Клініко-діагностична значущість сироваткового рівня антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду у пацієнтів з різною тривалістю ревматоїдного артриту

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМ. АКАДЕМІКА М.Д. СТРАЖЕСКА

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КЛІНІКО-ДІАГНОСТИЧНА ЗНАЧУЩІСТЬ СИРОВАТКОВОГО РІВНЯ АНТИТІЛ ДО ЦИКЛІЧНОГО ЦИТРУЛІНОВАНОГО ПЕПТИДУ У ПАЦІЄНТІВ З РІЗНОЮ ТРИВАЛІСТЮ РЕВМАТОЇДНОГО АРТРИТУ

Спеціальність: Ревматологія

БІЛЯВСЬКА ЮЛІЯ ВІКТОРІВНА

Київ, 2009 рік

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Ревматоїдний артрит (РА) - хронічне запальне захворювання з високою соціальною значимістю (Коваленко В.М., 2005), що обумовлено його значною поширеністю, тенденцією до неухильного прогресування, частою інвалідизацією, особливо осіб середнього працездатного віку (Насонов Е.Л., 2002). Останніми роками в Україні відмічено зростання кількості хворих на РА. Щорічна захворюванність становить близько 0,02%, протягом наступних 10 років 50% пацієнтів втрачають працездатність, з них 20% стають прикутими до ліжка, потребуючи постійного стороннього догляду (Коваленко В.М., 2008). Своєчасне виявлення та призначення хворобомодифікуючих антиревматичних препаратів (ХМАРП) суттєво знижує ризик втрати працездатності, покращуючи якість життя даної категорії пацієнтів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, темами, планами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом науково-дослідної роботи відділу некоронарогенних хвороб серця та клінічної ревматології Національного наукового центру “Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска” АМН України на тему: „Вивчення кісткової тканини та мінерального обміну у пацієнтів з патологією опорно-рухового апарату”, № державної реєстрації 0107U001438. Здобувач є співвиконавцем даної теми.

Мета і задачі дослідження: Удосконалити діагностику РА у пацієнтів з дебютом захворювання чи наявністю суглобового синдрому невідомого ґенезу з підозрою на розвиток РА на підставі розширення комплексного клініко-лабораторного обстеження із включенням нових клінічних критеріїв та імунологічних маркерів хвороби.

Для досягнення поставленої мети визначено наступні задачі:

1. Вивчити та описати особливості “доклінічного” періоду РА (до виникнення симптомів стійкого суглобового синдрому) у пацієнтів з дебютом хвороби чи підозрою на РА;

2. Оцінити можливість використання рекомендацій Європейської антиревматичної ліги (ЕULAR) (2002) та класифікаційних критеріїв РА Американської Колегії Ревматологів (АКР) (1987) для діагностики ранньої стадії розвитку РА;

3. Встановити характер та динаміку прогресування суглобового синдрому протягом 12 місяців спостереження, враховуючи серопозитивність за РФ у пацієнтів з раннім РА;

4. Вивчити частоту виявлення АЦЦП у сироватці крові хворих з раннім артритом;

5. Оцінити зв'язок між наявністю АЦЦП та основними клініко-лабораторними проявами раннього РА;

6. Встановити діагностичну цінність АЦЦП у пацієнтів з підозрою на РА порівняно з сумарним РФ і IgM РФ, що визначались імуноферментним аналізом (ІФА) та в латекс-тесті.

Об'єкт дослідження - ранній РА і суглобовий синдром невстановленого ґенезу.

Предмет дослідження - сироватковий вміст АЦЦП, РФ у крові хворих на ранній артрит, клінічні та лабораторно-інструментальні показники активності запального процесу у хворих на РА та їх залежність від наявності АЦЦП та РФ у плазмі крові.

Методи дослідження - клінічні (опитування, число болючих та припухлих суглобів, суглобовий індекс Річі, інтенсивність больового синдрому та загального стану за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), індекс DAS4, функціональний індекс HAQ), інструментальні (рентгенографія, ультразвукове дослідження опорно-рухового апарату (УЗД ОРА)), лабораторні методи (показники гемограми, лейкоцитарної формули, біохімічний аналіз крові), імунологічні (визначення сироваткового рівня С-реактивного протеїну, АЦЦП, сумарного РФ, РФ IgM методом ІФА, РФ IgM методом латекс-тесту), статистичні (комп'ютерний варіаційний та кореляційний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше наведено детальний аналіз клінічних симптомів РА до розвитку стійкого суглобового синдрому (у “доклінічному” періоді). Вперше проведена порівняльна оцінка інформативності класифікаційних критеріїв РА АКР (1987) та рекомендацій EULAR (2002) на ранньому етапі захворювання.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Здобувачем самостійно проведено літературний та патентно-інформаційний пошук за темою дисертації.

