Патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень

Размещено на http://www.allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ

ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМ. П.Л. ШУПИКА

ДУДКА Інна Володимирівна

УДК 616.24-007.272:616.329-002]-092-08

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБҐРУНТУВАННЯ

ДИФЕРЕНЦІЙОВАНОГО ЛІКУВАННЯ ГАСТРОЕЗОФАГЕАЛЬНОЇ РЕФЛЮКСНОЇ ХВОРОБИ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНЕ ОБСТРУКТИВНЕ ЗАХВОРЮВАННЯ ЛЕГЕНЬ

14.01.02 - внутрішні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Буковинському державному медичному університеті МОЗ України (м. Чернівці)

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: доктор медичних наук, професор

КОЛОМОЄЦЬ Михайло Юрійович,

Буковинський державний медичний університет, завідувач кафедри внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор

ЧОПЕЙ Іван Васильович,

Ужгородський національний університет, завідувач кафедри терапії та сімейної медицини факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор

КАТЕРЕНЧУК Іван Петрович,

Вищий державний навчальний заклад України «Українська медична стоматологічна академія» (м. Полтава), завідувач кафедри госпітальної терапії

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, за адресою: 04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.613.06,

к. мед. н., доцент Бенца Т.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Розвиток та прогресування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ) у пацієнтів з бронхообструктивним синдромом (БОС) є актуальною проблемою внутрішньої медицини, що зумовлено значною поширеністю даної патології в популяції, багатогранністю проявів та низькою ефективністю традиційного лікування (О.Я.Бабак, Н.В.Харченко, 2007, Г.Д.Фадєєнко, 2007, В.Г.Передерий, 2007, Ю.М.Степанов, 2008). ГЕРХ - це хронічне рецидивуюче захворювання, зумовлене порушенням моторно-евакуаторної функції гастроезофагеальної зони із спонтанним, або таким, що регулярно повторюється, закидом у стравохід шлункового або дуоденального вмісту, та розвитком характерних клінічних симптомів, і призводить до пошкодження слизової оболонки стравоходу (СОС) (О.Я.Бабак, Н.В.Харченко, 2007, N.Flook, 2008).

Згідно з літературними даними, у 60-80% хворих на бронхіальну астму та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ) виникає ГЕРХ (Л.М.Мосійчук, 2006, А.В.Острогляд, 2006, И.В.Маев, 2007). Часте поєднання ХОЗЛ та ГЕРХ зумовлене прямою дією хлористоводневої кислоти, пепсину та інших інгредієнтів шлункового соку із розвитком езофагобронхіального рефлюксу, бронхоспазму і запального процесу в бронхах, водночас, препарати, що застосовують при ХОЗЛ (в-адреноміметики, холінолітики, метилксантини) сприяють релаксації нижнього сфінктера стравоходу (НСС) (Ю.В.Васильев, 2006). Інтенсифікація пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ), метаболічний та респіраторний ацидоз, гіпоксичні зміни у СОС, судинні та мікроциркуляторні розлади частіше виникають за умов ХОЗЛ (B.Mokhlessi, 2005, R.S.Irwin, 2006). Розвиток ГЕРХ при ХОЗЛ може бути зумовлений зростанням кількості епізодів релаксації НСС; зростанням внутрішньочеревного тиску; гіпотонією НСС (М.Ф.Осадчук, 2007), а також низкою невідомих механізмів.

Нейромедіатором автономної нехолінергічної, неадренергічної нервової системи стравоходу є монооксид нітрогену (NO) (М.Ф.Осадчук, 2007, А.В.Калинин, 2007), який забезпечує релаксацію НСС за гуанілатциклазним механізмом (Н.Р.Палеев, 2005). Підсилене утворення NO активованою індуцибельною NO-синтазою (iNOS) альвеолярних макрофагів є чинником ушкоджувальної дії та маркером запального процесу при ХОЗЛ (В.И.Блажко, 2005). Однак роль NO у патогенезі ГЕРХ не вивчалась. Багато важливих питань патогенезу, особливостей клінічного перебігу, діагностики та лікування ГЕРХ є дискусійними. Остаточно не визначені фактори ризику та прогностичні критерії прогресування ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ. Постає проблема розробки нових методів лікування, зокрема, застосування гінкго білоба та ереспалу, як ймовірних коректорів встановлених порушень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри внутрішньої медицини, клінічної фармакології та професійних хвороб БДМУ «Механізми прогресування хронічних захворювань органів травлення, поєднаних із патологією ендокринної, дихальної та серцево-судинної систем, патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування» (№ держреєстрації 01.04U009023).

Мета дослідження: розробка ефективного методу патогенетичного лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень на підставі комплексного вивчення клінічних особливостей перебігу, моніторування рН стравоходу, показників функції зовнішнього дихання, механізмів нейро-гуморальної регуляції тонусу бронхів та нижнього стравохідного сфінктера, метаболічної та гемокоагуляційної ланок гомеостазу.

Завдання дослідження:

1. Встановити клінічні та ендоскопічні особливості ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ ІІ стадії.

2. Дослідити зміни показників рН-метрії стравоходу у хворих на ГЕРХ з ізольованим перебігом та ГЕРХ із супровідним ХОЗЛ.

3. Дослідити тонус вегетативної нервової системи, стан нейро-гуморальної (катехоламінзв'язувальну функцію еритроцитів (КЗФЕ), активність ацетилхолінестерази (АХЕ) в крові), паракринної (активність iNOS, вміст NO в крові) регуляції тонусу бронхів, НСС та вміст у крові кортизолу у хворих на ГЕРХ із супровідним ХОЗЛ ІІ стадії.

4. Встановити особливості оксидантно-протиоксидантного гомеостазу у хворих на ГЕРХ із супровідним ХОЗЛ ІІ стадії залежно від стадії ГЕРХ та ступеня БОС.

5. Вивчити стан гемостазу, фібринолізу, плазмового протеолізу у хворих на ГЕРХ із супровідним ХОЗЛ ІІ стадії залежно від стадії ГЕРХ та ступеня БОС.

6. Вивчити ефективність базисної терапії беродуалом та баролом на клінічний перебіг ГЕРХ та ХОЗЛ, динаміку показників функції зовнішнього дихання (ФЗД), рН-метричних, ендоскопічних показників ГЕРХ у порівнянні з традиційним лікуванням.

7. Удосконалити патогенетичне лікування та розробити ефективні програми диференційованої терапії хворих на ГЕРХ із супровідним ХОЗЛ ІІ стадії. гастроезофагеальний рефлюксний хвороба обструктивний легеня

Об'єкт дослідження: ГЕРХ та ХОЗЛ.

