Патогенетичні механізми поєднаного перебігу хронічного холециститу і гіпертонічної хвороби та терапевтичні підходи

Встановлено, що у реалізації патологічного процесу у ЖМ та міокарді хворих з ПКВ найбільшу активність проявляли ІЛ-1в, концентрація якого зростала в 2,4 рази (р<0,001), ІЛ-6 з підвищенням вмісту в 1,9 рази (р<0,01) та ФНП-б, рівень якого зростав 1,5 рази (р<0,001). Незважаючи на компенсаторне підвищення протизапальної активності ІЛ-4 в 1,8 рази (р<0,001) у хворих з ПКВ дисбаланс у цитокіновій ланці з переважанням активності прозапальних цитокінів є чинником моделюючої їх дії у розвитку та підтримці запального процесу СО ЖМ та прогресуванні ГХ. Доведена опосередкована модуляція змін структурно-геометричних параметрів серця надмірною активацією ІЛ-1в, внаслідок якої зростали КСО (r_XY=0,54; р<0,01) і ІММЛШ (r_XY=0,51; р<0,05) та зменшувалась ФВ (r_XY=-0,56; р<0,05). Позитивна кореляція між ІЛ-6 та КСО (r_XY=0,34; р<0,05) і КДО (r_XY=0,38; р<0,05) також підтверджують залежність дисфункції міокарду від системної продукції цитокінів. Від рівня ІЛ-6 залежала експресія iNOS у стінці ЖМ (r_XY=0,72; р<0,05). Особливістю відповіді на інтенсивну активацію ФНП-б у хворих з ПКВ є зростання КДО (r_XY= 0,44; р<0,05), ММЛШ (r_XY=0,63, р<0,001), ІММЛШ (r_XY=0,51; р<0,01) та ТМШП в діастолу (r_XY=0,67; р<0,001) та недостатність ФВ (r_XY=-0,59; р<0,05), що дозволяє вважати вплив цього цитокіну на ступінь вираженості гіпертрофії міокарду ЛШ. З підвищенням ФНП-б зростали рівень С-РБ у міхуровій жовчі (r_XY=0,74; р<0,001), частота виявлення біліарного сладжу у порожнині ЖМ (r_XY=0,80; р<0,001) та кількість тучних клітин в епітелії СО ЖМ (r_XY=0,43; р<0,05), що свідчить про здібність ФНП-б збільшувати мікроваскулярну проникливість. Виявлені закономірності є доказом того, що активацію ФНП-б слід вважати детермінантою дестабілізації функціонального стану гепатобіліарної та серцево-судинної систем. Односпрямовані зміни ШО та ФНП-б (r_XY=0,83; р<0,001) свідчать про цитокінопосередковий розвиток синдрому пероксидації.

Враховуючи виявлений синергізм між прозапальними цитокінами у хворих всіх груп, а також відому плейотропність більшості цитокінів, проведений аналіз рівня збалансованості прозапальних та протизапальних цитокінів дозволив встановити, що при ПКВ дисбаланс у цитокіновій ланці імунорегуляції був обумовлений експресією прозапальних цитокінів ІЛ-1в та ІЛ-6 проти протизапальних ефектів ІЛ-4, на що вказують підвищені коефіцієнти співвідношень ІЛ-1в/ІЛ-4 на 30,3% (р<0,001), ФНП-б/ІЛ-4 на 19,8% (р<0,05). Зростання коефіцієнтів ІЛ-1в/ФНП-б, ФНП-б/ІЛ-4 та ІЛ-1в/ІЛ-4 на тлі активації ФНП-б у хворих з ПКВ слід розглядати як імунний індикатор несприятливого перебігу ПКВ. Поряд з цим зростання коефіцієнту ІЛ-1в/ФНП-б на 57,4% (р<0,001) свідчить про зростання медіаторної ролі ІЛ-1в у реалізації запалення.

В цілому можна стверджувати, що ПКВ перебігає при цитокінопосередковій підтримці розвитку структурно-функціональних змін ЖМ та міокарду на всіх послідовних етапах їх формування.

Функціонально-метаболічна індивідуальність хворих на ПКВ проявлялась мікроелементозом, що виражався недостатністю магнію, калію, цинку, заліза та надлишковим вмістом натрію. При цьому рівень магнію найсуттєвіше знижувався у пацієнтів з ПКВ - на 29,8 % (p<0,001), в порівнянні з ІКВ ХХ - на 22,8 % (p<0,05). З його падінням у хворих на ПКВ зростала частота виявлення концентричної гіпертрофії міокарду ЛШ (r_XY=-0,54; р<0,001), знижувався рівень каталази (r_XY=0,67; р<0,01) та холато-холестеринового коефіцієнта (r_XY=0,54; р<0,01). Клінічно недостатність магнію супроводжувалась психоемоційними розладами: емоційною лабільністю (r_XY=-0,44; р<0,01), порушенням сну (r_XY=-0,38; р<0,05), дратівливістю (r_XY=-0,42; р<0,01), апатією чи депресією (r_XY=-0,47; р<0,01).

З недостатністю цинку зворотно корелювала частота гострих респіраторно-вірусних захворювань, що передували активації патологічних процесів серцево-судинної та біліарної систем хворих з ПКВ (r_XY=-0,42, р<0,05). Пояснюванням цієї закономірності може бути виявлена зворотна залежність між вмістом цинку та параметрами цитокінової ланки імунорегуляції, зокрема, концентрацією ІЛ-1в (r_XY=-0,57, р<0,001), ФНП-б. (r_XY=-0,51, р<0,001), а також показниками окислювального гомеостазу: вмістом ДК (r_XY=-0,55, р<0,001), ШО (r_XY=-0,63, р<0,001) в фосфоліпідах та МДА (r_XY=-0,60, р<0,001). В цілому такі закономірності свідчать про те, що недостатність цього біометалу відображується, перш за все, на окислювальному гомеостазі, що пов'язано зі зниженням антиоксидантного захисту ферментативних систем, оскільки цинк є складовою антирадикального ферменту супероксиддисмутази. Аналогічна закономірність стосується і вмісту заліза, який був зниженим в сироватці крові на 14,3 % (p<0,05) лише при ПКВ та прямо корелював з рівнем каталази (r_XY=0,43; р<0,05) та глутатіонпероксидази (r_XY=0,43; р<0,05).

