать в довольно широких пределах. Диагноз, помимо данных анамнеза и клиники, основывается на данных рентгенографии кистей рук (ускорение костного возраста), выявлении повышенной экскреции с мочой 17-ке-тостероидов (17-КС), снижения экскреции 17-оксикортикостероидов, высокого уровня в крови АКТГ, 17-гидроксипрогестерона.

Лечение. Глюкокортикоиды пожизненно. Дозу подбирают индивидуально под контролем уровня гормонов. Психотерапия. При необходимости проводят пластику наружных половых органов -- пластику влагалища, клиторэктомию. Прогноз при своевременно начатом лечении для жизни благоприятный.

Сольтеряющая форма (более редкая, обусловлена полным блоком 21-гидроксилазы). При этой форме нарушается не только синтез гидрокортизона, глюкокортикоидов (кортизола), но и минералокортикоидов (альдостерона), что ведет, помимо андрогенизации, к усиленному выводу из организма натрия и хлоридов и к гиперкалиемии. Наиболее ранними симптомами, кроме андрогенизации, являются отмечающиеся с рождения рвота фонтаном, как правило, не связанная с приемом пищи, жидкий стул. Развивается эксикоз, возможны судороги. Прогрессирующее нарушение водно-солевого баланса заканчивается коллапсом и расстройством сердечного ритма, а затем наступает летальный исход.

Лечение. Используют глюкокортикоиды, как и при вирильной форме, но в сочетании с минералокортикоидами (дезоксикортикостерона ацетат -- ДОКСА). Прогноз при своевременно начатом лечении относительно благоприятный.

Гипертоническая форма -- наиболее редкая, обусловлена дефицитом 11-гидроксилазы, в результате чего, как и при вирильной форме, снижается синтез кортизола и увеличивается продукция андрогенов. По пути синтеза минералокортикоидов снижается образование альдостерона, но в повышенных количествах накапливается 11-дезоксикортикостерон (у здоровых расщепляющийся 11-гидроксилазой). Он обладает минералокортикоидными свойствами и способствует задержке натрия в организме, что обусловливает длительную артериальную гипертензию, осложняющуюся кровоизлияниями в мозг с развитием гемипареза, декомпенсацией сердечной деятельности, изменением глазного дна, сосудов почек и др. Манифестация процесса наступает после 3 лет, но бывает и более раннее начало.

Лечение то же, что и при вирильной форме. Прогноз для жизни при своевременно начатом лечении благоприятный. Терапия кортикостероидами носит характер заместительной и обеспечивает нормальное развитие ребенка.

Проектное задание

1. Подготовьте реферат о скринирующих программах за рубежом.

2. Подготовьте реферат о частоте встречаемости и клинических проявлениях разных форм адреногенитального синдрома.

Тесты рубежного контроля

1. Основными требованиями к заболеваниям, подлежащим массовой преклинической диагностики являются

А) частота болезни среди населения до 1%

Б) эффективность профилактических мероприятий

В) наличие методов ДНК-диагностики

Г) тяжелое течение заболевания

2. Когда проводится взятие крови у новорожденного для просеивающей диагностики фенилкетонурии:

А) в процессе родов

Б) на 7-10 день

В) через месяц после рождения

Г) на 3-5 день

3. Заболевания, диагностируемые при проведении неонатального скрининга относятся к

А) хромосомным болезням

Б) аутосомно-рецессивным болезням

В) аутосомно-доминантным болезным

В) мультифакториальным болезням

4. При фенилкетонурии происходит нарушение обмена:

А) белков

Б) жиров

В) аминокислот

Г) углеводов

5. При галактоземии происходит нарушение обмена:

А) аминокислот

Б) гормонов

В) металлов

Г) углеводов

6. Врожденный гипотиреоз обусловлен абсолютным или относительным дефицитом:

А) микроэлементов

Б) тиреоидных гормонов

В) кальция

Г) аминокислот

7. При адреногенитальном синдроме наблюдается недостаток синтеза:

А) стероидных гормонов

Б) тиреотропных гормонов

В) половых гормонов

Г) гормонов гипофиза

8. При муковисцидозе происходит нарушение транспорта:

А) кальция

Б) хлоридов

В) натрия

Г) фосфатов

9. Для диагностики врожденного гипотиреоза в крови новорожденных определяют уровень:

А) иммунореактивного трипсина

Б) тиреотропного гормона

В) фенилаланина

Г) галактозы

10. Для диагностики муковисцидоза в крови новорожденных определяют уровень:

А) глюкозы

Б) гормонов

В) иммунореактивного трипсина

Г) белков

Список литературы

1. Бочков Н.П. Клиническая генетика. Учебник. М. :ГЭОТАР-МЕД. 2001.- 448с.

2. Ворсанова С.Г., Юров Ю.Б., Чернышов В.Н. Хромосомные синдромы и аномалии. Классификация и номенклатура. Ростов-на-Дону: Изд. РГМУ, 1999. -192 с.

3. Гоголевская И.К. Преимплантационная генетическая диагностика: современное состояние и последние научные открытия // Проблемы репродукции, N1-1999, с.19-26.

4. Приходченко Н.Н., Шкурат Т.П. Основы генетики человека. Ростов-на-Дону: Феникс, 1997. - 368с.

5. Фогель Ф. Мотульски А. Генетика человека. М.: Мир. 1989. Т.1, 2, 3.

6. Bridget Wilcken, M.B., Ch.B., Veronica Wiley, Ph.D., Judith Hammond, Ph.D., and Kevin Carpenter, Ph.D. Screening Newborns for Inborn Errors of Metabolism by Tandem Mass Spectrometry // The New England Journal of Medicine 2003, 348(23):2304-2312.

www.geneticlinics.org - обзоры по наследственным заболеваниям

www. rusmedserv.com переведенные обзоры из Geneticlinics.org

...