Особливості анестезіологічного і реанімаційного забезпечення пацієнтів з легеневою гіпертензією при вроджених пороках серця

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.30.-анестезіологія та інтенсивна терапія

Особливості анестезіологічного і реанімаційного забезпечення пацієнтів з легеневою гіпертензією при вроджених пороках серця

Іоффе Наталія Олександрівна

Київ-2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному інституті серцево-судинної хірургії ім. М.М. Амосова АМН України

Науковий керівник доктор медичних наук, професор Лазоришинець Василь Васильович Національний інститут серцево-судинної хірургії ім. М.М. Амосова АМН України

Офіційні опоненти

доктор медичних наук, професор Белебезьєв Геннадій Іванович, Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України завідувач кафедри дитячої анестезіології та інтенсивної терапії

доктор медичних наук, професор Чепкий Леонард Петрович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця кафедра анестезіології та інтенсивної терапії.

Учений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук М.М. Пилипенко

Анотація

легеневий гіпертензія порок серце

Іоффе Н.О. Особливості анестезіологічного і реанімаційного забезпечення пацієнтів з легеневою гіпертензією при вроджених пороках серця. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.30.-анестезіологія та інтенсивна терапія. - Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, Київ, 2009.

Наукова робота присвячена вдосконаленню діагностики, розробці ефективних варіантів анестезіологічного і реанімаційного забезпечення пацієнтів з вродженими пороками серця, що супроводжуються легеневою гіпертензією, а також впровадженню заходів спрямованих на профілактику післяопераційних ускладнень. На діагностичному етапі було проведено пробу із реактивною гіперемією пацієнтам основної групи та виявлено у них наявність ендотеліальної дисфункції у порівнянні із здоровими дітьми. На підставі цього пацієнтам основної групи було призначено курс доопераційної підготовки препаратом силденафіл. Прослідковано залежність між ступенем ендотеліальної дисфункції та величиною легеневої гіпертензії. Досліджено ефективність інтраопераційного проведення ультрафільтрації на профілактику легеневих гіпертонічних кризів. Впроваджено нову методику респіраторної підтримки у післяопераційному періоді. Розроблено і впроваджено практичні рекомендації на підставі комплексного підходу до діагностики та лікування пацієнтів із вродженими пороками серця ускладненими легеневою гіпертензією.

Ключові слова: вроджений порок серця, легенева гіпертензія, легеневі гіпертонічні кризи, ендотеліальна дисфункція.

Summary

Ioffe N.O. Characteristics of anaesthetic and reanimation maintenance of the patients with pulmonary hypertension in case of congenital heart disorder. - Manuscript.

Thesis for a candidate of medical science degree in specialty 14.01.30.- anaesthesiology and intensive care. - National Medical Academy of postgraduate education named after P.L. Shupik Ministry of Health of Ukraine, Kyiv, 2009.

The scientific work devoted to the enhancement of diagnosis, elaboration of effective options of anaesthetic and reanimation maintenance of the patients with congenital heart disorder accompanied with pulmonary hypertension, as well as, implementation of measures aimed at the prevention of postoperative complications. On diagnostic stage the test sample with reactive hyperaemia was taken from the patients of the main group and, as compared to the healthy children, the endothelial dysfunction was discovered. On that ground, a course of preoperative preparation of sildenafil specimen was prescribed to the patients of the main group. The relationship between the level of endothelial dysfunction and the size of endothelial dysfunction was observed. The effectiveness of intraoperative conduction of ultrafiltration on pulmonary hypertensive crisis prevention was analysed. A new respiratory support methodology in postoperative period was introduced. The practical guidelines were elaborated and adapted, based on the comprehensive approach of diagnosis and treatment of patients with congenital heart disorder complicated with pulmonary hypertension.

Key words: congenital heart disorder, pulmonary hypertension, pulmonary hypertensive crisis, endothelial dysfunction.

Аннотация

Иоффе Н.А. Особенности анестезиологического и реанимационного обеспечения пациентов с легочной гипертензией при врожденных пороках сердца. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степеникандидата медицинских наук по специальности 14.01.30 - анестезиология и интенсивная терлапия. - Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2009.

Научная работа посвящена усовершенствованию диагностики, разработке эффективных вариантов анестезиологического и реанимационного обеспечения пациентов с врожденными прорками сердца сопровождающимися легочной гипертензией, а также внедрении мероприятий направленных на профилактику послеоперационных осложнений. На дооперационном этапе пациентам основной группы проводилась проба с реактивной гиперемией и на основании этой пробы сделан вывод о наличии у них эндотелиальной дисфункции по сравнению со здоровыми детьми. После проведенной терапии силденафилом в дозе 0,5-1 мг/кг х 3 р/сут., в течение двух недель, прирост диаметра локтевой артерии при пробе с реактивной гиперемией достоверно (р< 0,05) увеличился до 8,1± 0,7% (в среднем на 37%) по сравнению с исходными значениями. Наблюдалась обратная корреляционная связь показателей эндотелийзависимой вазодилатации со степенью легочной гипертензии; чем выше была степень легочной гипертензии, тем меньше дилатация локтевой артерии вызванная потоком крови . Нами была установлена корреляционная зависимость между дозой назначаемого силденафила и степенью дилатации локтевой артерии при проведении пробы с реактивной гиперемией.

В ходе исследования в основной группе пациентов с целью удаления избыточной жидкости после ИК нами была применена ультрафильтрация по классической методике как метод направленный на профилактику послеоперационных легочных гипертонических кризов.

Режим ASV является современной малоагрессивной формой вспомагательной ИВЛ, применяемой в основной группе в послеоперационном периоде, В этом режиме наблюдается удовлетворительная переносимость больным ИВЛ и хорошая синхронизация с аппаратом, благодаря чему отсутствует необходимость в значительной седативной терапии. Благодаря возможности регуляции давления в режиме ASV можно обеспечить оптимальный баланс между работой дыхания пациента и вентилятора, происходит профилактика атрофии дыхательных мышц, работа диафрагмы улучшает вентиляцию задне-базальных отделов легких и вентиляционно-перфузионное соотношение, лучшая компенсация сопротивления дыхательного контура и эндотрахеальной трубки, профилактика возникновения легочных гипертонических кризов в раннем послеоперационном периоде, возможна ранняя экстубация пациентов.