Предмет дослідження: клінічний перебіг ГЕРХ на тлі ХОЗЛ, зміни показників ФЗД, рН стравоходу, ендоскопічні зміни СОС, стан нейро-ендокринної регуляції тонусу бронхів та НСС, інтенсивність нітрозитивного стресу, ПОЛ, окиснювальної модифікації білків (ОМБ), зміни гемостазу та реології крові, плазмового протеолізу, їх роль у розвитку та прогресуванні ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ, вплив гінкго білоба та ереспалу на перебіг ГЕРХ та ХОЗЛ.

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, імуноферментні, інструментальні, гістохімічні, турбідиметричні, статистистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше, на основі вивчення закономірностей та особливостей перебігу ГЕРХ у пацієнтів з ХОЗЛ встановлено фактори ризику її розвитку та нові, невідомі раніше, патогенетичні механізми її прогресування внаслідок декомпенсації холінергічного та адренергічного дисбалансу, активації оксидативного та нітрозитивного стресу, розвитку NO-залежної релаксації НСС, встановлених гемокоагуляційних та гемореологічних розладів, на основі чого розроблено програму ефективного лікування ГЕРХ та профілактики її прогресування у осіб із ХОЗЛ.

Вперше в діагностиці ГЕРХ використані показники ФЗД (ОФВ₁) та функціонального стану ендотелію: вміст у крові NO та активність iNOS як маркери ступеня ГЕР; показники інтенсивності оксидативного та нітрозитивного стресу, плазмового протеолізу та вмісту кортизолу в крові - як маркери інтенсивності запального процесу у бронхах та СОС; показники реологічних властивостей крові та гемостазу, як предиктори розвитку мікроциркуляторних змін СОС у патогенезі ендоскопічно позитивної (ЕП) ГЕРХ у пацієнтів з фоновим ХОЗЛ.

Вперше, поряд з базисним лікуванням ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ за допомогою беродуалу з баролом використані: гінкго білоба та ереспал, механізм дії яких спрямований на усунення вегетативного дисбалансу, відновлення бронхіальної прохідності та підвищення тонусу НСС, підсилення факторів ПОЗ доведена висока ефективність їх диференційованого застосування.

Практичне значення отриманих результатів. Відповідно до вимог внутрішньої медицини, на підставі результатів комплексного дослідження окремих ланок нейро-гуморальної регуляції тонусу бронхів та НСС, інтенсивності ПОЛ та ОМБ, реологічних властивостей крові та гемостазу розширено уявлення про патогенетичні особливості та механізми прогресування ГЕРХ у пацієнтів із ХОЗЛ.

Впровадження результатів досліджень у практику розширило можливості ранньої діагностики ГЕРХ, прогнозування її перебігу за умов виявлення вірогідних факторів ризику: зниження ОФВ₁ менше 70% від належних (ІІ і вище стадія ХОЗЛ), збільшення концентрації в крові NO, активності iNOS; включення до алгоритму діагностики хворим на ГЕРХ - спірографічного дослідження, а хворим на ХОЗЛ - рН-метрії стравоходу та ЕГДФС.

Впровадження в практику охорони здоров'я комплексної диференційованої терапії беродуалом та баролом із додаванням гінкго білоба та ереспалу дозволило підвищити ефективність лікування ГЕРХ до 90%, зменшити тривалість загострень основного та супровідного захворювань на 23%, сприяти зниженню частоти рецидивів ГЕРХ на 33,3%.

Наукові розробки впроваджено в практику лікувально-профілактичних закладів України: Чернівецької області, м.Вінниці, Полтави, Івано-Франківська, Києва, Тернополя, викладаються на кафедрах терапевтичного профілю БДМУ, Тернопільського ДМУ ім. І.Я.Горбачевського, Івано-Франківського ДМУ.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто здійснено розробку теоретичних і практичних положень роботи, інформаційно-патентний пошук, аналіз наукової літератури з даної проблеми. Усі клінічні обстеження хворих на ГЕРХ із ХОЗЛ та ПЗО, науковий аналіз результатів досліджень, розробка та обґрунтування методів лікування виконані самостійно. Особисто автором проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації. Самостійно здійснювалась оформлення друкованих робіт, впровадження в клінічну практику. Запозичень ідей та розробок співавторів публікацій не було.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідалися на підсумкових наукових конференціях співробітників БДМУ (2006-2008р.р.); VІІІ з'їзді СФУЛТ (Ів.-Франківськ, 2005); науково-практичному симпозіумі «Новітні перспективні технології діагностики та контролю лікування захворювань органів травлення» (Вінниця, 2007); V міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених «Новітні підходи до лікування в сучасній медицині» (Ужгород, 2007); ХІІ Конгресі СФУЛТ (Івано-Франківськ, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 11 наукових праць, у тому числі 5 статей (з них 1 одноосібна) у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 4 тези доповідей-у матеріалах конференцій, отримано деклараційний патент на корисну модель, видані методичні рекомендації МОЗ України.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, матеріалу і методів дослідження, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел. Дисертаційна робота викладена на 206 сторінках, її основний текст займає 147 сторінок. Дисертація ілюстрована 37 таблицями, 55 рисунками. Покажчик літератури містить 323 джерела (138 - кирилицею та 185 - латиницею).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 124 хворих на ХОЗЛ ІІ стадії, серед яких було 34 хворих на ХОЗЛ ІІ стадії з ізольованим перебігом (1-ша група), 30 - із супровідною ендоскопічно негативною (ЕН) ГЕРХ (2-га група), 30 - із супровідною ендоскопічно позитивною неерозивною (ЕПН) ГЕРХ (3-тя група), 30 - із супровідною ГЕРХ ендоскопічно позитивною ерозивною (ЕПЕ) (4-та група). Контрольні групи склали 24 ПЗО відповідного віку та статі та 30 хворих з ізольованим перебігом ГЕРХ (5-та група). Тривалість захворювання становила 5,2±3,8 років. Середній вік хворих становив 42±15 роки.

Дослідження ФЗД проводили за допомогою комп'ютерної спірографії на спірографі «Pneumoscope» («Jеger», Німеччина). Для вивчення переважання холінергічної чи адренергічної регуляції та зворотності бронхоспазму використовували інгаляційні проби з в-адреноміметиком (сальбутамол) та холінолітиком (іпратропіуму бромід). Кисневе забезпечення крові вивчали за показником сатурації кисню (SрO₂) за допомогою пульсоксиметру «Ютасокси-201».

ЕГДФС проводили за допомогою ендоскопа Pentax FG-29-P для діагностики форми ГЕРХ та її ступеня. Усім хворим проводилась діагностика інфікованості Н.pylori за допомогою уреазного тесту.

