Лікування хворих на хронічний гнійний риносинуїт у стадії загострення з використанням протизапального і імуномодулюючого препаратів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія медичних наук України

Державна установа

"Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України"

УДК 616.216.1-002.3:08

14.01.19 - оториноларингологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Лікування хворих на хронічний гнійний риносинуїт у стадії загострення з використанням протизапального і імуномодулюючого препаратів

Кононенко Серій Ігорович

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Державній установі "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України" та в КЛПУ "Міська лікарня №2" м. Єнакієве.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, чл.-кор. АМН України Заболотний Дмитро Ілліч, ДУ "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України", директор.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Селезньов Костянтин Георгійович, Донецький національний медичний університет МОЗ України, професор кафедри нейрохірургії, отоневрології та ЛОР-хвороб;

- доктор медичних наук, професор Пухлік Сергій Михайлович, Одеський державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри оториноларингології.

Захист відбудеться "11" грудня 2009 року о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.611.01 в ДУ "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України" за адресою: 03057, м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України" за адресою: 252057 м. Київ, вул. Зоологічна, 3.

Автореферат розісланий "9" листопада 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Т.А. Шидловська.

Анотація

Кононенко Є.І. Лікування хворих на хронічний гнійний риносинуїт у стадії загострення з використанням протизапального і імуномодулюючого препаратів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.19 - оториноларингологія - ДУ "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України". - Київ, 2009.

Дисертаційна робота присвячена клініко-імунологічному обґрунтуванню терапії хворих на хронічний гнійний риносинуїт у стадії загострення з використанням комбінації фенспіриду системно та дибазолу місцево. Дані, представлені в роботі, отримані при обстеженні 120 хворих на ХГРС і 21 практично здорової людини. Експериментальні дослідження проведені на 35 щурах породи "Wistar".

В умовах модельованого інфекційного запалення у тварин виявлено позитивний вплив на перебіг запального процесу поєднаного застосування фенспіриду й дибазолу, основний ефект дії яких полягав у нормалізації трофіки та покращанні репаративних процесів у тканинних структурах слизової оболонки носової порожнини.

Включення фенспіриду й дибазолу до комплексної терапії хворих із загостренням хронічного гнійного риносинуїту сприяло більш швидкій елімінації клінічних проявів захворювання, а також дозволило зменшити ризик розвитку запальних захворювань верхніх дихальних шляхів протягом року після проведеного курсу лікування.

Ключові слова: хронічний гнійний риносинуїт, місцевий і системний імунітет, імуномодулятори, нестероїдні протизапальні засоби.

Аннотация

Кононенко Е.И. Лечение больных хроническим гнойным риносинуитом в стадии обострения с использованием противовоспалительного и иммуномодулирующего препаратов. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.19 - оториноларингология. - ГУ "Институт отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко АМН Украины". - Киев, 2009.

Диссертационная работа посвящена клинико-иммунологическому обоснованию терапии больных хроническим гнойным риносинуитом в стадии обострения с использованием комбинации фенспирида системно и дибазола местно. Данные, приведенные в работе, получены при обследовании 120 больных ХГРС и 21 практически здорового человека. Экспериментальные данные получены на 35 крысах линии "Wistar" разводки вивария Института отоларингологии им. проф. А.И. Коломийченко АМНУ.

Представлена клинико-иммунологическая характеристика больных хроническим гнойным риносинуитом в стадии обострения и ремиссии с определением факторов локального и системного иммунитета (содержание иммуноглобулинов, лактоферрина и различных групп клеток в ротоглоточном секрете, уровень клеточного и гуморального антиинфекционного иммунитета, а также цитокинов различной направленности).

Показано, что состояние ремиссии характеризуется наличием остаточных явлений воспалительного процесса, преимущественно местного характера, которые сочетаются с системным снижением уровня естественной цитотоксической активности и содержания лактоферрина. Факторы местного иммунитета при ремиссии находятся ниже контрольных значений, что может определять "готовность" к обострению ХГРС

В условиях моделированного инфекционного воспаления у животных выявлено положительное влияние на клинико-патофизиологические и морфогистохимические параметры течения воспаления в слизистой оболочке полости носа сочетанного применения фенспирида (системно) и низких концентраций дибазола (местно), основной эффект действия которых состоял в нормализации трофики и улучшении репаративных процессов в тканевых структурах слизистой оболочки носовой полости.

Включение фенспирида и дибазола в комплексную терапию больных с обострением хронического гнойного риносинуита давало выраженный терапевтический эффект, который проявлялся в более быстром, по сравнению с общепринятым лечением, купировании клинических проявлений заболевания. Сочетанное использование фенспирида и дибазола также позволило уменьшить риск развития воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей в течение года после проведенного курса лечения.

Применение указанных препаратов сопровождалось положительными изменениями в параметрах иммунитета, снижением уровня противомикробных антител, выравниванием соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, нормализацией показателей местного иммунитета.

Ключевые слова: хронический гнойный риносинуит, местный и системный иммунитет, иммуномодуляторы, нестероидные противовоспалительные средства.

Resume

Kononenko E.I. Treatment of patients with acute exacerbations of chronic purulent rhinosinusitis using anti-inflammatory drug and immunomodulator. - Manuscript.

Dissertation for academic degree of Candidate of Medical Sciences in the speciality 14.01.19 - otorhinolaryngology - State Institution "Prof. O.S. Kolomiychenko Institute of Otolaryngology of the Academy of Medical Sciences of Ukraine". - Kyiv, 2009.

The dissertation work is devoted to grounding the therapy for patients with acute exacerbations of chronic purulent rhinosinusitis (CPRS) using combined fenspiride (per os) and dibazolum (local) administration. The data given in the work were obtained in the observation on 120 patients with CPRS and 21 healthy people. Experimental data were obtained in the observation on 35 rats of the "Wistar" breed line.

