Поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту та ефективність антигіпертензивної терапії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616.12 - 008.331.1 - 085: 575.113

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту та ефективність антигіпертензивної терапії

14.01.11. - кардіологія

Пелецька Оксана Володимирівна

Харків - 2009

Дисертація є рукопис.

Робота виконана в Харківській медичній академії післядипломної освіти МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Целуйко Віра Йосипівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри кардіології та функціональної діагностики

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Лапшина Лариса Андріївна, Харківський національний медичний університет МОЗ України, професор кафедри внутрішньої медицини № 2, клінічної імунології та алергології;

- доктор медичних наук, професор Сіренко Юрій Миколайович, Національний науковий центр «Інститут кардіології імені М.Д. Стражеска» АМН України, керівник відділу симптоматичної артеріальної гіпертензії.

Захист відбудеться «22» травня 2009 року о «10.00» годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України (61022, м. Харків, пр-т Леніна, буд. 4).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України (61022, м. Харків, просп. Леніна, буд. 4).

Автореферат розісланий «17» квітня 2009 року.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04

доктор медичних наук, професор Т.В. Фролова

ангіотензинперетворюючий фермент гіпертензія артеріальний

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) - одне з найпоширеніших хронічних захворювань людини. Кожний четвертий дорослий житель Землі віком понад 40 років має підвищений артеріальний тиск (АТ). За статистичними даними Міністерства охорони здоров'я, в Україні в 2005 році зареєстровано понад 9,8 млн. людей з артеріальною гіпертензією, що становило 24,3 % дорослого населення (Коваленко В.М., Лутай М.І., 2005), в 2007 році цей показник сягнув 11 340 580 чоловік, серед них працездатного віку - 4,8 млн. осіб, при цьому розповсюдженість артеріальної гіпертензії за останнє десятиріччя зросла вдвічі (Гайдаєв Ю.А., Коваленко В.М., Корнацький В.М., 2007). Аналіз показника загальної смертності населення України свідчить, що 62,5 % становить смертність від хвороб системи кровообігу. Цей показник в основному складають дві причини - ішемічна хвороба серця та цереброваскулярні хвороби (Коваленко В.М., Лутай М.І., 2005).

Не дивлячись на появу нових високоефективних антигіпертензивних препаратів та сучасних підходів до лікування, детально розроблених на рівні рекомендацій, керівництв та національних програм з боротьби з артеріальною гіпертензією, результати втручань з контролю АГ в усіх країнах світу залишається незадовільним (Kearney P., Whelton M., Reynolds K., 2003; Gerbino P., Bramley T., Nightengale B., 2004). До недавнього часу діяло правило половини, коли тільки 50% людей з підвищеним артеріальним тиском знали про наявність у них АГ, 50% із них лікувалися, та 50% із них контролювали АТ (Горбась І.М., 2007). Стандартизований за віком показник поширеності артеріальної гіпертензії в України становить 29,3% серед міського населення (32,5% серед чоловіків і 25,3% серед жінок) та 36,3% серед сільського населення (37,9% серед чоловіків і 35,1% серед жінок). Знають про наявність АГ 80,8% хворих у міській популяції та 67,8% у сільській. Лікуються відповідно 48,4 та 38,3%, а контролюють АТ відповідно 18,7 та 8,1%. При цьому чоловіки значно гірше контролюють АТ - лише 9 та 2,7% пацієнтів у міській та сільській популяціях (Сіренко Ю.М., Радченко Г.Д., Казмирук В.І., 2008).

Підтверджені епідеміологічно і доведені клінічно наукові факти свідчать, що при правильно організованій профілактичній і лікувальній допомозі хворим на артеріальну гіпертензію зменшується кількість ускладнень захворювання: інсультів в середньому на 35 - 40 %; інфаркту міокарда - на 20 - 30 %; серцевої недостатності - на 50 %; поліпшується прогноз і підвищується якість життя хворих (Guidelines for the Management of Arterial Hypertension, 2007). У зв'язку з цим, необхідність пошуку нових підходів до діагностики та лікування артеріальної гіпертензії набуває важливе значення в сучасних умовах.