Дослідження внутрішньостравохідного добового моніторування рН (ВДМ-рН) проводили за допомогою комп'ютерної системи аналізу рН стравоходу, шлунка та ДПК «АГ-1рН-М» («Старт», Вінниця).

Інтенсивність ОМБ за вмістом у крові альдегід- та кетондинітрофенілгідразонів основного (АКДНФГ ОХ) та нейтрального характеру (НХ); вміст у крові молекулярних продуктів ПОЛ (ізольованих подвійних зв'язків (ІПЗ), дієнових кон'югатів (ДК), кетодієнів та спряжених трієнів (КСТ), малонового альдегіду (МА)), глутатіону відновленого (ГВ), активність у крові глутатіонпероксидази (ГП), глутатіон-S-трансферази (ГТ), каталази, загальний коагуляційний потенціал крові, агрегаційну здатність тромбоцитів (Тр), вміст катехоламінів (КА) у Ер вивчали за стандартними методиками.

Функціональний стан ендотелію вивчали за вмістом у крові стабільних метаболітів NO за L.C.Green (1982), активністю іNOS у крові (R&D Systems) методом ІФА. Концентрацію кортизолу в сироватці крові визначали методом ІФА (DRG), активність АХЕ - за допомогою набору реактивів «Даниш Ltd».

Вегетативний тонус оцінювали за вегетативним індексом (ВІ) Кердо; коефіцієнтом Q Хільдебранда. Всім хворим проводилось визначення місцевого дермографізму.

З метою проведення дослідження ефективності та порівняння програм лікування хворі на ХОЗЛ ІІ стадії та ГЕРХ були розподілені на 3 групи. Перша група (1) - 30 осіб (10-з ЕН ГЕРХ та 20-з ЕП ГЕРХ), отримували беродуал (по 1 дозі 1 раз на день), барол по 20мг 2 рази на день упродовж 30 днів. Друга група (2, контрольна) - 30 осіб (10-з ЕН ГЕРХ та 20-з ЕП ГЕРХ), яким проводили базисну терапію ХОЗЛ за допомогою сальбутамолу (по 1 дозі 2 рази на день) та омепразолу (20мг 2 рази в день) упродовж 30 днів. Третя група (3, основна) - 30 осіб (10-з ЕН ГЕРХ та 20-з ЕП ГЕРХ), крім беродуалу (по 1 дозі 1 раз на день) та баролу по 20мг 2 рази на день, отримували гінкго білоба по 40мг 3 рази в день, ереспал по 80мг 3 рази на день упродовж 30 днів. Динаміку клінічних проявів ГЕРХ, ХОЗЛ оцінювали до, після лікування, через 1 та 3 місяці після проведеного лікування.

Статистичний аналіз результатів дослідження здійснювали із застосуванням параметричних та непараметричних методів варіаційної статистики, а також методами бінарного кореляційного аналізу на AMD РС Athlon 64 за допомогою програми Primer of Biostatistics. Version 4.03 (США).

Результати дослідження та їх обговорення. У всіх обстежених пацієнтів було зареєстровано ІІ стадію ХОЗЛ у фазі інфекційного (44,4%) або неінфекційного (55,6%) загострення. Результати дослідження ФЗД відповідали ІІ стадії ХОЗЛ: зниження ОФВ₁ у межах 50-80% від належних, причому ступінь тяжкості уражень СОС у пацієнтів із поєднаним перебігом ХОЗЛ та ГЕРХ вірогідно зростав залежно від ступеня БОС (r=-0,723, р<0,05). У хворих на ХОЗЛ із ЕП ГЕРХ встановлено зниження ЖЄЛ (на 6,8-9,4%, р>0,05). У пацієнтів усіх груп при проведенні проби з в-агоністом встановлено стійкий генералізований БОС, що відповідав ІІ стадії ХОЗЛ, слабко зворотний або незворотний: приріст ОФВ₁ після інгаляції склав 5-8% (р>0,05). При інгаляційній пробі з холінолітиком приріст ОФВ₁ у хворих на ЕН ГЕРХ був у межах 10-12,4% (р<0,05), ЕП ГЕРХ-9-11,2% (р<0,05), тобто реакція на холінолітик була вірогідно вищою, ніж на в-агоніст.

Клініка ГЕРХ у обстежених пацієнтів передбачала стравохідні та позастравохідні симптоми. Печія спостерігалася у пацієнтів з ЕН ГЕРХ у 67,7% випадків, при ЕП ГЕРХ-у 100% випадків. На відрижку після вживання їжі скаржились 83,3% пацієнтів 2-ї групи, 93,3% пацієнтів 3-ї групи і 100% пацієнтів 4-ї групи, зригування спостерігалось відповідно у 26,7%, 40,0%, 50% хворих. 6,7% пацієнтів 4-ї групи епізодично відмічали нудоту та блювання після вживання великої кількості їжі. Значно рідше пацієнти відмічали дисфагію та одинофагію (10,0-26,7%), біль у грудній клітці та гикавку (10,0-56,7%), відчуття стороннього тіла в стравоході (10,0-30,0%). Біль під мечоподібним відростком турбував 73,3% хворих 2-ї групи, 80,0% хворих 3-ї групи та 86,7% пацієнтів 4-ї групи, який виникав під час посилення експіраторної задишки. Відчуття кислоти в роті спостерігали 46,7% хворих 2-ї групи, 50,0% хворих 3-ї групи, 60,0% хворих 4-ї групи.