Разом з науковим керівником сформульовані мета, завдання і висновки дослідження. Автором особисто проведено планування етапів дослідження, відбір і клінічне обстеження 114 пацієнтів, сформовані групи хворих, здійснено узагальнення одержаних результатів клініко-лабораторних, інструментальних та імунологічних методів обстеження, створено базу даних і проведено статистичну обробку результатів.

Здобувачем написані всі розділи та остаточно оформлений текст дисертації, підготовлені дані до публікацій. Автором не використовувались ідеї та розробки співавторів публікацій.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 8 наукових праць, серед них 5 статей у фахових виданнях, які входять до переліку, затвердженого ВАК України, 3 тез у матеріалах наукових конгресів та пленумів.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 151 сторінках машинописного тексту.

Дисертація ілюстрована 27 таблицями і 17 рисунками в тексті, складається з вступу, огляду літератури, розділів, де викладено клінічну характеристику хворих, матеріал і методи дослідження, трьох розділів, присвячених результатам власних досліджень, висновків, практичних рекомендацій, переліку використаних джерел. Список літератури включає 236 джерел, з яких 55 - кирилицею та 181 - латиницею.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Робота базується на результатах обстеження 114 пацієнтів обох статей у віці від 18 років і старше, які були включенні у дослідження при наявності одного чи більше з нижчезазначених критеріїв включення:

- артрит дрібних та/або великих суглобів (моно-, оліго- чи поліартрит);

- ранкова скутість не менше 30 хвилин;

- симетричні поліартралгії у великих та/або дрібних суглобах;

- позитивні симптоми бокового стискання кистей та/або стоп;

- підшкірні вузлики, які за характером та локалізацією схожі на ревматоїдні;

- наявність діагностичних титрів РФ у латекс-тесті (? 1/40);

- ерозії у суглобах кистей та стоп (за даними рентгенографії).

Тривалість вказаних симптомів мала складати не менше 3 місяців.

Критерії виключення: наявність достовірних ознак іншого захворювання, що може обумовлювати симптоматику ураження суглобів (гнійний артрит, подагра, системний червоний вовчак, тощо), хвороби внутрішніх органів (в тому числі ендокринні) у стадії декомпенсації.

Після обстеження пацієнтів поділяли на дві групи: І група (n = 86) - пацієнти з РА, ІІ група (n = 28) - пацієнти з недиференційованим артритом (НДА) (персистуючий артрит, що не відповідав на момент обстеження діагностичним критеріям РА чи іншого ревматичного захворювання, потребуючи динамічного спостереження для уточнення діагнозу). Залежно від тривалості захворювання хворі І групи були поділені на дві підгрупи. Підгрупу 1 (ранній РА) склали 56 пацієнтів з тривалістю клінічної маніфестації артриту ? 12 міс. (5,8 ± 2,8 міс.). В підгрупу 2 (n = 30) були включені пацієнти з тривалістю РА > 12 міс. (69,6 ± 6,7 міс.). Групу контролю склали здорові особи (n = 20) без патології опорно-рухового апарату співставні за віком та статтю з групами обстеження.

Лабораторне обстеження включало загальноклінічні аналізи крові, сечі, визначення біохімічних показників (загальний білок з фракціями, АлАТ, АсАТ, лужної фосфатази, білірубіну, сечовини, креатиніну, натрію, калію).

Імунологічне обстеження включало кількісне визначення у всіх пацієнтів сироваткової концентрації СРП твердо-фазовим ферментозв'язаним імуносорбетним методом з використанням набору CRP EIA KIT (DAI, USA). Верхня межа норми 10 мг/л.

Інструментальне обстеження. При стандартній рентгенографії кистей та стоп у прямій проекції визначалась рентгенологічна стадія РА за класифікацією Steibroker (1949). УЗД ОРА виконувалося на апараті “SONOLINE Omnia Ultrasound Imaging System” (“Siemens”, Німеччина) з лінійним датчиком 7,5L70 (частота 7,5 МГц) в режимі “ortho”, з застосуванням стандартного позиціонування (Коваленко В.М., Борткевич О.П., 2005). Виявлення вісцеральних уражень проводилось методами обстеження, що прийняті у ННЦ “Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска”. Пацієнти спостерігались проспективно протягом 12 місяців. Через 1, 3, 6 місяців після включення проводився повторний огляд з оцінкою місцевої запальної активності артриту та лабораторне обстеження. УЗД ОРА і рентгенографія кистей та стоп виконувались 1 раз/6 міс.

Після первинного огляду пацієнтам з “достовірним” РА призначались ХМАРП, більшість хворих отримувала метотрексат (метотрексат - ебеве, “Ебеве”, Австрія) у дозі від 10 мг/тиждень. Якщо нестероїдні протизапальні препарати незадовільно контролювали больовий і запальний синдроми, пацієнтам призначали глюкокортикоїди (преднізолон чи метилпреднізолон) коротким курсом у дозі 10-30 мг/добу на еквівалент преднізолону з подальшим зменшенням дози до підтримуючої (5-10 мг/добу на еквівалент преднізолону).

