Особливості клінічного перебігу целіакії, її медикаментозна корекція з використанням вдосконалених діагностичних підходів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КРИМСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

ІМЕНІ С.І. ГЕОРГІЄВСЬКОГО

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ОСОБЛИВОСТІ КЛІНІЧНОГО ПЕРЕБІГУ ЦЕЛІАКІЇ, ЇЇ МЕДИКАМЕНТОЗНА КОРЕКЦІЯ З ВИКОРИСТАННЯМ ВДОСКОНАЛЕНИХ ДІАГНОСТИЧНИХ ПІДХОДІВ

Іськова Ірина Олександрівна

Сімферополь-2009

Анотація

Іськова І.О. Особливості клінічного перебігу целіакії, її медикаментозна корекція з використанням вдосконалених діагностичних підходів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за фахом 14.01.36 - гастроентерологія. Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського МОЗ України, Сімферополь, 2009.

Дисертація присвячена вивченню поширеності целіакії в групах підвищеного ризику, розробці діагностичного алгоритму і клініко-діагностичних критеріїв целіакії, шляхам корекції і методам лікування. В дисертації приведені результати власного дослідження з використанням серологічних маркерів целіакії, відеоендоскопії тонкої кишки, морфологічного і морфометричного досліджень біоптатів тонкої кишки, проведено виявлення супутніх синдромів і захворювань. Поширеність целіакії склала за даними дослідження 10,05%. В групі пацієнтів з целіакією були виявлені асоційовані синдроми: важка зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози в 6,4%, синдром надмірного бактеріального росту - в 61,7%, моторно-евакуаторна дисфункція тонкого кишківника - в 70,2%, лактазна недостатність супроводжувала целіакію в 85,1% випадків, антральний гастрит, асоційований з Нelicobacter pylori в 59,6%. Доведена доцільність виділення клінічних груп целіакії згідно стадії атрофії слизової оболонки тонкого кишківника, тяжкості клінічних проявів, і наявності супутніх асоційованих синдромів. До базисної терапії целіакії доцільно включати стандартну терапію виявлених асоційованих синдромів.

Ключові слова: целіакія, діагностика, лікування, аглютенова дієта.

Аннотация

Иськова И.А. Особенности клинического течения целиакии, ее медикаментозная коррекция с использованием усовершенствованных диагностических подходов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.36 - гастроэнтерология. Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского МОЗ Украины, Симферополь, 2008.

Диссертация посвящена изучению распространенности целиакии в Крымском регионе. Было проведено обследование пациентов из скрининговых групп и групп повышенного риска согласно диагностическому алгоритму и клинико-диагностическим критериям целиакии.

В диссертации приведены результаты собственного исследования с использованием серологических маркеров целиакии, видеоэндоскопии тонкой кишки, морфологического и морфометрического исследований биоптатов тонкой кишки, проведено выявление сопутствующих синдромов и заболеваний. Доказана целесообразность выделения клинических групп целиакии согласно стадии атрофии слизистой оболочки тонкого кишечника, выраженности клинических проявлений, и наличия сопутствующих ассоциированных синдромов. У больных с целиакией целесообразно проводить Н₂-водородные дыхательные тесты для раннего выявления ассоциированных синдромов.

Выделено четыре основные клинические группы: первую составили пациенты с минимальным инфильтративным поражением слизистой тонкого кишечника Marsh I (n=8), вторую - пациенты с гиперпластическим атрофией СО тонкого кишечника Marsh II (n=18), третью - с деструктивным поражением СО Marsh III (n=18), четвертую - с гипопластической атрофией СО Marsh IV (n=3). Выявлены сопутствующие ассоциированные синдромы: тяжелая внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы в 6,4% случаев, лактазная недостаточность в 85,1%, дисфункция моторно-эвакуаторной функции тонкой кишки в 70,2%, синдром избыточного бактериального роста в 61,7%.

Доказано, чем тяжелее степень атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, тем тяжелее проявляются такие сопутствующие нарушения как синдром избыточного бактериального роста, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, лактазная недостаточность и нарушение моторно-эвакуаторной функции тонкого кишечника, что приводит к назначению курсов глюкокортикоидов, а также к удлинению и повторным курсам медикаментозной терапии ассоциированных синдромов и нарушений.

К базисной терапии целиакии целесообразно включать стандартную терапию выявленных ассоциированных синдромов.

Ключевые слова: целиакия, диагностика, лечение, аглютеновая диета.

целіакія хворий асоційований скринінговий

Annotation

Iskova I.A. Features of clinical flow of celiac disease, its medical correction with the use of the improved diagnostic approaches. - Manuscript.

Dissertation for obtaining the scientific degree of Candidate of Medical Sciences in speciality 14.01.36 - gastroenterology. Crimean state medical university named after S.I. Georgievsky MHC of Ukraine, Simferopol, 2009.

Dissertation is devoted to study the prevalence of celiac disease in high-risk groups, development of diagnostic algorithms and clinical diagnostic criteria for celiac disease by correcting and methods of treatment. In the thesis presented the results of their own research using serological markers of celiac disease, endoscopy of small bowel, morphological and morphometric studies small bowel, a discovery related syndromes and diseases. Prevalence of celiac disease made 10,05% from data of research. In the group of patients with celiac disease were found associated syndromes: exocrine insufficiency of pancreas in 100%, syndrome of bacterial overgrowth - in 61,7%, dysfunction of transit of small intestine - in 70,2%, lactose insufficiency accompanied celiac disease in 85,1% cases, gastritis associated with H. pylori in 59,6%. We prove the feasibility allocation group's celiac disease according to clinical stage of mucosal atrophy thin intestine, the severity of clinical manifestations and presence of concomitant syndromes associated. Тo basic care celiac disease includes appropriate standard therapy found associated syndromes.