У пацієнтів з поєднаним перебігом ХОЗЛ та ЕН ГЕРХ загальна кількість ГЕР за добу перевищила показник у ПЗО у 7,7 раза (р<0,05) і була вірогідно вищою в 1,5 раза від показника у хворих з ізольованою ГЕРХ (р<0,05); у хворих на ЕП ГЕРХ кількість ГЕР за добу перевищила показник у ПЗО в 16,1-32,9 раза (р<0,05). Отже, ХОЗЛ сприяє розвитку ЕП ГЕРХ за рахунок збільшення кількості ГЕР за добу. Кількість епізодів ГЕР, тривалістю>5хв, зростала із збільшенням тяжкості ГЕРХ, однак оскільки у ПЗО такої тривалості епізоди ГЕР були відсутні, то лише їх поява у пацієнтів основної групи свідчить про існування істотного фактора ризику розвитку ЕП ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ. Загальна тривалість експозиції кислоти (ЗТЕК) у стравоході хворих на ЕН ГЕРХ на тлі ХОЗЛ перевищила показник у ПЗО у 4,5 раза (р<0,05), ЕП ГЕРХ - у 5,7-7,3 раза (р<0,05). У пацієнтів з ГЕРХ на тлі ХОЗЛ загальна частка часу рH<4 у вертикальному положенні перевищила показник у ПЗО у межах 10,0-18,9 раза (р<0,05) із одночасним збільшенням тривалості ГЕР у горизонтальному положенні, особливо вночі (у межах 3,3-4,6 раза (р<0,05)). Таким чином, співвідношення тривалості ГЕР у горизонтальному та вертикальному положеннях вірогідно зменшилось: при ЕН - у 3,0 раза (р<0,05), ЕП - у 4,1 раза (р<0,05)) і склало відповідно 1,24 та 0,92 проти 3,75 у ПЗО (р<0,05) та 2,43 у пацієнтів з ізольованою ГЕРХ (р<0,05). Мінімальні рН стравоходу із збільшенням ступеня тяжкості ГЕРХ знижувались (у 1,4-1,7 раза (р<0,05), а максимальні - зростали (на 25,3-21,3% (р<0,05)), однак пропорційної залежності між лужними рН стравоходу та ступенем тяжкості ГЕРХ зареєстровано не було. Водночас, у пацієнтів із ГЕРХ та ХОЗЛ спостерігалось збільшення частоти виникнення лужних рефлюксів від 33,3% у пацієнтів з ЕПЕ ГЕРХ до 53,3% у пацієнтів з ЕН ГЕРХ у порівнянні з групою контролю (16,7%).

Ендоскопічні зміни СОС у пацієнтів з ХОЗЛ вивчали за класифікацією Savary-Miller (1978) із модифікацією Carrison et al. (1996), однак поділ пацієнтів на групи здійснювали згідно з класифікацією Ю.В.Васильєва (2004), оскільки у міжнародній класифікації відсутня рубрика «Неерозивна ЕП ГЕРХ». Згідно з отриманими даними, у 30 (33,3%) пацієнтів з ХОЗЛ (2-га група) не було виявлено будь-яких ендоскопічних ознак ураження СОС, таким чином їх віднесли до ЕН ГЕРХ, що відповідає 0-му ступеню рефлюкс-езофагіту (РЕ) за класифікацією Savary-Miller із модифікацією Carrison et al. і І стадії ГЕРХ за класифікацією Ю.В.Васильєва. У 30 пацієнтів з ХОЗЛ (33,3%) було встановлено ІІ стадію ГЕРХ за класифікацією Ю.В.Васильєва (3-тя група), і віднесено до ЕПН ГЕРХ, аналога якої у класифікації Savary-Miller із модифікацією Carrison et al. немає. У 30 пацієнтів (33,3%) з ХОЗЛ було встановлено ІІІ стадію ГЕРХ за класифікацією Ю.В.Васильєва (4-та група). Якщо класифікувати виявлені зміни за класифікацією Savary-Miller із модифікацією Carrison et al, то у 15 осіб (16,6%) встановлено І ступінь рефлюкс-езофагіту (РЕ); у 12-ти (13,3%) - ІІ ступінь РЕ; у 3-х хворих (3,3%) - ІІІ ступінь РЕ; IV ступінь РЕ у обстежених хворих виявлений не був. Серед 30 пацієнтів з ізольованою ГЕРХ (5-та група), які служили групою контролю, у 5 осіб (16,7%) встановлено 0 ступінь РЕ, тобто І стадію ЕН ГЕРХ, у 16 осіб (53,3%) - ІІ стадію ГЕРХ ЕПН, у 9 пацієнтів (30%) - ІІІ стадію ГЕРХ ЕПЕ. Серед пацієнтів з поєднаним перебігом ХОЗЛ та ЕПЕ ГЕРХ у 5 осіб (16,6%) було встановлено І ступінь РЕ, у 3 осіб (10,0%) - ІІ ступінь РЕ і у одного пацієнта (3,3%) ІІІ ступінь РЕ. Проведені дослідження показали доцільність використання класифікації ГЕРХ Ю.В.Васильєва (2004), яка включає усі етапи прогресування, тобто стадії ГЕРХ.

Істотним фактором загострення ХОЗЛ, яке ми розглядали як тло для виникнення ГЕРХ, є інтенсифікація процесів ПОЛ, про що свідчить істотне зростання вмісту проміжних та кінцевих продуктів ПОЛ: МА у плазмі крові - на 23,4%, ІПЗ, ДК - у 1,7-1,8 раза (р<0,05)), активація процесів ОМБ (зростання вмісту в крові АКДНФГОХ у 1,7 раза, АКДНФГНХ - на 17,8% (р<0,05)), і вказує на значну інтенсивність оксидативного стресу та метаболічної інтоксикації. Інтенсивність ПОЛ зумовлює ступінь пошкодження СОС, і наростає від ЕН до ЕПЕ ГЕРХ. На підтвердження взаємозв'язку між показниками інтенсивності ПОЛ та ВДМ-рН свідчить встановлений кореляційний зв'язок між вмістом у крові МА та кількістю ГЕР на добу (r=0,683; р<0,05); вмістом ІПЗ та тривалістю ГЕР у нічний час (r=0,597; р<0,05); вмістом МА і тривалістю ГЕР за добу (r=0,797, р<0,05); вмістом ДК і рН стравоходу (r=-0,531; р<0,05). Інтенсивність ОМБ зростає із збільшенням ступеня тяжкості ГЕРХ і БОС. Встановлено щільний кореляційний зв'язок між вмістом у крові АКДНФГОХ та кількістю ГЕР на добу (r=0,771; р<0,05); між вмістом АКДНФГОХ та рН стравоходу (r=-0,734; р<0,05). Вміст у крові АКДНФГОХ слід вважати безпосереднім предиктором розвитку ЕП ГЕРХ на тлі ХОЗЛ. Причиною зазначених змін є гальмування активності компонентів системи ПОЗ, яка, за умов запального процесу у бронхах, істотно розбалансована. Встановлено суттєво знижений вміст ГВ у Ер (на 38,7-45,2%, р<0,05) у порівнянні з ПЗО із наявністю вірогідної взаємозалежності вмісту ГВ у Ер із ступенем ендоскопічних проявів РЕ (r=-0,811; р<0,05); вмістом ГВ та рН стравоходу (r=0,785; р<0,05). Накопичення у крові продуктів катаболізму ендогенних білків, анаеробного гліколізу, що підсилюється за умов гіпоксії, активує й інші компоненти системи ПОЗ, зокрема ГТ та ГП, а також каталазу, активність яких у хворих на ГЕРХ із зростанням тяжкості ХОЗЛ компенсаторно зростала (р<0,05).