In conditions of animal testing the combined administration of fenspiride and dibazolum showed positive effect on induced infectious inflammation parameters consisting in trophism normalization and improvement of tissue reparation in nasal cavity mucous membrane structures.

Including fenspiride and dibazolum in combined therapy of patients with acute exacerbations of CPRS helped to resolve clinical symptoms more quickly and also allowed to decrease the risk of development of inflammatory diseases of upper respiratory tract within a year after the course of treatment.

Key words: chronic purulent rhinosinusitis, local and systemic immunity, immunomodulators, non-steroidal anti-inflammatory drugs.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Незважаючи на значний прогрес у лікуванні хронічних інфекційно-запальних захворювань навколоносових пазух протягом останніх десятиліть, проблема медикаментозної терапії хронічного синуїту залишається складною. Це пов'язано зі зміною структури етіологічних чинників захворювання, погіршенням екологічних умов. З іншого боку, з'являються нові дані про роль у патогенезі хронічного синуїту механізмів імунного запалення, що визначає сучасний напрямок розвитку методів терапії хвороби (К.Г. Селезньов і співавт., 2001, 2007; О.Ф. Мельников, 2002, 2003; D.L. Hamilos, 2000, D. M. Clerico, 2001).

Одним із напрямків лікування хворих на риносинуїт є використання протизапальних засобів та методів неспецифічної імунотерапії, яка включає застосування різних груп лікарських препаратів - імуномодуляторів (Д.І. Заболотний і співавт., 2002; С.Б. Безшапочний, 2003; С.М. Пухлік, 2006; Ю.В. Мітін і співавт., 2007; Г.Е. Тімен і співавт., 2008).

Особливої уваги заслуговує використання протизапальних засобів та імуномодуляторів при загостреннях хронічних інфекційно-запальних процесів, коли антибактеріальна терапія далеко не завжди вирішує проблему ефективності лікування, метою якого є, як мінімум, подовження ремісії у перебігу захворювання, а як максимум - повна відсутність його симптомів протягом 2-3 років. У зв'язку з цим сучасна доктрина реабілітації пацієнтів з хронічними захворюваннями передбачає використання разом з антибактеріальними препаратами (які нерідко є імунодепресорами) імунотропних, переважно імуностимуляторів, і протизапальних засобів, що визначають патогенетичний характер консервативної терапії (Р.М. Хаїтов, Б.В. Пінегін, 2003; К.А. Лебедєв, І.Д. Понякина, 2003; Г.Н. Дранник, 2006; Б.А. Нікулін, 2008).

Доведена висока терапевтична активність протизапального препарату нового покоління фенспіриду при гострих та хронічних інфекційно-запальних процесах в області верхніх дихальних шляхів (Ю.М. Овчинников и соавт., 2001; Г.Е. Тімен і співавт., 2004, 2005, 2006, 2007, 2008; С.В. Рязанцев, 2005), проте є відомості про його індиферентний або навіть негативний вплив на формування постзапального імунітету, що не сприяє створенню стійкої ремісії в перебігу захворювань слизової оболонки та виробленню імунітету (М.М. Кобіцький, 2005).

Все більшого поширення в лікуванні запальних захворювань верхніх дихальних шляхів набуває локальне застосування імуномодулюючих препаратів. Показані переваги такої терапії, особливо за відсутності системних порушень в імунітеті (О.Ф. Мельников, 1981, 1993; Г.Е. Тімен і співавт., 1982; І.В. Ярема і співавт., 2002; О.Ф. Мельников, 2005). Використання імуномодулюючих засобів, що мають здатність відновлювати епітелій слизової оболонки та його функціональні властивості, може сприяти дезалергізації та підвищенню ефективності лікування, зростанню рівня мукозального імунітету і антиінфекційної резистентності в цілому (Л.В. Кузнецова, 2006).

Виходячи з вищесказаного, стає очевидною актуальність подальшого пошуку найбільш ефективних лікарських засобів і лікувально-тактичних рішень у протизапальній та імуномодулюючій терапії хронічного синуїту.

Мета роботи - підвищення ефективності лікування хворих на хронічний риносинуїт у стадії загострення шляхом комбінованої неспецифічної фармакотерапії з використанням ереспалу (фенспіриду) й дибазолу (бендазолу).

Завдання дослідження:

1. Визначити особливості клініко-імунологічних показників у хворих при загостренні хронічного гнійного риносинуїту.

2. Вивчити стан факторів імунітету в умовах ремісії хронічного гнійного риносинуїту.

3. Дослідити в експерименті на моделі інфекційного запалення слизової оболонки носа у тварин на тлі індукованої циклофосфаном імуносупресії вплив фенспіриду й бендазолу на характер змін у слизовій оболонці та фактори антиінфекційної резистентності.

4. Розробити методику та провести комбіновану терапію хворих на хронічний риносинуїт у стадії загострення з використанням фенспіриду та бендазолу й дати порівняльну клініко-імунологічну оцінку комплексного лікування.

Об'єкт дослідження: хронічний гнійний риносинуїт, стан місцевого й системного імунітету.

Предмет дослідження: стан слизової оболонки носа й показників системного та місцевого імунітету в хворих на хронічний риносинуїт, динаміка їхніх змін під дією комбінованої неспецифічної імунотерапії з використанням фенспіриду й бендазолу.

Методи дослідження: клінічні, загальнолабораторні, імунологічні, імунофармакологічні, морфологічні, статистичні.

Наукова новизна отриманих даних. Представлено клініко-імунологічну характеристику хворих на хронічний гнійний риносинуїт (ХГРС) у стадії загострення та ремісії з визначенням факторів локального й системного імунітету (вміст імуноглобулінів, лактоферину та різних груп клітин у ротоглотковому секреті, рівень клітинного й гуморального антиінфекційного імунітету, а також цитокінів різної спрямованості).