Key words: celiac disease, diagnostics, treatment, gluten-free diet.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Целіакія відноситься до числа найпоширеніших і в той же час важко діагностуємих захворювань тонкого кишківника За даними Всесвітньої асоціації гастроентерологів поширеність целіакії згідно різних регіонів складає 0,5% - 1%. (American gastroenterological association institute technical review on diagnosis and management сеliac disease, 2006).

Для України проблема діагностики целіакії і верифікації діагнозу стоїть надзвичайно актуально, в багатьох регіонах немає діагностичної бази і статистичних даних по нозології. Най небезпечними на даному етапі є атипові форми целіакії, на які необхідно звернути увагу, щоб уникнути важких наслідків у майбутньому (Sakly W., Bienvenu F. et al., 2005). В Європі на кожний випадок діагностованої целіакії, доводиться від 5 до 13 недіагностованих випадків захворювання через латентну або безсимптомну течію, або діагностичну помилку. Поширеність целіакії серед пацієнтів з рефрактерною до лікування залізодефіцитною анемією складає 10 - 15%, серед пацієнтів з цукровим діабетом I-го типу - 2 - 8%, з аутоімунним гепатитом - 1,5 - 9%, аутоімунним тиреоїдитом 1,5 - 6,7%, нез'ясовною безплідністю - 2,1 - 4,1% (Alessio Fasano, 2006). Тривала дія глютену на організм пацієнта призводить до підвищеної захворюваності такими аутоімунними хворобами, як цукровий діабет 1-го типу, аутоімунний тиреоїдит, аутоімунний гепатит, а також хвороб сполучної тканини.

У разі недотримання строгої аглютенової дієти (АГД) рівень смертності серед хворих на целіакію на 10 - 30% вище, ніж в популяції, а при дотриманні усіх принципів дієти він повертається до загального рівня. Підвищення рівню смертності пояснюється виникненням аутоімунної патології і розвитком онкологічної патології, в першу чергу лімфом тонкої кишки, що розвиваються у 6 - 8% пацієнтів на неліковану целіакію (Card T.R., West J., 2004). У 10 - 14% хворих на целіакію розвиваються злоякісні пухлини, особливо у тих хворих, які не дотримувались строгої дієти (Corrao G., Corazza G.R., 2001). В 80 - 90 разів зростає кількість аденокарцином шлунково-кишкового тракту, особливо тонкої кишки і стравоходу.

Таким чином, актуальним питанням гастроентерології є вивчення поширеності целіакії серед популяції, виявлення в групах ризику хворих на целіакію і своєчасне запобігання розвитку аутоімунних захворювань та ускладнень, а також своєчасне виявлення асоційованих синдромів (лактазна недостатність, синдром зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози (ЗНПЗ), синдром надлишкового бактеріального росту (СНБР), моторно-евакуаторна дисфункція тонкої кишки та удосконалення терапевтичних підходів до лікування даного захворювання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є частиною науково-дослідної роботи кафедри терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського «Діагностика, лікування і профілактика захворювань органів травлення і поєднаної патології» (№ державної реєстрації 0107U007504б, шифр теми - 08/07).

Мета дослідження: вивчити частоту поширеності целіакії в скринінгових групах і групах підвищеного ризику в Кримському регіоні, оцінити клінічні і діагностичні критерії целіакії, а також асоційовані стани, шляхи їх корекції і методи лікування.

Для реалізації поставленої мети сформульовані такі завдання дослідження:

1. Уточнити критерії формування скринінгових груп для виявлення целіакії в Кримському регіоні, оцінити чутливість і специфічність діагностичних критеріїв з метою оптимізації діагностики целіакії.

2. Виявити частоту поширеності целіакії в групах ризику: з цукровим діабетом I-го типу, у близьких родичів хворих на целіакію, герпетиформний дерматит, а також при захворюваннях хронічним панкреатитом, синдромом подразненого кишківника.

3. Уточнити клінічні групи целіакії для диференційованого підходу до лікування целіакії.

4. Визначити асоційовані целіакії синдроми зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози, лактазної недостатності, синдрому надмірного бактеріального росту, моторно-евакуаторну дисфункцію тонкої кишки, а також асоціацію целіакії з інфекцією Helicobacter pylori з метою їх медикаментозної корекції.

5. Визначити можливі оптимальні терапевтичні стратегії у хворих на целіакію з урахуванням клінічних груп і виявлених асоційованих синдромів.

Об'єкт дослідження: хворі на целіакію.

Предмет дослідження: особливості клінічних проявів целіакії у дорослого населення.