Істотним фактором прогресування ГЕРХ за умов ХОЗЛ є встановлена активація системного протеолізу: збільшення інтенсивності лізису азоальбуміну (ІЛАА) у 1,5-1,7 раза (р<0,05) та інтенсивності лізису азоказеїну (ІЛАК) у 1,8-2,0 раза (р<0,05), колагенолізу на 35-45% (р<0,05), що пов'язано з істотною активністю запалення у бронхах та ймовірним зниженням активності плазмових інгібіторів протеїназ.

Важливим аспектом патогенезу ГЕРХ, за умов загострення ХОЗЛ, є встановлена активація системи коагуляційного гемостазу: зниження протромбінового часу (ПТЧ) (р<0,05), вмісту в крові фібриногену (р<0,05) (коагулопатія споживання) на тлі зниження активності антитромбіну ІІІ (АТІІІ) (р<0,05), ХІІІ фактора (р<0,05) та гальмування сумарної (СФА) і ферментативної фібринолітичної активності (ФФА), потенційної активності плазміногену (ПАП), Хагеман-залежного фібринолізу (ХЗФ) (р<0,05), що компенсуються зростанням неферментативної фібринолітичної активності (НФА) (р<0,05). Встановлені зміни свідчать про наявність гіперкоагуляційного синдрому, який прогресує у напрямку від ЕН до ЕПЕ ГЕРХ та із зростанням ступеня БОС. Сповільнення кровообігу в легенях та СОС внаслідок гіперкоагуляції сприяє поглибленню гіпоксії органів, активації ПОЛ, ушкодженню клітинних мембран і замиканню «порочного» кола патогенезу ГЕРХ. Цим процесам сприяло встановлене підвищення ступеня спонтанної (САТ) та індукованої АДФ (ІАТ) агрегації тромбоцитів, швидкості АТ, зниження порогу чутливості Тр до індукторів АТ, зменшення часу ІАТ (р<0,05).

Істотну роль у патогенезі ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ відіграє підсилення здатності ендотелію легень, за умов запалення, синтезувати NO (у 1,6-2,0 раза, р<0,05), що виникає внаслідок зростання активності iNOS (у 2,8-3,5 раза, р<0,05), і прогресує пропорційно ступеню як БОС, так і ГЕРХ. Гіперпродукція NO є ключовим патофізіологічним механізмом розвитку ГЕРХ на тлі ХОЗЛ (r=-879, р<0,05 між вмістом NO та рН), оскільки призводить до стійкої релаксації НСС.

Виходячи із встановлених у ході дослідження нових ланок патогенезу ГЕРХ, доцільним є застосування інгібітора іNOS протиоксидантної та антигіпоксантної дії гінкго білоба у комплексній терапії (беродуал та барол) з протизапальним засобом ереспалом. У кінці першого тижня лікування у більшості хворих (96,7%) основної групи повністю зникли біль в грудній клітці, зригування, дисфагія, одинофагія (проти 40% хворих групи контролю). До 15 дня лікування у 91,7% пацієнтів групи контролю повністю зник симптом печії, у той час, як пацієнтів основної групи цей симптом зник у 100% хворих. Ефективність комплексної терапії (у балах) була вірогідно вища від традиційного лікування за інтенсивністю усунення печії, відрижки, зригування, дисфагії, одинофагії, болю в проекції стравоходу, експіраторної задишки, кашлю, скутості в грудній клітці. Застосування гінкго білоба сприяло корекції вегетативного гомеостазу: у 86,7% пацієнтів основної групи (проти 53,3% у контролі) після лікування реєстрували ейтонію (ВІ=-0,2±0,01, p<0,05). У пацієнтів основної групи після лікування вірогідно зменшилась кількість ГЕР за добу (у 2,8 раза), а ГЕР, тривалістю>5хв, після проведеного лікування взагалі не реєструвалися, тривалість найдовшого епізоду ГЕР була у межах фізіологічних параметрів, ЗТЕК вірогідно зменшилась (у 2,7 раза) із досягненням фізіологічних меж. Застосування комплексної терапії призвело до змін співвідношення часток ГЕР у горизонтальному та вертикальному положеннях: до лікування - 0,9, після лікування: у контролі - 0,9, основній групі - 3,0, у ПЗО - 3,8. Мінімальні рН стравоходу після лікування зросли із нормалізацією показника, а максимальні - вірогідно зменшились (p<0,05). Таким чином, істотно змінилося співвідношення «кислих» та «лужних» рефлюксів: до лікування - 1,5, після лікування у контролі - 0,6, основній групі - 4,0. Слід зауважити, що у 33,3% основної групи після лікування ГЕР зареєстровані не були, що вказує на високу ефективність лікування. Результати ендоскопії СОС вказують на збільшення частки ЕН ГЕРХ на 56,7% (проти 36,7% у контролі (р<0,05)); частка ЕПН ГЕРХ після лікування зменшилась на 26,7% (проти 20,0% у контролі); ЕПЕ ГЕРХ була зареєстрована у вірогідно меншої кількості хворих групи контролю (на 16,7%), у той час, як у хворих основної групи ЕПЕ форма ГЕРХ не реєструвалась. Спостереження за даними групами пацієнтів упродовж 3-х місяців після лікування доводить вірогідну ефективність проведеної терапії, оскільки у жодного із пацієнтів основної групи стан не погіршився (за суб'єктивними ознаками та при ВДМ-рН), водночас, у 43,3% хворих групи контролю через 1 місяць після лікування знову почали турбувати симптоми ГЕРХ, що підтверджувалось даними ВДМ-рН.

Результати дослідження ФЗД у динаміці лікування у хворих на ХОЗЛ із супровідною ГЕРХ також вказують на вищу ефективність запропонованої терапії за показниками зростання ОФВ₁, індексу Тиффно, МОШ_вид75%, а також за відновленням зворотності БОС при проведенні проб з в-агоністом та холінолітиком: зростання ОФВ₁ відповідно на 15,3% та 20,1% (проти 9,8% та 11,2% у контролі). Динамічні показники після лікування хворих основної групи вказували на вірогідне гальмування процесів ПОЛ (зниження зі стабільною нормалізацією вмісту МА, ІПЗ, ДК у плазмі крові), ОМБ (зниження вмісту в крові АКДНФГ ОХ та НХ). Протиоксидантні властивості гінкго білоба зумовлені його здатністю нормалізувати активність факторів ПОЗ: зростання вмісту в Ер ГВ, нормалізацію активності ГТ, ГП та каталази. Запропонована терапія знизила САТ, ІАТ, швидкість АТ, час АТ, що покращило мікроциркуляцію в СОС та стимулювало її репарацію. Застосування гінкго білоба вірогідно зменшило прояви нітрозитивного стресу із нормалізацією вмісту NO у крові після лікування внаслідок гальмування активності іNOS. Саме з цією властивістю пов'язана здатність гінкго білоба усувати NO-залежну релаксацію НСС, попереджуючи прогресування ГЕРХ, знижувати інтенсивність ушкоджувальної дії нітрозитивного стресу на СОС. Комплексна терапія також призвела до корекції показників коагуляційного гемостазу: нормалізації ПТЧ, вмісту фібриногену в крові, зростання активності АТІІІ, ХІІІ фактора, нормалізації показників фібринолізу (СФА, НФА та ФФА плазми крові), підвищення активності ХЗФ та ПАП. Водночас, запропонований комплекс засобів гальмував активність системного протеолізу, колагенолізу, що зменшило активність факторів агресії на СОС.