Таким образом, внедрение комплексного подхода к профилактике и лечению легочной гипертензии позволило снизить количество послеоперационных осложнений и летальности в основной группе пациентов.

Ключевые слова: врожденный порок сердца, легочная гипертензия, эндотелиальная дисфункция, легочные гипертонические кризы.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми.Однією з важливих проблем серцево-судинної хірургії, що значною мірою обмежує можливості оперативного лікування хворих з вродженими пороками серця (ВПС) є легенева гіпертензія (ЛГ).

Більше половини всіх ВПС становлять пороки, що супроводжуються гіперволемією малого кола кровообігу. Їх тяжкість природного перебігу залежить від величини додаткового об'єму крові, що надходить у систему малого кола кровообігу через патологічні сполучення на рівні передсердь, шлуночків або магістральних судин, і формуванням ЛГ. При цьому виникають морфологічні зміни в дрібних судинах легенево-артеріального русла.

Тривалість життя пацієнтів за наявності ЛГ у середньому становить 15-20 років за природного перебігу ВПС.

Найбільш ефективним методом лікування ЛГ є своєчасна хірургічна корекція пороку.

Найбільш життєво небезпечним ускладненням раннього післяопераційного періоду є легеневий гіпертонічний криз, за якого тиск у легеневій артерії може перевищувати системний, а його виникнення із частотою від 2% до 7.6%

Не зважаючи на застосування загальноприйнятих підходів до профілактики та лікування ЛГ післяопераційна летальність пацієнтів залишається високою і становить від 22.2% до 54.5% (Simonneau G. J., 2004.)

Ключовим питанням є операбельність пацієнта, що визначається реактивністю артеріальних легеневих судин (Gabbay G., et al., 2007).

Реакція судин малого кола кровообігу на перевантаження обсягом при артеріо-венозному скиданні крові у хворих з ВПС за рівних гемодинамічних умов різна. У деяких хворих виражена ЛГ легенева з ознаками склеротичного ураження судин виявляється вже у перші місяці життя, у той же час як задовільні показники загального легеневого опору судин у інших пацієнтів дозволяють здійснювати радикальну корекцію ВПС у старшому віці (Gorenfio M.,et al., 2000).

За даними літератури, у ряді випадків ВПС, ускладнених високою ЛГ, після оперативного лікування зберігається залишково-підвищений тиск у легеневій артерії. Ступінь важкості залишкової легеневої гіпертензії прямо відбивається на найближчих і віддалених результатах хірургічного лікування (М.Ф.Зиньковский ,2005).

Проблемам терапії ЛГ і легеневих гіпертонічних кризів присвячені численні дослідження, проте, ідеальний фармакологічний засіб досі не запропонований. У публікаціях наведені приклади використання багатьох лікарських засобів, що мають судинорозширювальний эфект. Зокрема: блокатори кальцієвих каналів, нітрати, простагландини, інгібітори фосфодіестеразы. (Sahara Makoto, et al., 2006).

Однак, більшість судинорозширювальних засобів є неспецифічні і справляють вплив як на легеневі, так і на периферійні судини, що значно обмежує їх використання.

Це визначає необхідність подальшого пошуку лікарських засобів для корекції ЛГ на етапах передопераційної підготовки й післяопераційного ведення пацієнтів з огляду на патогенез захворювання.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами

Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Інституту серцево-судинної хірургії ім. М.М. Амосова АМН України і є фрагментом комплексної теми: «Розробити та удосконалити методи діагностики і лікування пограничних станів у пацієнтів з високою легеневою гіпертензією при вроджених вадах серця ». ГК.07.01.19, шифр теми 0107U001053 строки виконання - 2007-2009 рр.

Мета роботи і завдання дослідження. Розробити ефективні варіанти анестезіологічного і реанімаційного забезпечення пацієнтів з вродженими пороками серця, що супроводжуються легеневою гіпертензією, для зниження летальності, поліпшення якості і тривалості життя пацієнтів.

Відповідно до поставленої мети сформульовані наступні завдання дослідження.

Розробити комплексний підхід до лікування пацієнтів з ЛГ

Вивчити реакцію периферійного судинного русла під час проведення проби з реактивною гіперемією як чинника, що провокує виникнення легеневого гіпертонічного кризу.

Розробити алгоритм використання силденафілу в передопераційній підготовці пацієнтів з ЛГ при ВПС.

Оцінити вплив інтраопераційного проведення класичної ультрафільтрації (КУФ) з метою зменшення об'єму циркулюючої крові(ОЦК) для профілактики легеневого гіпертонічного кризу (ЛГК) у ранньому післяопераційному періоді

Оцінити ефективність використання нових методів вентиляційної підтримки в післяопераційному періоді у пацієнтів із ЛГ

Об'єкт дослідження - пацієнти з ВПС, ускладненими ЛГ.

Предмет дослідження - вплив передопераційної підготовки та післяопераційного застосування силденафілу, КУФ і нових режимів вентиляції на частоту виникнення ЛГК і тяжкість перебігу післяопераційного періоду у пацієнтів з ЛГ при ВПС.

Методи дослідження - клінічні, лабораторні, ЕКГ, біохімічні, інструментальні: ультразвукове дослідження серця, ангіокардіографія і зондування порожнин серця, дослідження функціональної здатності судинного ендотелію, статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів.На підставі аналізу результатів оцінки функціонального стану судинного ендотелію розроблені клініко-функціональні критерії адаптаційних і резервних можливостей гемодинаміки малого кола кровообігу з метою підвищення ефективності хірургічного лікування шляхом уточнення ступеня операбельності й прогнозування результатів оперативного лікування. Встановлено роль силденафілу в периопераційній терапії ЛГ. Вивчений вплив інтраопераційного застосування КУФ у профілактиці легеневого гіпертонічного кризу у післяопераційному періоді. Визначено характеристику режиму адаптивної підтримувальної вентиляції (ASV) у пацієнтів з ЛГ.