Статистична обробка даних проводилась на персональному комп'ютері з використанням електронних таблиць “Microsoft Exсel XP” та пакету програм Statistika 6.0 (“StatSoft”, США). Для опису вибіркового нормального розподілу даних використовували середнє значення ознаки (М), стандартну похибку (m), коефіцієнт достовірності (р). Достовірними вважалися результати при імовірності помилки р < 0.05. Вивчення взаємозв'язку між показниками проводилось методом рангової кореляції Спірмена, при порівнянні груп використовувались непараметричні методи - U-критерій Мана-Уїтні, Крускала-Уолліса, критерій чІ.

Результати дослідження та їх обговорення. При оцінці інформативності критеріїв АКР (1987) виявлено, що найчастіше у пацієнтів з раннім РА зустрічались артрит суглобів кистей (92,8%), залучення 3 і більше суглобових зон (91,1%), симетричний артрит (83,9%), ранкова скутість (69,3%). Виявлення РФ у сироватці крові спостерігалось рідше - у 67,8% хворих. Оскільки діагноз РА встановлюється за умов присутності 4 критеріїв з 7 (причому перші чотири мають бути присутні більше 6 тижнів), необхідна кількість ознак при ранньому РА виявлена у 71,4% пацієнтів, у групі НДА - у 25,0% осіб, в той же час у хворих на РА > 12 міс. - у 90,0% осіб, відповідно. Отже, критерії АКР (1987) не відповідають вимогам раннього етапу діагностики РА. Слід зазначити, що серед пацієнтів з НДА були випадки, коли симптоми захворювання хоч і відповідали критеріям АКР, проте в подальшому пацієнтам встановлювався інший діагноз, наприклад, вірусний гепатит С або псоріатичний артрит. Це підтверджує недосконалість даних критеріїв і обумовлює необхідність пошуку альтернативних, більш чутливих і специфічних ознак.

При оцінці інформативності клінічних рекомендацій Європейської антиревматичної Ліги (EULAR) (2002) для направлення пацієнта до ревматолога з підозрою на РА виявлено, що комбінація всіх критеріїв (залучення 3 і більше суглобів, болючість при боковому стисненні п'ястнофалангових (ПФС) та/або плюснефалангових (ПлФС) суглобів, ранкова скутість > 30 хвилин) достовірно частіше спостерігалась при ранньому РА (69,6%) порівняно з НДА (21,4%). Варто відмітити, що окремі критерії в групі раннього РА також зустрічались достовірно частіше (р < 0,05). Проте, для підозри на можливість розвитку РА достатньо присутності хоча б одного критерію. Отримані результати свідчать про високу інформативність даних клінічних рекомендацій у діагностиці дебюту РА.

В ході ретроспективного аналізу анамнезу захворювання, а також даних медичної документації у 61% включених пацієнтів виявлені різноманітні провокуючі фактори розвитку РА: респіраторні вірусні захворювання (25,7%), фізичне перевантаження/стрес (17,1%), переохолодження (12,9%) або гіперінсоляція (10,0%), тощо. Серед найбільш частих симптомів “доклінічного” періоду РА слід відмітити: поліартралгії (36,8%), підвищену втомлюваність/слабкість (20,2%), відчуття оніміння кистей/стоп (14,0%), гіпергідроз (12,3%), зниження апетиту (11,4%), ранкову скутість (10,5%), підвищення ШОЕ (9,6%) та температури тіла (8,8%), озноб (7,0%), схуднення (2,6%). Причому у 31,6% хворих у дебюті захворювання були присутні декілька із зазначених симптомів.

Аналіз анамнезу хвороби виявив у 59,6% пацієнтів наявність так званих “масок” РА. Найчастіше неправильними діагнозами на ранній стадії розвитку хвороби були остеоартроз (28,9%), реактивний артрит (24,6%) та подагра (6,1%). Наявність “масок” підтверджує складність діагностики дебюту РА, що в більшості випадків, призводить до пізнього встановлення вірного діагнозу і відповідно до затримки призначення ХМАРП або неправильного лікування хворих.