Вміст калію був зниженим лише у хворих з ІКВ ГХ - на 12,0% (p<0,001) та ПКВ - на 13,9% (p<0,001), при цьому ступінь його підвищення переважав у хворих з ПКВ (p<0,05). Зворотний взаємозв'язок між САТ та вмістом калію (r_XY=-0,78; р<0,001) (r_XY=-0,76; р<0,001), відповідно, доводить, що наявність біоелементного дисбалансу у пацієнтів І та ІІ груп сприяє формуванню артеріальної гіпертензії та підтримує її. На фоні зниження рівня калію у пацієнтів І та ІІ груп зростав вміст натрію на 12,6% (p<0,05) та 8,3% (p<0,001), відповідно, а прямий кореляційний зв'язок між САТ та концентрацією натрію як при ПКВ (r_XY=0,62; р<0,001) так і ІКВ ГХ (r_XY=0,58; р<0,001) підтверджує вплив цього мікроелементу на АТ.

При дослідженні показників кальцієвого обміну встановлено зниження концентрації як загальної фракції так і іонізованої форми кальцію в сироватці крові у 53,8% хворих з ПКВ, 50,0% - ІКВ ГХ та 19,5% - з ІКВ ХХ. У жовчі вміст кальцію зростав при загостренні ХХ в 4,9 рази (7,19±0,07) ммоль/л, (р<0,001) у пацієнтів з ІКВ ХХ та в 5,6 рази - при ПКВ (8,23±0,09) ммоль/л, (р<0,001). Слід підкреслити, що зростання рівня загального кальцію у жовчі було більш характерним для гіпотонічно-гіпокінетичного типу дисфункції ЖМ як при ІКВ ХХ (r_XY=0,40; р<0,01), так і у хворих з ПКВ (r_XY=0,44 р<0,01) та зворотно корелювало з холато-холестериновим коефіцієнтом (r_XY=-0,49; р<0,01). Така закономірність дозволяє використовувати показник вмісту кальцію у жовчі як маркеру каменеутворення. Зворотна кореляційна залежність виявлена у пацієнтів з ПКВ між вмістом іонізованого кальцію та рівнем прозапальних цитокінів, зокрема ІЛ-1в (r_XY=-0,51, р<0,05), ФНП-б. (r_XY= -0,58, р<0,001), свідчить про те, що цитокіни відіграють важливу роль не тільки в ініціації запального процесу, але й в регуляції активності остеокластів і остеобластів.

Порушення кальцієвого обміну супроводжуються формуванням остеопенії, частота виявлення якої при ПКВ (81,4%) була в 1,6 рази вище, ніж при ІКВ ХХ (52,5%), (р<0,05), та в 2 рази - ніж при ІКВ ГХ (39,9%), (р<0,05). При цьому мінеральна щільність кісткової тканини за Т-індексом прямо корелювала тривалістю ГХ при ПКВ (r_XY =0,46; р=0,01), віком хворих на ПКВ (r_XY = 0,54; р<0,001) та ІМТ (r_XY =0,49; р<0,001). Досить логічним є кореляційний взаємозв'язок між мінеральною щільністю кісткової тканини за Т-індексом та концентрацією кальцію в сироватці крові (r_XY=-0,72; р<0,001), а виявлений взаємозв'язок з рівнем прозапальних цитокінів: ІЛ-6 (r_XY =0,44; р=0,02) та ФНП- (r_XY =0,44; р=0,01) підкреслює роль цитокінопосередкованих механізмів у розвитку остеодефіциту.

Таким чином, можна стверджувати, що порушення структурно-функціонального стану кісткової тканини постають важливим клінічним синдромом ПКВ. Наведене обґрунтовує диференціювання базисної терапії із урахуванням клінічних та метаболічних ефектів.

Одним з чинників зниження вмісту іонізованого кальцію була недостатність незамінної амінокислоти лізину, яка забезпечує необхідне засвоєння кальцію. Рівень лізину при ПКВ був зменшеним на 50,0% (p<0,001), що в 1,8 рази нижче, ніж при ІКВ ХХ (p<0,001) та в 1,4 рази - ніж у хворих на ІКВ ГХ (p<0,001) та корелював з концентрацією у сироватці крові іонізованого кальцію (r_XY=0,44, р<0,05).

Суттєве значення у формуванні та функціонуванні кардіоміоцитів надається розгалуженим амінокислотам лейцину та ізолейцину. Рівень цих амінокислот був достовірно зниженим на 22,3% лише при ПКВ і корелював з астеновегетативними скаргами, зокрема, стомлюваністю (r_XY=0,40, р<0,05), дратівливістю (r_XY=0,49, р<0,05), що може бути обумовлено участю цих амінокислот у серотонінергічних реакціях.