Практичне значення отриманих результатів. У дітей за наявності ЛГ при ВПС за результатами комплексної неінвазивної оцінки функціонального стану судинного ендотелію визначено ступінь дилатації ліктьової артерії та на підставі цих даних зроблений висновок про збереження резервних можливостей; ступінь дилатації ліктьової артерії, спричиненої током крові від 8% до 10% є прогностично сприятливою ознакою операбельності хворого, якщо цей показник становить 5%, прогноз несприятливий. Цей метод дозволив розробити клініко-функціональні критерії адаптаційних і резервних можливостей гемодинаміки малого кола кровообігу з метою підвищення ефективності хірургічного лікування шляхом уточнення ступеня операбельності й прогнозування наслідків і віддалених результатів оперативного лікування.

Застосування КУФ до кінця перфузії дозволяє скоригувати показники гемо-гідробалансу на рівень близький до вихідного і в такий спосіб зменшити частоту виникнення ЛГК у післяопераційному періоді.

Проведення штучної вентиляції легень у режимі ASV у пацієнтів з ЛГ, корекція порушень гемо-гідробалансу шляхом здійснення КУФ дозволили зменшити частоту ускладнень у післяопераційному періоді.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є завершеним самостійним дослідженням. Автором особисто сформульовані ідея, мета і завдання дослідження, проведені інформаційно-патентний пошук, аналіз даних літератури, визначені актуальні питання за темою дисертації. Здобувачкою самостійно зібрана й опрацьована науково-медична інформація, на підставі аналізу якої сформульовані відповідні положення, висновки й рекомендації. Представлені авторкою у роботі дані отримані нею особисто. Дисертанткою самостійно проаналізовано клінічний матеріал, проведена статистична обробка результатів дослідження. Всі розділи дисертації написані здобувачкою самостійно.

Апробація результатів дисертації. Основні матеріали і положення дисертаційної роботи викладені й обговорені на науково-практичній конференції в Науково-практичному медичному центрі дитячої кардіології та кардіохірургії (Київ, 2006).

Публікації за темою дисертації. За темою дисертації опубліковані 3 наукові праці у виданнях, включених до переліку ВАК України, отриманий 1 патент України на винахід.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 139 сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, 3 розділів власних спостережень, заключення, висновків, списку використаних джерел літератури, який містить 179 посилань в тому числі 69 - кирилицею, 110 - латиною. Робота ілюстрована 11 малюнками і 18 таблицями.

2. Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження.Для вирішення мети і завдань дослідження були обстежені 98 хворих із ВПС, що супроводжувались ЛГ віком від 14 діб до 15 років.

Пацієнти розподілені на дві групи. До основної групи включені 50 хворих з ВПС, яким у комплексі передопераційної підготовки і післяопераційної реабілітації призначали таблетований препарат силденафіл у дозі 0,5-1 мг/кг тричі на добу, КУФ і протективну вентиляцію в режимі ASV у ранньому післяопераційному періоді . Групу порівняння склали 48 дітей, співставлених за віком, видом ВПС, ступенем серцевої недостатності, тяжкістю ЛГ, у них проводили загальноприйняту передопераційну підготовку і звичайне ведення післяопераційного періоду.

Таблиця 1. Розподіл хворих залежно від виду ВПС

	Кількість хворих у групах
ВПС	Основній(І гр.) (n = 50)	Порівняння(ІІгр.) ( n = 48)	Разом(n = 98)
ДМШП	26	23	49
ПАВСД	6	11	17
TАДЛВ	1	5	6
ДМШП + ДМПП	2	1	3
ДОМС від ПШ	4	2	6
ДМШП +ВАП	1	2	3
ДМЖП + ДМПП + ВАП	10	4	14

Примітка.

ДМШП - дефект міжшлуночкової перегородки;

ПАВСД - повний атріовентрикулярний септальний дефект

ТАДЛВ - тотальний аномальний дренаж легеневих вен

ДМПП - дефект міжпередсердної перегородки

ДОМС - подвійне відходження магістральних судин

ПШ - правий шлуночок

ВАП - відкрита артеріальна протока

Всім хворим проведене необхідне клініко-функціональне обстеження на всіх етапах спостереження (до операції, у найближчому та віддаленому періоді після хірургічного втручання).

Скринінгову ЕКГ і ультразвукове дослідження серця проведене всім 98 пацієнтам досліджуваної групи й групи порівняння в М-М- і Д-режимах з використанням апаратів «Аloka-2200» і „Toshiba”- SSH-180 (Японія) за допомогою секторних датчиків із частотою 3,5 Мгц і 5 Мгц за загальноприйнятою методикою. Розміри серця вимірювали з парастернальної позиції довгої осі лівого шлуночка в одномірному режимі і у подальшому обчислювали необхідні показники кардіогемодинаміки з використанням стандартних програм, закладених в ультразвуковому сканері.

Ангіокардіографію та рентгеноконтрастне (РКДПС) проводили у відділенні ангіографії з використанням установки «Angioskop Coroskop» фірми «Siemens» (Німеччина). Як контрастний препарат використовували Омнипак фірми «Amersham Health». РКДПС є одним з найінформативніших методів, що забезпечує достовірну інформацію про стан легеневого судинного русла.

Цей метод був застосований у 43 пацієнтів за пограничного стану легеневого судинного опору для оцінки їх операбельності, в тому числі у 24 пацієнтів основної та 19 групи порівняння.

РКДПС дає можливість одержати дані для визначення резистентності судин легенів, а також візуально оцінити їх стан, під час проведення дослідження також вимірювали тиск у порожнинах серця та у магістральних судинах, визначали розміри порожнин серця, ступінь гіпертрофії міокарда, розміри дефекту, рівень і напрямок скидання крові, здійснили забір крові з різних відділів серця для визначення парціальної напруги кисню й сатурації гемоглобіну киснем. Отримані дані використовували для обчислення основних показників гемодинаміки за методом Фіка.

Метод неінвазивної оцінки ступеня дисфункції ендотелію з використанням ультразвуку високої роздільної здатності застосований у 50 дітей основної групи, а також для порівняння у 23 здорових дітей без ВПС. Ультразвуковий тест оснований на вивченні реакції ендотелію на фармакологічні й фізіологічні стимули, що залежить від його здатності виробляти оксид азоту (NО). Для оцінки ендотелійзалежної дисфункції проводили пробу з реактивною гіперемією. Розширення судин під дією ендотелійнезалежних вазодилататорів пов'язане з їх безпосереднім впливом на гладенькомязові клітини, тоді як ендотелійзалежні вазодилататори діють опосередковано, шляхом виділення оксиду азоту.