Наразі маловивченою залишається проблема характеристики клінічної картини та прогнозу ранньої стадії серонегативного за РФ варіанту РА. З цього приводу різними авторами висловлюються доволі суперечливі думки. В нашому дослідженні серед пацієнтів з раннім РА, включаючи групу НДА, за результатами виявлення РФ 53,6% осіб належали до серопозитивного, а 46,4% - до серонегативного варіанту раннього РА. Встановлено, що для серонегативного за РФ варіанту раннього РА більш характерними були моноартричний варіант дебюту і перебігу процесу (25,6% проти 8,9%, р < 0.05), з первинним ураженням гомілковоступневих (31,1% проти 11,6%, р < 0,05), ліктьових (17,8% проти 4,3%, р < 0,05) суглобів, дрібних суглобів стоп (26,7% проти 8,7%, р < 0,05), в той же час для серопозитивного за РФ РА специфічною рисою дебюту захворювання є ураження дрібних суглобів кистей (49,3% проти 8,9%, р < 0,05) та плечових суглобів (30,0% проти 13,3%, р < 0,05). Для пацієнтів з серонегативним за РФ раннім РА характерною клінічною ознакою є відсутність (35,8% проти 8,9%, р < 0,05) або незначна тривалість періоду ранкової скутості, менше значення ЧБС (р < 0,05), вища якість життя пацієнтів за альгофункціональним індексом НАQ (р < 0,05), менші значення індексу DAS4 (р < 0,05) протягом всього періоду спостереження. Серед позасуглобових проявів при серонегативному за РФ РА достовірно частіше зустрічались аміотрофії м'язів (56,3% проти 21,1%, р < 0,05) та схуднення (43,8% проти 10,5%, р < 0,05), в той же час для серопозитивного варіанту більш характерними були ревматоїдні вузлики (21,1% проти 0%, р < 0,05). За 12 місяців спостереження серонегативний за РФ варіант захворювання характеризувався меншою швидкістю прогресування кісткової деструкції. Так, у пацієнтів даної групи протягом всього дослідження залишались зміни, що відповідали І рентгенологічній стадії РА. А у 40% хворих з серопозитивним за РФ раннім РА в кінці дослідження виявлені рентгенологічні ознаки ІІ рентгенологічної стадії захворювання (р < 0,05).

За даними 12-місячного проспективного спостереження були встановленні особливості перебігу раннього РА (тривалість клінічної маніфестації артриту до 12 місяців) у 56 пацієнтів. З анамнезу хворих виявлено, що зі збільшенням тривалості хвороби кількість хворих з моно- або олігоартритом достовірно знижувалась (р < 0.05), а з поліартритом, навпаки, достовірно зростала (р < 0,05). Так частота моно- та олігоартриту на 1 місяці хвороби складала 36% та 30%, на 2 місяці - 15% та 20%, а на 6 місяці - лише 5% та 13%, відповідно. Залучення у процес суглобів за типом поліартриту мало наступну тенденцію: на 1 місяці кількість пацієнтів становила 34%, на 2-му - до 65%, а на 6-му - 82%, відповідно (р < 0,05).

Зміни ступеня активності раннього РА протягом 12 місяців виглядали наступним чином. Вже з 1-го місяця відмічена тенденція до зменшення кількості пацієнтів з ІІІ ступенем активності РА (до лікування 16,1%, на 3 місяці - 1,9%, відповідно) та достовірне зростання кількості пацієнтів з активністю І ступеня (до лікування 23,2%, на 3 місяці - 62,5%, відповідно) (р < 0,05). Варто зауважити, що рівень досягнення клінічної ремісії після 3 місяців лікування склав 14,3%, через півроку - 23,2%, а через рік - 26,8% осіб, відповідно. Даний факт є підтвердженням того, що своєчасне виявлення і призначення необхідної терапії, покращує перебіг, а отже й прогноз РА.

Наступним етапом дослідження була оцінка кістково-деструктивних змін у суглобах пацієнтів з раннім РА за даними рентгенографії кистей і стоп у прямій проекції. В ході перших 6 місяців спостереження відбувалось повільне, проте достовірне зменшення відсотку хворих з І (з 57,1% до 48,2%) і таке саме повільне зростання кількості пацієнтів з ІІ (з 37,5% до 42,9%) рентгенологічною стадією РА. Після 12-місячного спостереження кількість осіб з І рентгенологічною стадією достовірно знизилась (р < 0,05) до 37,5%, а з ІІ стадією - достовірно зросла до 51,8% (р < 0,05).