Дефіцит метионіну спостерігався у хворих всіх груп з найбільшим рівнем його зниження саме при ПКВ - на 41,7% (p<0,01). Враховуючи багатогранну роль цієї амінокислоти у множині фізіологічних процесів, в тому числі регуляції ліпідного обміну, стає зрозумілою зворотна асоціація вмісту метионіну з ІМТ хворих з ПКВ (r_XY=-0,74, р<0,001), а також з ліпідним спектром крові. Так, у хворих на ПКВ дефіцит цієї амінокислоти сприяє надлишковому накопиченню ТГ (r_XY=-0,69, р<0,001) та порушенню транспорту ХС, на що вказує негативна кореляція вмісту метионіну та -ЛП (r_XY=-0,50, р<0,001). Аналогічні процеси відбувалися при недостатності аргініну, концентрація якого була зменшеною у пацієнтів з ПКВ вдвічі (р<0,05) та прямо корелювала з рівнем ХС ЛПВЩ (r_XY=0,75, р<0,001) та негативно - з рівнем ХС (r_XY=-0,77, р<0,001), ТГ (r_XY=0,84, р<0,001), -ЛП (r_XY=-0,82, р<0,001).

Незважаючи на те, вміст гістидіну мав лише тенденцію до зниження у пацієнтів всіх груп, однак при ПКВ визначена його зворотна асоціація із щільністю тучних клітин в епітелії ЖМ (r_XY=-0,37, р<0,05).

Недостатність аланіну була також більш суттєвою у пацієнтів з ПКВ, в яких він був зниженим на 33,4% (p<0,01), прямо корелював з рівнем ІЛ-4 (r_XY=0,54, р<0,001) та факторами антирадикального захисту: каталазою (r_XY=0,43, р<0,01) та глутатіонпероксидазою (r_XY=0,38, р<0,05). Це може бути пов'язано з тим, що дефіцит амінокислоти при взаємодії з прооксидантними сполученнями не дозволяє їй в повній мірі здійснювати природну антиоксидантну активність.

Слід підкреслити, що найбільш значущі зміни в амінокислотному складі встановлено у хворих з наявністю Нр в ЖМ, що сприяє виникненню бактеріохолії і запального процесу в ЖМ.

Таким чином, клінічна реалізація метаболічних розладів при ПКВ відбувається на рівні окислювального гомеостазу, мікроелементного забезпечення і біоенергетичного обміну з порушенням функціонально-метаболічного континууму із загальними та специфічними проявами. Загальним є функціональна декомпенсація ферментативної ланки антиоксидантної системи з порушенням міжклітинно / клітинних співвідношень метаболітів у еритроцитах та безпосередньо у епітеліальних клітинах, порушуючи їх білково-енергетичний та елементний обмін. Цей процес характеризується активацією холестерозу СО ЖМ, як місцевого прояву загального процесу склерозування за рахунок порушення ліпідного обміну, що і є патогномонічним позасудинним маркером атерогенезу при поєднаній патології.

Встановлені особливості стали підставою для визначення компонентів та індикаторів клінічного моніторингу, з урахуванням яких розроблена тактика терапевтичної реабілітації хворих на ПКВ (рис.2).

Лікування хворих з ПКВ проводилась з урахуванням стану гемодинаміки та особливостей ремоделювання міокарду за рекомендаціями Української асоціацій кардіологів та гастроентерологів (2006), структурного та функціонального стану ЖМ, а також метаболічних розладів і порушень мікроелементного та біоенергетичного забезпечення. За лікувальними комплексами (ЛК) хворі поділені на дві групи: 37 пацієнтів першої групи отримували базисну терапію (ЛК-1), з використанням інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) лізинопрілу.

43 хворим другої групи, з дисфункцією ЖМ за гіпотонічно-гіпокінетичним типом, метаболічними розладами (підвищена маса тіла, пригнічення ферментативного ланцюга антиоксидантної системи), мікроелементними порушеннями (зниження вмісту магнію та цинку у сироватці крові) додатково призначався комплекс, спрямований на відновлення окислювального гомеостазу та мікроелементного дисбалансу (ЛК-2) (рис. 3). До цього комплексу включалась комбінована терапія ГХ інгібітором АПФ лізинопрілом та антагоністом кальцію амлодипіном, а також діуретики, статіни за показаннями. Додатково хворим другої групи для відновлення окислювального гомеостазу призначали антиоксидантний засіб омакор, а для відновлення метаболічних процесів у міокарді та ЖМ - Магне-В₆.

Враховуючи складність та багатофакторність метаболічних процесів, оцінку метаболічних ефектів від проведеного лікування проведено із застосуванням інформаційної моделі за компонентним принципом з розрахунком відповідних метаболічних коефіцієнтів (МК) по кожній компоненті та наступним порівняльним аналізом покомпонентних змін з визначенням клінічної ефективності терапії. Ефективність застосування терапевтичних комплексів визначалась індексами клінічної ефективності.

Рис.2. Компоненти та індикатори клінічного моніторингу хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби.

Порівняльний аналіз ефективності ЛК дозволив з'ясувати, що найбільш значимими змінами гемодинамічного профілю та морфо-функціонального стану міокарду є (перші три ранги): зменшення діастолічного АТ (ДАТ) (К_ЕЛ=0,44 од), САТ (К_ЕЛ=0,35 од) та КСО (К_ЕЛ=0,30 од) та функціональної його спроможності за показниками ФВ та V_СF.

Рис.3. Схема багатокомпонентного аналізу клінічної ефективності комплексної терапії хворих на хронічний холецистит у поєднанні з гіпертонічною хворобою

Саме за рахунок цих показників, у разі застосування ЛК-2, досягнуто більшої ефективності лікування. Показники ДАТ у хворих ІІ групи змінилися більш значимо (з 106,1±8,4 до 84,1±7,3) у порівнянні з хворими І групи (з 104,9±7,2 до 88,4±1,6). Аналогічних змін зазнав і рівень САТ (І група - до лікування 171,6±9,6, після - 129,2±9,8; ІІ група - до лікування 173,8±10,9 після - 122,8±9,7), (р<0,05) та, як інтегральний індикатор гемодинамічного профілю, зменшився і КСО (І група - з 52,7±1,2 до 49,8±0,1; ІІ - з 53,8±1,0 до 49,3±1,2). Достовірних позитивних змін КДО досягнуто лише при застосуванні ЛК-2 (р<0,05).