Висока ефективність лікування хворих на ГЕРХ була досягнута також завдяки нейропротекторній та адаптогенній здатності препарату гінкго білоба та протизапальним властивостям ереспалу: попередньо знижені КЗФЕ, активність АХЕ та кортизолпродукуюча функція надниркових залоз після лікування вірогідно зросли, що призвело до зниження ступеня БОС.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення результатів комплексного дослідження особливостей клінічного перебігу, нейро-ендокринних, метаболічних та гемокоагуляційних механізмів розвитку та прогресування шлунково-стравохідного рефлюксу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, та нове вирішення науково-практичного завдання - зниження інтенсивності та частоти загострень гастроезофагеальної рефлюксної хвороби, яке полягає в удосконаленні методики її патогенетичного лікування за допомогою терапії беродуалом, баролом, гінкго білоба та ереспалом.

1. У хворих на ХОЗЛ ІІ стадії встановлено прояви ГЕРХ 73% випадків (у популяції - у 22-25%), яка характеризується слабкою або помірною інтенсивністю клінічних проявів із переважанням позастравохідних респіраторних симптомів. Ступінь ЕП ГЕРХ залежить від ступеня тяжкості БОС (за ОФВ₁) (r=-0,687).

2. Із зростанням ступеня тяжкості ГЕРХ від ЕН до ЕПЕ, що перебігає на тлі ХОЗЛ ІІ стадії, вірогідно зростає добова кількість епізодів рефлюксів, загальна тривалість епізодів рН<4 переважно за рахунок рефлюксів у вертикальному положенні, кількість рефлюксів, тривалістю>5 хв, які щільно корелюють із показником ОФВ₁ (r=-0,721, r=-0,695, r=-0,819), зростає кількість «кислих» рефлюксів із вірогідним зниженням мінімальних значень рН стравоходу, та зменшується частка «лужних» рефлюксів. У хворих на ХОЗЛ ІІ стадії із супровідною ГЕРХ встановлено відносне зменшення частки «кислих» ГЕР та зростання частки «лужних» ГЕР у порівнянні з пацієнтами з ізольованим перебігом ГЕРХ.

3. В основі дисбалансу регуляторних нейро-ендокринних та паракринних механізмів, що сприяють розвитку та прогресуванню ГЕРХ та ХОЗЛ, лежать холінергічний дисбаланс (ваготонія, зниження активності АХЕ крові), адренергічний дисбаланс (генералізована незворотна бронхообструкція при інгаляції в-адреноміметиків, зниження КЗФЕ), дисфункція кори надниркових залоз (зниження вмісту кортизолу в крові), а також неконтрольована активація iNOS та гіперпродукція NO, які сприяють розвитку та прогресуванню NO-залежної релаксації сфінктерів стравоходу.

4. Підсилення інтенсивності оксидативного та нітрозитивного стресу на тлі дезінтеграції активності факторів протирадикального захисту (зниження вмісту в Ер ГВ, компенсаторне збільшення активності каталази, глутатіонзалежних ферментів) зростає прямо пропорційно ступеню тяжкості БОС і зумовлює розвиток та прогресування ЕП ГЕРХ.

5. Гіперагрегація тромбоцитів, плазмова гіперкоагуляція (активація 2-ї та 3-ї фаз), зниження антикоагулянтного потенціалу крові (активності АТІІІ, ХІІІ фактора), СФА плазми крові внаслідок гальмування ферментативного, Хагеман-залежного фібринолізу, компенсаторне підвищення активності неферментативного фібринолізу, системного протеолізу, що поглиблюються із зростанням тяжкості БОС (ОФВ₁), сприяють розвитку ЕПЕ ГЕРХ.

6. Лікування ГЕРХ у хворих на ХОЗЛ за допомогою беродуалу та баролу є більш ефективним у порівнянні з традиційним (сальбутамолом та омепразолом) на динаміку клінічних симптомів основного та супровідного захворювань, рН-метричних та ендоскопічних показників ГЕРХ (досягнуто ремісії ЕП ГЕРХ у 70,0% пацієнтів проти 50,0% у контролі).

7. Спосіб патогенетичного лікування хворих на ГЕРХ, асоційовану з ХОЗЛ, із використанням беродуалу, баролу, гінкго білоба та ереспалу, дозволяє істотно знизити ступінь бронхообструкції, усунути клінічні, рН-метричні та ендоскопічні ознаки ГЕРХ (зменшення тривалості загострень на 23%, ефективність лікування - 90,0%), знизити ступінь NO-залежної релаксації НСС шляхом гальмування iNOS, зменшити ступінь оксидативного та нітрозитивного стресу, відновити протиоксидантний потенціал, усунути прояви гіперкоагуляційного синдрому, відновити чутливість адренорецепторів до впливу катехоламінів та вегетативний баланс у цілому, сприяти зниженню частоти рецидивів ГЕРХ (на 33,3%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Пацієнтам, хворим на ХОЗЛ, за наявності мінімальних стравохідних симптомів ГЕРХ, доцільно проводити ендоскопічне дослідження стравоходу та добове моніторування рН стравоходу із визначенням кількості рефлюксів за добу, ЗТЕК у стравоході і якості рефлюксів: «кислі» (рН<4) чи «лужні» (рН<7).

2. При оцінці прогнозу розвитку ЕП ГЕРХ у пацієнтів з ХОЗЛ вірогідними чинниками ризику доцільно вважати зниження ОФВ₁ менше 70% від належних, збільшення концентрації в крові NO більше, як у 1,5 раза від належних, активності iNOS більше, як у 2,0 раза, гальмування активності АХЕ та зниження КЗФЕ - більше, як на 30% від належних, збільшення вмісту в плазмі крові МА та вмісту АКДНФГОХ - більше, як у 1,5 раза від належних, ІЛАА, ІЛАК більше 30% від належних, зростання ступеня індукованої АДФ агрегації тромбоцитів вище 50%, зниження активності АТІІІ нижче 70%; зниження ФФА плазми більше 45% від належних.