Всі параметри проаналізовані вище є основою для зміни ФНС, що відображає ступінь виникнення утруднень в повсякденному житті пацієнтів. Саме тому проводився аналіз зміни даного показника. Було виявлено, що на 3 місяці дослідження відсоток пацієнтів з ФНС ІІ ступеня зменшився на 46,4% (з 62,5% до 16,1%, р < 0,05). На 6 місяці спостереження лише у 14,3% пацієнтів зберігалась ІІ ступінь ФНС. Серед пацієнтів з ІІІ ступенем ФНС помічена тенденція до її зниження вже на першому місяці дослідження (8,9% до 1,9%, р > 0,05) з відсутністю даної категорії хворих через 6 місяців (р < 0,05). Динаміка серед пацієнтів з ФНС І ступеня була наступною: через 3 місяці відсоток пацієнтів даної групи зріс з 28,6% до 64,3% (р < 0,05). Однак, з 6 місяця помічена тенденція до зниження кількості пацієнтів даної категорії з одночасним зростанням кількості хворих з ФНС ІІ ступеня. Кількість осіб без будь-якого функціонального обмеження з боку суглобів мала тенденцію до зростання з першого місяця лікування, сягнувши максимуму на 6 місяці (25,0%). Визначені особливості зміни ФНС у пацієнтів з раннім РА є додатковим фактом на користь доцільності раннього виявлення і терапії РА. З метою виявлення динаміки кількісної оцінки суглобового синдрому проводився аналіз зміни ЧБС, ЧПС та індексу Річі під впливом призначеної терапії. Після початку лікування відбувалось зниження всіх кількісних суглобових показників, навіть у пацієнтів з активним, на момент первинного огляду, процесом. Достовірне зниження ЧБС (з 16,8 до 9,8, р < 0,05), ЧПС (з 11,9 до 5,3, р < 0,05), індекса Річі (18,5 до 6,1, р < 0,05) було відмічене на 3 місяці лікування. Максимальне зниження всіх показників виявлено через 6 місяців терапії: ЧБС - 7,9, ЧПС - 4,8, індекс Річі - 4,9. При подальшому спостереженні мала місце тенденція до приросту зазначених параметрів, однак дана різниця не сягала статистично достовірних значень (р > 0,05).

Для об'єктивної характеристики активності захворювання та динамічної оцінки якості життя пацієнтів відстежувались зміни інтегральних індексів активності захворювання - DAS4, DAS28 і альгофункціонального індексу НАQ. Динаміка зміни зазначених індексів мала аналогічний до зміни кількісних характеристик суглобового синдрому характер. Так, на 3 місяці відмічене достовірне зниження індексів DAS4 (4,0 проти 2,6, р < 0,05), DAS28 (5,2 проти 4,1, р < 0,05) та балу альгофункціонального індексу HAQ (1,9 проти 1,1, р < 0,05). Максимальне зниження зазначених індексів спостерігалось на 6 місяці спостереження, складаючи 2,4, 3,8, 1,1 відповідно. Отримані результати свідчать, що своєчасне призначення лікування хворим на РА дозволяє досягнути статистично достовірного позитивного ефекту вже через 6 місяців терапії. При цьому, зростання кількісних показників суглобового синдрому і активності захворювання після 12 місяців спостереження можна пов'язати з наявністю у пацієнтів рецидивуючого характеру перебігу хвороби з наявністю постійної його активності. В результаті обстеження позитивні результати по визначенню АЦЦП у сироватці крові мали 76,8% пацієнтів з раннім РА, 86,7% хворих на РА > 12 міс. та 32,1% осіб групи НДА. Середня сироваткова концентрація АЦЦП у хворих з раннім РА (73,3 ± 7,1 Од/мл) та пацієнтів з РА > 12 міс. (79,6 ± 7,7 Од/мл) була достовірно вищою порівняно з групою НДА (25,1 ± 7,9 Од/мл) та групою здорових донорів (0,38 ± 0,08 Од/мл) (р < 0,05 для обох порівнюваних груп).

Для визначення залежності наявності та рівня АЦЦП від статі та віку пацієнтів, клінічних проявів і лабораторних показників РА проводився аналіз даних 100 пацієнтів з “достовірним” РА: 56 осіб з раннім РА, 14 пацієнтів з НДА, яким діагностовано РА та 30 хворих на РА > 12 міс.

У чоловіків підвищення АЦЦП відмічено у 17 з 21 (80,0%) випадків, у жінок - у 61 з 79 (77,2%), відповідно. Зазначена різниця не була статистично достовірною (р = 0,06). Середня концентрація АЦЦП у чоловіків (85,6 ± 13,0 Од/мл) достовірно не відрізнялась від такої у жінок (73,5 ± 6,4 Од/мл) (р > 0,05). В ході аналізу частоти виявлення та сироваткової концентрації АЦЦП виявлено, що у віковій групі пацієнтів до 30 років підвищення рівня АЦЦП спостерігалось у 6 з 8 (75,0%) пацієнтів, причому середній рівень склав 56,5 ± 15,9 Од/мл, у групі пацієнтів 30-39 років підвищення рівня спостерігалось у 10 з 13 (76,9%) пацієнтів з середнім рівнем АЦЦП 62,9 ± 15,4 Од/мл, у групі 40-49 років - у 20 з 25 (80,0%) з середнім сироватковим рівнем 70,8 ± 11,7 Од/мл, у групі 50-59 років - у 26 з 32 (81,3%) пацієнтів з середньою концентрацією 74,2 ± 8,6 Од/мл. Частота виявлення АЦЦП у групі пацієнтів старше 60 років була нижчою у 16 з 22 (72,7%) порівняно з іншими віковими групами, так само як і їх середня сироваткова концентрація - 54,2 ± 12,0 Од/мл. Однак відмічена тенденція не сягала статистично достовірних значень (р > 0,05). Крім того, між усіма віковими групами пацієнтів з РА різниця у частоті виявлення та середній сироватковій концентрації АЦЦЦ була статистично недостовірною (р > 0,05 для всіх порівнюваних груп). Отримані результати дають підстави стверджувати про відсутність залежності рівня АЦЦП від статі та віку хворих. При встановленні кореляційного зв'язку рівня АЦЦП з показниками активності РА, кількісними характеристиками суглобового синдрому, а також присутністю випоту у суглобах за даними УЗД ОРА, виявлено прямий корелятивний зв'язок лише між рівнем АЦЦП та синовітом за даними УЗД ОРА (r = 0,35, р < 0,05).