Судиннорухову функцію ендотелію досліджували з використанням ультразвукового апарату «Aloka 2200» (Японія) за допомогою лінійного датчика із частотою сканування 7,5 МГц.

Після відпочинку протягом 20 хвилин у вихідному стані вимірювали діаметр ліктьової артерії в діастолу на 2-3 см. дистальніше ліктьового згину. Дослідження проводилося у триплексному режимі ( В-режим, кольорове допплерівське картування потоку, спектральний аналіз допплерівського зсуву частот). Далі за допомогою манжети сфігмоманометра, накладеної на передпліччя, досягали оклюзії артерії. Протягом 5 хв. створювали тиск, що на 40-50 мм рт. ст. перевищував середній артеріальний тиск.

Відсутність кровотоку по ліктьовій артерії контролювали за допомогою кольорового доплерівського картування потоку. Діаметр судини і показники кровотоку оцінювали після випускання повітря з манжети через кожні 15 секунд протягом 2 хв. На кожній хвилині протягом 5 хв реєстрували діаметр артерії й форму кривої кровотоку. Для кожного зображення аналізували 4 серцевих цикли, отримані дані усереднювали. За допомогою програмного забезпечення сканера обчислювали наступні показники кровотоку:

діаметр ліктьової артерії (D см);

пікову систолічну швидкість кровотоку (Vps, см/с);

усереднену в часі середню швидкість кровотоку (avg, см/с);

кінцево-діастолічну швидкість кровотоку (Ved, см/с);

індекс пульсації: PI=(Vps-Ved)/avg;

індекс периферійного опору: RT=(Vps-Ved)/Vps;

швидкість об'ємного кровотоку (Vvol, мл/хв): Vvol= Aavg ЧPI, де А площа поперечного перерізу судини.

Зміни діаметра судини й отримані показники кровотоку після реактивної гіперемії оцінювали у відсотках до вихідних величин.

Реакцію на посилення кровотоку визначали як різницю діаметра судини на тлі реактивної гіперемії та його вихідного рівня. Нормальною реакцією ліктьової артерії вважали її розширення на тлі реактивної гіперемії на 8-13% від вихідного діаметра. Менший ступінь вазодилатації або вазоконстрикцію вважали патологічною реакцією.

Для порівняння результатів дослідження функції ендотелію в різних групах і з огляду на те, що у деяких хворих збільшення швидкості кровотоку не супроводжується змінами діаметра артерії, а в інших - діаметр артерії змінюється достовірно менше за порівняної швидкості кровотоку визначали чутливість ліктьової артерії до змін механічного стимулу-напруги зсуву на ендотелію (х).

Х = 4л V /D

де: л - в'язкість крові (у середньому 0,05 Пз); V - максимальна швидкість кровотока; D - діаметр артерії.

Метою премедикації було забезпечення седації та ваголізису. Для цього пацієнтам призначали мідазолам (0,1-0,3 мг/кг маси тіла внутрішньомязово), а з метою ваголізису препарати беладони за 30 хв. до операції (атропіну сульфат 0,1 мг на 10 кг маси тіла внутрішньомязово).

Інфузійну терапію проводили в об'ємі 10 мл/кг під контролем центрального венозного тиску після постановки внутрішньовенних катетерів.

Всі хворі оперовані під ендотрахеальним наркозом. Індукцію в наркоз здійснювали каліпсолом у дозі 5 мг/кг внутрішньомязово (у пацієнтів групи порівняння), або Севофлураном в об'ємній частині 1,5-2 % (у пацієнтів основної групи).

Релаксацію для інтубації трахеї забезпечували препаратами поляризуючої дії (рокурония бромід у дозі 0,6 мг/кг). Для інтубацию трахеї викрисиовували ендотрахеальні термопластичні трубки "Portex" (Англія).

Для аналгезії застосовували фентаніл у дозі до 50 мкг/кг на весь період операції (5-10 мкг/кг/ч).

Підтримку анестезії у пацієнтів групи порівняння здійснювали шляхом внутрішньовенного введення каліпсолу (1 мг/кг) або пропофолу (5-8 мг/кг/ч), у пацієнтів основної групи - севофлурану (1,5-2%).

Для штучної вентиляції легень (ШВЛ) застосовували наркозний апарат “Draeger-Primus” закритим контуром в режимі нормовентиляції з концентрацією кисню у вдихуваній суміші (FiО₂), як правило, не більше 50%. Дихальний об'єм становив у середньому 7-8 мл/кг, частота дихання -- 22-28 за 1 хвилину (залежно від віку пацієнта і показників рСО₂ у крові). Параметри вентиляції контролювали шляхом визначення газового складу артеріальної крові за показниками газоаналізатора.

Штучний кровообіг (ШК) під час операції здійснювали за допомогою апаратів ШК з роликовими насосом «Stokert» (Німеччина), «Gambro» (Швеція). Використовували системи контролю тиску, температури, наявності повітря в магістралях, рівня рідини в резервуарах.

Фізіологічний контур апарата ШК включав мембранний оксигенатор виробництва “Terumo” або “Edwards”, венозний резервуар, 40-мікронний артеріальний фільтр, систему магістралей і конекторів.

Первинний об'єм заповнення (ПОЗ) оксигенатора для пацієнтів з масою тіла до 10 кг становив 300-500 мл, від 10 до 20 кг - 600-800 мл, понад 20 кг - від 800 до 1000 мл. ПОЗ оксигенатора включав 6% Рефортан, гепарин з розрахунку 5000 ОД на кожний 1 літр перфузату, буферні основи (4% розчин натрію гідрокарбонату), осмотичні діуретики (манніт 0,5 г/кг). Об'єм заповнення був аналогічним у пацієнтів обох груп.

Екстракорпоральний кровообіг здійснювали за стандартною схемою «порожнисті вени - висхідна частина аорта». Рівень гіпотермії й метод ШК вибирали залежно від виду ВПС і прогнозованої тривалості перфузії, за погодженням із оперуючим хірургом. Більшість операцій виконували в умовах помірної гіпотермії (26-28°С). Об'ємна швидкість перфузії при нормотермії становила 2,4 л/хв/м², при температурі 28°С - знижувалася до 2 - 2,2 л/хв/м². При охолодженні хворого до 25°С величина перфузійного потоку зменшувався до 1,8 л/хв/м². Критеріями адекватної перфузії були: тиск у променевій артерії 40-75мм рт. ст. (залежно від виду операції), діурез 3-5 мл/кг/год., градієнт температури в носовій частині глотки і прямій кишці не більше 2°С, стабільність кислотно-основного стану (КОС) крові.