Методи дослідження. В роботі використані клініко-анамнестичне, ультразвукове дослідження (УЗД), відеоендоскопія з морфологічним дослідженням слизової оболонки (СО) тонкої кишки. В якості серологічних маркерів целіакії були використані антитіла до гліадину (АГА) і антитіла до тканинної трансглютамінази (тТГА). Для оцінки асоційованих порушень використовувалися неінвазивні методи діагностики, такі як Н₂-водневий дихальний тест, ¹³C-сечовинний дихальний тест (¹³С-СДТ) і ¹³С-тригліцерідний дихальний тест (¹³С-ТДТ), а також імуноферментне дослідження калу за допомогою фекальної еластази-1 (ФЕ-1).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виявлені і досліджені основні клінічні форми целіакії у дорослих в Автономній Республіці Крим. Целіакія у дорослих часто протікає під масками інших захворювань, і асоціюється з такою патологією як цукровий діабет I-го типу, герпетіформний дерматит, аутоімунний тиреоїдит, а також може маскуватися під синдром подразненого кишківника і хронічний панкреатит. Для діагностики целіакії було застосовано необхідне комплексне обстеження, яке містило серологічну діагностику в групах ризику та скринінгових групах, ендоскопічне і морфологічне дослідження СО тонкої кишки, у зв'язку з численними проявами захворювання. Вперше були визначені морфометричні показники для кожної клініко-морфологічної групи хворих на целіакію. Вперше виявлені асоційовані синдроми при целіакії, такі як ЗНПЗ, лактазна недостатність, СНБР та моторно-евакуаторна дисфункція тонкої кишки. Вперше запропонований алгоритм лікування целіакії, що містить АГД і додаткову корекцію асоційованих синдромів. Вперше у хворих на целіакію було проведено корекцію лікування з урахуванням виявлених асоційованих синдромів: ЗНПЗ, лактазної недостатності, як проявів порушення мембранного травлення, СНБР і моторно-евакуаторної функції тонкої кишки.

Практичне значення отриманих результатів полягає в тому, що автором вперше доведена клінічна цінність введення в діагностичний алгоритм Н₂-водневих дихальних тестів, визначення ФЕ-1 для раннього виявлення асоційованих синдромів при целіакії.

Доведено клінічну ефективність оригінального методу лікування хворих на целіакію, який полягає в комбінованому використанні базисної терапії целіакії та терапії асоційованих синдромів.

Доведено клінічну ефективність лікування целіакії відносно виділених клінічних груп згідно виявленої стадії атрофічних змін слизової оболонки тонкого кишківника.

Упровадження результатів дослідження в практику. Результати роботи впроваджені в практику гастроентерологічного відділення Кримської республіканської установи «Клінічної лікарні ім. М.О. Семашко» (м. Сімферополь), терапевтичного відділення 7-ої міської клінічної лікарні (м. Сімферополь). Положення дисертації впровадженні в педагогічний процес кафедри терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти, кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, кафедри внутрішньої медицини №2 Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Автором виконаний патентний пошук, результати якого освітлені в розділі «Огляд літератури», що свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації по темі дисертації носять пріоритетний характер. Автором самостійно проводився відбір хворих, їх комплексне обстеження, лікування і контроль над його ефективністю. Усі дослідження є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри терапії і сімейної медицини факультету післядипломної освіти Кримського державного медичного університету їм. С.І. Георгієвського. Здобувачем також самостійно проводилося виконання Н₂-водневого дихального тесту і ¹³С-ТДТ і ¹³С-СДТ дихальних тестів. Автором проведений науковий аналіз одержаних результатів, їх математична обробка, сформульовані основні положення, висновки і практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення і висновки дисертації доповідались на науково-практичних конференціях Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського: республіканської науково-практичної конференції «Дні гастроентерології в Криму: Рекомендації доказової медицини по діагностиці і лікуванню» (Сімферополь, 2006 р.), республіканської науково-практичної конференції «Актуальні питання гастроентерології» (Сімферополь, 2007 р.), «Актуальні питання гастроентерології» (Сімферополь, 2008 р.)

Публікації за темою дисертації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових праць в зареєстрованих ВАК України виданнях, 4 з них самостійні.

Структура дисертації. Дисертаційна робота написана в традиційному плані і складається зі вступу, огляду літератури, характеристики використаних методів дослідження та опису методики комплексного лікування у обстежених хворих, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків і практичних рекомендацій, а також списку використаних літературних джерел (208 джерел). Дисертація викладена на 137 сторінках машинопису, результати ілюстровані 33 таблицями і 15 рисунками.

2. Основний зміст

Матеріали і методи дослідження. Для досягнення мети дисертаційної роботи було обстежено 468 пацієнтів, які знаходилися на амбулаторному та стаціонарному лікуванні в гастроентерологічному та ендокринологічному відділеннях Кримської республіканської установи «Клінічна лікарня ім. М.О. Семашко». Усі дослідження були виконані на базі Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського та Кримської республіканської установи «Клінічна лікарня ім. М.О. Семашко» Автономної Республіки Крим за період з 2005 по 2008 рік. Були обстежені пацієнти з синдромом подразненого кишківника (всі підтипи згідно Римським критеріям III), хронічним панкреатитом, цукровим діабетом I-го типу, аутоімунним гепатитом, аутоімунним тиреоїдитом, герпетіформним дерматитом і тотальною алопецією, близькі родичі хворих на целіакію. В подальше обстеження були включені 47 пацієнтів зі встановленим діагнозом целіакії. Вік обстежених пацієнтів коливався від 18 до 82 років і в середньому склав 44,51 ± 12,20 роки, з них 26 жінок і 21 чоловік (табл. 1). При загальній оцінці середнього віку у хворих на целіакію було виявлено, що у віці від 31 до 60 років частіше реєструвалася целіакія (66,0%). Найменший відсоток целіакії був зареєстрований у групі пацієнтів старше 60 років (10,6%). Велика увага приділялась збору анамнезу, зокрема встановленню зв'язку між вживанням в їжу злакових і виникненню клінічних симптомів, а також тривалості клінічних проявів.