В той же час кореляційного зв'язку між концентрацією АЦЦП і іншими клінічними характеристиками (ступенем активності РА, ЧБС, ЧПС, індексом Річі, інтенсивністю болю при рухах за ВАШ, тривалістю ранкової скутості, наявністю позасуглобових проявів, значенням інтегрального індексу активності захворювання DAS4 і альгофункціональним індексом HAQ) не виявлено. Підвищений рівень АЦЦП мали 56,5% хворих з І ступенем активності РА, 84,1% - з ІІ ступенем та 86,0% пацієнтів з ІІІ ступенем активності процесу. Причому, у хворих з ІІ і ІІІ ступенями активності РА підвищений рівень АЦЦП зустрічався достовірно частіше, ніж у пацієнтів з І ступенем активності захворювання (р < 0,05 для обох порівнюваних груп).

Аналогічні результати отримані при оцінці активності РА за значенням індексу активності захворювання DAS4. Рівень АЦЦП був підвищений у 47,6% хворих з низькою активністю, у 83,8% - з помірною та у 88,1% - з високою активністю процесу. До того ж частота підвищення АЦЦП у хворих з помірною та високою активністю РА зустрічалась достовірно частіше порівняно з хворими з низькою активністю хвороби (р < 0,05 обох порівнюваних груп). Ми також проаналізували значення середньої сироваткової концентрації АЦЦП залежно від ступеня активності РА. При І ступені активності процесу (n = 23 хворих) сироваткова концентрація АЦЦП склала 69,5 ± 10,8 Од/мл, при ІІ ступені (n = 63), 73,9 ± 7,2 Од/мл, при ІІІ ступені активності РА (n = 14), 84,1 ± 12,6 Од/мл. Статистично достовірної різниці у значеннях сироваткової концентрації АЦЦП у пацієнтів з різними ступенями активності РА не виявлено (р > 0,05).

Крім того, проводився аналіз сироваткової концентрації АЦЦП у хворих з різною активністю процесу залежно від значення індексу активності хвороби DAS4. Виявлено, що середній рівень АЦЦП при низькій активності РА (n = 21 хворих) склав 55,1 ± 11,8 Од/мл, при помірній (n = 37), 60,6 ± 8,5 Од/мл, при високій (n = 42) - 66,2 ± 7,7 Од/мл, відповідно. Різниця у сироваткових рівнях даної групи антитіл не є статистично достовірною (р > 0,05). При встановленні корелятивних зв'язків рівня АЦЦП з лабораторними показниками активності РА (рівнем гемоглобіну, ШОЕ, кількістю лейкоцитів, тромбоцитів, концентрацією СРП) виявлено, що з усього переліку лабораторних параметрів рівень АЦЦП корелював лише зі значенням сироваткової концентрації СРП (r = 0,38, р < 0,05).

Відсутній був і кореляційний зв'язок між сироватковим рівнем АЦЦП та наявністю позасуглобових проявів РА, зокрема ревматоїдних вузликів. За результатами розрахунків не виявлено кореляції між АЦЦП і наявністю кісткових ерозій, що не співпадає з результатами дослідження Bas S. та співавт. (2003), в якому відмічено частіше виявлення АЦЦП при вираженій кістковій деструкції. Така відмінність може бути обумовлена тим, що при ранньому РА кісткові ерозії виявляються у незначної кількості пацієнтів (~16%). В ході дослідження були встановлені особливості взаємозв'язку між АЦЦП, та ізотипами РФ, зокрема сумарним РФ та IgM РФ, які визначались методом ІФА, а також IgM РФ, який визначався у латекс-тесті. Було відмічено, що при ранньому РА та в групі НДА найчастіше виявлялись АЦЦП (76,8% та 32,1%, відповідно), а найрідше - IgM PФ у латекс-тесті (67,9% та 21,4% відповідно). При ранньому РА позитивні результати виявлення АЦЦП найчастіше поєднувались з підвищенням концентрації сумарного РФ (69,4%), рідше зі зростанням титрів IgM РФ у латекс-тесті (55,4%). Виявлення АЦЦП не супроводжувалось підвищенням концентрації сумарного РФ у 7,1% випадків, виявленням IgM РФ (ІФА) в 16,1%, і серопозитивністю за IgM РФ (латекс-тест) - 21,4% випадків, відповідно. При відсутності АЦЦП сумарна концентрація РФ була підвищена у 5,4% випадків, зростання IgM РФ відмічено у 8,9%, а високі титри IgM РФ у латекс-тесті у 14,3% пацієнтів відповідно.

