Нейропротективна дія конденсованих похідних триазинонів при моделюванні гострого порушення мозкового кровообігу

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Вступ

Актуальність теми. Проблема ішемічного інсульту на сьогодні набуває все більшої актуальності. В індустріально розвинених країнах інсульт займає 2-3 місце в структурі загальної смертності населення та є основною причиною стійкої втрати працездатності [Є.І. Гусєв, 2003, E.S. Roach et al., 2008, B. Halstrom, 2008]. Пусковою ланкою ішемічної загибелі нейронів є енергетичний дефіцит, ініціюючий глутамат-кальцієвий каскад - вивільнення збуджуючих аміноацидергічних нейротрансміттерів - аспартату та глутамату й внутрішньоклітинне накопичення іонів кальцію (ІІ) [Є.І. Гусєв, 2003, Carmichael, 2008]. Процеси, які почалися у перші години мозкового інсульту та лежать в основі глутамат-кальцієвого каскаду (зміни метаболізму глутамату та кальцію, оксидативний стрес, гіперпродукція NO) індукують віддалені наслідки ішемії - реакцію геному зі включенням генетично-запрограмованих молекулярних механізмів, дисфункцію астроцитарного та мікрогліального пулів, розвиток імунних змін та ініціацію нейроапоптозу [Є.І. Гусєв, 2003, L.J. Martin, 2008].

Концепція нейропротекції дозволяє виділити два основні напрямки терапії мозкових інсультів. Первинна нейропротекція спрямована на переривання швидких механізмів некротичної смерті клітин - реакцій глутамат-кальцієвого каскаду (антагоністи NMDA й АМРА рецепторів та блокатори кальцієвих каналів - ремацемід, релутек, німотоп та ін.) [Є.І. Гусєв, 2003, В.Й. Мамчур, 2006, І.Ф. Бєленічев, 2007, C.A. Chapman, 2008]. Вторинна нейропротекція спрямована на зменшення віддалених наслідків ішемії - на блокаду прозапальних цитокінів, молекул клітинної адгезії, гальмування оксидативного стресу, нормалізацію нейрометаболічних процесів, інгібування апоптозу (антиоксиданти, ноотропи, нейропептиди - емоксипін, тіотриазолін, гліцин, пірацетам, тіоцетам, церебролізин, кортексин, цереброкурін тощо) [І.А. Мазур, 2003, І.Ф. Бєленічев, 2006, Є.Л. Левицький, 2008].

Незважаючи на певні успіхи, досягнуті в лікуванні мозкових інсультів, ця проблема все ще є досі актуальною. Сучасні нейропротектори не завжди виявляють терапевтичну ефективність в умовах клініки, мають ряд побічних ефектів при тривалому застосуванні, у зв'язку з відсутністю вірогідного лікувальної дії їх неможливо застосовувати у гострий період ГПМК [Є.І. Гусєв, 2003, V. Degos, 2008]. Сьогодні ведеться пошук більш нових нейропротекторів серед різних азагетероциклічних систем. Дослідженнями, проведеними протягом останніх 20 років в Запорізькому державному медичному університеті, Інституті фармакології та токсикології АМН України, Вінницькому національному медичному університеті ім. М.І. Пирогова, Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського, встановлена наявність високої антиоксидантної, протиішемічної та нейропротективної активності серед похідних 4-амінохіназоліну, 4-гідразинохіназоліну, хіназолону-4 [І.Д. Сапегін, 2004, І.А. Мазур, 2006-2008, І.Ф. Бєленічев, 2006-2008, Ю.І. Губський, 2004, С.І. Коваленко, 2006-2008, Г.І. Степанюк, 2007]. У зв'язку з цим особливий інтерес у плані пошуку високоефективних нейропротекторів становлять похідні, отримані на основі 4-гідразинохіназоліну - [1,2,4]-триазинони, що й визначає перспективність проведення досліджень сполук цього ряду.

Мета дослідження. На основі експериментальних досліджень нових конденсованих похідних [1,2,4]-триазинонів визначити найбільш активну сполуку з нейропротективною дією.