Одним з найбільш перспективних шляхів підвищення ефективності терапії АГ є використання методів фармакогенетики. Розуміння генетичної природи есенціальної гіпертензії та факторів формування гіпертрофії міокарду лівого шлуночку (ГЛШ) виявляється дуже актуальним для виділення серед хворих групи високого ризику, а також здійснення мір цілеспрямованої профілактики ускладнень АГ та її лікування. Враховуючи те, що ренін - ангіотензинова система (РАС) займає центральне місце в патогенезі артеріальної гіпертензії (Karagiannis A., Mikhailidis D.P., Athyros V.G., 2007), заслуговують увагу поліморфізм генів, що кодують її компоненти, їх зв'язок із розвитком захворювання, а також залежність ефективності антигіпертензивної терапії блокаторами РАС - інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) та блокаторами рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) від поліморфізму її генів. Поглиблене вивчення цих питань зможе надати основу для розробки нових діагностично-прогностичних критеріїв гіпертонічної хвороби, а також підвищити ефективність антигіпертензивної терапії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково - дослідної роботи кафедри кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти «Атеросклероз як системне захворювання, фактори, що впливають на клінічний перебіг та прогноз» (державний реєстраційний №0108U003076), термін виконання 2008 - 2013 рр. Дисертант проводила аналіз наукової літератури, вивчала зв'язок І/D поліморфізму гена АПФ з клінічним перебігом захворювання та ефективністю антигіпертензивної терапії.

Мета дослідження: підвищити ефективність терапії артеріальної гіпертензії на основі вивчення впливу I/D поліморфізму гену АПФ на ефективність інгібіторів АПФ та сартанів.

Завдання дослідження:

1. Вивчити вплив генотипу АПФ на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії.

2. Вивчити вплив генотипу АПФ на гіпертрофію міокарду лівого шлуночку (за показниками ультразвукового дослідження).

3. Вивчити ефективність терапії інгібіторами АПФ у хворих на артеріальну гіпертензію та вплив на неї поліморфізму гену АПФ.

4. Вивчити ефективність терапії сартанами у хворих на артеріальну гіпертензію та вплив на неї поліморфізму гену АПФ.

5. Вивчити вплив поліморфізму гену АПФ на динаміку ехокардіографічних показників (гіпертрофію лівого шлуночка, масу міокарду) при тривалій антигіпертензивній терапії на протязі шести місяців.

Об'єкт дослідження: есенціальна артеріальна гіпертензія.

Предмет дослідження: зв'язок клінічного перебігу артеріальної гіпертензії та ефективності антигіпертензивної терапії блокаторами ренін - ангіотензинової системи (іАПФ та БРА) з поліморфізмом гену АПФ.

Методи дослідження: загальноклінічні, лабораторні, біохімічні (кінетичний, полімеразної ланцюгової реакції з подальшим електрофорезом в агарозному гелі), інструментальні та статистичні.

Наукова новизна роботи. Встановлено існування впливу I/D поліморфізму гену АПФ на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії. Найбільш вагомі відмінності виявлені у хворих з гомозиготним типом спадкоємства D та I алелей. В зрівнянні з ІІ генотипом, для DD генотипу характерні обтяжена спадковість по артеріальній гіпертензії, більш тяжкий перебіг захворювання, хронічна серцева недостатність (ХСН) та частіша зустрічаємість супутніх захворювань - цукрового діабету (ЦД) та ішемічної хвороби серця (ІХС). В той час, коли ІІ генотип має протекторні властивості, про що свідчать пізніший вік маніфестації АГ та переважно безсимптомний перебіг захворювання.

Наявність D алелі асоційована з більш високими цифрами систолічного та діастолічного артеріального тиску (САТ і ДАТ) та більшою вираженістю розвитку гіпертрофії міокарду лівого шлуночка.