Таблиця 1. Демографічні показники хворих на целіакію

Примітка..*p > 0,05

З одержаних даних необхідно відзначити, що тільки невелика група пацієнтів (25,5%) відзначала зв'язок між прийомом в їжу злакових і розвитком клінічних симптомів. Решта групи пацієнтів (74,5%) не спостерігала ніякого зв'язку між цими двома чинниками. Тривалість захворювання у пацієнтів коливався від 3 місяців до 19 років і в середньому склав 4,17±2,98 років (табл. 2). Найбільша кількість хворих реєструвалася в групах пацієнтів з тривалістю захворювання до 1 року (31,9%) і від 2 до 5 років (44,7%). Як видно з наведених даних група пацієнтів з тривалістю захворювання більше 10 років (8,5%) виявилася найбільш нечисленна.

Таблиця 2. Структура пацієнтів залежно від тривалості анамнезу захворювання і зв'язку з харчовими чинниками

Пацієнти обстежувалися згідно алгоритму діагностики целіакії. Всім пацієнтам у якості скринінгових методів діагностики проводилося визначення АГА класу Ig А та Ig G і тТГА класу Ig А та Ig G згідно стандартній методиці імуноферментного кількісного методу ELISA в сироватці крові (ORGENTEC Diagnostika, Germany). Всім хворим проводилося ендоскопічне обстеження шлунково-кишкового тракту за допомогою відеоендоскопічної системи «Fudjinon» (Японія) FG 1 Z № 0123 до лікування і через 12 місяців від його початку. Дослідження проводилося в ендоскопічному кабінеті учбово-науково-лікувально-дослідницького комплексу Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського та Кримської республіканської установи «Клінічна лікарня ім. М.О. Семашко».

Разом з ендоскопічними дефектами СО тонкої кишки оцінювали морфологічні дані. Всім хворим обов'язково проводилось гістологічне дослідження біоптатів СО з низхідного відділу дванадцятипалої кишки на початку дослідження і через 12 місяців після початку лікування. Для оцінки стану СО тонкої кишки виготовлялись парафінові зрізи завдовжки 5 мкм, які фарбували гематоксиліном і еозином. Ступінь атрофії СО тонкої кишки оцінювали в порівнянні з нормальними морфологічними критеріями тонкої кишки згідно класифікації M.N. Marsh з урахуванням доповнень Oberhuber G.

Для діагностики ЗНПЗ кожному пацієнту до лікування за допомогою імуноферментного методу ELISA з використанням моноклональних антитіл до еластази-1 людини визначали рівень ФЕ-1 (Shebo-Tech, Gissen, Germany). Для контролю ефективності замісної ферментної терапії за умови наявності екзокринної недостатності ПЗ використовувався ¹³С-ТДТ, що проводився на інфрачервоному спектрометрі IRIS (Wagner, Germany).

Для діагностики і контролю за ефективністю лікування лактазної недостатності, СНБР і порушень моторики тонкої кишки використовувалися Н₂-водневі дихальні тести, що виконувалися за допомогою мікровимірювача Місrо Н2 Меter (Micro Medical Ltd.,UK).

Для діагностики і контролю за ефективністю ерадикації Helicobacter pylori були застосовані швидкий уреазний тест або ¹³С-СДТ.

Статистична обробка одержаних даних проводилась з використанням спеціалізованого модуля "Аналіз даних" програми Microsoft Excel, що входить до складу широко відомого пакету Microsoft Office 2000 for Windows. Для оцінки результатів дослідження вивчали середньоарифметичні значення, середньоквадратичні відхилення, довірчі межі і достовірна різниця результатів. Для оцінки достовірної різниці середніх величин використовували критерій Стьюдента. Для визначення діагностичної цінності серологічного методу використовували показники чутливості і специфічності. В дослідженні було використано коефіцієнт кореляції, для оцінки ступеню вірогідності між ознаками і характеру цього зв`язку, а також регресійний аналіз з метою дослідження залежності між перемінними.

Результати власних досліджень і їх обговорення. З метою вивчення частоти поширеності целіакії було проведено скринінгове обстеження пацієнтів. Всього було виявлено 47 пацієнтів, хворих на целіакію. Таким чином частота поширеності целіакії в Кримському регіоні склала 10,05%. Були знайдені АГА по класу Ig А в діагностичному титрі у 43 пацієнтів (91,5%), тТГА Ig А - у 44 пацієнтів (93,6%). Негативні результати по класу Ig А були зареєстровані в 8,5% при визначенні АГА та 6,4% при тТГА відповідно. Пацієнтам з негативними значеннями маркерів по класу Ig А був визначений сироватковий Ig А для виключення його селективного дефіциту. Селективний дефіцит Ig А був зареєстрований у 3 (6,4%) пацієнтів. Позитивні результати АГА по класу Ig G були визначені у 46 пацієнтів (97,9%), а позитивні тТГА Ig G були зареєстровані в 100% випадків (табл. 3). В цілому при аналізі ендоскопічних даних слизової оболонки шлунку найбільш часто реєструвалася гастропатія - в 35 (74,5%) випадках, дещо рідше - інфікованість Helicobacter pylori у 28 (59,6%) пацієнтів. За наявності хелікобактерної інфекції було проведено ерадикаційну терапію (кларитроміцин 500 мг 2 рази на день, парієт 20 мг 2 рази на день, флемоксін 1000 мг 2 рази на день). У якості контролю за ефективністю ерадикаційної терапії було застосовано ¹³С - СДТ.