Завдання дослідження:

1. Провести дослідження антиоксидантної активності в дослідах in vitro, протигіпоксичної та антиамнестичної активності 23 конденсованих похідних [1,2,4]-триазинонів у дослідах in vivo. Виявити закономірність «структура-дія».

2. Речовину, якій притаманна висока антиоксидантна активність у дослідах in vitro, протигіпоксична та антиамнестична активність у дослідах in vivo та перевищує за силою дії фармакологічні стандарти (емоксипін, тіотриазолін, пірацетам) дослідити в умовах моделювання порушень мозкового кровообігу.

3. Встановити дію найбільш активної сполуки на ступінь неврологічних (за шкалою С.Р. McGrow) та когнітивних (за тестом УРПУ) порушень в порівнянні з емоксипіном, тіотриазоліном та пірацетамом при двосторонній оклюзії загальних сонних артерій, внутрішньомозковому введенні аутокрові та фототромбозі судин кори мозку.

4. Вивчити дію найбільш активної сполуки на деякі показники оксидативного стресу та антиоксидантної системи (активність СОД, вміст маркерів ОМБ, каталази, ГПР, рівень МДА, концентрації стабільних метаболітів NO, рівень активності NO-синтази) та вуглеводно-енергетичного метаболізму (вміст пірувату, малату, лактату, АТФ, АДФ, АМФ), активність ГАМК-ергічної системи (ГАМК, глутамату, ГДК) у порівнянні з референс-препаратами при двосторонній оклюзії сонних артерій та внутрішньомозковому введенні аутокрові.

5. Вивчити вплив найактивнішої сполуки в порівнянні з референс-препаратами на морфофункціональний стан нейронів сенсомоторної зони кори головного мозку, а також на експресію, у цій зоні, генів раннього реагування c-fos при двосторонній оклюзії сонних артерій та внутрішньомозковому введенні аутокрові.

1. Матеріали та методи досліджень

У наших дослідженнях використовувалися методи оцінки антиоксидантної активності (АОА) сполук in vitro, які відрізняються за механізмом ініціації вільнорадикальних процесів, субстратів окиснення та маркерних продуктів

Антиоксидантну активність сполук при неферментативному ініціюванні ВРО тестували за ступенем гальмування МДА суспензії яєчних ліпопротеїдів при додаванні солей двовалентного феруму [Г.I. Клебанов та ін., 1999, Ю.І. Губський та ін., 2002]. Антиоксидантну активність сполук за інгібуванням супероксидрадикалу оцінювали за ступенем гальмування аутоокиснення адреналіну в адренохром у лужному середовищі [Ю.І. Губський та ін., 2002]. Антиоксидантну активність сполук за інгібуванням нітроген монооксиду тестували за ступенем гальмування окиснення аскорбінової кислоти при 265 нм. Індукцію нітроген монооксиду здійснювали опроміненням водних розчинів натрій нітропрусиду (10 мМ) та аскорбінової кислоти (40 мМ) джерелом світла потужністю 300 Вт з довжиною хвилі 425 нм [Ю.І. Губський та ін., 2002].

Антиоксидантну активність сполук за інгібуванням окисної модифікації білків (ОМБ), викликаної реактивом Фентона, оцінювали за ступенем гальмування утворення 2,4-динітрофенілгідразонів - альдегідних та карбоксильних груп [B. Halliwell, 1999].

Вивчення антиоксидантної активності сполук в умовах «нітрозуючого стресу» оцінювали за ступенем гальмування утворення 2,4-динітрофенілгідразонів - альдегідних та карбоксильних груп та за підвищенням активності СОД в супернатанті головного мозку білих щурів. Для моделювання нітрозуючого стресу використовували динітрозольний комплекс ферум(ІІ)-цистеїну (DNIC) [А.Ф. Ванін, 1998].