Порівняльний аналіз ефективності двох варіантів ЛК виявив, що найбільш впливовими змінами кінетики жовчовиділення у разі застосування ЛК-2 є скорочення тривалості жовчовиділення у ІІ, ІІІ та ІV фaзах (р<0,05). У цілому, клінічна ефективність застосування ЛК-2 відносно морфокінетичної компоненти ЖМ полягає у наступному (перші три ранги): скорочення фази відкритого сфінктера Одд (К_ЕЛ=0,53), скорочення фази закритого сфінктера Одді (К_ЕЛ=0,41), зменшення тривалості та об'єму міхурової порції жовчі (К_ЕЛ=0,44 та 0,35, відповідно). У разі застосування ЛК-2, досягнуто більш виразного ефекту у системі жовчоутворення та жовчовиділення.

Застосування розробленої комплексної терапевтичної схеми у хворих з ПКВ з більшою вірогідністю і ефективністю сприяло усуненню надлишку ХК і ДХК у міхуровій порції жовчі, ніж при ЛК-1 (р<0,05). Окрім того, у хворих на ПКВ відмічено достовірне підвищення вмісту ТХК і ГХК, а також зниження С-РБ і сіалових кислот у міхуровій порції жовчі (р<0,05). Як стандартна так і удосконалена схема лікування сприяли покращенню ентерогепатичної регуляції ЖК.

Визначено, що найбільш впливовими змінами інтерлейкінового профілю у разі застосування ЛК-2 є, насамперед, достовірне зниження вмісту ФНП-б, ІЛ-4, ІЛ-1в (р<0,05).

В цілому, клінічна ефективність застосування ЛК-2 стосовно впливу на імунореактивність полягає у більш виразному протизапальному ефекті: виявлено зниження рівнів ІЛ-1в на 56,8%; ІЛ-4 на 41,5%; ІЛ-6 на 40,8%; ФНП-б на 20,7% та більш виразний протизапальний і стабілізаційний ефект по відношенню до прозапальних інтерлейкінів і ФНП-б.

При застосуванні ЛК-2 визначені достовірні позитивні динамічні зміни вмісту первинних продуктів ПОЛ в фосфо- та нейтральних ліпідах мембран клітин: ДК, ІПЗ, ШО (р<0,05), що свідчить про пригнічення процесів пероксидації за рахунок патогенетично обґрунтованого терапевтичного впливу.

Динамічні зміни показників амінокислотного та мікроелементного складу сироватки крові у хворих, у разі застосування ЛК-2 значимо впливали на вміст магнію та цинку, на відміну від ЛК-1, при застосуванні якого рівні вмісту магнію, цинку, міді, заліза були стабільними. У разі застосування ЛК-2 виявлено значимий вплив на амінокислотний склад сироватки крові: збільшення лізину (на 92,0 %); аланіну (на 77 %); метіоніну (на 70,8 %) аргініну (на 27,6 %); гістидину (на 19,0 %); валіну (на 42,0 %); та лейцин-ізолейцину (на 59,4 %) (р<0,05), що в цілому характеризує зростання резервів біоенергетичного забезпечення метаболічних процесів. Отже, ЛК-2 патогенетично більш адекватний, а його клінічне застосування дозволило досягти більшої ефективності у відновленні метаболічного гомеостазу на різних рівнях морфо-функціонального континууму у хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ.

Таким чином, стратегією лікування хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ повинні бути комплексність і урахування закономірностей формування структурно-функціональних змін ЖМ та міокарду. Основним критерієм оптимізації лікувальної технології є врахування метаболічної індивідуальності хворих, клінічної вагомості мікроелементного та біоенергетичного забезпечення морфо-функціонального континууму серцево-судинної та гепатобіліарної систем, що дозволить підійти до індивідуалізованої корекції метаболічно зумовлених порушень серцевої гемодинаміки та морфо-функціонального стану ЖМ.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі з позицій концептуально нового підходу до визначення спільних механізмів формування хронічного холециститу у поєднанні з гіпертонічною хворобою наведено теоретичне обґрунтування та нове рішення наукової проблеми - розроблена патогенетично обґрунтована система клінічного моніторингу, яка включає урахування провідних факторів ризику, як передумову дестабілізації морфо-функціонального континууму, визначення індикаторів функціонально-метаболічних порушень, мікроелементного дисбалансу, урахування їх впливу на розвиток поєднаної патології та застосування диференційованої терапії.

2. Провідними факторами ризику поєднаного перебігу ХХ та ГХ у 78,8% хворих є гіподинамія, у 61,3% - підвищена маса тіла, у 43,1% - тривала психотравмуюча ситуація, у 32,6% - паління. Сполучення кількох факторів обумовлює більш виражену синдромологічну маніфестацію поєднаного перебігу ХХ та ГХ з домінуванням у 97,5% хворих астеновегетативного (р<0,05) та у 61,3% - метаболічного синдромів (р<0,05).

3. Особливості змін системної гемодинаміки у хворих із ПКВ визначаються порушенням добового ритму артеріального тиску за варіантом «non-dippers», що спостерігався в 2,4 рази частіше, ніж при ІКВ ГХ (р<0,05) та асоціювалися з ІМТ (r_XY=0,52; р<0,05), нервовим перенапруженням (r_XY=0,52; р<0,05) та порушенням режиму харчування (r_XY=0,64; р<0,05); діастолічною дисфункцією ЛШ та переважанням концентричної гіпертрофії міокарда ЛШ (у 53,8% хворих). Гемодинамічні розлади відбуваються на тлі недостатності біоенергетичного забезпечення метаболізму на рівні мембран клітин та системного дисбалансу мікроелементного гомеостазу, що впливає на дестабілізацію скорочувального апарату гладких м'язів судин і кардіоміоцитів.