Показано, що стан ремісії у перебігу ХГРС характеризується наявністю залишкових явищ запального процесу, переважно місцевого характеру, які поєднуються з системним зниженням рівня природної цитотоксичної активності й вмісту лактоферину. Фактори місцевого імунітету при ремісії реєструються нижче контрольних значень, що може зумовлювати "готовність" до загострення ХГРС.

В умовах модельованого на тлі індукованої циклофосфаном імуносупресії інфекційного запалення слизової оболонки порожнини носа у тварин виявлено позитивний вплив на клініко-патофізіологічні та морфогістохімічні параметри його перебігу поєднаного використання фенспіриду (системно) та низьких концентрацій бендазолу (місцево), основний ефект дії яких полягав у нормалізації трофіки та покращанні репаративних процесів у тканинних структурах слизової оболонки носової порожнини.

Клініко-імунологічна оцінка результатів комплексного лікування хворих на хронічний гнійний риносинуїт у стадії загострення за запропонованою методикою показала ефективність її використання.

Практичне значення отриманих результатів. Запропоновано нову технологію лікування хворих на хронічний гнійний риносинуїт у стадії загострення з використанням фенспіриду та локальним застосуванням імуномодулятора - бендазолу.

Рекомендовано набір найбільш простих та інформативних тестів для оцінки імунного статусу пацієнтів при хронічному риносинуїті у стадії загострення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи ДУ "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України" "Визначити питому вагу грибкової патології серед пацієнтів з хронічними запальними захворюваннями верхніх дихальних шляхів, вдосконалити методи лікування мікозів ЛОР-органів", № Держреєстрації 0106U000900.

Впровадження в практику. За запропонованою методикою лікування хворих проводиться у відділенні запальних захворювань ЛОР-органів ДУ "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України", в отоларингологічному відділенні МЛ №2 м. Єнакієве, ЛОР-кабінетах поліклініки МЛ №1, МЛ №2, МЛ №4 та МЛ №7 м. Єнакієве.

Особистий внесок здобувача полягає у розробці методологічної основи роботи, формулюванні мети й завдань дослідження, в аналізі й узагальненні спеціальної вітчизняної та зарубіжної літератури. Автор самостійно проводив відбір хворих, клінічне обстеження, інструментальні й лабораторні дослідження, лікування пацієнтів, експериментальні роботи з тваринами, а також аналіз даних, їхню статистичну обробку, наукову інтерпретацію отриманого фактичного матеріалу.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на засіданнях республіканських конференцій оториноларингологів у Місхорі (2007 рік) і Черкасах (2008 рік).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових праць у спеціалізованих виданнях, затверджених ВАК України.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 151 сторінці машинописного тексту, складається із вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, заключної частини, висновків, практичних рекомендацій. Список використаних джерел включає 247 позицій.

2. Основний зміст роботи

Матеріали й методи досліджень. У дослідженні взяли участь 120 осіб віком від 21 до 55 років, хворих на хронічний верхньощелепний синуїт у стадії загострення. З них жінок було 45, чоловіків - 75. Середній вік обстежених складав 35,5 років. Пацієнти проходили амбулаторне й стаціонарне обстеження та лікування на базі ДУ "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМНУ" і КЛПУ "Міська лікарня №2" м. Єнакієве. Крім того, були обстежені 20 хворих на хронічний верхньощелепний риносинуїт у стадії клінічної ремісії та 21 практично здоровий донор.

Для вибору оптимальних препаратів та їх можливих комбінацій для лікування пацієнтів із загостренням ХГРС були виконані експериментальні дослідження на моделі інфекційного запалення слизової оболонки порожнини носа у тварин на тлі індукованої циклофосфаном імуносупресії. Дослідження проведені на 35 щурах породи "Вістар" віком від 8 до 12 місяців у 2 серіях експериментів на базі ДУ "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМНУ".

Для вирішення поставлених завдань був використаний комплекс різних методів обстеження і дослідження, включаючи клінічні (вивчення скарг і анамнезу захворювання та життя, отоларингологічний огляд, визначення транспортної функції миготливого епітелію порожнини носа та дихальної функції носа), загальнолабораторні (мікробіологічний посів виділень з носової порожнини, загальний аналіз крові), рентгенологічні, імунологічні. При аналізі скарг була використана візуальна аналогова шкала. В умовах експерименту застосовувались також методи морфологічного аналізу стану слизової оболонки носової порожнини піддослідних тварин. Статистична обробка проведена з використанням непараметричних критеріїв "U" та "z", ц-методу кутового перетворювання. Імунологічні методи дослідження включали 14 параметрів, що визначають стан системного та місцевого клітинного й гуморального імунітету. Всі вони були виконані на базі лабораторії патофізіології та імунології ДУ "Інститут отоларингології ім. проф. О.С. Коломійченка АМН України" з урахуванням рекомендацій щодо оцінки імунного статусу людини Р.М. Хаїтова, Б.В. Пінегіна (2001); К.А. Лебедєва, І.Д. Понякиної (2003); Л.В. Ковальчука (2003); О.Ф. Мельникова, Д.І. Заболотного (2003).