Про ступінь антигіпоксичної активності робили висновки на основі подовження часу до першого апное у тварин, яких поміщали до герметичного контейнеру [К.П. Іванов, 1988; Є.А. Ільїн, 1966]. Про наявність антиамнестичної активності свідчило збереження навички в тесті умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ) при введенні атропіну (40 мг/кг внутрішньоочеревинно) [Я. Буреш, О. Бурешова, 1991, М.Я. Головенко, 2002].

Експериментальна частина виконана на 770 статевозрілих білих нелінійних щурах обох статей, масою 200-250 г, 60 монгольських піщанках (гербілах) масою 45-60 г та 365 білих безпородних мишах масою 18-20 г. Тварини отримані з віварію ЧП «Біомодельсервіс». Тварини знаходилися на стандартному раціоні харчування, в умовах природної зміни дня і ночі. Усі експериментальні процедури здійснювали відповідно до Методичних рекомендацій ДФЦ МОЗ України [О.В. Стефанов, 2001], вимог Європейської конвенції із захисту хребетних тварин (Страсбург, 1986) та Статуту Української асоціації з біоетики та норм GLP (1992). Евтаназію тварин проводили шляхом декапітації під наркозом (тіопентал-натрій, 40 мг/кг).

Оскільки метою нашої роботи було дослідження нейропротективної активності синтезованих сполук, то необхідно було використовувати експериментальні моделі, адекватні клінічним проявам інсульту. Таким вимогам відповідає модель необоротної однобічної (гербіли) та білатеральної (білі щури) оклюзії загальних сонних артерій [С.Р. McGrow, 1977, О.В. Стефанов, 2002]. Внутрішньомозковий крововилив (ВК) моделювали введенням аутокрові в область внутрішньої капсули та стріопалідарних ядер [S. Takizawa, 1991, J.C. Grotta, 2007]. Двосторонній фокальний ішемічний осередок в лобовій частині кори головного мозку щурів створювали методом фотохімічної ішемії [B.D. Watson et al., 1985]. Ця методика заснована на принципі фотохімічної стимуляції утворення тромбів у судинах мозку щурів при взаємодії світлового променя з попередньо введеним до кровоносного русла флюоресцентним барвником - бенгальським рожевим.

Усі досліджувані речовини вводили тваринам у вигляді суспензії з Твіном-80 внутрішньошлунково один раз на добу, починаючи з виходу щурів із наркозу протягом 4 діб (гострий період ішемічного та геморагічного інсульту) та 18 діб (відновлювальний період). Досліджувалося похідне [1,2,4]-триазинонів - бензиловий естер 2-(3,4-дигідро-3-оксо-2Н-[1,2,4]-триазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти (КО-17) - у дозі 10 мг/кг. Препарати порівняння вводили в дозах: пірацетам - 500 мг/кг, тіотриазолін - 50 мг/кг, емоксипін - 100 мг/кг.

У тварин з гострим порушенням мозкового кровообігу оцінювали реакції орієнтовно-дослідницької поведінки в тесті «відкрите поле». У щурів упродовж 3 хвилин реєстрували горизонтальну (число квадратів, які перетинала тварина), вертикальну (число вертикальних рухів) та дослідницьку (число заглядань у «нірки») активність [Я. Буреш, О. Бурешова, 1991].

Когнітивний дефіцит експериментальних тварин оцінювали за їх здатністю до навчання та запам'ятовування аверсивного стимулу в тесті УРПУ [Я. Буреш, О. Бурешова, 1991], який проводили після закінчення спостереження у відновлювальний період порушення мозкового кровообігу.

Вираженість неврологічного дефіциту визначали за шкалою McGrow [С.Р. McGrow, 1977] протягом усього часу спостереження. Тяжкість стану визначали за сумою відповідних балів при щоденному тестуванні.

