Оптимізація лікування рецидивуючого генітального герпесу у жінок репродуктивного віку

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Актуальність теми. На сьогодні провідна роль у порушенні репродуктивної функції жінок належить хронічним та рецидивуючим інфекціям, які передаються статевим шляхом (Б.М. Венцківський, В.О. Товстановська, 2004; А.Г. Корнацька та співавт., 2005; А.В. Бойчук, 2007; Е.Б. Яковлева та співавт., 2007), а одну з головних серед них відіграє генітальний герпес (ГГ) (Ю.П. Вдовиченко та співавт., 2003; В.К. Чайка, 2006; І.І. Мавров, 2007; Р. Sulak, 2003). В 1997-2000 рр. в Україні за даними серологічного типування хронічне інфікування вірусом простого герпесу (ВПГ) І та ІІ типів виявлено у 92% жінок репродуктивного віку та вагітних (К.Г. Маркевич, 2005; В.О. Товстановська, І.В. Ус, 2006). Широке розповсюдження ГГ, схильність хвороби до тривалого, часто рецидивуючого перебігу, наявність при рецидивуючому генітальному герпесі (РГГ) онкогенних, тератогенних, нервово-психічних і соціальних наслідків обумовлюють зростання уваги науковців та практичних лікарів-гінекологів до цієї проблеми (І.Л. Маричев, 2005; Н.Я. Жилка, Н.Й. Сало 2005; А.А. Дудченко та співавт., 2006).

Сучасні погляди на причини, які обумовлюють розвиток рецидивів ГГ, ґрунтуються на особливостях взаємодії збудника з імунною системою людини (Г.М. Драннік та співавт., 2006). Однак, часто буває важко зробити обґрунтований висновок стосовно відносного внеску того чи іншого захисного механізму у формування персистенції ВПГ, та виходячи з цього, встановити конкретну дефектну ланку в реалізації імунних механізмів противірусного захисту (В.М. Романенко та співавт., 2003; В.В. Новицький та співавт., 2005; Г.Т. Сухіх, Л.В. Ванько, 2006), внаслідок чого питання щодо порушень імунологічного гомеостазу при РГГ залишаються «відкритими». До теперішнього часу залишаються практично не вивченими взаємовідносини між імунологічними та метаболічними показниками при РГГ у жінок репродуктивного віку, хоча загальновідомо, що порушення з боку метаболічного гомеостазу організму, зокрема інтенсифікація процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та розвиток синдрому «метаболічної» інтоксикації (СМІ), негативно впливають на стан імунної системи, що сприяє подальшому погіршенню протиінфекційного захисту (О.В. Карякіна, С.В. Бєлова, 2004; Л.Л. Громашевська, 2006).

Лікування РГГ на теперішній час залишається ще не повністю вирішеною проблемою. Жоден з відомих на сьогодні специфічних противірусних хіміопрепаратів не здатний елімінінувати ВПГ з організму людини (Г.О. Галєгов, В.Л. Андронова, 2006; Ф.І. Єршов, 2006), а чисельні методи імунокорекції не забезпечують стійкої ремісії захворювання (П.В. Буданов, 2004; А.І. Мігунов, 2007). У зв'язку з цим вважається надзвичайно важливою розробка науково обґрунтованих схем лікування РГГ, які б базувались саме на патогенетичних механізмах.

Таким чином, недостатнє вивчення окремих ланок патогенезу РГГ у жінок репродуктивного віку та необхідність подальшого вдосконалення патогенетично обґрунтованих схем лікування даного захворювання обумовлюють актуальність і практичну значущість цієї роботи.

Мета дослідження: підвищення ефективності лікування РГГ у жінок репродуктивного віку шляхом розробки та впровадження науково обґрунтованої схеми лікування з урахуванням імунологічних та метаболічних порушень.

Для досягнення вказаної мети були поставлені такі конкретні задачі:

1. Провести ретроспективний аналіз контрольних карт диспансерного нагляду пацієнток із запальними захворюваннями урогенітального тракту та встановити відсоток інфікування ВПГ; уточнити структуру акушерсько-гінекологічних ускладнень серед жінок, інфікованих ВПГ.

2. Проаналізувати особливості клінічної картини РГГ у жінок репродуктивного віку.

3. Вивчити загальний та місцевий імунний статус жінок репродуктивного віку, хворих на РГГ.

4. Оцінити активність ПОЛ, стан системи антиоксидантного захисту (АОЗ) та виразність СМІ у пацієнток репродуктивного віку, хворих на РГГ.

5. Розробити та впровадити в практику науково обґрунтовану схему лікування РГГ у жінок репродуктивного віку з урахуванням її впливу на імунологічні та метаболічні показники і довести її ефективність.

1. Матеріали та методи дослідження

Для досягнення мети та вирішення поставлених задач була розроблена програма дослідження, яка складалась з ретроспективної та проспективної частин. Проведений доскональний ретроспективний клініко-статистичний аналіз 669 контрольних карт диспансерного нагляду пацієнток із запальними захворюваннями урогенітального тракту дозволив встановити відсоток інфікування ВПГ серед даного контингенту хворих, а аналіз 357 амбулаторних медичних карт інфікованих жінок уточнив структуру акушерсько-гінекологічних ускладнень серед них.