4. Базовими індикаторами морфо-функціонального стану ЖМ у хворих на ПКВ є: функціональний (гіпотонічно-гіпокінетичний тип дисфункції), метаболічний (ХХК, рН жовчі, рівень С-РБ та білка), а також структурна перебудова стінки і порожнини ЖМ (за сонологічними критеріями).

5. Діагностична цінність та прогностичне значення цитокінової ланки регуляції (імунні індикатори) визначається її участю у реалізації патоморфозу ХХ як прямим впливом на активність запального процесу у слизовій оболонці жовчного міхура ФНП-б (r_XY=0,52; р<0,01), ІЛ-1в (r_XY=0,47; р<0,01), так і шляхом індукування експресії індуцибельної NO-синтази та NADPH-діафоразної активності епітеліоцитів і стромальних елементів СО ЖМ. Доведена опосередкована модуляція кінцевого систолічного об'єму ЛШ та ІММЛШ надмірною активацією ІЛ-1в (r_XY=0,54; р<0,05; r_XY=0,51; р<0,05), а також кінцевого діастолічного об'єму ЛШ та ММЛШ - активацією ФНП-б (r_XY= 0,44; р<0,05; r_XY= 0,49; р<0,05), при зворотній взаємозалежності між ФВ та ІЛ-1в (r_XY=-0,56; р<0,05) і ФНП-б (r_XY=-0,59; р<0,05).

6. Дисбаланс у системі окислювального гомеостазу у хворих на ПКВ є одним із патогенетичних факторів порушень мікроелементного забезпечення, що підтверджується взаємозв'язком між надлишковим накопиченням МДА та Ca⁺ у міхуровій жовчі (r_XY=0,67; р<0,01), зростання вмісту якого є додатковим фактором запалення СО ЖМ (r_XY=0,73; р<0,01). Недостатність каталази асоціюється зі зниженим рівнем магнію (r_XY=0,60; р<0,05) та ХХК (r_XY=0,54; р<0,01), який є індикатором гіпотонічно-гіпокінетичного типу порушень ЖМ (r_XY=0,82; р<0,01).

7. Обґрунтована структура та складові клінічного моніторингу хворих із ПКВ за функціональними, морфологічними, метаболічними, гемодинамічними, імунними та клінічними індикаторами, що удосконалює процес діагностики поєднаної патології і визначає вибір індивідуалізованої терапевтичної тактики. Застосування диференційованої терапії дозволило підвищити ефективність лікування на різних рівнях функціонально-метаболічних порушень у хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ: окислювального гомеостазу (на 26,2%), ентерогепатичної циркуляції жовчних кислот (на 26,9%) і біоенергетичного забезпечення метаболічних процесів на (21,5%) за рахунок використання моніторингових терапевтичних підходів.

ПРАКТИЧНІ рекомендації

1. Наявність у хворих спільних факторів ризику: надлишкова маса тіла, гіподинамія, тривала психотравмуюча ситуація при поєднаному перебігу ХХ та ГХ вимагає їх урахування в системі клінічного моніторингу.

2. Для забезпечення клінічного моніторингу хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ рекомендується застосування алгоритму діагностики функціонального стану ЖМ за показниками літогенних властивостей жовчі та кінетики жовчовиділення. Гіпотонічно-гіпокінетичний тип порушень ЖМ є морфо-функціональним індикатором несприятливого перебігу ГХ при поєднанні з ХХ, що визначає необхідність проведення комбінованої антигіпертензивної терапії з включенням препаратів - антагоністів кальцію.

3. Патогенетично орієнтовану ранню діагностику та оцінку ефективності лікування ГХ у поєднанні з ХХ слід виконувати з урахуванням стану системної гемодинаміки і функціональних параметрів серця, що у клінічних умовах рекомендується забезпечувати динамічним ультразвуковим дослідженням серця та добовим моніторуванням артеріального тиску з метою контролю показників скоротності та стану інотропної функції міокарду.

4. У хворих з поєднаним перебігом ГХ та ХХ доцільним є застосування інгібіторів АПФ (лізинопріл) та антагоністів кальцію (амлодипін), що забезпечує корекцію артеріального тиску та синергічний вплив на сфінктерний апарат ЖМ.

5. В лікуванні хворих з поєднаним перебігом ХХ та ГХ для корекції дисбалансу амінокислотного і мікроелементного складу та окислювального гомеостазу, додатково до базисної терапії, рекомендується застосування комплексного препарату Магне В₆ по 2 таблетки двічі на добу впродовж місяця та антиоксидантного засобу омакор по 1 капсулі (1 г) на добу протягом чотирьох тижнів .

6. Оцінку ефективності комплексного лікування рекомендується виконувати з використанням функціональних (тип кінетики ЖМ), метаболічних (в жовчі: загальний кальцій, ХХК, рівень С-РБ, рівень вмісту ДХК, ТХК; у сироватці крові: МДА, загальний кальцій), гемодинамічних (КСО, КДО, УО, ФВ, ММЛШ, ІММЛШ, ВТСЛШ), імунних (ФНП-б, ІЛ-1в) індикаторів, що дозволяє корегувати терапевтичні підходи у напрямку індивідуалізації лікування.

7. Виконання перелічених рекомендацій в клінічній практиці забезпечує системну реалізацію моніторингових принципів щодо ранньої діагностики метаболічних порушень, оцінки та контролю морфо-функціонального стану міокарду та ЖМ, диференційованої фармакотерапії та вторинної профілактики поєднаної патології.