Для оцінки ступеня ішемічного пошкодження тканин мозку та ефективності фармакологічної корекції проводили біохімічні дослідження тканин головного мозку. Головний мозок гомогенізували в сольовому ізотонічному розчині (0,15 М KCl) при охолодженні (до 4 °С) за допомогою скляного гомогенізатора у співвідношенні 1 : 40. Після відділення ядер та незруйнованих клітин (1000g) методом диференційного центрифугування (15000g) виділялася цитозольна фракція [М.І. Прохорова, 1982]. Для оцінки інтенсивності ВРО в тканинах головного мозку визначали ступінь окислювальної модифікації білків (ОМБ) [В. Halliwell, 1999] та рівень малонового диальдегіду (МДА) [Л.І. Андрєєва, 1988].

Стан антиоксидантної системи визначали за показниками активності супероксиддисмутази (СОД) [С. Чеварі, 1988], каталази [М.А. Королюк, 1988] та ГПР у тканинах мозку [М.І. Прохорова, 1982].

Також вивчали рівень нітритів у головному мозку [М.В. Горбунов, 1995] та активність NO-синтази [В.П. Реутов, 1999, Ю.М. Колесник, 2005, М. Feelisch et al., 2008].

Процеси вуглеводно-енергетичного обміну та окислення в циклі Кребса в головному мозку оцінювали за рівнем аденілових нуклеотидів (АТФ, АДФ, АМФ) [Н.Б. Захарова, 1980], лактату, малату [М.І. Прохорова, 1982], активності сукцинатдегідрогенази (СДГ) та цитохром-С-оксидази (ЦХО) [В.С. Асатіані, 1969].

Стан ГАМК-ергічної системи головного мозку вивчали за концентрацією гліцину, ГАМК, глутамату та активністю глутаматдекарбоксилази (ГДК) [В.А. Розанов, 1980, М.І. Прохорова, 1982].

Здатність досліджуваних сполук підвищувати виживаність нейронів в умовах глутаматної ексайтотоксичності досліджували in vitro на суспензії нейрональних клітин [М.І. Прохорова, 1982], до якої додавали глутамінову кислоту (100 мкмоль) або N-метил-D-аспартат (200 мкмоль) [О.О. Болдирев, 2000]. Гостру токсичність визначали методом Кербера в модификації А.О. Лойта [А.О. Лойт, М.Ф. Савченков, 1996].

Для проведення морфометричних та гістоімунохімічних досліджень тканини головного мозку експериментальних тварин поміщали на 24 години у фіксатор Буена та після стандартної гістологічної проводки тканину вміщали у парафін [Е. Пірс, 1962].

Для вивчення морфометрії нейронів зрізи фарбували для визначення нуклеїнових кислот галоціанін-хромовими галунами за Ейнарсоном [Е. Пірс, 1962]. Для виявлення експресії c-fos у сенсомоторній зоні фронтальної кори використовували імуногістохімічний метод непрямої імунофлюоресценції [A.P. Johnstone, 1997]. Зображення Fos-імунопозитивних нейронів сенсомоторної зони, які отримували на мікроскопі, за допомогою високочутливої відеокамери COHU-4922 (COCHU Inc., США) вводили до комп'ютерної програмно-апаратної системи цифрового аналізу зображення VIDAS [Y.M. Kolesnik et al., 2002]. Статистичну обробку даних проводили з використанням параметричного критерію t-Стьюдента, однофакторного дисперсійного аналізу (ANOVA), непараметричного U-критерію у рамках програми MS Excell. Вірогідними вважали відмінності з рівнем значення більше 95% [Л. Закс, 1976].

2. Результати досліджень та їх обговорення

Пошук антиоксидантної, антиамнестичної та протигіпоксичної активності проводили серед 23 сполук - конденсованих похідних [1,2,4]-триазинонів: 1,2,4-триазину, [(3Н-хіназолін-4-іліден)гідразино]оцтової кислоти, [1,2,4]-триазино[2,3-с]хіназоліну, [1,2,4]-триазино[4,3-с]хіназоліну, синтезованих на кафедрі фармацевтичної хімії ЗДМУ (зав. каф. проф. І.А. Мазур) під керівництвом д.фарм.н., проф. С.І. Коваленко.