Проспективна частина дослідження складалась з наступних етапів:

І етап - клінічна діагностика при зверненнях жінок репродуктивного віку на огляд до гінеколога; критерії включення до основної клінічної групи на цьому етапі роботи - вік пацієнток від 15 до 49 років та характер виявлених запальних захворювань урогенітального тракту.

ІІ етап - обстеження методами імуноферментного аналізу (ІФА) та полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) на захворювання, що передаються статевим шляхом (ЗПСШ), бактеріологічне обстеження та комплексне лабораторне обстеження; встановлення заключного діагнозу. Критерії виключення з дослідження на цьому етапі: поєднання РГГ із тяжкою соматичною патологією та іншими інфекційними захворюваннями, включаючи TORCH-інфекції; наявність супутніх захворювань, що впливають на достовірну оцінку імунного статусу, та застосування пацієнтками перед зверненням до лікаря імунотерапії.

ІІІ етап - розробка та реалізація тактики лікування та ведення хворих з відповідним поділом на групи. Пацієнтки із РГГ були розподілені на дві групи - основну (58 осіб) та групу порівняння (57 пацієнток), які були рандомізовані за віком жінок, ступенем тяжкості перебігу РГГ та клінічною формою захворювання. Пацієнтки основної групи додатково до загальноприйнятого лікування, затвердженого відповідним наказом МОЗ України, отримували імуноактивний препарат поліоксидоній внутрішньом'язово по 6 мг через день, курс лікування - 10 ін'єкцій, а жінки з герпетичним ураженням шийки матки, поряд із внутрішньом'язовим введенням, додатково отримували препарат інтравагінально у вигляді супозиторієв, по 6 мг активної речовини в кожному, 1 раз на добу на ніч, протягом 5 діб поспіль. Хворі групи порівняння отримували лікування згідно клінічного протоколу «Інфекції, що передаються статевим шляхом», який затверджений наказом МОЗ України № 582 від 15.12.2003 «Про затвердження клінічних протоколів з акушерської та гінекологічної допомоги».

ІV етап - клініко-лабораторна оцінка ефективності проведеного лікування в обох групах.

Обстеження всіх жінок проводилося згідно рекомендаціям щодо стандартного обстеження хворих із гінекологічною патологією (наказ № 503 МОЗ України від 28.12.2005 р. «Про удосконалення амбулаторної акушерсько-гінекологічної допомоги в Україні». Об'єктивне загальносоматичне та гінекологічне обстеження проводили рутинними методами. Мікробіоценоз генітального тракту визначали дослідженням зішкрябів із цервікального каналу, піхви та уретри за допомогою бактеріоскопічних, бактеріологічних та цитологічних методів дослідження згідно відповідних наказів МОЗ України. Кольпоскопічне дослідження проводили за допомогою кольпоскопа з діоптрийною наводкою для огляду неконтактним методом піхви, шийки матки та нижньої третини цервікального каналу «Здоровий мир» (виробництво Санкт-Петербург) з 30-кратним збільшенням.

Для діагностики ВПГ-інфекції використовували ІФА сироватки крові та якісну ПЛР матеріалу з уражених ділянок (цервікальний слиз, везикулярна рідина, тощо). Для проведення ІФА використовували тест-системи імуноферментної діагностики DIA®-HSV 1/2-IgG та DIA®-HSV 1/2-IgМ фірми «Діапроф-Мед» (Україна - Київ) та лабораторне обладнання фірми Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція). ПЛР здійснювали з використанням видоспецифічних праймерів HSV 1/2 (реактиви та обладнання фірми «ДНК-Технология»; РФ - Москва). Диференціальну діагностику щодо хламідіозу, уреаплазмозу, мікоплазмозу та папіломовірусної інфекції проводили з використанням відповідних тест-систем імуноферментної діагностики (DIA®-Clamydia; DIA®-Ureaplasma; DIA®-Mycoplasma) та видоспецифічних праймерів HPV для проведення ПЛР тих же фірм-виробників.

Дослідження загального імунітету включало визначення вмісту Т-лімфоцитів (CD3+), В-лімфоцитів (CD22+), Т-хелперів/індукторів (CD4+), Т-супресорів/кілерів (CD8+) у периферичній крові в цитотоксичному тесті із застосуванням моноклональних антитіл відповідних класів фірми НВЦ «МедБиоСпе-ктр» (РФ - Москва) (В.М. Фролов та співавт., 1989). Дослідження ФАМ здійснювали чашечковим методом (В.М. Фролов та співавт., 1990); в якості тест-об'єкту використовували живу добову культуру Staph. aureus, штам 505, який було отримано з Інституту Пастера (РФ - Санкт-Петербург). При цьому підраховували фагоцитарне число (ФЧ), фагоцитарний індекс (ФІ), індекс атракції (ІА) та ІП. Рівень ЦІК у сироватці крові визначали методом преципітації у розчині поліетиленгліколя (ПЕГ) з молекулярною масою 6000 дальтон (В.М. Фролов та співавт., 1986); молекулярний склад ЦІК - шляхом диференційованої преципітації у 2,0%, 3,5% та 6% розчинах ПЕГ (В.М. Фролов та співавт., 1990). Рівні імуноглобулінів (Ig) основних класів - A, M, G у сироватці крові визначали способом радіальної імунодифузії в агарі за G. Mancini et al. (1965). Рівні ЦК (ІЛ-1в, ФНПб, ІЛ-4 та ІЛ-10) та б- та г-ІФН у крові визначали за допомогою сертифікованих в Україні реагентів (ProCon IL-1в, ProCon TNFб, ProCon IL-4, ProCon IL-10, ProCon IF2plus та ProCon IF gamma) виробництва ТОВ «Протеиновый контур» (РФ - Санкт-Петербург). Дослідження ЦП та ІС здійснювали методом ІФА на аналізаторі PR 2100 фірми Sanofi Diagnostics Pasteur (Франція), згідно інструкціям фірми-виробника.