Уперше виявлено існування залежності між ефективністю антигіпертензивної терапії блокаторами РАС (іАПФ і сартанами) та I/D поліморфізмом гену АПФ. Так, ефективність іАПФ була більш виразною в осіб з гомозиготним типом спадкоємства I алелі: зниження САТ на 19%, ДАТ на 16,1%, досягнення цільового АТ на монотерапії в 89% випадків, тоді як при DD генотипі ці показники склали 17,8%, 12,8% та 50% відповідно. Сартани були більш ефективними у носіїв D алелі: зниження САТ на 21,2%, ДАТ на 20,4%, досягнення цільового АТ на монотерапії в 79% випадків, проти 18,2%, 16% та 64% при ІІ генотипі відповідно.

Наукова новизна підтверджена деклараційним патентом України на корисну модель № 41018 «Спосіб лікування артеріальної гіпертензії в залежності від генотипу» від 27.04.2009.

Практична значущість роботи. Визначення поліморфізму гена ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на артеріальну гіпертензію дозволяє виділити серед пацієнтів групу високого ризику для здійснення мір цілеспрямованої профілактики ускладнень АГ, а також підвищити ефективність лікування хворих на артеріальну гіпертензію шляхом диференційованого підходу до призначення антигіпертензивної терапії, віддаючи перевагу при ІІ генотипі інгібіторам АПФ, а у носіїв D - алелі - сартанам.

Результати проведеного дослідження впроваджені в практику роботи терапевтичного відділення Державного закладу «Дорожня клінічна лікарня станції Харків» статутного територіально - галузевого об'єднання «Південна залізниця», кардіологічного відділення Військово - медичного клінічного центру Північного регіону, кардіологічних та терапевтичних відділень Харківської міської клінічної лікарні № 8, а також у навчальний процес на кафедрі кардіології та функціональної діагностики Харківської медичної академії післядипломної освіти.

Особистий внесок здобувача. Здобувачем складена та виконана програма дослідження, розроблені карти обстеження пацієнтів. Самостійно проведені підбір тематичних хворих, їхнє детальне обстеження та лікування. Автор самостійно аналізувала дані домашнього моніторингу АТ, електрокардіографії (ЕКГ) та ехокардіографія (ЕхоКГ), приймала участь у визначенні активності АПФ у сироватці крові та I/D поліморфізму гену АПФ в клітинах букального епітелію. З використанням стандартних комп'ютерних програм автором виконана статистична обробка одержаних даних, аналіз та узагальнення результатів, сформульовані висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на ІX Національному конгресі кардіологів України (м. Київ, 24 - 26 вересня 2008 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання лікування та профілактики захворювань в практиці сімейного лікаря: досвід впровадження та перспективи» (м. Одеса, 25 - 26 вересня 2008 р.), науково - практичній конференції «Щорічні терапевтичні читання: сучасна терапія та її узагальнююча роль у клініці внутрішніх хвороб» (м. Харків, 9 - 10 квітня 2009 р.).

Публікації. Результати дисертаційної роботи відображені в 8 наукових працях, з яких 6 статей (1 в моноавторстві) надруковано у фахових наукових виданнях, рекомендованих ВАК України, деклараційному патенті України та тезах доповіді в матеріалах науково - практичної конференції.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 174 сторінках друкованого тексту. Робота складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, розділів власних досліджень, обговорення результатів, висновків, практичних рекомендацій і списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 30 таблицями та 3 діаграмами. Список використаної літератури містить 340 джерел: 48 на кирилиці та 292 на латиниці (що складає 38 сторінок).