Фармакологічним скринінгом антиоксидантної активності in vitro, протигіпоксичної та антиамнестичної активності in vivo серед 23 конденсованих похідних [1,2,4]-триазинонів виявлено найбільш активну сполуку - бензиловий естер 2-(3,4-дигідро-3-оксо-2Н-[1,2,4]-триазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти (КО-17), яка за силою дії перевищувала фармакологічні стандарти - емоксипін, тіотриазолін та пірацетам.

При вивченні гострої токсичності було встановлено, що сполука КО-17 належить до IV класу токсичності (малотоксичні речовини) при внутрішньошлунковому введенні щурам (ЛД50 при внутрішньошлунковому введенні 2233 мг/кг).

Експериментально (гіпоксичний тест, антиамнестична активність) було виявлено, що ефективна доза КО-17 складає 10 мг/кг. Введення КО-17 у дозі 10 мг/кг експериментальним тваринам з перев'язкою загальних сонних артерій та ВК призводило до зниження летальності на 40%-50%. У групах тварин, які отримували КО-17 протягом усього експерименту, прояв неврологічних порушень за шкалою McGrow був на 11-12 балів вірогідно менший, ніж у групах нелікованих тварин. За ступенем зниження неврологічних порушень у гострий період експериментальної патології сполука КО-17 перевищувала, як пірацетам, так і тіотриазолін. Нами було встановлено, що певну роль у реалізації нейропротективного ефекту КО-17 відіграє антиоксидантна дія. Введення КО-17 знижувало утворення стабільного метаболіту нітроген монооксиду - нітрит-аніону (53,6%-44%) в тканинах головного мозку експериментальних тварин з ГПМК, а активність NO-синтази на 46,6%. У групах тварин з двосторонньою перев'язкою загальних сонних артерій та ВК, які отримували КО-17, активність СОД збільшувалася порівняно з контрольними значеннями в 2-3 рази, каталази на 200%-112%, глутатіонпероксидази на 124%-56,6%. Встановлено інгібуючий вплив КО-17 на інтенсивність ОМБ у тканинах мозку, що виявлялося у зниженні АФГ (42,3%-70%), КФГ (40%-82%) та МДА (54%-60%) в мозку щурів. Курсове призначення тваринам з перев'язкою загальних сонних артерій та ВК КО-17 зменшувало ступінь енергетичного дефіциту за рахунок інтенсифікації окислювальної продукції АТФ, інтенсифікації реакцій циклу Кребса (малат, ізоцитрат, СДГ, цитохром-С-оксидаза); знижувало «витрату» інтермедіатів ГАМК-шунта в енергообміні, збільшувало концентрацію гальмівних амінокислот (ГАМК - 113,4% та 62%), знижувало активність анаеробного гліколізу та утворення лактату (42,3% та 30%) в головному мозку тварин. Особливої уваги заслуговує той факт, що КО-17 при моделюванні ГПМК знижує загибель нейронів сенсомоторної зони кори (збільшення щільності та площі нейронів) на 4 добу, а на 18 добу підвищує їх функціональну активність (збільшення вмісту РНК), зменшує щільність апоптично та некротично змінених нейронів (у 2,33 та 1,67 рази) (p0,05). Гени раннього реагування с-fos відіграють важливу роль у регуляції загибелі нейронів, активації репаративних процесів у ішемізованому мозку [Ю.І. Губський та ін., 2008 C.H. Liu, 2007]. Підвищення під дією КО-17 кількості с-fos-позитивних нейронів у мозку тварин із ГПМК (у 3,5-2,4 рази) на 4 та 18 добу (в 1,86-2,05 рази) досліджень (p0,05) свідчить про гальмування відстрочених механізмів загибелі [S. Elmore, 2007] та посилення постішемічних репаративних процесів у головному мозку [Ю.І. Губський, 2008, M. Lahne, 2008]. У групах тварин із ГПМК, які отримували КО-17, морфофункціональні показники нейронів були кращими (р0,05), ніж у групах, які отримували тіотриазолін, емоксипін та пірацетам.