Таблиця 3. Результати визначення серологічних маркерів целіакії

При ендоскопічному огляді СО тонкої кишки частіш за все були зареєстровані ураження у вигляді ерозій СО у 17 (36,2%) пацієнтів з локалізацією від дванадцятипалої кишки до тощої кишки включно, в 100% випадків було діагностовано дуоденопатію.

Подальший аналіз ендоскопічної картини показав, що бліда, стоншена, легко травмована СО тонкої кишки і фестончаті складки СО знайдені приблизно у однакової кількості пацієнтів, відповідно у 23 (48,9%) і 22 хворих (46,8%), мозаїчна картина СО зустрічалася у 15 пацієнтів (31,9%), сплощення складок СО було знайдено в більшості випадків у 38 хворих (80,8%), ерозії зареєстровані у 17 пацієнтів (36,2%).

Оцінюючи патогістологічну картину СО тонкої кишки, був виявлений різний ступінь зміни структури тонкої кишки, атрофія СО з укороченням висоти ворсин і подовженням крипт, лімфоцитарна інфільтрація епітелію, лімфоплазмоцитарна інфільтрація власної пластинки з ерозіями. У змінених ворсинках та тих, що збереглися, були виявлені ділянки епітеліальних клітин з низьким ступенем диференціювання, деструктивно змінені ентероцити. Для деталізації морфологічної картини була використана класифікація морфологічних змін в СО тонкої кишки у хворих на целіакію згідно M. N. Marsh (1995). Нормальна СО тонкої кишки не була виявлена у жодного пацієнта. В решті випадків спостерігалася атрофія СО тонкої кишки згідно класифікації М. N. Marsh.

Стадію атрофії Marsh I СО тонкої кишки було виявлено у 8 пацієнтів (17,0%), стадії атрофії Marsh II і Marsh III були виявлені у однакової кількості хворих - у 18 пацієнтів (38,3%), IV ступінь атрофії була виявлена у 3 пацієнтів (6,4%). При аналізі сили зв'язку між величиною АГА і стадією атрофічних змін СО тонкої кишки був виявлений високий ступінь кореляції (коефіцієнт кореляції r = 0,7). Коефіцієнт кореляції по серологічному маркеру тТГА - r = 0,8, що дещо вищий в порівнянні з даними коефіцієнта кореляції, одержаним при порівнянні АГА і стадії атрофії СО тонкої кишки. Для деталізації патології СО тонкої кишки були використані дані морфометричного дослідження. Всі пацієнти були розділені на групи згідно класифікації M.N. Marsh (табл. 4).

Таблиця 4. Атрофія слизової оболонки тонкої кишки згідно класифікації М. N. Marsh у хворих на целіакію

При аналізі результатів загально клінічного, ендоскопічного і морфологічного досліджень, а також даних серологічного скринінгу нами були виділено 4 клініко-морфологічні групи пацієнтів.

До 1-ї клініко-морфологічної групи були віднесені 8 (17,0%) пацієнтів з атиповою формою захворювання, а також родичі хворих на целіакію. Клінічна картина даної групи пацієнтів була представлена диспепсичними розладами, незначним больовим синдромом і порушенням випорожнень у вигляді запору. Дані серологического скринінгу були представлені хибно негативними результатами в 3 випадках по класу Ig А АГА і в 1 - Ig G АГА; в 2 випадках - Ig А тТГА і в 1 - Ig G тТГА. При ендоскопічному дослідженні характерною ознакою в даній групі була ерітематозна дуоденопатія в поєднанні з інфільтративною стадією атрофії СО тонкої кишки згідно M.N. Marsh I при оцінці морфологічного статусу. Морфометричні дані характеризувалися близькими до норми показниками, зниженням індексу ворсинка-крипта до 2,61 ± 0,08 і лімфоплазмоцитарною інфільтрацією епітелію.

До 2-ї клініко-морфологічної групи увійшли 18 (38,3%) пацієнтів, хворих на атипову форму целіакії, у яких домінували больовий синдром і діарея. При серологічному скринінгу були виявлені обидва маркери в діагностичному титрі, хибно негативні результати склали 2,1% по класу Ig А АГА через селективний дефіцит сироваткового Ig А. Основними ендоскопічними ознаками були ерітематозна дуоденопатія, сплощення складок тонкої кишки і мозаїчна картина СО. Ендоскопічні ознаки поєднувалися з гіперпластичною стадією атрофії СО тонкої кишки по M.N. Marsh II при морфологічному дослідженні. Морфометричні дані характеризувалися подовженням ворсинок, значним поглибленням крипт і зниженням індексу ворсинка-крипта (1,85 ± 0,05), а також збільшенням кількості МЕЛ (42,27 ± 4,94) на 100 ентероцитів.