Стан місцевого імунітету визначали за допомогою вивчення вмісту IgA, IgM, IgG та секреторного IgА (sIgА) в цервікальному та вагінальному вмісті методом радіальної імунодифузії в гелі за G. Mancini et al. (1965) та за рівнем лізоциму, визначеному згідно стандартизованому методу нефелометрії (В.Г. Дорофейчук, 1968).

Спеціальне біохімічне обстеження включало визначення концентрацій кінцевого продукту ПОЛ - МДА (Л.І. Андреєва та співавт., 1988) і проміжних речовин - дієнових кон'югатів (ДК) (В.Б. Гаврилов, М.І. Мішкорудна, 1983) та визначення активності ферментів системи АОЗ - каталази (КТ) (М.О. Королюк та співавт., 1988) і супероксиддисмутази (СОД) (Н.Б. Поберьозкіна та співавт., 1989), яке проводилося спектрофотометричним методом. Обчислювали інтегральний індекс Ф за формулою Ф=СОД*КТ/МДА (С. Чевари та співавт., 1998). Для оцінки ступеня СМІ визначали рівень СМ за методом В.В. Ніколайчика та співавт. (1991).

Всі дослідження виконували до та наприкінці лікування (на 20 - 21-й день лікування), а також в період диспансерного нагляду. Диспансерний нагляд за пацієнтками здійснювали протягом 1 календарного року з обов'язковим визначенням вивчених показників через 6 та 12 місяців після лікування.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили на персональному комп'ютері Intel Core 2 Duo (пакети ліцензійних програм Microsoft Window'sxp professional, Microsoft Office2003, з використанням пакету програм Microsoft Excel, Microsoft Excel Stadia 6.1/prof Statistic). При виконанні комп'ютерної обробки враховували основні принципи використання статистичних методів в клінічних дослідженнях (С.М. Лапач, 2002).

2. Отримані результати та їх обговорення

За даними ретроспективного аналізу встановлено, що інфікованість ВПГ серед жінок із запальними захворюваннями урогенітального тракту становить 71,4%. В 100% випадків жінки, інфіковані ВПГ, мають обтяжений гінекологічний анамнез із переважанням саме запальних захворювань урогенітального тракту та в 55,5% випадків - перинатальні втрати.

При проспективному дослідженні встановлено, що вік обстежених пацієнток в середньому склав 26,2±5,1 років; випадків тяжкої соматичної патології серед обстежених жінок не зареєстровано, рівень захворюваності не перевищував такий у загальній популяції; загальноклінічні обстеження не виявили помітних відхилень від показників вікової норми. Аналіз сексуальної функції показав, що більшість обстежених жінок (68,7%) у офіційному шлюбі не перебували, при цьому 65,2% - мали двох та більше статевих партнерів; ранній початок статевих стосунків відмічений в 42,6% випадках.

Спектр гінекологічної захворюваності обстежених жінок (за даними анамнезу) розподілився таким чином: патологія шийки матки запального ґенезу мала місце у 76 (66,1%) жінок, причому повторне виникнення цервіцитів після лікування відмітили 37 (32,2%) пацієнток, на вульвовагініти страждало 59 (51,3%) жінок, хронічні сальпінгоофорити мали 43 (37,4%) пацієнтки, рецидивуючі кольпіти та бактеріальні вагінози зустрічалися в 16 (13,9%) випадках, ЗПСШ - також в 16 (13,9%), кісти яєчників в анамнезі мали 11 (9,6%) жінок, післяпологові чи післяабортні ендометрити - 9 (7,8%), на непліддя страждало 4 пацієнтки (6,9%). Основним варіантом порушення менструальної функції була альгодисменорея - 59 (51,3%) випадків.

При вивченні репродуктивної функції обстежених жінок звертала на себе увагу значна кількість самовільних викиднів в різні терміни гестації - 31 випадок (27,0%); вагітності, що не розвивалася, та анембріонії - 13 (11,3%). Відсоток передчасних пологів у жінок, хворих на РГГ, склав 17,4% (20 осіб), причому перинатальні втрати при них були в 14 (70%) випадках, більшість з яких була обумовлена пологами до 33 тижнів гестації. Звертає на себе увагу те, що 5 жінкам (4,3%) попередню вагітність переривали за медичними показаннями через діагностовані вади розвитку плода.