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Обстежено 100 хворих на гіпертонічну хворобу І (5%) та ІІ (95%) стадії - 73 чоловіка та 27 жінок у віці 32 - 67 років, що знаходились на лікуванні в терапевтичному відділенні Дорожньої клінічної лікарні ст. Харків. Середній вік пацієнтів склав 51,6 ± 0,7 років. Середня тривалість ГХ - 6,68 ± 0,7 років. Обтяжена спадковість по артеріальній гіпертензії відмічалась у 41% хворих. Супутні захворювання мали 19% пацієнтів, із них 12% були з супутнім цукровим діабетом (ЦД), 4% - з ІХС Стабільною стенокардією напруження І ФК, та 3% - з поєднаною супутньою патологією (ЦД + ІХС). Хронічна серцева недостатність І стадії із збереженою систолічною функцією ускладнювала перебіг артеріальної гіпертензії в 25% випадків. Середній показник індексу маси тіла хворих склав 29,5 ± 0,5 кг / м². Середні цифри офісного САТ і ДАТ склали 167,7 ± 1,2 та 99,07 ± 0,7 мм рт. ст. відповідно, середній показник ЧСС - 74,5 ± 1,9 уд. / хв. Додатковий помірний ризик мали 5% пацієнтів, додатковий високий ризик - 77% та дуже високий - 18% учасників дослідження.

До дослідження не включали хворих з симптоматичною артеріальною гіпертензією, ГБ ІІІ стадії, ІХС: стенокардією напруги ІІ - ІV функціонального класу, серцевою недостатністю ІІ - ІІІ стадії (згідно з класифікацією М.Д. Стражеска - В.Х. Василенка), інфарктом міокарда або гострим порушенням мозкового кровообігу в анамнезі, відсутністю синусового ритму, стійкими порушеннями ритму та провідності, тяжкими супутніми захворюваннями, вагітністю або лактацією.

Всім хворим до призначення антигіпертензивної терапії, а в випадках попереднього прийому антигіпертензивних препаратів - наприкінці семиденного безмедикаментозного періоду, проводилось початкове обстеження з метою виключення вторинного характеру гіпертензії, виявлення ураження органів - мішеней, оцінки загального серцево - судинного ризику. До його складу входили: збір скарг та анамнезу, оцінка об'єктивного статусу з вимірюванням офісного АТ, росту та маси тіла з підрахунком індексу маси тіла (ІМТ = маса тіла в кг / квадрат росту в м), лабораторне обстеження, ЕКГ, ЕхоКГ, УЗД нирок, огляд окуліста та невропатолога. Гіпертрофією міокарду лівого шлуночку вважали збільшення маси міокарду лівого шлуночку (за даними ЕхоКГ), індексованої до площі поверхні тіла, вище 125 г/м² для чоловіків та вище 110 г/м² для жінок.

Після початкового обстеження хворі на артеріальну гіпертензію отримали рекомендації щодо модифікації образу життя та були рандомізовані (методом конвертів) на дві групи. Перша група (48 пацієнтів) отримувала інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту лізіноприл (Лопріл, Bosnalijek, Сараєво, Боснія и Герцеговина). Друга група (52 пацієнти) приймала блокатор рецепторів ангіотензину ІІ лозартан (Лозап, Zentiva, Чехія).

На протязі першого місяця всі хворі приймали початкову дозу препаратів, яка становила для лізіноприлу - 10 мг, для лозартану - 50 мг. Після контрольного обстеження через місяць в випадку недосягнення цільового значення АТ (<140/90 мм рт.ст. та <130/80 мм рт.ст. для хворих з супутнім цукровим діабетом) дозу препарату подвоювали. При недосягненні бажаного антигіпертензивного ефекту через два місяці хворим обох груп додатково призначався блокатор кальцієвих каналів (БКК) лерканідіпін (Леркамен, Berlin - Chemie, Німеччина) в дозі 5 мг на добу.

Після призначення антигіпертензивної терапії пацієнти спостерігались згідно зі спеціально розробленим протоколом, який включав контроль за суб'єктивним статусом, проведення домашнього моніторування артеріального тиску, інструментальні методи обстеження (ЕКГ та ЕхоКГ) на протязі шести місяців лікування.

Активність АПФ визначали в сироватці крові кінетичним методом з використанням синтетичного хромогенного субстрату фуріл-акрилоїл-фенілаланіл-гліцил-гліцину до та після призначення антигіпертензивної терапії. В роботі були використані фуріл-акрилоїл-фенілаланіл-гліцилгліцин, трис(гідроксіметіл)-амінометан, хлорид натрію, виробництва SIGMA (США); концентрована соляна кислота (хч). Розрахунок активності АПФ здійснювався по формулі: Од/мл=(дельта ОП/хв)*(Vрс.*1000)(Vоб.*0,5), де Vрс. - загальний об'єм реакційної суміші; Vоб. - об'єм зразка; 0,5 - максимальна зміна в абсорбції при 340 нм при гідролізі 1 ммоль субстрату.