Виходячи з імунологічних аспектів генезу запальних захворювань верхніх дихальних шляхів, викладених раніше (О.Ф. Мельников і співавт., 2000), дослідження імунологічного статусу цієї категорії хворих проводилися за допомогою наступних тестів:

- кількісна оцінка імунокомпетентних клітин (Т, В, NK):

- визначення функціональної активності природних цитотоксичних клітин (ПЦК) і фагоцитуючих клітин периферичної крові;

- дослідження вмісту імуноглобулінів класів М, G, A, Е у периферичній крові;

- вивчення рівня циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) у сироватці крові;

- визначення титрів антитіл до антигенів гемолітичного стрептокока, клебсієли та золотистого стафілокока;

- дослідження рівня про- та протизапальних цитокінів крові (інтерлейкіну-1в і г-інтерферону);

- визначення стану гуморальних і клітинних чинників місцевого (мукозального) імунітету (інтерлейкіну-1в і г-інтерферону, різних форм імуноглобуліну А і IgG, лактоферину).

Застосовувалося моделювання інфеційного запалення слизової оболонки носа у тварин за методом, описаним А.Ю. Бредуном (2003), з урахуванням теоретичних розробок з моделювання ринітів у гризунів (Д.І. Заболотний і співавт., 2004).

У дослідженні використовувалися наступні лікарські препарати:

ЕРЕСПАЛ (фенспірид) у таблетованій формі, виробництва "Servier" (Франція), призначався всередину згідно з рекомендаціями виробника - три таблетки на добу (по 80 мг фенспiриду гiдрохлориду).

ЕРЕСПАЛ (фенспірид) у вигляді сиропу, що містить у 5 мл розчину 10 мг препарату, виробництва "Servier" (Франція), застосовувався з розрахунку: 1 мг на 1 кг маси в експерименті на тваринах.

ДИБАЗОЛ (бендазол) у вигляді 1% розчину для ін'єкцій (Україна, ЗАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця") розводився фізіологічним розчином хлориду натрію до утворення 0,01% розчину і використовувався в ході процедури переміщення рідини за Проетцом.

Результати досліджень. У хворих із загостренням хронічного гнійного риносинуїту (ЗХГРС) домінуючими скаргами були утруднення носового дихання (у 100,0% обстежених), виділення з носа (у 94,2%), болі в області проекції навколоносових пазух (у 73,3%), закладання вух (у 18,3%), сухий або малопродуктивний кашель (у 18,3%). Частота виникнення загострень хронічного риносинуїту становила 1-2 епізоди на рік у більшості (81,7%) обстежуваних. 18,3% пацієнтів переносили 3-4 епізоди загострення хвороби щорічно. При об'єктивному дослідженні у всіх хворих (100,0%) виявлялися гіперемія та набряк слизової оболонки; утруднення носового дихання різного ступеня вираженості; наявність гнійних або слизових виділень у носових ходах, а ознаки гіповентиляції барабанної порожнини - в 20,8% випадків. Рентгенологічні зміни у 40,0% пацієнтів характеризувалися як "наявність рівня рідини" в ураженій пазусі, як тотальне її затінення - у 46,7% обстежених. В 13,3% випадків затінення пазухи описувалося як пристінкове. У клінічному аналізі крові лейкоцитоз визначався у 6,7% хворих на хронічний синуїт в стадії загострення, збільшена ШОЕ - у 65,8%. Мікробіологічний "пейзаж" переважно був представлений Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacaea. В усіх пацієнтів виявлялося порушення транспортної функції тією чи іншою мірою: I ступінь - у 25,8%, ІІ ступінь - у 53,3% і ІІІ ступінь порушення транспортної функції миготливого епітелію - у 20,8%. При дослідженні дихальної функції за методом Єрмолаєва були отримані наступні результати: І ступінь порушення функції носового дихання був у 30,0% осіб, ІІ - у 36,7%, ІІІ - у 33,3%; IV ступінь утруднення дихання через ніс не спостерігався ні в одного хворого.

У результаті проведених імунологічних досліджень було визначено, що загострення запального процесу в слизовій оболонці порожнини носа супроводжується активацією клітинних і гуморальних реакцій імунітету як у кількісному, так і функціональному відношенні, тоді як на стадії клінічної ремісії наявні відхилення від контрольних значень можуть свідчити про формування імунологічної недостатності як місцевого, так і загального плану (табл. 1 і 2). При загостренні хронічного гнійного риносинуїту найбільш виражені зміни в показниках імунітету виявлялися у ротоглотковому секреті, що свідчить про швидке включення механізмів місцевого імунітету слизової оболонки в захисні реакції (табл. 1 і 2). Можна вважати, що інтенсивність запальної реакції в структурах носової порожнини може бути визначена, разом з даними клінічного обстеження, також за рівнем цитокінів і захисних білків у ротоглотковому секреті.

Отримані дані узгоджуються із спостереженнями, які показують, що гострий запальний процес сприяє збільшенню функціональної активності клітин лімфоїдного ряду та зміні їхніх кількісних характеристик (О.Ф. Мельников, 1981; Sigal, 1993), котрі після згасання загострення мають вектор зміни в бік зниження від рівня контрольних значень. Досягши певного порогу зниження, тобто падіння рівня антиінфекційної резистентності, ці зміни можуть стати підґрунтям виникнення загострення в подальшому.

Таблиця 1

Концентрація різних імуноглобулінів у ротоглотковому секреті хворих на хронічний риносинуїт в стадії ремісії та стадії загострення, а також у здорових донорів

Групи	Число визначень	Концентрація імуноглобулінів, г/л (M±m)
		sigA	IgA	IgG
Контроль	11	1,0 ± 0,2	0,2 ± 0,02	0,05 ± 0,01
ХГРС (з)	12	1,6 ± 0,1*	0,63 ± 0,1*	0,8 ± 0,05*
ХГРС (р)	13	0,55 ± 0,2*	0,4 ± 0,01	0,35 ± 0,08*

Примітка: * - статистично достовірна відмінність відносно контролю.