Стандартне бактеріологічне обстеження дало змогу встановити практично у всіх обстежених жінок порушення мікробіоценозу піхви: у 19 (16,5%) жінок виявлені дріжджоподібні грибки, у 21 (18,3%) - гарднерели, у 41 (35,7%) - кокова флора, у 47 (40,9%) пацієнток - бацилярна флора, у 13 (11,3%) жінок діагностовано змішану флору, проте високе мікробне число (більше ніж 102 КУО/мл) не було виявлено в жодному випадку, що свідчило лише про мікробну забрудненість. На основі мікроскопічної характеристики біоценозу піхви за класифікацією Є.Ф. Кіра (1999) 62 (53,9%) пацієнткам встановлений дисбіоз піхви у вигляді бактеріального вагінозу.

Середня тривалість захворювання на ГГ у обстежених пацієнток склала 3,7±2,3 роки, основними провокуючими чинниками виникнення рецидивів були перехідні погодні умови в осінньо-весняний період - 56 жінок (48,7%) та стресові ситуації (в т.ч. післяабортні та післяпологові стани) - 32 (27,8%). Характерним було те, що 90 обстежених пацієнток (78,3%) з приводу ГГ лікувалися спорадично та, як правило, самостійно без застосування етіотропної терапії.

Типова форма РГГ за класифікацією В.В. Чоп'як та співавт. (2006) встановлена 20 (17,4%) обстеженим жінкам, при цьому характерні везикулярні висипання були знайдені лише у 9 (7,8%) випадках, у решти 11 (9,6%) пацієнток клінічною різновидністю типової форми РГГ була її набрякова форма. Серед атипових форм РГГ ми спостерігали: в 32 (27,8%) випадках герпетичне ураження шийки матки, в 21 (18,3%) - сверблячу форму, герпетичні вульвовагініти діагностовано в 17 (14,8%) випадках, в 15 (13,0%) випадках була наявна еритематозна форма захворювання та в 10 (8,7%) - виразкова форма з дрібними дефектами епітелію. За існуючою класифікацією (В.І. Кулаков, 2001; В.В. Чоп'як та співавт., 2006; В.О. То-встановська, І.В. Ус, 2006) легкий ступінь РГГ (1-3 рецидиви на рік із ремісіями не менше 4_х місяців) діагностовано у 66 (57,4%) обстежених, у решти 49 (42,6%) жінок був наявним середній ступінь тяжкості перебігу РГГ (4-6 рецидивів на рік, ремісії 2-3 місяці).

У 72 (62,6%) жінок перед рецидивом ГГ мали місце продромальні явища у вигляді болючості, печії, свербіжу, поколювання, парестезій, при чому в 40 (55,6%) випадках спостерігалось поєднання цих симптомів. Загальноінфекційний синдром під час рецидиву захворювання був наявним у 52 (45,2%) обстежених пацієнток. Характерним було те, що 109 (94,8%) обстежених жінок скаржилися на надмірну вагінальну секрецію, при цьому відмічаючи слизові або серозно-слизові рясні виділення з піхви.

Серологічне дослідження крові на наявність титрів антитіл класу IgG проти ВПГ І і ІІ типів виявило серопозитивність у 100% обстежених хворих. У 62 (53,9%) жінок титри IgG проти ВПГ І-ІІ були в межах 11-35 DU, у 22 (19,1%) - в межах 36-60 DU та у 31 (27,0%) - вище за 60 DU. IgM проти ВПГ І-ІІ типів були наявні в крові лише у 4 (3,5%) жінок. Позитивна ПЛР до антигену ВПГ була позитивною у 48 (41,7%) жінок.

При імунологічному дослідженні до початку лікування у більшості хворих на РГГ жінок виявлені порушення з боку як клітинної, так і гуморальної ланок імунітету, а також порушення ЦП та ІС.

Вони полягали у розвитку Т-лімфопенії різного ступеня виразності та дисбалансу субпопуляційного складу Т-лімфоцитів, який переважно проявлявся в зменшенні числа CD4+-клітин на фоні помірного зниження числа CD8+-лімфоцитів, у зв'язку з чим імунорегуляторний індекс CD4/CD8 у більшості обстежених мав чітку тенденцію до зниження, складаючи в середньому 1,72±0,03 (при показнику контрольної групи 2,02±0,05; P<0,05). Рівень В-лімфоцитів практично не змінювався. Також у обстежених хворих встановлено суттєве зниження показників ФАМ, а саме : ФІ в середньому в 1,8 рази (при показнику групи контролю 28,6±0,8; Р<0,05), ФЧ - в 1,5 рази (при показнику контрольної групи 4,0±0,02; Р<0,05); ІА - в 2,2 рази (група контролю 17,6±0,8; P<0,05), зменшення ІП - в 3,4 рази (контрольна група 26,5±0,8; P<0,05), що свідчить про незавершеність процесів фагоцитозу. Під час рецидиву захворювання у пацієнток відмічалося збільшення концентрації ЦІК у сироватці крові в середньому в 2 рази (група контролю 1,88±0,03; Р<0,05), переважно за рахунок підвищення найбільш токсигенних середньо- (11S-19S) та дрібномолекулярних (<11S) фракцій. У обстежених пацієнток також мала місце дисімуноглобулінемія, яка характеризувалася зниженням рівнів IgА та IgG при паралельному збільшенні вмісту в сироватці крові IgМ, при цьому кратність зниження IgА у обстежених пацієнток склала 1,7 рази, IgG - 1,4, а концентрація IgМ збільшувалась в 1,3 рази стосовно групи контролю (Р<0,05). Порушення ЦП характеризувалися підвищенням вмісту в сироватці крові прозапальних ЦК (ІЛ-1в - в 2 рази, ФНПб - в 2,8 рази) при паралельному зниженні концентрації протизапальних ЦК (ІЛ-4 - в 2 рази та ІЛ-10 - в 2,1 рази). Дисбаланс у системі ІФН проявлявся зниженням у крові обстежених пацієнток концентрації б- та г-ІФН в 2,1 та 1,9 рази відповідно.