У серії експериментів in vitro при моделюванні глутаматної ексайтотоксичності було встановлено, що КО-17 в концентрації 10 мкМ знижував кількість дегенеруючих нейронів в інкубаційному середовищі при дії токсичних концентрацій глутамату та NMDA. За цим показником сполука КО-17 перевищувала (р0,05) тіотриазолін та емоксипін.

Призначення тваринам з фотоіндукованим тромбозом судин лобної кори на 4 добу експерименту КО-17 (10 мг/кг) знижувало рівень КФГ на 65%, нітрит-аніону на 48% та підвищувало активність СОД на 130% (р0,05). За ступенем виявлення цього ефекту КО-17 перевищувала тіотриазолін, емоксипін та пірацетам. Введення КО-17 експериментальним тваринам знижувало неврологічні порушення (на 3,26 балів за шкалою С.P.McGrow), підвищувало збереження УРПУ у 3,6 рази на 9 добу (р0,05). За ступенем зниження неврологічних порушень КО-17 вірогідно перевищувало емоксипін, тіотриазолін та пірацетам, а за збереженням УРПУ - тіотриазолін та пірацетам. Отже, отримані результати свідчать про те, що нейропротективна дія конденсованого похідного [1,2,4]-триазинонів - КО-17 при моделюванні ГПМК спрямована на гальмування окисної модифікації білка, зниження рівня нітрит-іонів, підвищення активності СОД, збільшення окисної продукції АТФ в ішемізованому мозку. Також нейропротективна дія КО-17 спрямована на зниження загибелі нейронів та підвищення їх функціональної активності. За силою нейропротективної дії КО-17 перевищує пірацетам, емоксипін та тіотриазолін.

Висновки

протигіпоксичний неврологічний триазинон емоксипін

У роботі, присвяченій актуальній проблемі сучасної фармакології - пошуку ефективних засобів терапії мозкових інсультів серед нових конденсованих похідних [1,2,4]-триазинонів, на основі експериментальних досліджень in vitro та in vivo встановлена доцільність застосування бензилового естеру 2-(3,4-дигідро-3-оксо-2Н-[1,2,4]-триазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти (сполуки КО-17) як потенційного нейропротективного засобу.

1. У скринінгових дослідженнях in vitro та in vivo серед 23 конденсованих похідних [1,2,4]-триазинонів виявлено сполуку - бензиловий естер 2-(3,4-дигідро-3-оксо-2Н-[1,2,4]-триазино[4,3-c]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти (КО-17), яка за силою антиоксидантної дії перевищує референтні препарати - тіотриазолін та емоксипін, а за ступенем вираженості протигіпоксичної та антиамнестичної активності - пірацетам та емоксипін.

2. Аналіз взаємозв'язку «структура-дія» серед 23 конденсованих похідних [1,2,4]-триазинонів показав, що наявність та сила антиоксидантної, протигіпоксичної та антиамнестичної активності залежить від характеру замісника у триазиновому фрагменті молекули. Так, введення у положення 4 молекули [1,2,4]триазино[4,3-с]хіназоліл-3-она бензилоксикарбонілметильного радикалу призводить до посилення активності.

3. Пероральне введення КО-17 (у дозі 10 мг/кг) протягом 4 діб щурам з двосторонньою оклюзією сонних артерій та внутрішньомозковим крововиливом призводило до вірогідного зниження (p0,05) рівня МДА (54%-60%), АФГ (42,3%-70%), КФГ (40%-82%), нітрит-аніону (53,6%-44%), значному підвищенню активності СОД (у 2,5 рази), каталази (200%-112%) та глутатіонпероксидази (124%-56,6%) у головному мозку.

4. Введення КО-17 (у дозі 10 мг/кг) протягом 18 діб щурам з двосторонньою оклюзією сонних артерій, внутрішньомозковим крововиливом та впродовж 9 діб щурам з фотоіндукованим тромбозом судин лобної кори головного мозку призводило до вірогідного зниження летальності тварин на 30%-50%, зменшенню неврологічного дефіциту (на 4-12 балів за шкалою С.P. McGrow), зменшенню кількості апоптично та некротично змінених нейронів (у 2,33 й 1,67 рази) в сенсомоторній зоні кори головного мозку, підвищенню кількості (p0,05) c-fos-позитивних клітин (у 3,5-2,4 рази).