Таблиця 2

Рівень Іл-1в та інтерферону-г у ротоглотковому секреті хворих на хронічний риносинуїт в стадії ремісії і стадії загострення, а також у здорових донорів

Групи	n	Іл-1в	Інтерферон- г
Контроль	10	15,6 (0-25)	190,5(50-300)
ХГРС (з)	10	165,0* (100-210)	2020,8* (310-4100)
ХГРС (р)	10	29,2(0-50)	48,2 *(0-100)

Примітка: * - статистично достовірна відмінність відносно контролю.

Для вибору оптимальної комбінації препаратів для лікування хворих із загостренням ХГРС було виконано експериментальні дослідження на моделі інфекційного запалення слизової оболонки порожнини носа у тварин на тлі індукованої циклофосфаном імуносупресії (А.Ю. Бредун, 2003). Дослідження проведені на 35 щурах породи "Вістар" віком від 8 до 12 місяців у 2 серіях експериментів.

Терапія починалася через добу після другого введення інфекційного агента. В першій групі використовували місцево 0,02% розчин дибазолу, що вводився двічі на добу протягом 4 днів по 0,1 мл. Друга група отримувала фенспірид у вигляді сиропу з розрахунку: 1 мг препарату на 1 кг маси двічі на добу також упродовж 4 днів. Тваринам третьої групи призначався дибазол і фенспірид одночасно. Четверта група щурів служила контролем виникнення інфекційного запалення, п'ята група складалася з інтактних здорових тварин. З використанням методів гуманного поводження з тваринами на 5-й день від початку лікування тварин декапітували й проводили імунологічні та морфогістохімічні дослідження тканини носової порожнини, трахеобронхіальних лімфатичних вузлів, клітин і сироватки крові.

Застосування дибазолу (місцево per nasi) й фенспіриду (системно per os) як окремо, так і в комбінації між собою призводило до нормалізації кількісного складу клітин, що беруть участь у запальних реакціях. Цей стан був близький за розподілом до стану показників у інтактних тварин. Інші чинники природженого імунітету (фагоцитоз, природна цитотоксична активність) також змінювалися при моделюванні інфекційного запалення. Запальний процес збільшував фагоцитарну активність клітин крові як за рівнем фагоцитарного показника, так і фагоцитарного індексу. Моделювання інфекційного запалення слизової оболонки порожнини носа у тварин із застосуванням попередньої хімічної імуносупресії супроводжувалося зниженням активності ПЦК. Вживання дибазолу й фенспіриду як окремо, так і в комбінації супроводжувалося активуючим впливом на цю популяцію клітин. При моделюванні інфекційного запалення в периферичній крові зменшувалося число клітин з рецептором до Fc-фрагменту імуноглобулінів; комбіноване призначення препаратів призводило до ще більшого, достовірного відносно контролю зниження цієї субпопуляції, тоді як роздільне використання не впливало на їхній рівень.

При дослідженні гуморальної специфічної імунної відповіді на етіологічний чинник експериментального інфекційного запалення - золотистий стафілокок було виявлено, що як дибазол місцево, так і ереспал системно мало впливали на рівень антитіл до протеїну А стафілокока в сироватці крові та екстрактах з регіонарних (паратрахеальних) лімфовузлів тварин, тоді як їх поєднане використання супроводжувалося істотною активацією антитілогенезу. Особливо показовим це було при дослідженні рівня антитіл до протеїну А стафілокока в екстрактах з паратрахеальних лімфовузлів, де при комбінованому застосуванні препаратів визначався достовірно вищий відносно контролю вміст специфічних імуноглобулінів.

Проведений порівняльний аналіз структурно-функціональних особливостей слизової оболонки носової порожнини у щурів з індукованим інфекційним її запаленням і у щурів з індукованим інфекційним запаленнням слизової оболонки порожнини носа після використання дибазолу і фенспіриду дозволив встановити наступне: механізми позитивного впливу дибазолу зумовлені імунотропним імуномодулюючим ефектом цього препарату, який сприяє диференціюванню й активації плазматичних клітин (потенційні антитілопродуценти), що в цілому зумовлює посилення місцевого гуморального імунологічного захисту. Іншою позитивною рисою дії дибазолу була стимуляція розвитку неспецифічних адаптивних реакцій шляхом збільшення кількості функціонально активних макрофагів. Терапевтична дія фенспіриду реалізовувалася шляхом стабілізації мембранних структур судинної системи, що сприяло зниженню тканинного набряку, а також вираженого блокування реакції мастоцитів. Поєднане застосування двох препаратів посилювало позитивний терапевтичний ефект, стимулюючи нормалізацію трофіки, що, у свою чергу, сприяло прискореному розвитку репаративно-відновлювальних процесів і забезпечувало життєздатність тканинних структур слизової оболонки носової порожнини в умовах індукованої патології інфекційно-запального характеру.

Основним висновком експериментальних досліджень стало те, що поєднане використання фенспіриду (системно) й дибазолу (місцево) дає більш виражений протизапальний та імуномодулюючий ефект, ніж їх роздільне застосування, що дало підставу призначати комбінацію препаратів і основну схему лікування в умовах клініки.

При проведенні клінічного дослідження були сформовані наступні групи хворих на ЗХГРС, що отримували:

1) стандартне лікування;

2) стандартне лікування + дибазол;

3) стандартне лікування + фенспірид;

4) стандартне лікування + комплексне застосування фенспіриду й дибазолу (табл. 3).

гнійний риносинуїт фенспірид бендазол

Таблиця 3

Схеми терапії, що застосовувалися в дослідженні

№ групи	Лікування
	Системне (прийом препарату всередину)	Місцеве (метод переміщення рідини за Проетцом)
1-а	амоксицилін/клавуланова кислота	фізіологічний розчин
2-а	амоксицилін/клавуланова кислота	0,01% розчин дибазолу
3-я	амоксицилін/клавуланова кислота + фенспірид	фізіологічний розчин
4-а	амоксицилін/клавуланова кислота + фенспірид	0,01% розчин дибазолу

Хворі отримували лікування за наведеними схемами протягом 10 днів.