Поліморфізм гену АПФ визначали в зразках зіскобу епітеліальних клітин, які були взяті з внутрішньої поверхні щоки. ДНК виділяли за допомогою набору для виділення ДНК-сорб-АМ (Амплі-сенс, Росія). ПЛР проводили в 25 мкл реакційної суміші наступного складу: (16,6 мМ сульфату амонія, 67 мМ трисHCl pH 8,8; 0,01% твин-20; 2,5 мМ хлориду магнія), 0,25 мМ кожного dNTP, 10 пМ кожного праймеру, 2,5 одиниць Taq - полімерази). Послідовність праймерів: 5'-CTCAAGCACGCCCCTCACAGGACTG-3'; 5'-GATGTGGCCATCACATTCGTCAGAT-3'. ПЛР проводили за наступною програмою: "гарячий старт" (96°C) - 3 хвилини, 35 циклів (денатурація 96°C - 30 сек., відпал при 62°C - 30 сек., синтез при 72°C - 30 сек.). Використовувався термоциклер - «Терцик» (ДНК-технологія, Росія). Розміри ампліфікованих фрагментів ДНК визначались за допомогою метода електрофорезу в 1,5 % агарозному гелі після забарвлення етідієм бромідом. Розміри продуктів ПЛР реакції для алелі I - 561 п.н., для алелі D - 274 п.н.

Статистичну обробку результатів проводили методами варіаційної та непараметричної статистики медико-біологічного профілю з розрахунком середніх арифметичних значень (М), стандартної похибки середніх значень (m) і коефіцієнта кореляції (r). Вірогідність розходжень оцінювали за t-критерієм Ст'юдента для залежних та незалежних вибірок, при нерівномірності розподілу використовували непараметричні критерії Mann - Whitney та Wilcoxon. Дослідження взаємозв'язку між ознаками проводили за допомогою кореляційного аналізу з обчисленням парного коефіцієнта кореляції. Кореляцію між двома варіантами вважали достовірною при рівні вірогідності р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. В результаті проведення молекулярно - генетичного обстеження встановлено, що серед учасників дослідження найбільшу кількість складали носії D алелі гену АПФ (при I/D поліморфізмі гену АПФ D алель є домінантною алеллю) - 77 особи (77%): гомозиготний тип успадкування був виявлений у 16 хворих (16%), гетерозиготний стан - у 61 пацієнта (61%); носії генотипу ІІ складали 23% (23 пацієнта) від всієї групи спостереження. На зустрічаємість D алелі впливали віковий фактор та наявність супутнього цукрового діабету: серед хворих віком до 55 років та з супутнім цукровим діабетом пацієнти з гомозиготним і гетерозиготним типом успадкування D алелі гену АПФ зустрічались частіше, ніж у хворих 55 років і старше та без цукрового діабету (82% та 93,4% проти 69% та 74% відповідно). Отримане зменшення зустрічаємості D алелі в старшій віковій категорії свідчить про те, що DD генотип підвищує ризик серцево-судинних ускладнень у хворих на артеріальну гіпертензію, а також збільшує ризик передчасної смерті (Zee R.Y., Solomon S.D., Ajani U.A., 2002). Захворювання серця і судин лідирують в переліку причин смерті, тому менша частота D алелі у старших вікових групах є непрямим підтвердженням впливу D алелі на ризик фатальних серцевих захворювань.