Охолодження й зігрівання циркулюючої крові проводили з використанням теплообмінників «Gambro» (Швеція).

Під час ШК моніторували артеріальний тиск і температуру тіла пацієнтів, через кожні 20-40 хвилин контролювали кислотно-основний стану і газовий склад артеріальної та венозної крові з застосуванням апарату «Radiometеr» (Данія).

У пацієнтів основної групи на етапі зігрівання з метою гемоконцентрації|, видалення надмірної кількості рідини із інтерстиційного сектору та профілактики інтерстиційного набряку внутрішніх органів використовували метод КУФ із застосуванням стовпчиків фірми "JOSTRA|" (Німеччина).

Ефективність КУФ оцінювали за біохімічними і клінічними показниками крові, водним балансом (з урахуванням отриманого ультрафільтрату) наприкінці проведення гемоконцентрації. Перфузію прагнули завершити з показниками гемоглобіну і гематокриту близькими до вихідних.

Показники зовнішнього дихання: дихальний обєм, хвилинну вентиляцію й частоту дихання реєстрували показники моніторів «ЮТАС -3000» і респіраторів «АVEA» і «PRIMUS». Величину тиску в дихальних шляхах контролювали з використанням моніторного блоку респіраторів.

Динамічну розтяжність системи " легені-грудна клітка" обчислювали за кривими тиску й потоку, записаними на реєстраторі, або зчитували з монітора респіраторів. Статистичну розтяжність визначали за допомогу моніторного блоку респіратора «PRIMUS» фірми DRAGER.

Газовий склад і кислотно-основний стан артеріальної крові (із променевої артерії) визначали за допомогою апаратів АВС-1 і ABL-330 фірми «Radiometеr|» Данія, постійно моніторували насичення крові киснем (SaO₂) з використанням допомогою пульсоксиметрів «ЮТАС», вміст дихальних газів - моніторів респіраторів «АVEA».

Капнографічні дослідження проводили із застосуванням моніторів «ЮТАС».

ШВЛ проводили в режимі нормо-, гіпервентиляції, або в режимі адаптивної підтримуючої вентиляції (ASV).

В основі ASV лежить комбінований режим Р-SIMV+ PSV. При цьому величину контрольованого або підтримуючого тиску, а також частоту примусових апаратних вдихів обчислюють та автоматично змінюють залежно від встановленого обов'язкового хвилинного об'єму дихання, легеневої механіки і спонтанної дихальної активності.

При застосуванні режиму ASV респіратор самостійно оцінює стан системи зовнішньої вентиляції хворого по п'яти тестових примусових вдихах з керованим тиском. Він бере до уваги основні параметри легеневої механіки: піддатливість легеневої тканини , опір дихальних шляхів і експіраторну тимчасову константу. Моніторинг саме цих трьох параметрів надалі відіграє провідну роль у механізмі інтерактивного зворотного зв'язку режиму ASV.

При переведенні пацієнта на самостійне дихання слабкі спроби спонтанного дихання або їх відсутності здійснюють примусову вентиляцію з керованим тиском, за умови активізації спонтанного дихання апарат автоматично переходить на режим допоміжної вентиляції з тиском підтримки Psupport. Адекватність вентиляції оцінювали за газовим складом крові і загальноклінічним станом пацієнта.

Показаннями до проведення ASV була гіпоксемія(50 мм Hg < Расо₂ < 60 мм Hg ), що зберігалася під час проведення ШВЛ, або спонтанного дихання гіпероксичними сумішами (FiO₂ > 0.6), за умови задовільної вентиляції (Расо₂ менше 55 мм. рт. ст.).

Безпосередній ефект ASV оцінювали за різного тиску в дихальних шляхах: 3-4, 5-7 і 8-9 см. вод. ст. Фракційну концентрацію кисню в дихальній суміші при цьому залишали незмінною. Перехід до більш високого тиску здійснювали через 35-40 хвилин. Тиск 8-9 см. вод. ст. створювали тільки за тих ситуацій, коли попередній рівень не забезпечував нормалізації газообміну і у хворих зберігалась гіпоксемія. Функціональні показники реєстрували безпосередньо перед переходом на наступний рівень.

Результати та їх обговорення. Дослідження адекватності терапії з застосуванням силденафілу та його вплив на ендотлійзалежну вазодилатацію у хворих із ВПС, ускладненими ЛГ проведене у 50 пацієнтів основної групи, яким в клініці здійснювали хірургічну корекцію пороку.

У відповідь на підвищення швидкості кровотоку в середньому на (61,7± 6,2%) діаметр ліктьової артерії збільшувався на (5,1+1,1 %) (р < 0,05). Тоді як при дослідженні у дітей без ВПС цей показник становив у середньому (10,9±1,6%), що в 2,1 разу перевищувало відповідні значення в основній групі.

Таким чином, незважаючи на помітне збільшення швидкості кровотоку (в 1,5 разу) під час реактивної гіперемії у хворих з ВПС, що супроводжуються ЛГ, закономірне підвищення ендотелійзалежної вазодилатації ліктьової артерії не спостерігали.

За даними індивідуального аналізу встановлено, що у 38 пацієнтів основної групи, реакція судин була знижена на 5%, у 9 -- не змінилася, а у 3 спостерігали вазоконстрикцію, що трактували як дисфункцію судинного ендотелію (табл. 2).