При ранньому РА відмічалась достовірна кореляція між частотою виявлення АЦЦП та сумарним РФ (чІ = 15,2, р < 0,001), IgM РФ (ІФА) (чІ = 10,2, р < 0,001), а також підвищенням титрів IgM РФ (латекс-тесті) (чІ = 8,9, р < 0,001). У групі пацієнтів з раннім РА серопозитивних за АЦЦП або сумарним РФ були - 86% пацієнтів, за АЦЦП та IgM РФ (ІФА) або IgM РФ (латекс-тест) - 82%, відповідно. Одночасне підвищення всіх 4 маркерів спостерігалось у 45% хворих. Хоча б один з 4 показників був підвищений у 86% пацієнтів. Таким чином, отримані дані дають підставу стверджувати, що визначення сироваткового рівня АЦЦП має більшу діагностичну цінність порівняно з ізотипами РФ, що визначаються різними методами.

Проте, можливість виявлення у окремих пацієнтів РФ за відсутності АЦЦП, обґрунтовує доцільність використання у діагностиці РА обох імунологічних маркерів.

ВИСНОВКИ

У дисертаційній роботі наведене теоретичне узагальнення та досягнуто вирішення науково-практичної задачі ревматології - удосконалення ранньої діагностики РА на основі розширення комплексного клініко-лабораторного обстеження пацієнтів з суглобовим синдромом незначної тривалості та підозрою на розвиток РА. В ході дослідження визначено клініко-діагностичну цінність антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду, з'ясовано зв'язок даного маркеру з клінічними проявами та лабораторними показниками активності РА, проведено порівняння інформативності АЦЦП та різних ізотипів РФ, які визначали методом ІФА та в латекс-тесті.

Визначено симптоми “доклінічного” періоду РА та особливості дебюту різних серологічних за РФ варіантів РА, проведена оцінка інформативності діючих на сьогодні клінічних рекомендацій EULAR (2002) та діагностичних критеріїв АКР (1987) при ранньому РА (тривалість клінічної маніфестації до 12 місяців):

1. Період РА до розвитку стійкого суглобового синдрому (“доклінічний” період хвороби) характеризується наявністю неспецифічного симптомокомплексу, який включає минучі поліартралгії (37% хворих), підвищену втомлюваність (20%), відчуття оніміння кистей/стоп (14%), міалгії (12%), гіпергідроз (11%), підвищення рівня ШОЕ (10%);

2. Показана недостатня інформативна цінність діагностичних критеріїв Американської Колегії Ревматологів (1987) у виявленні ранньої стадії розвитку РА, оскільки у пацієнтів з раннім РА та НДА необхідна кількість критеріїв АКР (1987) для встановлення діагнозу РА зустрічалась у 71% та 25% пацієнтів відповідно, що не дозволяє встановити діагноз на ранніх стадіях щонайменше у 30% хворих;

3. В діагностиці раннього РА доцільно використовувати клінічні рекомендації Європейської антиревматичної Ліги (2002), оскільки деякі з зазначених критеріїв у пацієнтів з раннім РА зустрічаються з частотою від 84% до 91%. Отримані результати свідчать про високу інформативність даних критеріїв так як для підозри на дебют РА достатньо присутності навіть одного симптому з переліку;

4. Дебют серонегативного за РФ варіанту раннього РА характеризується моно-олігоартритичним ураження суглобів, в першу чергу, первинним ураженням гомілковоступневих суглобів і суглобів стоп, відсутністю ранкової скутості, меншим числом болючих суглобів, кращими прогностичними показниками якості життя (за функціональним індексом непрацездатності HAQ) та нижчими значеннями інтегральних індексів активності захворювання (DAS28). Такий серологічний варіант раннього РА має достовірно більш повільну швидкість прогресування деструктивних змін опорно-рухового апарату за даними рентгенографії (р < 0,05), що вказує на відносно доброякісний перебіг і більш сприятливий прогноз серонегативного за РФ варіанту РА; ревматоїдний артрит захворювання

5. Сироватковий рівень АЦЦП є високочутливим (за нашими даними 75%) та високоспецифічним (94%) діагностичним маркером РА. Свідченням особливої цінності даного імунологічного показника у диференційній діагностиці РА є те, що в ході спостереження всім пацієнтам групи недиференційованого артриту, серопозитивними за АЦЦП, був встановлений діагноз РА;

6. Відсутність кореляційного зв'язку рівня АЦЦП з характеристиками хворих (вік, стать), окремими клінічними проявами РА (числом болючих та припухлих суглобів, індексом Річі, тривалістю ранкової скутості, оцінкою болю за ВАШ, наявністю позасуглобових проявів, тощо), лабораторними показниками (рівень гемоглобіну, лейкоцитів, ШОЕ), а також активністю процесу (за критеріями Насонової В.О., Астапенко М.Г. (1989), індексом DAS4) вказує на об'єктивність і підвищує діагностичну цінність зазначеного серологічного маркера;