До 3-ї групи були віднесені 18 (38,3%) пацієнтів з переважаючою класичною кишковою симптоматикою, втратою ваги. При проведенні серологічного скринінгу були одержані позитивні результати в 100% випадків за обома маркерами. В ендоскопічній картині на перший план вийшли ерітематозна дуоденопатія, як і в попередніх групах, стоншення СО і контактна кровоточивість, в окремих випадках були присутні ерозії. Чітко простежувався зв'язок між ендоскопічною картиною і деструктивною стадією атрофії СО по M.N. Marsh III. При морфометричному дослідженні було виявлено різке стоншування слизової оболонки до 498,78 ± 29,1 мкм, різке скорочення висоти ворсинок (250,61 ± 16,16 мкм), і достовірне збільшення кількості МЕЛ (56,55 ± 6,60) на 100 ентероцитів.

4 -а клініко-морфологічна група було сформована з 3 (6,4%) пацієнтів з важким перебігом класичної форми захворювання та важкими проявами синдрому мальабсорбції. Серологічні маркери в даному випадку, так само як і в попередній групі, були позитивні в 100% випадків. В ендоскопічній картині домінували ерозійні ураження СО на фоні ерітематозної дуоденопатії і практично повної відсутності складок СО тонкої кишки. При морфометричному дослідженні були виявлені виражені атрофічні зміни СО, максимальне укорочення ворсинок і зниження індексу ворсинка-крипта, а також реєструвалась найменша кількість МЕЛ на 100 ентероцитів (22,66 ± 1,77).

В усіх клініко-морфологічних групах були виявлені асоційовані синдроми: важка ЗНПЗ підшлункової залози - в 6,4%, СНБР - в 61,7%, моторно-евакуаторна дисфункція тонкого кишечнику - в 70,2%, лактазна недостатність супроводжувала целіакію в 85,1% випадків.

В 1-й клінічній групі була зареєстрована лактазна недостатність у 3 пацієнтів (37,5%), СНБР не був зареєстрований ні у одного пацієнта. За даними Н₂-водневого дихального тесту середня тривалість транзиту по кишківнику до лікування була дещо нижче за норму і склала 67,55 ± 6,87 хвилин. У 5 пацієнтів були виявлено нормальні показники пасажу по тонкому кишківнику, у 3 пацієнтів спостерігалася тенденція до прискореного транзиту по тонкому кишечнику, але ці показники трохи відрізнялися від нормальних даних. В даній клінічній групі було виявлено зниження ФЕ - 1 (176,51 ± 8,12 мкг/г), що відповідало легкому ступеню тяжкості екзокринної недостатності підшлункової залози.

В 2-й клінічній групі лактазна недостатність реєструвалася у 16 (88,8%) пацієнтів, СНБР - у 12 (66,6%) пацієнтів, спостерігалася тенденція до прискореного пасажу по тонкому кишечнику, і середня тривалість транзиту склала 58,88 ± 6,23 хвилини. Нормальна моторно-евакуаторна функція була виявлена тільки у 2 пацієнтів. Середнє значення ФЕ-1 склало - 77,72 ± 5,05 мкг/г.

В 3-й клінічній групі лактазна недостатність була виявлена в 100% випадків, СНБР у 14 (77,7%) пацієнтів, у 11 (61,1%) пацієнтів був зареєстрований сповільнений пасаж по кишківнику, що свідчить про наявність атонії тонкого кишечнику, у 7 (38,9%) пацієнтів - прискорений транзит по тонкій кишці. Значення ФЕ-1 склало 54,52 ± 4,27 мкг/г.

В 4-й клінічній групі лактазна недостатність і СНБР були зареєстровані у всіх пацієнтів. Середні показники ФЕ-1 склали 48,66 ± 2,44 мкг/г. При оцінюванні моторно-евакуаторної функції тонкого кишківника спостерігалася тенденція у всіх пацієнтів до сповільненого пасажу і подовження часу транзиту по кишківнику. В середньому час транзиту по тонкому кишківнику склав 113,33 ± 7,7 хвилин.

Всім хворим була призначена строга довічна АГД, а також залежно від одержаних результатів пацієнтам призначалася стандартна терапія ЗНПЗ, СНБР, лактазної недостатності, моторно-евакуаторної дисфункції для нівелювання асоційованих порушень. Контроль за ефективністю лікування асоційованих синдромів проводився за допомогою Н₂-водневих дихальних тестів.

При виявленні лактазної недостатності пацієнтам була рекомендована безлактазна дієта: при мінімальних клінічних проявах тривалістю 3 місяці, при помірних клінічних проявах - 6 місяців і при виражених симптомах - 1 рік. Для підвищення толерантності до лактози молока призначався препарат з групи пробіотиків - Лацидофіл (Lactobacillus rhamnosus GG 2 x 10⁹ мікробних тіл, Lactobacillus асidophilus - 2x10⁸ мікробних тіл) по 1 - 2 капсули 3 рази на день під час їжі до клінічного поліпшення під контролем Н₂-водневого дихального тесту.

За наявності моторно-евакуаторної дисфункції тонкої кишки препарат з групи прокінетиків: домперідон (Мотіліум, Janssen Pharmaceutica, Beerse - Belgium) 10 мг 3 рази на день до досягнення клінічного ефекту поліпшення під контролем Н₂-водневого дихального тесту.