3. Пацієнтам з ЕП ГЕРХ, за умов виникнення нічних або денних респіраторних симптомів (кашель, експіраторна задишка), рекомендовано провести дослідження швидкісних показників ФЗД: ОФВ₁, МОШ_{вид 25-75%}, індексу Тиффно, при зниженні яких у межах 80-70% від належних величин слід призначити барол 20мг 2 рази на день, гінкго білоба по 40мг 3 рази на день та інгаляції беродуалу по 1 дозі 2 рази на день упродовж 20 днів.

4. У лікувальний комплекс будь-якої форми ГЕРХ із переважанням «кислих» рефлюксів, що виникає у пацієнтів з ХОЗЛ у фазі загострення, за умов зниження ОФВ₁ нижче 70% від належних величин, доцільно включити барол 20мг 2 рази на день, гінкго білоба по 40мг 3 рази на день, беродуал по 1 дозі 3 рази на день та ереспал по 80мг 3 рази на день упродовж 20 днів із продовженням терапії гінкго білоба по 40мг 2 рази на день та баролом 20мг 1 раз на день упродовж 30 днів.

5. У лікування хворих із поєднаним перебігом ГЕРХ та ХОЗЛ у фазі загострення (ОФВ₁<70% від належних), із переважанням «лужних» рефлюксів (>70%), що виникають переважно у вертикальному положенні, рекомендовано включити беродуал по 1 дозі 3 рази на день та ереспал по 80мг 3 рази на день, барол по 20мг 1 раз на день зранку, гінкго білоба по 80мг 3 рази на день упродовж 30 днів із продовженням терапії гінкго білоба по 40мг 3 рази на день упродовж 30 днів.

6. Курси профілактичного лікування з метою попередження сезонних загострень ХОЗЛ та ГЕРХ слід проводити 2 рази на рік у весняний та осінній період: гінкго білоба по 40мг 3 рази на день та барол по 20мг на ніч упродовж 30 днів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Сучасні підходи до лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби та гастропатій у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та цукровий діабет: методичні рекомендації / [М.Ю.Коломоєць, О.С.Хухліна, І.В.Дудка та ін.]. - Київ,2008.-32 с.

2. Дудка І.В. Інтенсивність оксидативного стресу та протеїназо-інгібіторного дисбалансу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень із супровідною гастроезофагеальною рефлюксною хворобою та ефективність їх корекції препаратом гінкго білоба / І.В.Дудка // Клін. та експеримент. патол.-2008.-№ 3.-С.40-45.

3. Коваленко С.В. Варіабельність рівня катехоламінів в еритроцитах у хворих на бронхіальну астму / С.В.Коваленко, І.В.Дудка // Укр. тер. журнал.-2005.-№2.-С.56-59.

4. Коваленко С.В. Гострий тест із бронхолітиком у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень та бронхіальну астму / С.В.Коваленко, І.В.Дудка // Бук. мед. вісник.-2005.-№ 2.-С.122-123.

5. Коваленко С.В. Діагностичне значення показників функції зовнішнього дихання у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень із супутньою гастроезофагальною рефлюксною хворобою / С.В.Коваленко, І.В.Дудка, О.В.Єремія-Кучук // Зб. наук. праць співроб. НМАПО ім. П.Л.Шупика.-Вип. 16.-2007.-С.45-49.

6. Коломоєць М.Ю. Роль дисфункції ендотелію у розвитку шлунково-стравохідного рефлюксу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та їх корекція гінкго білоба / М.Ю.Коломоєць, І.В.Дудка // Запорізький мед. журнал.-2008.-№5.-С.26-29.

7. Пат. №32008 UА, МПК A61M1/00, A61В10/00, A61М23/00. Пристрій для діагностики дуоденогастроезофагеального рефлюксу / Шкварковський І.В., Дудка І.В.-2008 00464; заявл. 14.01.08.; опубл. 25.04.08. / Промислова власність.-2008.-Бюл. №4.

8. Дудка І.В. Небулайзерна терапія хворих на хронічне обструктивне захворювання легень за допомогою беродуалу / І.В.Дудка, О.І.Єремія, С.В.Коваленко // Новітні підходи до лікування в суч. медицині: тези доп. V-міжн. наук.-практ. конфер. студ. та молодих вчених (17-19 квіт. 2007 р.).-Ужгород,2007.-С.78.

9. Дудка І.В. Рівень катехоламінів в еритроцитах у хворих бронхіальною астмою з супутньою гастроезофагальною рефлюксною хворобою / І.В.Дудка, С.В.Коваленко // Новітні перспективні технології діагностики та контролю лікування захворювань органів травлення: тези доп. Наук.-практ. симпозіуму (22-23 бер. 2007 р.).-Вінниця,2007.-С.158.

10. Дудка І.В. Стан деяких показників системи гемостазу у хворих на гастроезофагеальну рефлюксну хворобу з супровідним хронічним обструктивним захворюванням легень / Матеріали ХІІ Конгресу СФУЛТ (25-28 вер. 2008 р.).-Ів.-Франківськ, 2008.-С.31-32.

11. Коваленко С.В. Діагностичне значення рівня катехоламінів в еритроцитах у хворих на бронхообструктивну патологію / С.В.Коваленко, О.В.Андрусяк, І.В.Дудка / Матеріали VІІІ з'їзду СФУЛТ (20-21 квіт. 2005 р.).-Ів.-Франківськ,2005.-С.101.

АНОТАЦІЇ

Дудка І.В. Патогенетичне обґрунтування диференційованого лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.02 - внутрішні хвороби. - Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупика. - Київ, 2009.

У дисертаційній роботі наведено теоретичне узагальнення результатів комплексного дослідження особливостей клінічного перебігу, нейро-ендокринних, метаболічних та гемокоагуляційних механізмів розвитку та прогресування шлунково-стравохідного рефлюксу у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень, та нове вирішення науково-практичного завдання - зниження інтенсивності та частоти загострень гастроезофагеальної рефлюксної хвороби. Удосконалена методика її патогенетичного лікування за допомогою беродуалу, баролу, гінкго білоба та ереспалу.

Ключові слова: гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, хронічне обструктивне захворювання легень, клініка, патогенез, лікування.

Дудка И.В. Патогенетическое обоснование дифференцированного лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с хроническим обструктивным заболеванием легких. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.02 - внутренние болезни. - Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л.Шупика. - Киев, 2009.