Ефективність терапії оцінювалася на підставі аналізу динаміки суб'єктивних і об'єктивних симптомів хронічного синуїту. Одержані дані аналізувалися до лікування, безпосередньо після завершення десятиденного курсу терапії, через тридцять днів після завершення лікування.

Після проведеної терапії (на 10-й день) практично у всіх пацієнтів в кожній з чотирьох груп припинилися болі, кашель і закладання вух. Хворі в усіх групах відмічали поліпшення носового дихання і оцінювали його як вільне або трохи утруднене. Однак у групах №3 та №4 відсоток осіб з вільним носовим диханням (56,7% і 60,0%, відповідно) був достовірно вищим, ніж в групах №1 і №2 (36,7% і 33,3%) (рис. 1).

Припинення виділень з носа на 10-й день в групах №3 та №4 також було визначено у більшої кількості хворих, ніж в решті груп, причому відмінності за цією ознакою в групах №1 (76,7%) і №4 (96,7%) були статистично достовірними. При опитуванні пацієнтів через 30 днів після закінчення лікування скарги на біль, кашель і закладання вух вони не пред'являли. Носове дихання як вільне розцінили 66,7% обстежених 1-ї групи, 70,0% - з 2-ї групи, 80,0% - в 3-й групі і 90,0% - у 4-й групі. Наявність виділень з носа відмічали 20,0% осіб 1-ї групи, 13,3% - у 2-й групі, 3,3% - в 3-й групі, 0,0% - в 4-й групі. Статистично достовірними були відмінності між 1-ю, 2-ю групами і 4-ю групою за кількістю хворих, що розцінюють носове дихання як вільне, і між 1-ю групою та 4-ю за кількістю пацієнтів, які відзначали наявність виділень з носа. При аналізі даних об'єктивного дослідження виявилося, що елімінація гнійного ексудату до 10-го дня лікування відбувається в усіх чотирьох групах однаково успішно. У 3 та 4-й групах на 10-й день терапії значно більша кількість хворих (60,0% і 63,3%, відповідно), ніж в 1 і 2-й групах (36,7% і 36,7%), позбулися набряку слизової оболонки, що є статистично достовірним (рис. 2).

Рис. 1. Динаміка змін вираженості симптому "утруднення носового дихання" в процесі лікування.



Рис. 2. Динаміка змін вираженості симптому "набряк слизової оболонки" в процесі лікування. Примітка: "виражений набряк" - контакт нижньої носової раковини з перегородкою носа.

Статистично значущої різниці між групами за ознакою "гіперемія слизової оболонки" і за ступенем порушення транспортної функції миготливого епітелію на 10-й день немає. При огляді через 30 днів після закінчення курсу лікування в 4-й групі виявляється достовірно менша кількість осіб з гіперемією слизової оболонки порожнини носа (16,7%), ніж в 1, 2 та 3-й групах (40,0%, 36,7% і 36,7%). Через 30 днів нормальне функціонування миготливого епітелію при оцінці сахаринової проби було зареєстровано тільки у 3 обстежених зі 120, що не є математично достовірним результатом, однак з'явилися статистично значущі відмінності між групами за ступенем порушення транспортної функції миготливого епітелію: в 4-й групі більше пацієнтів (60,0%), ніж у 1, 2 та 3-й групах (33,3%, 36,7% і 36,7%, відповідно), з І ступенем порушення функції. Характер змін дихальної функції носа під дією лікування у всіх групах корелює з результатами суб'єктивної оцінки. На 10-й день в 3 та 4-й групах відсоток хворих з нормальним носовим диханням (53,3% і 60,0%) був достовірно вищий, ніж в 1-й і 2-й групах (36,7% і 33,3%). Також статистично достовірні відмінності виявлені між групами 1-ю, 2-ю (63,3%, 70,0%) і 4-ю групою (90,0%) за кількістю пацієнтів без порушення функції дихання на 30-й день дослідження.

У результаті проведеного дослідження з'ясувалося, що одразу після закінчення курсу лікування в групі поєднаного використання фенспіриду й дибазолу в більшого числа обстежуваних, ніж в інших групах, виявляється поліпшення носового дихання, зменшення набряку слизової оболонки та припинення виділень з носа. Через 30 днів після закінчення курсу терапії статистично достовірна перевага 4-ї групи над іншими групами спостерігається в більшому числі хворих з вільним носовим диханням, у відсутності виділень з носа, набряку й гіперемії слизової оболонки, а також у більшій кількості пацієнтів, у яких покращилась транспортна функція миготливого епітелію.

Було також проаналізовано частоту розвитку загострень хронічного риносинуїту протягом 2 років після закінчення курсу терапії. У групі комбінованого застосування дибазолу та фенспіриду 30,0% хворих протягом першого року після лікування мали загострення хронічного риносинуїту, у групі, в якій використовувалась тільки стандартна терапія - 53,3%, що є статистично достовірною відмінністю.

Проведені клінічні дослідження дозволяють стверджувати: поєднане використання фенспіриду перорально та дибазолу місцево при загостренні хронічного синуїту дозволяє досягти більш вираженого клінічного ефекту (покращання носового дихання, припинення виділень з носа) порівняно з загальноприйнятим лікуванням і монотерапією даними препаратами як у найближчі, так і віддалені строки після закінчення терапії; у віддаленому періоді (через 1 міс) сприяє більш повній елімінації проявів загострення хвороби, а також дозволяє зменшити ризик розвитку запальних захворювань навколоносових пазух протягом першого року після проведеного курсу лікування.