Поліморфізм гену АПФ зумовлював вміст АПФ в крові хворих на АГ: найвищий рівень активності АПФ був характерний для пацієнтів з DD генотипом - 73,54 ± 6,1 Од/мл, найнижчий рівень - для осіб - носіїв генотипу II - 38,94 ± 1,8 Oд/мл (р < 0,01), гетерозиготи мали проміжний рівень ферменту - 48,93 ± 2,4 Од/мл. Крім того, активність АПФ асоціювалась з тяжким ступенем підвищення артеріального тиску, при цьому у хворих з першим ступенем артеріальної гіпертензії спостерігалась вірогідно менша активність АПФ (45,93 ± 2,1 Од/мл), ніж у пацієнтів з другим та третім ступенем АГ (56,03 ± 5,5 та 60,54 ± 5,9 Од/мл, р < 0,05 / р < 0,01, відповідно), а також залежала від індексу маси тіла пацієнтів (r = 0,24, р < 0,05) та була найбільшою у хворих з третім ступенем ожиріння (64,63 ± 10,1 Од/мл).

Тип I/D поліморфізму гену АПФ впливав на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії. Найбільш виражені відмінності були виявлені у хворих з гомозиготним типом успадкування D та І алелі. Група з ІD генотипом займала проміжне положення (табл. 1).

Таблиця 1. Порівняльна характеристика хворих в залежності від генотипу

Примітка: вірогідність відмінностей позначена:

* р < 0,05; ** р < 0,01 -між показниками при DD та II генотипах;

# р < 0,001 -між показниками при DD та ID генотипах;

^ р < 0,05 - між показниками при ІD та IІ генотипах.

При відсутності вірогідної різниці в віці, анамнез щодо гіпертонічної хвороби був вірогідно більшим, а вік маніфестації захворювання відповідно вірогідно меншим у хворих з DD генотипом в порівнянні з аналогічними показниками при II генотипі. При DD генотипі більш, ніж в 2 рази частіше, спостерігались обтяжена спадковість по артеріальній гіпертензії та хронічна серцева недостатність; більш, ніж в 4 рази частіше, зустрічались супутні захворювання (цукровий діабет та ІХС), а також превалював кризовий перебіг гіпертонічної хвороби. В той час, коли у хворих з ІІ генотипом в більшості випадків був виявлений безсимптомний перебіг захворювання та вірогідно менший показник індексу маси тіла. Крім того, для гомозиготних носіїв D алелі, в порівнянні з ІІ генотипом, були характерні більші показники систолічного та діастолічного артеріального тиску, а також більш виразний розвиток гіпертрофії міокарду лівого шлуночку за показником модифікованого Корнельського індексу та даними ЕхоКГ: Корнельський індекс дорівнював 1578,8 ± 101,8 мм Ч мс, ММЛШ - 352,6 ± 16,2 г та ІММЛШ - 167,2 ± 7,3 г / м² при DD генотипі проти Корнельського індексу - 1240,4 ± 35,4 мм Ч мс, ММЛШ - 311 ± 7,7 г та ІММЛШ - 157,5 ± 5,7 г / м² при ІІ генотипі (р < 0,01 / р < 0,05 / р < 0,05, відповідно).

При вивченні впливу різних факторів на прогресування гіпертрофії міокарду лівого шлуночку у чоловіків виявлений вірогідний зв'язок між величиною індексу маси міокарду лівого шлуночку та рівнями систолічного та діастолічного артеріального тиску (r = 0,32 і r = 0,33, р < 0,05), стажем гіпертонічної хвороби (r = 0,35, р < 0,05), а також наявністю у пацієнтів обтяженої спадковості по артеріальній гіпертензії по першій та другій лінії рідства (r = 0,24, р < 0,05). У жінок подібні зв'язки були відсутні. Отримані результати узгоджуються з даними літератури про те, що на розвиток гіпертрофії міокарду лівого шлуночку, поряд з визначальною роллю рівня артеріального тиску (Virtanen M.P., Nieminen T., Kahonen M.A., 2008), впливають також стаж артеріальної гіпертензії (Schillaci G., Vaudo G., Verdecchia P., 2001), чоловіча стать та генетична схильність до захворювання (Evrengul H., Dursunoglu D., Kaftan A., 2005).