В диссертационной работе приведено теоретическое обобщение результатов комплексного исследования особенностей клинического течения, нейро-эндокринных, метаболических и гемокоагуляционных механизмов развития и прогрессирования желудочно-пищеводного рефлюкса у больных с хроническим обструктивным заболеванием легких, и новое решение научно-практического задания - снижение интенсивности и частоты обострений гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

У больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) ІІ стадии установлено симптомы гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) в 73% случаев (в популяции - 22-25%), которая характеризуется слабой или умеренной интенсивностью клинических проявлений с преобладанием внепищеводных респираторных симптомов. Степень эндоскопически позитивной ГЭРБ зависит от степени тяжести бронхообструктивного синдрома (ОФВ₁) (r=-0,687).

Установлено, что по мере возрастания степени тяжести ГЭРБ от эндоскопически негативной к эндоскопически позитивной эрозивной на фоне ХОБЛ ІІ стадии достоверно возрастает суточное количество эпизодов рефлюксов, общая длительность рефлюксов с рН<4 преимущественно за счет рефлюксов в вертикальном положении, количество рефлюксов, длительностью более 5 мин, которые коррелируют с показателем ОФВ₁ (r=-0,721, r=-0,695, r=-0,819 соответственно), возрастает количество «кислых» рефлюксов с достоверным снижением минимальных значений рН пищевода, уменшается удельный вес «щелочных» рефлюксов.

Основанием дисбаланса регуляторных нейро-эндокринных и паракринных механизмов, которые способствуют развитию и прогрессированию ГЭРБ и ХОБЛ, являются: установленный холинэргический дисбаланс (ваготония, снижение активности ацетилхолинэстеразы крови), адренэргический дисбаланс (генерализованная необратимая бронхообструкция при ингаляции в-адреномиметиков, снижение катехоламиндепонирующей функции эритроцитов), дисфункция коры надпочечников (снижение содержания кортизола в крови), а также неконтролированная активация индуцибельной NO-синтазы и гиперпродукция метаболитов оксида азота, которые способствуют развитию и прогрессированию NO-зависимой релаксации сфинктеров пищевода.

Усиление интенсивности оксидантного и нитрозитивного стресса на фоне дезинтеграции активности факторов антиоксидантной защиты (снижение содержания в эритроцитах глутатиона восстановленного, компенсаторное повышение активности каталазы, глутатионзависимых ферментов) возрастает прямо пропорционально степени тяжести бронхообструктивного синдрома, обусловливает развитие и прогрессирование эндоскопически позитивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

Нарушения гемостаза: гиперагрегация тромбоцитов, плазменная гиперкоагуляция (активация 2-й и 3-й фаз), снижение антикоагулянтного потенциала крови (активности антитромбина ІІІ, ХІІІ фактора), угнетение суммарной фибринолитической активности плазмы крови вследствие угнетения ферментативного, Хагеман-зависимого фибринолиза, компенсаторное повышение активности неферментативного фибринолиза, а также возрастание протеолитической активности плазмы крови, которые прогрессируют по мере возрастания тяжести ХОБЛ (ОФВ₁), способствуют развитию эндоскопически позитивной эрозивной ГЭРБ.

Усовершенствованный метод патогенетического лечения больных ГЭРБ, асоциированной с ХОБЛ, с использованием беродуала и барола, гинкго билоба и эреспала, разрешает не только снизить степень бронхообструктивного синдрома, клинических, рН-метрических и эндоскопических признаков ГЭРБ (уменшение длительности обострений на 23%, эффективность лечения - 90,0% против 70% в контроле), снизить степень NO-зависимой релаксации сфинктера пищевода путем торможения активности индуцибельной NO-синтазы, но и уменшить степень оксидативного и нитрозитивного стресса, сбалансировать антиоксидантный потенциал, активность факторов гемостаза и протеолиза, возобновить чувствительность адренорецепторов к катехоламинам и вегетативний балланс в целом, способствовать снижению частоты рецидивов ГЭРБ (на 33,3%).

Ключевые слова: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, клиника, патогенез, лечение.

Dudka I.V. Pathogenetic substantiation of the differentiated treatment of gastroesophageal reflux disease in patients with chronic obstructive pulmonary disease. - Manuscript.

Dissertation for the degree of candidate of medical sciences in the speciality 14.01.02 - internal diseases. - National medical academy of postgraduate education by the name of P.L.Shupik. - Kyiv, 2009.

The dissertation presents the theoretic conclusion of the complex study's results of the clinical, neuro-endocrine, metabolic and haemocoagulative mechanisms of gastroesophageal reflux development and progression in patients with chronic obstructive pulmonary disease, and decision of scientific and practical problem - decrease of intensity and frequency of gastroesophageal reflux disease exacerbations. Effective programmes of its pathogenic therapy with berodual, barol, gincgo biloba, erespal were developed.

Key words: gastroesophageal reflux disease, chronic obstructive pulmonary disease, clinic, pathogenesis, treatment.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АКДНФГ НХ - альдегід- та кетондинітрофенілгідразони нейтрального характеру

АКДНФГ ОХ - альдегід- та кетондинітрофенілгідразони основного характеру

АТ - агрегація тромбоцитів

ВДМ-рН - внутрішньостравохідне добове моніторування рН

ГВ - глутатіон відновлений

ГЕР - гастроезофагеальний рефлюкс

ГЕРХ - гастроезофагеальна рефлюксна хвороба

ДК - дієнові кон'югати

ЕН ГЕРХ - ендоскопічно негативна ГЕРХ

ЕПН ГЕРХ - ендоскопічно позитивна неерозивна ГЕРХ

ЕПЕ ГЕРХ - ендоскопічно позитивна ерозивна ГЕРХ

Ер - еритроцит

ІАТ - індукована агрегація тромбоцитів

ІДЕ - індекс деформабельності еритроцитів

ІЛАА - інтенсивності лізису азоальбуміну

ІЛАК - інтенсивності лізису азоказеїну

ІПЗ - ізольовані подвійні зв'язки

ЗТЕК - загальна тривалість експозиції кислоти

КЗФЕ - катехоламінзв'язувальна функція еритроцитів

МА - малоновий альдегід

НСС - нижній сфінктер стравоходу

НФА - неферментативна фібринолітична активність

ОМБ - окиснювальна модифікація білків

ОФВ₁ - об'єм форсованого видиху за першу секунду

ПАП - потенційна активність плазміногену

ПЗО - практично здорові особи

ПОЗ - протиоксидантний захист

ПОЛ - пероксидне окиснення ліпідів

ПТЧ - протромбіновий час

САТ - спонтанна агрегація тромбоцитів

СОС - слизова оболонка стравоходу

СФА - сумарна фібринолітична активність плазми крові

Тр - тромбоцити

ФЗД - функція зовнішнього дихання

ФФА - ферментативна фібринолітична активність

ХЗФ - Хагеман-залежний фібриноліз

ХОЗЛ - хронічне обструктивне захворювання легень

NO - монооксид нітрогену

Размещено на Allbest.ru

...