Порушення місцевого імунітету урогенітального тракту обстежених пацієнток до початку лікування характеризувалось зменшенням вмісту IgA в 1,6 та sIgA в 1,9 рази порівняльно з показниками групи контролю (Р<0,05) з паралельним збільшенням рівнів IgM та IgG в 3,6 та 1,7 рази відповідно (Р<0,05). Також спостерігалось зниження вмісту в цервікальному слизі та піхвових виділеннях лізоциму, рівень якого у більшості обстежених пацієнток був в 2 рази нижче контрольної групи (контрольна група 14,2±0,41; Р<0,05).

За даними спеціального біохімічного дослідження у обстежених жінок концентрація СМ у сироватці крові до початку лікування становила у середньому 1,12±0,05 г/л, що було в 2,2 рази більше за показник контрольної групи (Р<0,05) (табл. 2). Відмічалась також інтенсифікація процесів ПОЛ, про що свідчило накопичення в крові метаболітів пероксидації ліпідів: рівень МДА в середньому дорівнював 6,6±0,4 ммоль/л, ДК - 14,95±0,5 ммоль/л (Р<0,05). Поряд з цим у більшості обстежених відмічалось пригнічення активності ферментів системи АОЗ - КТ та СОД, внаслідок цього інтегральний індекс Ф був знижений у всіх обстежених в середньому в 3,5 рази (Р<0,05) , що свідчило про недостатність системи АОЗ.

Проведення кореляційного аналізу між деякими показниками дозволило встановити пряму кореляційну залежність між ступенем тяжкості перебігу РГГ і вмістом CD4+ (r=0,66; Р<0,05); між ІП ФАМ та ступенем тяжкості РГГ (r=0,73; Р<0,05); між вмістом в сироватці крові загальних ЦІК і ступенем тяжкості РГГ (r=0,64; p<0,05); між рівнем МДА та СМ (г=0,63; Р<0,05); ДК і СМ (г=0,62; Р<0,05); між рівнем середньо- та дрібномолекулярних ЦІК і концентрацією МДА (г=0,57; Р<0,05).

Також встановлено зворотну кореляційну залежність між числом Т-лімфоцитів і вмістом загальних ЦІК в крові (г=-0,69; Р<0,05), значенням ІП ФАМ і сумою середньо- та дрібномолекулярних ІК (г=-0,67; Р<0,05); між інтегральним показником Ф і рівнем СМ (г=-0,56; Р<0,05); між рівнем МДА та активністю СОД (r=-0,59; Р<0,05); між числом CD4+-клітин і рівнем СМ (г=-0,46; Р<0,05), між ІП ФАМ і рівнем СМ (г=-0,47; Р<0,05).

Проведені спостереження показали, що включення ПО в схему лікування жінок, хворих на РГГ, сприяло скороченню тривалості синдрому загальноінфекційного токсикозу та прискорило ліквідацію місцевих запальних проявів захворювання. Стійкий регрес клінічної симптоматики у хворих основної групи був досягнутий в середньому на 4,9±0,2 доби раніше, ніж у жінок групи порівняння, що було в 2 рази швидше (Р<0,05). Диспансерний нагляд показав, що повноцінна клінічна ремісія РГГ тривалістю не менше одного року серед пацієнток основної групи була досягнута в 50 (86,2%) випадках, тоді як в групі порівняння - в 17 (29,8%), тобто в 2,8 рази рідше (Р<0,05). У 8 (13,8%) пацієнток основної групи, в яких мало місце рецидивування захворювання протягом року, рецидив ГГ виникав у середньому через 9,4±1,2 місяці, причому він перебігав значно швидше та з менш вираженою клінічною симптоматикою. У хворих групи порівняння рецидиви виникали в середньому через 4,9±1,2 місяці, а їх клінічний перебіг достовірно не змінився.

Показово, що через місяць після завершення курсу лікування за даними ІФА у всіх 58 жінок основної групи спостерігалось зниження титрів IgG проти ВПГ І-ІІ типів в середньому в 1,5-2 рази, тоді як у жінок групи порівняння лише в 21 (36,8%) випадку відмічено помірне зниження вказаних титрів (тобто в 2,7 рази менше; Р<0,05). Через місяць після лікування у всіх жінок основної групи ПЛР була негативною; серед жінок групи порівняння позитивна ПЛР протягом місяця після лікування зберігалася у 9 (15,8%) пацієнток. Наприкінці лікування у пацієнток основної групи відмічена позитивна кольпоскопічна динаміка та нормалізація біоценозу піхви у 47 (81,0%) випадках, тоді як в групі порівняння кольпоскопічна картина залишалася практично без динаміки, а показники біоценозу - на вихідному рівні, що й обумовлювало наявність у 35 жінок (61,4%) даної групи дисбіозу піхви на момент закінчення лікування.