5. Введення КО-17 (у дозі 10 мг/кг) протягом 4 діб гербілам з односторонньою перев'язкою загальної сонної артерії та щурам з внутрішньомозковим крововиливом призводило до збільшення (р<0,05) окислювальної продукції АТФ (на 53,3%-47%), вмісту малату (на 100%-80%), СДГ (132%-80%), активності цитохром-С-оксидази (на 26%-32%), ГАМК (160%-62%) в головному мозку.

6. За силою нейропротективної активності сполука КО-17 в умовах моделювання порушень мозкового кровообігу вірогідно перевищує тіотриазолін та пірацетам за такими показниками, як зниження неврологічних порушень, емоксипін - за зниженням нітрит-аніону, а за такими показниками, як зниження загибелі нейронів, активність СОД та зниження маркерів ОМБ перевищує емоксипін, тіотриазолін та пірацетам (р<0,05).

7. Механізм нейропротективної дії бензилового естеру 2-(3,4-дигідро-3-оксо-2Н-[1,2,4]-триазино[4,3-с]хіназолін-4-іл)оцтової кислоти (КО-17) при експериментальному порушенні мозкового кровообігу, ймовірно, зумовлений здатністю інгібувати АФК, підвищувати активність СОД, знижувати загибель нейронів сенсомоторної зони кори та зменшувати прояви неврологічних порушень.

Література

1. Бєленічев І.Ф. Вплив похідного [1,2,4]-триазинону та тіотриазоліну на показники окислювального метаболізму головного мозку за умов моделювання церебральної ішемії в гербілів / І.Ф. Бєленічев, В.В. Галиця, Н.В. Бухтіярова, С.І. Коваленко // Ліки. - 2006. - № 5-6. - С. 47-51.

2. Губський Ю.І. Антиоксидантна активність конденсованих похідних [1,2,4]-триазинонів в умовах нітрозуючого стресу / Ю.І. Губський, І.Ф. Бєленічев, Є.Л. Левицький, В.В. Галиця, Н.В. Бухтіярова, С.І. Коваленко, Л.П. Бабенко, О.В. Задорина // Укр. біохім. журн. - 2007. - №5. - С. 159-164.

3. Галиця В.В. Похідні [1,2,4]-триазино[2,3-c]- та [1,2,4]-триазино[4,3-c]хіназолінів - перспективні сполуки з антиоксидантною і ноотропною діями / В.В. Галиця, О.Ю. Воскобойник, О.В. Кривошей, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко, О.В. Карпенко // Мед. хімія. - 2007. - Т.9, №2. - С. 50-54.

4. Бєленічев І.Ф. Експериментальна оцінка нейропротективної дії нового похідного [1,2,4]-триазино[4,3-c]хіназоліну (КО-17) в умовах фотоіндукованої ішемії головного мозку / І.Ф. Бєленічев, Н.В. Бухтіярова, В.В. Галиця, С.І. Коваленко, О.В. Кривошей // Клін. фармація. - 2007. - Т.12, №1. - С. 56-61.

5. Галиця В.В. Вплив конденсованих похідних [1,2,4]-триазино[2,3-с]хіназолінів на деструкцію нейронів кори мозку щурів при моделюванні глутаматної ексайтотоксичності in vitro / В.В. Галиця, І.Ф. Бєленічев, С.І. Коваленко // Мед. хімія. - 2008. - Т.4, №10. - С. 46-51.

6. Галица В.В. Сравнительная оценка антиоксидантного действия производного [1,2,4]-триазино[4,3-с]хиназолина, тиотриазолина и эмоксипина в условиях экспериментальной церебральной ишемии / В.В. Галица // Акт. пит. мед. та фарм. науки та прак. - 2008. - Т.2 - С. 196-199.

Размещено на Allbest.ru