Таблиця 2. Зміна діаметра ліктьової артерії і показників кровотоку під час проведення проби з реактивною гіперемією в обстежених пацієнтів

	Величина показника в групах (М±m)
Показник	Контрольній група (без ВПС), n=23	Основній (ВПС+ЛГ), n=50
Вихідний діаметр артерії (див)	0,35 ±0,02	0,31 ±0,01
Дилатація, зумовлена потоком крові (%)	10,9± 1,6	5,1 ±1,1*
Vps (см/с)	90,7 ±9,1	78,5 ±3,5
Vps (%)	65,4 ±12,6	61,7 ±6,2
PI	4,3 ± 0,8	3,9 ± 0,2
PI (%)	-42,6 ±7,1	-64,0 ±2,1*
RI	0,93 ± 0,04	0,99 ±0,01
RI (%)	-18,8 ± 3,1	-26,3 ±1,7*
Vvol (мл/хв.)	105,3 ± 10,6	123,6 ± 9,1
Vvol (%)	260,7 ±15,1	205,3 ± 19,4*
T0 (дин/см2)	56,5 ± 5,9	51,0 ±2,6
хь (дин/см)	94,1±5,1	77,0 ± 3,9*
К (ум. од.)	0,110±0,012	0,086 ± 0,025

Примітка: * ? (р< 0,05.) різниця показників достовірна у порівнянні з такими у контрольній групі

Після застосування силденафілу у дозі 0,5-1 мг/кг тричі на добу протягом двох тижнів, діаметр ліктьової артерії під час проведення проби з реактивною гіперемією достовірно (р< 0,05) збільшився до (8,1± 0,7%) (у середньому на 37%) у порівнянні з вихідними значеннями (табл. 3).

Таблиця 3. Зміни діаметра ліктьової артерії і показників кровотоку в ній до і на піку проби з реактивною гіперемією у пацієнтів з ЛГ до лікування і після застосування силденафілу протягом 2 тижнів (N=50)

	Величина показника (М±m)
Показник	До лікування	Через 2 тижні терапії
Вихідний діаметр артерії (див)	0,31 ±0,01	0,30 ± 0,02
Дилатація, зумовлена потоком крові (%)	5,1 ±1,1	8,1 ± 0,7*
Vps (см/с)	78,5 ±3,5	74,8 ± 6,0
Vps (%)	61,7 ±6,2	77,8 + 7,7
PI	3,9 ± 0,2	4,1 ±0,4
PI (%)	-64,0 ±2,1	-69,7 ± 1,4*
RI	0,99 ±0,01	1,01 ±0,02
RI (%)	-26,3 ±1,7	-25,6 ±4,1
Vvol (мл/хв.)	123,6 ± 9,1	119,3 ±11,8
Vvol (%)	205,3 ± 19,4	234,3 ± 29,2
T0 (дин/см2)	51,0 ±2,6	52,2 ± 5,9
хь (дин/см)	77,0 ± 3,9	79,5 ±4,5
К (ум. од.)	0,086 ± 0,015	0,115 ±0,011*

Примітка: * ? (р< 0,05.) різниця показників достовірна у порівнянні з такими до лікування

Зміна швидкісних параметрів кровотоку на тлі використання силденафілу, сприяло більш вираженому зниженню індексу пульсації з (64,0±2,1%) до (-69,7± 1,4%), що можна пояснити зменшенням периферійної вазодилатації, чутливість ліктьової артерії до напруги зсуву на ендотелію становила у середньому (0,115 ±0,011) ум. од., що на 25,2% більше відповідних значень до застосування силденафілу.

Таким чином, в обстежених нами хворих спостерігали ендотеліальну дисфункцію, маркером якої було зменшення ендотелійзалежної вазодилатації за даними проби з реактивною гіперемією. Використання силденафілу для корекції патологічних станів у дітей із ЛГ сприяло значному поліпшенню функціонального стану судинного ендотелію.

Встановлений зворотний кореляційний зв'язок показників ендотелійзалежної вазодилатації з ступенем ЛГ (r = -0,68; р<0,05), тобто, чим вище ступінь ЛГ, тим менше дилатація ліктьової артерії, зумовлена током крові.

Нами встановлено кореляційну залежність між дозою застосованого силденафілу і ступенем дилатації ліктьової артерії під час проведення проби з реактивною гіперемією.

Всім пацієнтам під час виконання і після операції проводили загальноприйнятий моніторинг показників частоти серцевих скорочень (ЧСС), систолічного(САД) та діастолічного(ДАД) артеріального тиску, центрального венозного тиску (ЦВД). Додатково досліджували показники тиску в легеневій артерії (Рла), фракцію викиду (ФВ) і серцевий індекс (СІ).

Порівняльний аналіз показників гемодинаміки в обстежених хворих представлені в (табл. 4).

Таблиця 4. Показники системної й легеневої гемодинаміки, зареєстровані в групах дослідження

Показники	Величина показника в групах а етапах дослідження (М±m)
	До операції	Після завершення операції	На 3 добу	НА 10 добу
	Основна (n = 50)	Порівняння (n = 48)	Основна (n = 50)	Порівняння (n = 48)	Основна (n = 50)	Порівняння (n = 48)	Основна (n = 50)	Порівняння ІІ гр. (n = 48)
ЧСС,(за 1 хв)	94,9±3,2	89,7±1,2	93,2±2,6	123,2±2,9*	106,2±2,4	113,8±2,7	99,1±3,2	108,9±3,3
САД, (мм рт. ст.)	102,5±2,4	108,3±3,8	101,3±2,0	78,3±4,2*	92,1±1,6	88,3±1,2	102,3±2,3	97,1±1,4
ДАД (ммрт. ст.)	62,9±2,2	67,9±1,1	61,8±1,2	41,4±1,3*	51,3±1,2	47,3±1,6	61,8±3,1	54,3±3,6
ЦВД, (мм рт ст)	9,03±0,5	9,52±0,3	9,44±0,2	9,92±0,4	7,2±0,25	9,8±0,3*	7,6±0,15	9,4±0,12*
ФВ,% (%)	61,7±1,6	62,3±1,4	68,1±1,7	48,6±1,3*	68,4±1,7	56,2±2,8*	70,4±1,3	66,3±2,4
СІ, (л/хв/м2)	3,8±0,2	3,6±0,3	3,6±0,5	2,6±0,2*	3,4±0,2	2,9±0,6*	3,9±0,3	3,0±0,2*
Рла (ммрт. ст.)	82,3±1,5	84,6±1,2	42,9±1,7	46,8±1,4	27,6±1,1	39,7±1,4*	25,8±1,3	37,9±1,2*

Примітка. * - різниця показників достовірна у порівнянні з такими в групі порівняння (р < 0,05)

Однією з основних причин, що зумовлюють виникнення гострої серцевої недостатності у пацієнтів групи порівняння, була залишкова гіпертензія в системі легеневої артерії. Підвищення післянавантаження правого шлуночка погіршувало функціональну здатність міокарда, що, у свою чергу, спричиняло більш виражене зниження СІ у хворих групи порівняння. Для підтримки серцевої діяльності у 87% пацієнтів цієї групи використовували добутамин. Стимуляцію скорочувальної здатності міокарда проводили також у пацієнтів основної групи, проте, частота застосування середніх і великих доз добутаміну становила 42%, що на 45% менше, ніж у групі порівняння (р < 0,05).