При аналізі патогенетичних механізмів, які обумовлюють позитивний вплив запропонованої схеми лікування на клінічний перебіг РГГ, встановлено, що у пацієнток основної групи відмічена чітко виражена позитивна динаміка імунологічних показників (табл. 1). При цьому в 53 (91,4%) випадках у них виявлено істотне підвищення числа лімфоцитів з фенотипами CD3+ і CD4+ (тотальна популяція Т_клітин і число Т-хелперів), що обумовлювало підвищення значення імунорегуляторного індексу CD4/CD8, середнє значення якого на момент закінчення лікування в основній групі достовірно не відрізнялося від групи контролю (Р>0,05). Тенденцію до нормалізації кількісних показників Т-клітинної ланки імунітету у пацієнток основної групи відмічено з одночасним підвищенням показників ФАМ при їх початково зниженому рівні, особливо фази перетравлення (зростання показника в 3,6 разів; Р<0,05). В основній групі також мала місце позитивна динаміка ряду гуморальних чинників - істотне зниження рівня ЦІК (в середньому в 1,6 рази; Р<0,05), яке супроводжувалося тенденцією до нормалізації їх молекулярного складу. При цьому процентний вміст фракцій ІК з різною молекулярною масою після закінчення лікування у 43 (74,1%) пацієнток достовірно не відрізнявся від показників групи контролю, а в 15 (25,9%) випадках відмічена чітко виражена тенденція до їх нормалізації. Разом з цим мала місце чітко виражена позитивна динаміка вмісту сироваткових імуноглобулінів, більш виражена для IgА, кратність зростання якого склала 1,5 рази (Р<0,05). Концентрація IgG перевищувала початковий рівень в середньому в 1,4 рази, а рівень IgM зменшувався в 1,3 рази (Р<0,05). Крім того, відмічена чітко виражена позитивна динаміка показників ЦП, яка характеризувалася достовірним зниженням концентрації прозапальних ЦК (ФНПб, ІЛ-1в) з паралельним підвищенням вмісту в сироватці крові протизапальних ЦК (ІЛ-4 та ІЛ-10) у жінок основної групи: кратність зниження рівня ФНПб у сироватці крові склала 2,5 рази, а ІЛ-1в - 1,9 рази (Р0,05); рівні ІЛ-4 та ІЛ-10 збільшилися в середньому в 1,9 рази (Р0,05). Також у пацієнток основної групи відмічено значне покращення показників системи інтерфероногенезу, що документувалось підвищенням концентрації б-ІФН та г-ІФН в 2 та 1,9 рази відповідно (Р<0,05).

Також встановлено позитивний вплив запропонованої схеми лікування на показники місцевого імунітету у жінок основної групи. Це характеризувалося достовірним зростанням рівнів IgA, sIgA (в 1,6 та 2 рази відповідно; Р<0,05) при паралельному зниженні рівнів IgM та IgG (в 2,9 та 1,7 рази відповідно; Р<0,05) як у слизу цервікального каналу, так і в піхвових виділеннях. Також відмічено підвищення концентрації лізоциму у слизу цервікального каналу та піхвових виділеннях в 2 рази у порівнянні з вихідними показниками (Р<0,05).

Разом з позитивним впливом на імунологічні показники у більшості обстежених пацієнток основної групи відмічена також достатньо швидка ліквідація СМІ, зменшення процесів ПОЛ при їх початковому підвищеному рівні, підвищення активності ферментів системи АОЗ - КТ і СОД (табл. 2). Показово, що у хворих основної групи під впливом лікування, яке проводилось, відбувалося істотне зниження рівня СМ - в 2,4 рази (Р<0,05), помірне - вмісту ДК і МД, тобто проміжних і кінцевих продуктів ПОЛ, в 1,4 та 1,3 рази відповідно (Р<0,05). При цьому на момент закінчення лікування рівні вивчених показників знижувалися до меж аналогічних показників групи контролю відповідно у 53 (91,4%) та 47 (81,0%) хворих основної групи. Зниження рівня пероксидації ліпідів біомембран у хворих основної групи супроводжувалося чітко вираженою тенденцією до підвищення активності ферментів системи АОЗ, в середньому активність КТ у пацієнток з РГГ після закінчення лікування з включенням ПО перевищувала початковий показник в 1,3 рази, активність СОД - в 1,4 рази (Р<0,05). Інтегральний індекс Ф у пацієнток основної групи на момент закінчення лікування був вище початкового в 2,3 рази (P<0,05).

Вивчення віддалених результатів проведеного лікування в ході диспансерного нагляду з проведенням повторних імунологічних та біохімічних обстежень впродовж 1 року після закінчення лікування показало, що у більшості пацієнток основної групи досягнуті добрі та задовільні результати лікування РГГ. У всіх 58 пацієнток основної групи протягом перших 6 місяців після лікування вивчені показники загального та місцевого імунітету залишалися близькими до аналогічних показників контрольної групи. Протягом річного терміну спостереження вивчені показники загального імунітету залишалися близькими до показників групи контролю у 50 (86,2%) жінок, а місцевого імунітету - у 48 (82,8%) пацієнток основної групи. Повторні спеціальні біохімічні дослідження протягом терміну спостереження дозволили відмітити подальше поліпшення вивчених показників: через 6 місяців після закінчення лікування у 55 (94,8%) жінок основної групи вміст в крові ДК та МДА, активність КТ та СОД були у межах аналогічних показників контрольної групи (Р>0,05), що дозволило інтегральному індексу Ф також наблизитися до аналогічного показника групи контролю (Р>0,05). Протягом 1 року диспансерного спостереження вивчені біохімічні показники у 47 (81,0%) пацієнток основної групи залишалися на досягнутих рівнях.