Для лікування СНБР в тонкій кишці призначали кишковий антисептик (Інтетрікс, Beaufour Ipsen International), по 2 капсули вранці і увечері протягом 7 днів. З подальшим призначенням препаратів з групи пробіотиків - Біфі-форм, Ferrosan, (Bifidobacterium longum 10 000 000 мікробних тіл, Enterococcus faecium - 10 000 000 мікробних тіл) по 1 капсулі 3 рази на день в поєднанні з Лацидофілом, (Institut Rosell Inc., Canada), (Lactobacillus rhamnosus GG 2 x 10⁹ КОЕ, Lactobacillus асidophilus - 2x10⁸ мікробних тіл) по 1 - 2 капсули 3 рази на день під час їжі до клінічного поліпшення, або Біфі-форм комплекс, (Ferrosan), (Lactobacillus rhamnosus GG 1x10⁹ мікробних тіл, Lactobacillus асidophilus - 1x10⁸ мікробних тіл, Bifidobacterium 1x10⁹ мікробних тіл, інулін - Cichorium intybus 450 мг) по 1 таблетці 3 рази на день до досягнення клінічного поліпшення під контролем Н₂-водневого дихального тесту

Для корекції зовнішньосекреторної недостатності підшлункової залози в групах пацієнтів залежно від ступеня важкості використовувалися мінімікросферичні ферментні препарати Креон 10000 - капсула 150 мг (ліпази 10000 ЕД, амілази 8 000 ЕД, протеази 600 ЕД) та Креон 25 000 (Solvay Pharma) капсула 300 мг (ліпази 25 000 ЕД, амілази 18 000 ЕД, протези 1000 ЕД) до клінічного поліпшення під контролем ¹³С-ТДТ.

При оцінці статусу пацієнтів через 12 місяців від початку лікування була відзначена позитивна динаміка за всіма клініко-морфологічними групами.

В 1-й клініко-морфологічній групі було відзначено повне зникнення патологічних змін СО у 5 пацієнтів, а після 18 місяців була знайдена повна відсутність патологічних змін СО тонкої кишки у всіх пацієнтів даної групи. Після 12 місяців дотримання аглютенової дієти при аналізі морфологічних даних були виявлени нормальні параметри СО тонкої кишки у 5 пацієнтів, укорочення ворсин і зменшення індексу ворсинка-крипта зберігалося у 3 пацієнтів.

Поліпшення морфологічної картини СО тонкої кишки, тобто перехід із стадії Marsh I в Marsh 0 спостерігався у 5 пацієнтів (62,5%). Кількість МЕЛ склала 34,62 ± 2,12 на 100 ентероцитів, що достовірно не відрізнялося від їх змісту до лікування (p > 0,05). Лактазна недостатність була зареєстрована у 1 пацієнта в даній групі через 6 місяців від початку лікування, тривалість транзиту по тонкому кишківнику була зареєстрована в межах нормальних значень у всіх пацієнтів і склало 71,87 ± 2,34 хвилин.

В 2-й клініко-морфологічній групі після 12 місяців дотримання строгої аглютенової дієти спостерігали позитивну тенденцію по багатьох морфометричних параметрах. Зокрема спостерігалось достовірне збільшення висоти ворсинок СО тонкої кишки до 418,22 ± 8,51 мкм порівняно з показником до лікування (p < 0,05), достовірно зменшилася глибина крипт до 174,39±3,16 мкм (p < 0,05) після лікування, індекс ворсинка - крипта збільшився і склав 2,39 ± 0,07 порівняно з показником до лікування (p < 0,05). За параметрами товщина СО тонкої кишки, ширина ворсинок і ширина крипт після лікування також спостерігалася позитивна динаміка, але достовірних змін досягти не вдалося (p > 0,05).

Спостерігався перехід морфологічної картини із стадії Marsh II в Marsh I у всіх пацієнтів (100%). Після строгого дотримання АГД і повного вилучення молочних продуктів лактазна недостатність була зареєстрована у 7 пацієнтів, СНБР - у 2 пацієнтів, тенденція до прискореного пасажу по тонкій кишці зберігалася у 3 пацієнтів. У решти пацієнтів час транзиту по тонкому кишківнику досяг рівня нормальних показників і склав 70,27 ± 3,14 хв.

В 3-й клініко-морфологічній групі також була відзначена позитивна динаміка за багатьма параметрами. Більшість пацієнтів перейшла з деструктивної стадії по M.N. Marsh III в гіперпластичну стадію по M.N. Marsh II. Достовірні зміни були одержані за показником величини ворсинок, яка значно зросла до 319,22 ± 12,24 мкм в порівнянні з показником до лікування (p < 0,05). Позитивна тенденція спостерігалася також відносно індексу ворсинка-крипта, який склав 1,77 ± 0,07 (p < 0,05). Було зареєстровано перехід із стадії Marsh III в Marsh II, тобто поліпшення морфологічної картини СО тонкої кишки було зареєстровано у 15 пацієнтів (83,3%) (p < 0,05). За даними Н₂-водневого тесту лактазна недостатність зберігалася у 15 пацієнтів, що можна пояснити глибокою поразкою слизової оболонки тонкої кишки. СНБР був зареєстрований у 6 пацієнтів. У 8 пацієнтів були зареєстровані нормальні показники часу транзиту по тонкому кишківнику, у 7 пацієнтів зберігався сповільнений пасаж по кишківнику при скороченні часу транзиту, у 3 пацієнтів спостерігався прискорений пасаж по тонкому кишківнику.