У хворих основної групи з метою видалення надмірної кількості рідини після ШК застосовано КУФ. Під час проведення процедури, швидкість кровотоку через стовпчик для ультрафільтрації підтримували в межах 70-100 мл/хв.

Тривалість процедури КУФ становила від 6 до 25 хв., у середньому (13,47±0,62) хв. Об'єм отриманого ультрафільтрату від 70 до 600 мл., у середньому (252,89±17,30) мл. Швидкість КУФ 2,84 мл/кг/хв.

Після досягнення необхідної величини гематокриту і розрахункового об'єму ультрафільтрації процедуру припиняли. При цьому об'єм перфузату що залишився у венозному резервуарі після гемоконцентрації, збирали у стерильні флакони й використовували для відшкодування втрат, що дозволяло зменшити об'єм донорської крові і синтетичних колоїдних плазмозамінників.

У 85% хворих основної групи доперфузійний рівень насичення артеріальної крові киснем (SaO₂) становив від 95 до 98%, у решти- виявлена гіпоксемія, насичення артеріальної крові киснем у середньому становило (92,23 ± 0,45)%.

У пацієнтів цієї групи вміст гемоглобіну до операції був від 80 до 136 г/л у середньому (116,4 ±3,21) г/л, у 36% з них він становив 100 г/л., і менше.

У 76% хворих групи порівняння SaO₂ артеріальної крові становило від 96 до 99%, у решти - відзначено гіпоксемію, показник SaO₂ артеріальної крові не перевищував (94,04 ±1,01) %.

У пацієнтів цієї групи вміст гемоглобіну до операції був від 80 до 140 г/л, у середньому (126,21 ± 6,91) г/л, у 20% - спостерігали анемію ( вміст гемоглобіну менше 100 г/л, у 6% він становив 140 г/л).

Біохімічні показники крові у пацієнтів обох груп були у межах фізіологічних параметрів, статистично співставні: вміст білка - (63,10± 0,25) г/л, натрію (138,21± 0,82) ммоль/л, калію (3,79± 0,09) ммоль/л, осмолярність плазми (287,71± 1,55) мосм/л.

У групі порівняння для усунення водного дисбалансу проведено медикаментозну стимуляцію діурезу: середня доза фуросеміду по завершенні перфузії становила (1,35 ± 0,16) мг/кг, протягом 3 год. після операції (2,03 ± 0,28) мг/кг.

Діурез по завершенні перфузії становив в основній групі у середньому 0,07 мл/кг/хв., в групі порівняння - 0,1 мл/кг/хв. (р<0,05).

У найближчому періоді після перфузії в основній групі об'єм препаратів донорської крові становив у середньому (3,2±0,5) мл/кг. В групі порівняння - (11,06±2,43) мл/кг.

Донорську плазму в основній використовували в дозі у середньому (5,15 ± 0,35) мл/кг, в групі порівняння (8,53 ± 1,08) мл/кг (р<0,05).

Режим ASV є сучасною малоагресивною формою ШВЛ, яку застосовували у хворих основної групи після операції. У цьому режимі спостерігали задовільну переносимість хворими ШВЛ хорошу синхронізацію з апаратом, завдяки чому не було необхідності у застосуванні значної седативної терапії. Правильно підібрані значення Рsupport, чутливість тригера, РЕЕР/СРАР забезпечують стійкий респіраторний комфорт. Завдяки можливості регуляції тиску в режимі ASV можна забезпечити оптимальний баланс між диханням пацієнта і роботою вентилятора, профілактику атрофії дихальних м'язів; робота діафрагми поліпшує вентиляцію задньо-базальних відділів легенів і вентиляційно-перфузійне співвідношення; досягається краща компенсація опору дихального контуру і ендотрахеальної трубки, профілактика легеневих гіпертонічних кризів у ранньому післяопераційному періоді, можлива рання екстубація пацієнтів.

Пошкодження легенів після операцій з використанням апарату ШК реалізуються шляхом вивільнення величезної кількості медіаторів, через активацію гуморальних і клітинних систем у перші години після впливу первинного пошкоджувального чинника- (ШК, гемодилюція, гіпотермія, перерозподіл судинного тонусу, внутрішньосерцевої та легеневої гемодинаміки). Виникає зворотня стадія гострої дихальної недостатності, що спричиняє формування «шокового органа». Основним морфологічним субстратом пошкодження легенів є інтерстиційний набряк і лейкоцитарна імбібіція, колапс термінальних бронхіол, утворення мікроателектазів і ателектазів, внаслідок цього порушується вентиляційно-перфузійне співвідношення, збільшується об'єм внутрішньолегеневого шунтування крові, зменшується розтяжність легенів. Поряд з цим відбувається рефлекторне скорочення артерій малого кола кровообігу, підвищується легеневий судинний опір. Наявність ЛГ зумовлює збільшення вираженості патофізіологічних змін, а лейкоцитарна імбібіція внаслідок інтерстиційного набряку може бути розцінена як асептичне запалення легенів. Можливий регрес цих змін за умови проведення сучасної ефективної терапії.

Не зважаючи на застосування профілактичних і лікувальних заходів у повному обсязі, частота ускладнень у ранньому післяопераційному періоді є значною. Основною причиною виникнення післяопераційних ускладнень, на наш погляд, є залишковий тиск у легеневій артерії і, як наслідок, виникнення легеневих гіпертонічних кризів (ЛГК).