Також було проаналізовано зміни у системному та місцевому імунітеті під впливом лікування в усіх чотирьох групах. При дослідженні системного імунітету було визначено, що відносний вміст Т- і В-лімфоцитів в крові при ЗХГРС був вищим за контрольні цифри і під впливом різних варіантів лікування мав тенденцію до зниження, проте достовірне зменшення рівня Т-лімфоцитів спостерігалося тільки в 4-й групі.

Вміст моноцитів і ПЦК також був вищим у осіб із ЗХГРС до початку лікування порівняно з контролем. Нормалізація цих показників у 3 і 4-й групах була досягнута практично до контрольних значень (Р<0,05), тоді як в 1-й групі позитивні зміни були достовірними лише для ПЦК.

При дослідженні вмісту імуноглобулінів різних класів в сироватці крові у хворих із ЗХГРС було виявлено достовірне підвищення рівня IgM, що розглядається як підвищення антигенного навантаження й посилене формування відповіді за первинним типом.

Після проведеного лікування було відмічено, що нормалізація рівня IgM у сироватці крові була виявлена практично в усіх групах без достовірної різниці між групами. У всіх хворих відбулося також зниження рівня імуноглобулінів класів A і G без статистично достовірної різниці між групами.

При визначенні рівня в сироватці крові імуноглобуліну класу Е не було виявлено істотних змін в ньому під впливом лікування. Хоча у пацієнтів у фазі загострення захворювання вміст цього імуноглобуліну був підвищеним, проте вкладався в межі норми для людини.

Дослідження рівня антитіл до мікробних антигенів у сироватці крові хворих із ЗХГРС показало, що при використанні протизапального та імуномодулюючого засобів в основній групі пацієнтів достовірно знижувалися титри антитіл до протеїну А золотистого стафілокока й стрептолізину-О, зниження ж титрів антитіл до протеогліканів клебсієли було недостовірним.

У групах порівняння (1-а, 2-а, 3-я) також спостерігалася тенденція до зниження титрів антитіл до досліджуваних мікробних антигенів, проте вираженість вектора була слабкою та недостовірною.

Подальші дослідження були пов'язані з вивченням стану чинників імунопатологічної спрямованості, зокрема рівня ЦІК і активності ПЦК крові.

Було виявлено, що активність ПЦК крові при загостренні ХГРС була достовірно вища, ніж в контролі (практично здорові донори).

Під впливом комплексної терапії з включенням фенспіриду й дибазолу, а також у групах порівняння після закінчення лікування відмічалася лише тенденція до зниження активності ПЦК, хоча за рівнем середніх значень ця активність була в межах імунофізіологічної норми.

Вміст ЦІК у пацієнтів із ЗХГРС після проведеного лікування мав тенденцію до зменшення практично у всіх групах, але достовірні результати були отримані при комбінованому використанні фенспіриду й дибазолу (р<0,02).

Завершальним етапом досліджень системного імунітету було визначення впливу лікування хворих із ЗХГРС на індикатори активності запального процесу та напруженості імунних реакцій, якими є цитокіни й деякі білки гострої фази, наприклад, лактоферин.

Досліджена активність таких цитокінів, як Іл-1в, ФНП-б, інтерферон-г, і було показано, що за відсутності терапії рівень цих цитокінів істотно підвищується.

При проведенні лікування хворих із застосуванням фенспіриду і дибазолу достовірним було зниження рівня Іл-1в, ФНП-б, інтерферону-г і лактоферину, тоді як у групах порівняння (1, 2, 3-й) достовірні дані були отримані лише при дослідженні рівнів інтерферону-г і лактоферину (табл. 4).

Таблиця 4

Вміст цитокінів і лактоферину у сироватці крові хворих із ЗХГРС і у осіб контрольної групи

Групи	Концентрація в пкг/мл
	Іл-1в	ФНП-б	інтерферон-г	лактоферин, мкг/мл
Контроль	70,2 (10-140)	19,5 (10-38)	241,5 (70-310)	0,5 (0,1-1,2)
ЗХГРС (до лікування)	232,8 (110-350)	65,5 (27-100)	387,1 (100-910)	1,3 (1,5-2,6)
1-а	188,5 (80-270)	38,6 (22-65)	178,5* (90-210)	0,42* (0,2-0,55)
2-а	152,2 (59-210)	54,7 (29-70)	189,0* (100-290)	0,33* (0,2-0,7)
3-я	167,6 (76-200)	59,1 (39-80)	188,7* (80-260)	0,65* (0,5-0,9)
4-а (основна)	85,6* (26-100)	26,6* (18-38)	154,5* (70-200)	0,5* (0,1-1,0)

Примітки: * - відмінність достовірна відносно рівня цитокінів і лактоферину у сироватці крові хворих із ЗХГРС до лікування.

При визначенні рівня двох форм імуноглобулінів класу А, імуноглобуліну G і лактоферину в рідкій фазі ротоглоткового секрету у пацієнтів із ЗХГРС зниження цих показників в результаті лікування було зафіксовано в усіх групах без статистично вагомої різниці між групами.

Використання комбінованої терапії (основна група) супроводжувалося достовірним зниженням у ротоглотковому секреті прозапального інтерлейкіну - 1в, тоді як при традиційному лікуванні, навіть із додаванням одного з досліджуваних препаратів (групи порівняння), не виявлено істотних змін у вмісті цього цитокіну.

Що стосується г-інтерферону, то після лікування його вміст був підвищений в усіх групах порівняння (1, 2, 3-й).

Дослідження системних чинників гуморального й клітинного імунітету показали, що доповнення традиційної терапії хворих із загостренням хронічного гнійного риносинуїту протизапальним препаратом фенспірид та імунотропним препаратом дибазол за сумою позитивних впливів істотним чином сприяє нормалізації багатьох параметрів імунітету як у кінцевому їх прояві (титри антитіл до мікробних антигенів, імуноглобуліни, вміст імунокомпетентних клітин), так і на рівні регуляторних пептидів і білків захисного комплексу.