В 4-й клініко-морфологічній групі з гіпопластичною стадією атрофії при морфометричному дослідженні була відзначена достовірна позитивна динаміка тільки по параметру індекс ворсинка-крипта, що склав 1,45 (p < 0,05). Поліпшення морфологічної картини, перехід із стадії Marsh IV в Marsh III, спостерігався тільки у 1 пацієнта (33,3%) (p > 0,05). Лактазна недостатність і СНБР були присутні у всіх пацієнтів через 6 місяців лікування, що призвело до повторного призначення терапії. У пацієнтів даної групи спостерігали тенденцію до скорочення тривалісті транзиту по кишківнику, але нормальних показників досягнуто не було. Середня тивалість транзиту по тонкому кишківнику склав 101,6 ± 5,5 хвилин.

Таким чином, чим важче перебіг целіакії та вираженість асоційованих синдромів (СНБР, екзокринна недостатність ПЗ, лактазна недостатність і порушення моторно-евакуаторної функції тонкого кишківника), обтяжуючих перебіг основного захворювання, тим частіше виникає потреба в курсах глюкокортикоїдів, а також у подовженні і повторних курсах медикаментозної терапії асоційованих синдромів.

Виявлення і корекція асоційованих синдромів дозволило оптимізувати лікування целіакії та швидше нівелювати прояви клінічної картини захворювання, а також досягти переходу пацієнтів з однієї клінічної групи (більш вираженої) в менш виражену згідно морфологічній картині СО тонкої кишки.

Висновки

Поширеність целіакії в Кримському регіоні за даними дослідження склала 10,5% в скринінгових групах (групи підвищеного ризику та пацієнти з хронічним панкреатитом, синдромом подразненого кишківника).

1. Поширеність целіакії склала:

- у групі хворих на цукровий діабет 1-го типу - 5,3%, у близьких родичів - 9,5%, у групі хворих з ураженням шкіри (герпетіформний дерматит і тотальна алопеція) - 100%;

- в групі пацієнтів з синдромом подразненого кишківника - 11,4%, в групі хворих на хронічний панкреатит - 8,3%,

- виявлено переважання атипової форми захворювання у 63,8% випадків, класична форма зустрічається у 31,9% випадків, латентна форма у 4,3%.

2. Виявлений тісний зв'язок між величинами показників серологічних маркерів та стадією атрофії слизової оболонки тонкої кишки (АГА - r = + 0,7; тТГА - r = + 0,8)

3. Виділені чотири клініко-морфологічні групи згідно класифікації атрофії слизової оболонки тонкого кишечнику по M.N. Marsh з метою диференційованого підходу до лікування целіакії (1-а група - 17,0%, 2-а група - 38,3%, 3-а група - 38,3%, 4-а група - 6,4%).

4. В групі пацієнтів, хворих на целіакію, були виявлені асоційовані синдроми: важка зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози - 6,4%, синдром надлишкового бактеріального зросту - 61,7%, моторно-евакуаторна дисфункція тонкого кишечнику - 70,2%, лактазна недостатність супроводжувала целіакію у 85,1% випадків, антральний гастрит, асоційований з Нelicobacter pylori - 59,6%.

5. В стратегію лікування целіакії необхідно включати стандартну терапію виявлених асоційованих синдромів (зовнішньосекреторна недостатність підшлункової залози, синдром надмірного бактеріального росту і моторно-евакуаторної дисфункція тонкої кишки, лактазна недостатність, антральний гастрит, асоційований з Нelicobacter.pylori) а також враховувати стадію атрофії слизової оболонки тонкої кишки з метою позитивного впливу на клініко-морфологічні показники, що сприяє переходу в більш легку клінічну групу.

Практичні рекомендації

1. Пацієнтам з груп ризику, з обтяженою спадковістю і наявністю асоційованих захворювань, необхідно проводити комплекс діагностичних заходів, що включають визначення серологічних маркерів і морфологічне дослідження біоптатів слизової оболонки тонкого кишківника.

2. В програму обстеження хворих на целіакію необхідно включити Н₂-водневі дихальні тести для визначення синдрому надлишкового бактеріального росту, лактазну недостатність, моторно-евакуаторну дисфункцію тонкої кишки, визначення Нelicobacter.pylori, для раннього виявлення асоційованих з целіакією синдромів.

3. Необхідно визначати рівень фекальної еластази-1 у пацієнтів з целіакією для визначення екзокринної панкреатичної недостатності, що обтяжує перебіг захворювання.

4. Визначення супутніх асоційованих синдромів, таких як зовнішньо секреторна недостатність підшлункової залози, синдрому надлишкового бактеріального росту, моторно-евакуаторна дисфункція тонкої кишки, лактазна недостатність, інфікованність Нelicobacter pylori, дозволяє диференційований підходити до терапії і об'єктивно контролювати її ефективність.

Список наукових праць, опублікованих за темою дисертації

1. Иськова И.А. Проблема целиакии в Крыму / Кляритская И.Л., Иськова И.А. // Крымский терапевтический журнал. - 2005. - №2. - С.56 - 61.

2. Иськова И.А. Целиакия и глютенчувствительные заболевания / Иськова И.А. // Крымский терапевтический журнал - 2006 - № 2 - С.83 - 89.

3. Иськова И.А. Целиакия - клинический случай / Иськова И.А. // Крымский терапевтический журнал - 2008 - № 1, т.2 - С. 90 - 91.

4. Иськова И.А. Клинические аспекты диагностики целиакии / Иськова И.А. // Крымский терапевтический журнал - 2008 - № 2 - С. 63 -65

5. Іськова І.О. Целіакія і асоційовані синдроми / Іськова І.О. // Крымский терапевтический журнал - 2009 - № 1 - С. 63-65

Размещено на Allbest.ru