У жінок групи порівняння тенденція до нормалізації вивчених імунологічних показників була менше вираженою, і тому не відмічено суттєвого їх покращення: зберігалися ознаки помірно вираженого імунодефіцитного стану, залишалися зниженими показники ФАМ, підвищеним рівень ЦІК, зберігалися прояви дисімуноглобулінемії. Також не відмічено достовірного покращення з боку вивчених показників ЦП та ІС. Після завершення лікування у пацієнток групи порівняння показники місцевого імунітету урогенітального тракту відрізнялися як відносно показників контрольної групи, так і відносно відповідних показників основної групи (табл. 2). З боку вивчених біохімічних показників відмічалася аналогічна тенденція: зберігалися підвищеними показники ПОЛ, зниженою активність ферментів системи АОЗ, підвищеним рівень СМ (табл. 2). Протягом річного терміну спостереження вивчені показники загального імунітету залишалися близькими до показників групи контролю лише у 17 (29,8%) жінок групи порівняння, місцевого імунітету - у 12 (21,1%), метаболічного гомеостазу - у 9 (15,8%) пацієнток, що, мабуть, дозволяє пояснити більший відсоток випадків рецидивів ГГ серед жінок даної групи - 40 (70,2%).

Таким чином, запропонований спосіб лікування жінок, хворих на РГГ, позитивно впливає на клінічний перебіг захворювання, сприяє нормалізації більшості імунологічних показників, ліквідації порушень місцевого імунітету та зниженню проявів СМІ, що свідчить про патогенетичну обґрунтованість і доцільність використання в комплексній терапії РГГ у жінок репродуктивного віку поліоксидонія - препарату з імунокоригуючими, антиоксидантними та детоксикуючими властивостями.

Висновки

В дисертації наведено теоретичне узагальнення та запропоновано нове практичне вирішення актуальної наукової задачі гінекології - підвищення ефективності лікування жінок репродуктивного віку, хворих на рецидивуючий генітальний герпес (РГГ), шляхом удосконалення лікувальних заходів, спрямованих на зниження частоти рецидивів генітального герпесу (ГГ), нормалізацію імунологічної реактивності організму та відновлення метаболічного гомеостазу, на підставі застосування сучасного імуноактивного препарату поліоксидонію в лікувальній схемі при рецидиві захворювання.

1. Ретроспективний аналіз довів, що у жінок із запальними захворюваннями урогенітального тракту в 71,4% випадків має місце інфікування ВПГ. У 55,5% жінок, інфікованих ВПГ, обтяжений акушерський анамнез (викидні в різні терміни гестації, передчасні пологи, анте- або інтранатальна загибель плода, вагітності малих строків, що не розвиваються, анембріонії, вади розвитку плода). Серед гінекологічної патології превалювали: гострі вагініти - 82,4% та вульвіти - 70,9%; рецидивуючі вагініти - 50,1% та вульвіти - 22,1%; бактеріальний вагіноз - 77,9%, ендоцервіцити - 61,9%, хронічні сальпінгоофорити - 47,3%, ерозії шийки матки - 41,7%, непліддя - 18,8%, ЗПСШ - 12,0%.

2. За даними проспективного аналізу встановлено, що при РГГ превалює атиповий перебіг захворювання - 82,6% випадків, типова форма спостерігалась у 17,4%. Легкий ступінь РГГ встановлений у 57,4% жінок, середній ступінь - у 42,6%. Рецидив ГГ в 62,6% випадках перебігає з продромальним періодом, в 45,2% - із загальноінфекційними симптомами та в 53,9% розвивається на тлі дисбіозу піхви.

3. Встановлено, що у обстежених жінок під час рецидиву ГГ мають місце Т-лімфопенія зі зниженням кількості СD3+-клітин на 15% (Р<0,05), зниження СD4+-лімфоцитів в 1,3 та імунорегуляторного індексу в 1,2 рази (Р<0,05), а також достовірне пригнічення показників ФАМ на тлі дисімуноглобулінемії сироватки крові зі зниженням рівнів IgА в 1,7 та IgG в 1,4 рази (Р<0,05) при паралельному збільшенні вмісту IgМ в 1,3 рази (Р<0,05), підвищення вмісту в крові ЦІК у середньому в 2 рази (Р<0,05).

4. У жінок, хворих на РГГ, має місце дисбаланс цитокінового профілю з підвищенням вмісту в крові прозапальних цитокінів (ФНПб в 2,8 та ІЛ-1в в 2 рази; Р<0,05) на тлі недостатності протизапальних (ІЛ-4 в 2 та ІЛ-10 в 2,1 рази; Р<0,05), а також пригнічення показників системи інтерферону - зниження рівня б-ІФН в 2,1 та г-ІФН в 1,9 рази (Р<0,05). Також встановлено пригнічення місцевого імунітету - зниження вмісту IgА в 1,6, sIgА в 1,9 та лізоциму в 2 рази (Р<0,05) в піхвовому вмісті та цервікальному слизі.