ПЕРЕЛІК основних наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Хворостинка В.Н. Патогенетические механизмы хронических холециститов / В.Н. Хворостинка, Л.Р. Бобронникова, И.А. Ильченко // Сучасна гастроентерологія, 2004.-№3.-С. 32-34 (Автором розроблено програму дослідження, виконано обстеження хворих з поєднаною патологією та аналіз клініко - патогенетичних взаємозв'язків).

2. Хворостінка В.М. Стан окислювального гомеостазу і методи його корекції при сполученні хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / В.М. Хворостінка, О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології, 2004.-Вип.10(63).-С.312-318. (Автором розроблена програма клініко - біохімічного дослідження та алгоритми оцінки стану вільнорадикального метаболізму, виконано кількісний аналіз результатів, виявлені та узагальнені основні закономірності).

3. Хворостинка В.Н. Аспекты диагностики хронических бескаменных холециститов / В.Н. Хворостинка, Л.Р. Бобронникова //Гастроентерологія: тем. збірник наук. праць, 2005.-Вип. 36.-С.259-264 (Автором розроблено програму дослідження, виконано обстеження хворих з поєднаною патологією).

4. Боброннікова Л.Р. Особливості кінетичних порушень жовчного міхура у хворих на хронічний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології, 2005.-Вип.6(69).-С.296-303

5. Боброннікова Л.Р. Стан кальцієвого метаболізму у хворих на хронічний холецистит у поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Ультразвукова перинатальна діагностика, 2008.- Вип.26.-С.145-148

6. Хворостінка В.М. Вплив оксидантних механізмів на перебіг хронічного безкам'яного холециститу у поєднанні з гіпертонічною хворобою / В.М. Хворостінка, Л.Р. Боброннікова, О.І. Цівенко // Актуальні питання медичної науки та практики: збірник наукових праць ЗМАПО, 2008.-Вип.73, том 2.- С.133-138. (Автором розроблена програма дослідження, виконано аналіз патогенетичних взаємозв'язків між показниками вільнорадикального метаболізму та клінічними особливостями перебігу поєднаної патології, виявлені та узагальнені закономірності).

7. Хворостінка В.М. Специфіка вмісту продуктів ПОЛ при сполученні хронічного безкам'яного холециститу та гіпертонічної хвороби / В.М. Хворостінка, О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Гастроентерологія: тем. збірник наукових праць, 2008. - Вип.41. -С. 201-208 (Автором розроблена програма клініко-біохімічного дослідження та алгоритми оцінки стану вільнорадикального метаболізму, виконано кількісний аналіз, виявлені та узагальнені основні закономірності).

8. Боброннікова Л.Р. Система ПОЛ-АОЗ за коморбідного поєднання хронічного безкам'яного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова // Сучасна гастроентерологія, 2008.- №2(40).-С. 14-16

9. Боброннікова Л.Р. Особливості клінічного перебігу хронічного безка'мяного холециститу та гіпертонічної хвороби /Л.Р. Боброннікова // Медицина И…., 2008.-№2(20).-С.66-69

10. Боброннікова Л.Р. Механізми формування та клініко-синдромологічні особливості поєднаного перебігу хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова // Медицина И…, 2008.-№3(21).-С.40-41

11. Боброннікова Л.Р. Стан процесів жовчовиділення у хворих на хронічний безкам'яний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Вісник проблем біології та медицини, 2008.-Вип.3.-С.57-60

12. Хворостінка В.М. Активація інтерлейкінів ІЛ-1в, ІЛ-4, ІЛ-6 та фактора некрозу пухлин б при поєднанні хронічного безкам'яного холециститу та гіпертонічної хвороби / В.М. Хворостінка, О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Український терапевтичний журнал, 2008.-№3.- С.85-88 (Автором розроблена програма дослідження, виконано аналіз патогенетичних взаємозв'язків між показниками інтерлейкінів та клінічними особливостями перебігу поєднаної патології, визначені кореляційні взаємозв'язки та узагальнені закономірності).

13. Боброннікова Л.Р. Модель інфікування жовчного міхура у хворих на хронічний холецистит / Л.Р. Боброннікова // Медицина И…, 2008.-№4(22).-С.66-68

14. Боброннікова Л.Р. Диференціація варіантів перебігу хронічних холециститів у поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова //Проблеми екології та медицини, 2008.-№4.-С.7-9

15.Боброннікова Л.Р. Особливості гістологічної структури жовчного міхура при хронічних холециститах / Л.Р. Боброннікова // Фундаментальна медицина: збірник матеріалів до науково-практичної конференції.- Київ, 2008.-С.44-47

16. Боброннікова Л.Р. Стан амінокислотного та біоелементного балансу у хворих на хронічний безкам'яний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Актуальні питання медичної науки та практики: зб. Наукових праць ЗМАПО, 2008.-Вип.73, том 2.- С.16-21

17. Боброннікова Л.Р. Механізми формування гемодинамічних та метаболічних порушень у хворих на хронічний холецистит у поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л.Р. Боброннікова // Медицина И…, 2009 №1.-С.44-46

18. Біловол О.М. Показники ультразвукового дослідження у хворих на хронічний холецистит у поєднанні з гіпертонічною хворобою / О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Вісник проблем біології та медицини, 2009.-Вип.1.-С.48-53 (Автором систематизовано клінічні варіанти форми, положення жовчного міхура та розроблено програму досліджень структурно-функціональних порушень жовчного міхура ).

19. Боброннікова Л.Р. Молекулярна та структурно-функціональна діагностика жовчного міхура у хворих на хронічний холецистит / Л.Р. Боброннікова // Проблеми екології та медицини.-2009.-№1.-С.13-16

20. Біловол О.М. Особливості формування порушень системної гемодинаміки та ремоделювання серця у хворих на хронічний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / О.М. Біловол, В.М. Хворостінка, Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: тем. збірник наукових праць, 2009.-Вип. 1-2.-С.503-512 (Автором розроблена програма клініко - біохімічного дослідження та алгоритми оцінки стану гемодинаміки вільнорадикального метаболізму, виконано кількісний аналіз результатів, виявлені та узагальнені основні закономірності).