Включення до комплексу лікувальних заходів фенспіриду й дибазолу сприяє нормалізації ряду показників місцевого імунітету, особливо зменшенню вмісту IgG та лактоферину, що розглядається як позитивне зниження рівня прозапального чинника білкової природи (IgG) та білка гострої фази запалення (лактоферин). При вказаній терапії мала місце виражена тенденція до нормалізації клітинного складу ротоглоткового секрету, перш за все за рахунок збільшення кількості епітеліальних клітин і зменшення числа нейтрофілоцитів, що побічно вказувало на вираженість репаративних процесів у слизовій оболонці порожнини носа.

Таким чином, запропонована терапевтична методика комбінованого застосування фенспіриду й дибазолу, поряд з антибіотикотерапією, є високоефективним способом лікування хворих на хронічний риносинуїт, що достовірно дозволяє прискорити стихання загострення запального процесу, скоротити строки лікування, зменшити ризик виникнення загострення захворювання.

Висновки

У дисертації теоретично обґрунтовано, експериментально і клінічно доведено ефективність методу лікування хворих на хронічний риносинуїт в стадії загострення із застосуванням дибазолу і фенспіриду.

1. Загострення хронічного гнійного риносинуїту є фазою інфекційно-запального захворювання, що супроводжується скаргами на утруднення носового дихання, виділення з носа, болі в області проекції навколоносових пазух, закладання вух, сухий або малопродуктивний кашель, а також об'єктивними симптомами - гіперемією та набряком слизової оболонки, утрудненням носового дихання, наявністю гнійних або слизових виділень у носових ходах; ознаками гіповентиляції барабанної порожнини. Загострення хронічного гнійного риносинуїту характеризується швидким залученням до процесу протизапальних механізмів і активацією всіх гуморальних та клітинних чинників антиінфекційної резистентності.

2. Стан ремісії у перебігу ХГРС характеризується наявністю залишкових явищ запального процесу, переважно місцевого характеру, які поєднуються із системним зниженням рівня природної активності кілерів і лактоферину.

3. Чинники місцевого імунітету при ремісії реєструються нижче рівня контрольних значень, що може зумовлювати "готовність" до загострення ХГРС.

5. Експериментальна терапія модельованого інфекційного запалення показала, що поєднане застосування дибазолу і фенспіриду давало позитивний терапевтичний ефект, стимулюючи нормалізацію трофіки й репаративні процеси в тканинних структурах слизової оболонки носової порожнини.

6. Включення фенспіриду й дибазолу до комплексної терапії хворих із загостренням хронічного гнійного риносинуїту давало виражений терапевтичний ефект, який проявлявся у більш швидкій елімінації клінічних проявів захворювання, а також дозволило зменшити ризик розвитку загострення хвороби протягом року після проведеного курсу лікування.

7. Застосування зазначених препаратів супроводжувалося позитивними змінами в параметрах імунітету, зниженням рівня протимікробних антитіл, вирівнюванням співвідношення про- та протизапальних цитокінів, нормалізацією показників місцевого імунітету.

Практичні рекомендації

1. При клінічному обстеженні хворих із ЗХГРС слід включати в комплекс діагностичних заходів визначення наявності й стану чинників локального імунітету: рівень імуноглобулінів, про- і протизапальних цитокінів і лактоферину.

2. Рекомендувати включення фенспіриду в поєднанні з дибазолом до комплексу лікувальних заходів у хворих із ЗХГРС з самого початку терапії.

3. Визначення антитіл до мікробних антигенів у сироватці крові пацієнтів, лактоферину й імуноглобуліну G у ротоглотковому секреті, цитокінів про- та протизапальної дії у сироватці крові може служити об'єктивним критерієм ефективності лікування.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Заболотный Д.И. Гуморальные факторы иммунитета у больных острым гнойным риносинуитом / Заболотный Д.И., Мельников О.Ф., Кононенко Е.И. // Ринологія. - 2005. - №3. - С. 34-38. Дисертантом проведено аналіз спеціальної літератури, відбір та клінічне обстеження хворих, інструментальні дослідження, аналіз і статистична обробка даних, наукова інтерпретація отриманого матеріалу.

2. Мельников О.Ф. Экспериментальная терапия модельного инфекционного ринита дибазолом и эреспалом / Мельников О.Ф., Кононенко Е.И. // Ринологія. - 2006. - №3. - С. 19-23. Дисертантом проведено аналіз спеціальної літератури, експериментальні роботи з тваринами, аналіз і статистична обробка даних, наукова інтерпретація отриманого матеріалу.

3. Кононенко Е.И. Результаты лечения больных с обострением хронического риносинуита с использованием эреспала и дибазола / Кононенко Е.И. // Ринологія. - 2008. - №3. - С. 25-30.

4. Заболотный Д.И. Динамика изменений содержания защитных белков в ротоглоточном секрете больных острым гнойным риносинуситом / Заболотный Д.И., Кононенко Е.И., Мельников О.Ф. // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. - 2007. - №3с. - С. 105. Дисертантом проведено аналіз спеціальної літератури, клінічне обстеження хворих, інструментальні дослідження, аналіз і статистична обробка даних, наукова інтерпретація отриманого матеріалу.

5. Заболотный Д.И. Иммунологическая оценка эффективности лечения больных с острым гнойным гайморитом с применением фенспирида и дибазола // Журнал вушних, носових і горлових хвороб. - 2008. - №3с. - С. 45-46. Дисертантом проведено аналіз спеціальної літератури, клінічне обстеження хворих, інструментальні дослідження, аналіз і статистична обробка даних, наукова інтерпретація отриманого матеріалу

Размещено на Allbest.ru

...