5. У жінок, хворих на РГГ, під час рецидиву встановлено підвищення рівня СМ у крові в 2,2 рази (Р<0,05), що свідчить про наявність у них СМІ, на тлі активації процесів ліпопероксидації (накопичення у крові продуктів ПОЛ - ДК в 1,6 та МДА в 1,7 разів; Р<0,05) та пригнічення функціональних спроможностей ферментної ланки системи АОЗ (зниження активності КТ в 1,4 та СОД в 1,5 разів; Р<0,05).

6. Розроблена схема лікування РГГ у жінок репродуктивного віку із застосуванням імуноактивного препарату з антиоксидантними та детоксикуючими властивостями сприяє прискоренню в 2 рази клінічного одужання при рецидиві (Р<0,05), обумовлює нормалізацію показників загального та місцевого імунітету, прискорює ліквідацію проявів СМІ, зменшує активність ліпопероксидації та підвищує спроможність системи АОЗ, забезпечує стійку клініко-лабораторну ремісію захворювання - у 86,2% пацієнток відсутні рецидиви протягом диспансеризації, у 13,8% - знижена частота рецидивування. Вищенаведене свідчить про патогенетичну обґрунтованість і доцільність використання розробленої схеми при лікуванні РГГ у жінок репродуктивного віку та дозволяє рекомендувати її до застосування в практичній гінекологічній службі.

Практичні рекомендації.

1. Жінкам, хворим на рецидивуючий генітальний герпес, з метою оптимізації лікування доцільно включати до загальноприйнятої терапії сучасний імуноактивний препарат з антиоксидантною та детоксикуючою дією - поліоксидоній внутрішньом'язово по 6 мг 1 раз на добу через день, на курс 10 ін'єкцій (60 мг) препарату. Пацієнткам з герпетичним ураженням шийки матки поряд із внутрішньом'язовим введенням доцільно додатково призначати даний препарат інтравагінально у вигляді супозиторієв, по 6 мг активної речовини в кожному, 1 раз на добу на ніч, протягом 5 діб поспіль (90 мг препарату на курс лікування).

2. Для визначення ефективності лікування доцільно простежити динаміку наступних показників: відносний та абсолютний вміст у крові загальних Т-лімфоцитів (CD3+), Т-хелперів (CD4+) та Т-супресорів (CD8+) з визначенням імунорегуляторного індексу (CD4/CD8); рівень середніх молекул у крові; концентрацію в крові циркулюючих імунних комплексів; співвідношення вмісту в крові цитокінів з прозапальною (ФНПб, ІЛ-1в) та протизапальною (ІЛ-4, ІЛ-10) активністю; рівні б- та г-інтерферонів у крові.

3. Лабораторними критеріями ефективності лікування можуть служити підвищення відносного та абсолютного вмісту CD3+ та CD4+-лімфоцитів, зростання імунорегуляторного індексу, зниження рівня середніх молекул, зменшення концентрації циркулюючих імунних комплексів (особливо середньо- та дрібномолекулярної фракцій), зниження вмісту прозапальних цитокінів з паралельним підвищенням протизапальних та зростання рівнів б- і г-інтерферонів у крові.

Література

1. Черкасова В.С. Вплив поліоксидонію на показники пероксидації ліпідів та стан системи антиоксидантного захисту у жінок репродуктивного віку, хворих на рецидивуюций генітальний герпес / В.С. Черкасова, В.В. Сімрок // Український медичний альманах. - 2007. - Т. 10, № 4. - С. 188 - 191.

2. Черкасова В.С. Вплив поліоксидонію на показники макрофагальної фагоцитуючої системи у жінок репродуктивного віку, хворих на рецидивуючий генітальний герпес / В.С. Черкасова, В.В. Сімрок // Український медичний альманах. - 2007. - Т. 10, № 5. - С. 191 - 193.

3. Черкасова В.С. Вплив сучасного імуноактивного препарату поліоксидонію на цитокіновий профіль у жінок репродуктивного віку, хворих на рецидивуючий генітальний герпес / В.С. Черкасова // Український медичний альманах. - 2008. - Т. 11, № 1. - С. 163 - 167.

4. Черкасова В.С. Корекція порушень клітинного імунітету поліоксидонієм у жінок репродуктивного віку, хворих на рецидивуючий генітальний герпес / В.С. Черкасова, В.В. Сімрок // Український медичний альманах. - 2008. - Т. 11, № 2. - С. 164 - 167.

5. Черкасова В.С. Вплив поліоксидонію на інтерфероновий статус у жінок репродуктивного віку, хворих на рецидивуючий генітальний герпес / В.С. Черкасова, В.В. Сімрок // Педіатрія, акушерство, гінекологія. - 2008. - № 1.- С. 111 - 113.

6. Черкасова В.С. Клінічна ефективність імуноактиватора поліоксидонію в лікуванні рецидивуючого генітального герпесу у жінок репродуктивного віку / В.С. Черкасова // Актуальні проблеми акушерства і гінекології, клінічної імунології та медичної генетики : зб. наук. праць. - Київ - Луганськ, 2008. - Вип. 15. - С. 80 - 84.

Размещено на Allbest.ru