21. Боброннікова Л.Р. Варіанти лікування гемодинамічних порушень та біоелементного балансу у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова, І.В. Летік, Н.К.Александрова //Український медичний альманах.-2009.-Вип.2 .-С.75-79 (Автором розроблено схеми лікування гемодинамічних порушень та біоелементного балансу у хворих з поєднаною патологією).

22. Біловол О.М. Патогенетичні механізми гемодинамічних змін та кальцієвого метаболізму у хворих на хронічний холецистит у поєднанні з гіпертонічною хворобою / О.М. Біловол, В.М. Хворостінка, Л.Р. Боброннікова // Світ медицини та біології. -№2, 2009.-С.6-10 (Автором розроблена програма дослідження та алгоритми оцінки стану гемодинаміки та порушень кальцію, виконано кількісний аналіз результатів, виявлені та узагальнені основні закономірності).

23. Хворостінка В.М. Cтан перекисного окислення в нейтральних ліпідах сироватки крові при поєднанні хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / В.М. Хворостінка, О.М. Біловол, Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: тем. збірник наукових праць, 2009.-Вип.3.-С.138-144 (Автором розроблена програма дослідження, виконано аналіз патогенетичних взаємозв'язків між показниками вільнорадикального метаболізму та клінічними особливостями перебігу поєднаної патології, виявлені та узагальнені закономірності).

24. Боброннікова Л. Р. Особливості жовчовиділення та жовчоутворення у хворих на хронічний холецистит в поєднанні з гіпертонічною хворобою / Л. Р. Боброннікова, В.М. Хворостінка, І.В. Летік // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип.5.-С.392-399 (Автором розроблено програму дослідження, виконано обстеження хворих з поєднаною патологією).

25. Боброннікова Л.Р. Патогенетична корекція гемодинамічних розладів та цитокінового профілю у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова, О.М. Біловол, І.В. Летік // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип. 6.-С.426-433 (Автором розроблено схеми лікування гемодинамічних та імунних порушень у хворих з поєднаною патологією).

26. Боброннікова Л.Р. Варіанти лікування морфокінетичних порушень жовчного міхура у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова, О.М. Біловол, В.М. Хворостінка // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип.6.-С.316-323 (Автором розроблено схеми лікування кінетичних порушень жовчного міхура у хворих з поєднаною патологією).

27. Боброннікова Л.Р. Корекція біоелементного та амінокислотного балансу у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип.7.-С.269-277.

28. Боброннікова Л.Р. Диференційована корекція окислювального гомеостазу у хворих з поєднаним перебігом хронічного холециститу та гіпертонічної хвороби / Л.Р. Боброннікова // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології.-2009.-Вип.7.-С.365-372.

29. Боброннікова Л.Р. Пат. №35099, Україна, МПК (2006) G01N33/00. Спосіб визначення типу дискінезії жовчовивідних шляхів у хворих на хронічний безкам'яний холецистит / Л.Р. Боброннікова (UA). - № u 2008 06120; Заявл. 12.05.2008; Опубл. 26.08.2008. - Промислова власність, 2008.-Бюл. №16.

30. Боброннікова Л.Р. Пат. №35654, Україна, МПК (2006) А61К31/00-47/00 Спосіб лікування хворих на хронічний безкам'яний холецистит при сполученні з гіпертонічною хворобою ІІ стадії /Л.Р. Боброннікова, О.М. Біловол, В.М. Хворостінка (UA). - № u 2008 06330; Заявл. 13.05.2008; Опубл. 25.09.2008. - Промислова власність, 2008.-Бюл. №18.

31. Боброннікова Л.Р. Пат. №36007, Україна, МПК (2006) А61В10/ Спосіб діагностики функціонального стану жовчного міхура у хворих на хронічний безкам'яний холецистит та гіпертонічну хворобу /Л.Р. Боброннікова, В.М. Хворостінка, О.М. Біловол (UA). - № u 2008 06128; Заявл. 12.05.2008; Опубл. 10.10.2008. - Промислова власність, 2008.-Бюл. №19

Анотація

Боброннікова Л.Р. Патогенетичні механізми поєднаного перебігу хронічного холециститу і гіпертонічної хвороби та терапевтичні підходи. -Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук зі спеціальності 14.01.02 - внутрішні хвороби. Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2009.

В дисертації обґрунтовано систему клінічного моніторингу хворих з визначенням індикаторів функціонально-метаболічних порушень. Визначено, що поєднаний перебіг ХХ та ГХ супроводжується порушенням структурно-функціонального стану міокарда лівого шлуночка з діастолічною дисфункцією та переважанням його концентричної гіпертрофії. З'ясовано, що порушення кардіогемодинаміки відбувалися на тлі системного дисбалансу мікроелементного гомеостазу, що впливало на стан скорочувального апарату гладких м'язів судин і кардіоміоцитів. Встановлено, що базовими індикаторами оцінки морфо-функціонального стану жовчного міхура є кінетичні розлади та структурна перебудова слизової оболонки ЖМ. Встановлено діагностичне та прогностичне значення порушень імунних індикаторів прозапальних цитокінів на перебіг ХХ та ГХ. Визначено, що патогенетичні взаємозв'язки поєднаного перебігу ХХ та ГХ обумовлюють формування метаболічних розладів на тлі перебудови слизової оболонки ЖМ. Обґрунтована компонентна структура клінічного моніторингу, що удосконалює процес діагностики поєднаної патології і визначає вибір індивідуалізованої терапевтичної тактики.