7. Кореляційний зв'язок рівня АЦЦП з ультразвуковими ознаками запального процесу у суглобах (наявністю випоту) (r = 0,35, р < 0,05) та сироватковим рівнем С-реактивного протеїну (r = 0,38, р < 0,01) демонструють наявність взаємозв'язку даної групи антитіл з активністю запального процесу, і відображає потенційну можливість використання АЦЦП не тільки як діагностичного маркеру РА, але як незалежного показника оцінки інтенсивності аутоімунного запального процесу при РА;

8. При порівнянні частоти виявлення АЦЦП та ізотипів РФ у хворих на РА, встановлено, що в групі раннього РА підвищення рівня АЦЦП зустрічається частіше (76,8%) порівняно з сумарним РФ, IgM РФ (ІФА) та РФ IgM РФ в латекс-тесті - 75,0%, 69,6% та 67,9% відповідно. Це вказує на високу чутливість порівняно з визначенням РФ на фоні достовірно вищої специфічності АЦЦП (94%).

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Білявська Ю.В. Особливості клініки та діагностики ревматоїдного артриту на ранніх стадіях / Ю.В. Білявська // Український ревматологічний журнал. - 2007. - №2(28). - С. 66-68. (здобувачем самостійно проведено клініко-лабораторне обстеження групи хворих, статистична обробка матеріалу, написання статті).

2. Борткевич О.П. Клініко-діагностичне значення антитіл до циклічного цитрулінового пептиду у пацієнтів з різною тривалістю ревматоїдного артриту / О.П. Борткевич, Ю.В. Білявська // Український ревматологічний журнал. - 2008. - №3(33). - С. 58-64. (Автором виконано обстеження груп хворих, співставлення отриманих результатів лабораторного обстеження та їх узагальнення, статистична обробка матеріалу, написання статті).

3. Борткевич О.П. Сучасні аспекти імунологічної діагностики раннього ревматоїдного артриту / О.П. Борткевич, Т.І. Гавриленко, Ю.В. Білявська, Н.А. Рижкова // Український медичний часопис. - 2009. - №І-ІІ (69). - С. 34-37. (Особисто автором проведено первинне та повторні обстеження груп пацієнтів, аналіз отриманих даних).

4. Коваленко В.М. Визначення ролі факторів аутоіммуної та імунозапальної реакції в патогенезі ревматоїдного артриту / В.М. Коваленко, Т.І. Гавриленко, О.П. Борткевич, Н.О. Рижкова, Ю.В. Білявська // Український ревматологічний журнал. - 2008. - №4(34). - С. 38-43. (Здобувачем проводився первинний та повторний клінічні огляди пацієнтів, співставлення та узагальнення отриманих даних, написання статті).

5. Борткевич О.П. Особливості перебігу ранньої стадії ревматоїдного артриту за даними 12-місячного проспективного спостереження / О.П. Борткевич, Ю.В. Білявська // Український ревматологічний журнал. - 2009. - №1(36). - С. 40-43. (Дисертантом самостійно проводились первинні та повторні огляди пацієнтів, аналіз та статистична обробка отриманих результатів, написання статті).

6. Борткевич О.П. Клінічні особливості дебюту ревматоїдного артриту / О.П. Борткевич, Ю.В. Білявська, Н.К. Кремінська // Тези наукового пленуму правління асоціації ревматологів України, 4-6 жовтня 2006р., “Ревматичні хвороби з системними проявами: проблемні напрямки клініки, діагностики та вибір раціональної фармакотерапії”. - К., 2006. - С. 78. (Здобувач приймала участь в обстеженні груп хворих, створенні бази даних, підготовці тез до друку).

7. Борткевич О.П. Особливості початку та перебігу серопозитивного та серонегативного варіантів ревматоїдного артриту / О.П. Борткевич, Ю.В. Білявська // Тези доповідей науково-практично конференції з міжнародною участю,, 1-2 квітня 2007 р., “Актуальні аспекти неспецифічних запальних захворювань суглобів”. - Хмельницький, 2007. - С. 23-24. (Дисертантом самостійно проведено клінічне обстеження усіх пацієнтів, статистична обробка матеріалу, підготовлено тези до друку).

8. Білявська Ю.В. Особливості дебюту ревматоїдного артриту у осіб похилого віку / Ю.В. Білявська // Матеріали IX Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих вчених присвячений 50-річчю заснування ТДМУ, 10-12 травня 2007 р. - Тернопіль., 2007. - С. 8. (Автором самостійно проведено клінічне обстеження усіх пацієнтів, статистична обробка матеріалу, проаналізовано отримані результати та підготовлено тези до друку).

Размещено на Allbest.ru