Легеневі гіпертонічні кризи, незважаючи на проведену інтенсивну терапію, розвивалися в основній групі пацієнтів в 4 пацієнтів(8%); уже в перші 8-24 години після операції кризи виникли в 2 пацієнтів(4%), протяггом наступних 24-48 годин після операції в 1 пацієнта 2%, і в 48-96 годин після операції в 1 пацієнта (2%). Частота подібних ускладнень у групі порівняння була вище, післяопераційні ЛГК розвилися в 10 пацієнтів (20%), уже в перші 8-12 годин після операції кризи розвилися в 5 пацієнтів (10%), протягом наступних 24-48 годин після операції в 1 пацієнта (2%) і в 48-96 годин в 4 пацієнтів (8%).

Причинами післяопераційних ЛГК у групах дослідження були: гіпоксія або зниження парціального тиску кисню в артеріальній крові, санація трахеобронхіального дерева, переведення пацієнта на самостійне дихання, экстубація.

Частота дихальної недостатністі була вищою в групі порівняння, ніж в основній і склала 16%.

Серцево-судинна недостатність у групі порівняння виникла у 12% хворих, в основній у 2 %.

Загальна летальність у основній групі становила 8%, померли 4 хворих, у тому числі внаслідок ЛГК 3 пацієнта (6%), внаслідок гострої серцево-судинної недостатності-1 пацієнт (2%).

Загальна летальність у групі порівняння склала 9 пацієнтів (18%), внаслідок ЛГК у цій групі померло 7 пацієнтів (14%), 2 пацієнти (4%) в внаслідок гострого порушення мозкового кровообігу.

Таким чином, проведення інтенсивної терапії, а саме, застосування силденафілу, КУФ, вентиляційної підтримки пацієнтів у режимі ASV, дозволило знизити частоту ускладнень і загальну летальність в основній групі на 10% , а летальність внаслідок ЛГК на 8%.

Висновки

У дисертаційній роботі представлене теоретичне обґрунтування і вирішення наукової проблеми оптимізації методів інтенсивної терапії пацієнтів з вродженими пороками серця, ускладненими легеневою гіпертензією в періопераційному періоді.

Комплексний підхід до лікування пацієнтів з легеневою гіпертензією при вроджених пороках серця, а саме; застосування силденафілу в схемі доопераційної підготовки й післяопераційного лікування пацієнтів, інтраопераційне проведення класичної ультрафільтрації, а також післяопераційної ШВЛ у режимі адаптивної підтримувальної вентиляції дозволили знизити загальну летальність на 10% (з 18 до 8%) і летальність внаслідок легеневих гіпертонічних кризів на 8% (з 14 до 6%).

На доповнення до загальноприйнятих методів діагностики доцільним є проведення проби з реактивною гіперемією у пацієнтів із легеневою гіпертензією при вроджених пороках серця для вибору хірургічної тактики, інтенсивної терапії, а також прогнозування можливого зниження ступеня легеневої гіпертензії у післяопераційному періоді.

Використання силденафілу в схемі доопераційної підготовки пацієнтів із легеневою гіпертензією дозволило по завершенні операції і у ранньому післяопераційному періоді зменшити ступінь залишкової гіпертензії в системі легеневої артерії на 17,5% так у хворих основної групи тиск у легеневій артерії становив 42,3% від системного, у групі порівняння 59,8% (р < 0,05), що на 17.5% вище.

Інтраопераційне проведення класичної ультрафільтрації з метою зменшення об'єму циркулюючої крові дозволило зменшити частоту легеневих гіпертонічних кризів на 12% у основній групі.

Застосування штучної вентиляції легенів, проведеної в режимі адаптивної підтримувальної вентиляції у ранньому післяопераційному періоді, дозволило знизити частоту післяопераційних легеневих гіпертонічних кризів з 20 до 8%.

Практичні рекомендації

Наявність ЛГ у хворих з ВПС вимагає ретельної доопераційної діагностики. Електрокардіографію та ехокардіографію слід вважати скринінговими методами діагностики з подальшим розгорнутим дослідженням із використанням в окремих випадках РКИПС для визначення функціональних резервів судин малого кола кровообігу й вибору хірургічної тактики та інтенсивної терапії, особливо за високого ступеня ЛГ. До неінвазивних методів діагностики реакції судинного ендотелію належить визначення реакції судинного ендотелію шляхом проведення проби з реактивною гіперемією. Доопераційна підготовка хворих з використанням препарату силденафіл у дозі 0.5-1 мг/кг протягом двох тижнів забезпечує поліпшення реакції судин. Використання силденафілу доцільне і у післяопераційному періоді.

Застосування ультрафільтрації як елементу корекції розладів гемоволемічного балансу по завершенні використання штучного кровообігу дозволяє одержати близькі до вихідних показники гематокриту, вмісту гемоглобіну, а, отже, й гемодинаміки як основних факторів профілактики ЛГК.

Здійснення продовженої ШВЛ у режимі АSV після операції сприяє адаптації газообміну і легеневого кровотоку до зміни гемодинаміки і підготовці пацієнта до переходу на самостійне дихання.

Все це дозволяє зменшити частоту періопераційних ускладнень (легеневих гіпертонічних кризів, пневмоній, гострої серцевої недостатності, дихальної недостатності) і як наслідок знизити летальність пацієнтів.

Список робіт опублікованих за темою дисертації

1. Використання силденафілу для лікування пацієнтів із легеневою гіпертензією при вроджених вадах серця / Іоффе Н.О., Кваша О.І., Труба Я.П., ЛазоришинецьВ.В. // Матеріали конференції-Донецьк- Том 8, № 3, 2007.- С. 474-475.

2. Легенева гіпертензія у дітей із дефектом міжшлуночкової перегородки залежно від розміру дефекту за даними ехокардіографії / Іоффе Н.О., Бешляга В.М., ЛазоришинецьВ.В. // Хірургія України.-Київ, 2008-№ 1.- С. 65-68.

3. Оцінка стану легеневих судин у пацієнтів із легеневою гіпертензією при вроджених вадах серця за даними рентгеноконтрасного дослідження порожнин серця / Іоффе Н.О., Кваша О.І., Дітковський І.О., ЛазоришинецьВ.В. // Лабораторна діагностика.-Київ, 2008-№ 1(43).-С. 60-62.

4. Спосіб оцінки ефективності і адекватності терапії силденафілом у хворих із легеневою гіпертензією / Іоффе Н.О., ЛазоришинецьВ.В. // Патент на корисну модель № 33884 зареєстровано 10.07.2008.

Размещено на Allbest.ru

...