Ключові слова: поєднані захворювання, гіпертонічна хвороба, хронічний холецистит, патогенетичні механізми, діагностика, лікування, клінічний моніторинг.

АННОТАЦИЯ

Бобронникова Л.Р. Патогенетические механизмы сочетанного течения хронического холецистита и гипертонической болезни и терапевтические подходы. -Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. Харьковский национальный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2009.

В диссертации с позиций концептуально нового подхода к изучению общих этиологических факторов, механизмов формирования и клинической манифестации сочетанного течения хронического холецистита и гипертонической болезни, обосновано систему клинического мониторинга больных с определением индикаторов функционально-метаболических нарушений. Установлено, что сочетанное течение хронического холецистита и гипертонической болезни сопровождается нарушением структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка с диастолической дисфункцией и преобладанием концентрической гипертрофии миокарда левого желудочка. Определено, что нарушения кардиогемодинамики происходили на фоне системного дисбаланса микроэлементного гомеостаза, что влияло на дестабилизацию сократительного аппарата гладких мышц сосудов и кардиомиоцитов. Установлено, что базовыми индикаторами оценки морфо-функционального состояния желчного пузыря являются кинетические нарушения и структурная перестройка слизистой оболочки желчного пузыря. Доказано, что наличие гипокинетической дискинезии желчного пузыря является неблагоприятным фактором течения гипертонической болезни с прогрессированием гипертрофии миокарда ЛЖ. Установлено диагностическое и прогностическое значение нарушений имунных индикаторов провоспалительных цитокинов на течение хронического холецистита и гипертонической болезни.

Доказано, что у больных с сочетанными клиническими вариантами заболевания прогрессирование процессов структурной дезорганизации слизистой оболочки желчного пузыря сопровождается активацией цитокинового звена регуляции, которая индуцирует экспрессию iNOS. Динамические изменения в цитокиновом профиле можно отнести к действию фактора времени и постепенного истощения иммунной системы и количественного уменьшения кардиомиоцитов, которые являются продуцентами цитокинов.

Патогенетические взаимосвязи сочетанного течения хронического холецистита и гипертонической болезни обуславливают формирование метаболических нарушений, окислительного гомеостаза с избыточным накоплением продуктов ПОЛ в сыворотке крови и эритроцитах на фоне перестройки слизистой оболочки желчного пузыря.

Установлено, что нарушения кинетики желчевыделения происходят на фоне метаболического повреждения (експрессия iNOS) эпителия, гладкомышечных тканей сосудов и мышечной оболочки желчного пузыря с высоким уровнем экспрессии фермента, что подтверждено высоким уровнем активности NADPH-диафоразы в эпителии, гладкомышечной ткани, эндотелии, нервной ткани. Нарушение кинетики желчи и специфические метаболические условия функционирования эпителия слизистой оболочки желчного пузыря являются основой для его инфицирования Helicobacter pylori вегетативными формами с преобладанием токсигенных штаммов CagA+, VacA+.

Обоснована структура, этапы и составляющие части мониторинга больных с сочетанным течением хронического холецистита и гипертонической болезни по функциональным, морфологическим, метаболическим, гемодинамическим, иммунным и клиническим индикаторам, что усовершенствует процесс диагностики сочетанной патологии и определяет выбор индивидуализированной терапевтической тактики.

Рекомендованные схемы лечения больных с гипертонической болезнью в сочетании с хроническим холециститом с использованием ингибиторов АПФ (лизиноприл) и антагонистов кальция (амлодипин) в сочетании с антиоксидантным препаратом (омакор), а также Магне В6 способствовало нормализации АД, улучшению структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка и функционального состояния желчного пузыря. Предложенная усовершенствованная схема лечения больных с сочетанным течением хронического холецистита и гипертонической болезни позволяет исключить полипрагмазию и обеспечивает фармакотерапевтический комплаенс патогенетических средств.

Ключевые слова: сочетанные заболевания, гипертоническая болезнь, хронический холецистит, патогенетические механизмы, диагностика, лечение, клинический мониторинг.

ANNOTATION

Bobronnikova L. Pathogenetic mechanisms of the associated clinical course of chronic cholecystitis and primary hypertension and therapeutic approaches. - Manuscript.

Dissertation for a Doctor of Medical Science Degree in Speciality 14.01.02. - Internal Diseases. - Kharkiv National Medical University of the Ministry of Health of Ukraine, Kharkiv, 2009.

The thesis is devoted to the ground of the system of clinical monitoring of patients with determination of indicators of functional-metabolic disorders. It has been established that the combined clinical course of chronic cholecystitis together with the hypertension is associated with the disturbance of structural-functional state of myocardium of the left ventricle with the diastolic dysfunction and prevalence of concentric hypertrophy of myocardium of the left ventricle. It has been determined that cardiohemodynamical disorders occurred against the background of systemic imbalance of microelemental homeostasis. The fact that presence of hypokinetic dyskinesia of the gallbladder is an unfavorable factor of the clinical course of the essential hypertension associated with the progressivity of myocardium hypertrophy has been proved. The diagnostic and prognostic value of disturbances of immune indicators of proinflammatory cytokines on the clinical course of chronic cholecystitis and primary hypertension has been established. Pathogenetic correlations of the associated clinical course of chronic cholecystitis and hypertension cause the formation of metabolic disturbances. The structure, stages and components of the monitoring of patients with the associated clinical course of chronic cholecystitis and essential hypertension are founded to perfect the process of diagnostics of the associated pathology and determine the choice of an individual therapeutic tactics.

Key words: associated diseases, essential hypertension, chronic cholecystitis, pathogenetic mechanisms, diagnostics, treatment, clinical monitoring.

Список скорочень та позначень

Размещено на Allbest.ru