Кореляційний аналіз між показниками артеріального тиску та індексу маси міокарду лівого шлуночку, проведений для кожного з генотипів окремо, встановив істотні відмінності. Так, у пацієнтів з DD генотипом існував достовірний лінійний зв'язок між діастолічним артеріальним тиском та індексом маси міокарду лівого шлуночку (r = 0,52, р < 0,05) з максимальним його значенням у чоловіків (r = 0,72, р < 0,05). У учасників дослідження з ІD генотипом індекс маси міокарду лівого шлуночку також залежав від рівню діастолічного артеріального тиску (r = 0,28, р < 0,05). В той час, коли при ІІ генотипі зв'язки рівнів систолічного та діастолічного артеріального тиску з гіпертрофією міокарду лівого шлуночку були відсутні, і тільки після розподілу за статтю ми виявили у жінок асоціацію ІММЛШ з рівнем САТ (r = 0,95, р < 0,05).

Шестимісячна антигіпертензивна терапія блокаторами ренін - ангіотензинової системи (інгібітором АПФ і блокатором рецепторів ангіотензину ІІ) характеризувалась високою ефективністю. Достовірне зниження як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску було досягнуто вже через місяць, при цьому застосування монотерапії забезпечило досягнення цільових цифр артеріального тиску у 15% хворих (7 осіб із 48) в групі зі застосуванням іАПФ, та у 19% (10 осіб із 52, p>0,05) в групі зі застосуванням БРА. Після подвоєння дози питома вага пацієнтів з бажаним антигіпертензивним ефектом досягла 73% (35 хворих) в групі лізіноприлу та 75% (39 хворих, p>0,05) в групі лозартану. Застосування комбінованої терапії дозволило досягти цільового рівню АТ у 92% (44 пацієнти) першої групи та у 96% (50 пацієнтів, p>0,05) - другої групи. Як свідчать приведені дані, за антигіпертензивним ефектом досліджувані препарати достовірно не відрізнялись, і ефективність монотерапії була подібною. Додаткове застосування антагоністу кальцію ІІІ покоління лерканідіпіну сприяло підвищенню ефективності обох видів монотерапії.

Поряд з вираженим антигіпертензивним ефектом обидва види терапії супроводжувалися достовірним зменшенням гіпертрофії міокарду лівого шлуночку (за даними ЕКГ - та ЕхоКГ - обстеження) та розмірів лівого передсердя, а також вірогідним збільшенням фракції викиду лівого шлуночку. Так, в групі лікування іАПФ лізіноприлом індекс Соколова - Лайона зменшився на 3,5 ± 0,2 мм (14%), р < 0,0001; модифікований Корнельський індекс - на 112,5 ± 8,8 ммЧмс (8,4%), р < 0,0001; ММЛШ та ІММЛШ зменшилися на 28,96 ± 2,5 г та 14,0 ± 1,2 г/м² (9,1% / 9,1%), р < 0,0001 / р < 0,0001, відповідно. Розміри лівого передсердя зменшилися на 0,08 ± 0,01 см (2,5%), р < 0,0001, а фракція викиду лівого шлуночку збільшилася на 0,5 ± 0,1% (0,8%), р < 0,01. Терапія лозартаном призвела до зменшення індексу Соколова - Лайона на 3,4 ± 0,2 мм (12,7%), р < 0,0001; модифікованого Корнельського індексу - на 190,8 ± 10,7 ммЧмс (13%), р < 0,0001; ММЛШ та ІММЛШ - на 37,5 ± 2,3 г та 18,9 ± 1,1 г/м² (11,2% / 11,2%), р < 0,0001 / р < 0,0001, відповідно; розмірів лівого передсердя на 0,14 ± 0,01 см (4,2%), р < 0,0001, а також до вірогідного збільшення фракції викиду лівого шлуночку на 1,33 ± 0,2 % (2,2%), р < 0,0001.

Аналіз взаємозв'язків між показниками динаміки артеріального тиску та гіпертрофії міокарду лівого шлуночку показав, що регрес гіпертрофії міокарду лівого шлуночку (за даними ЕКГ - та ЕхоКГ - критеріїв) в групі хворих, що приймали іАПФ, вірогідно залежав від зниження рівню діастолічного артеріального тиску (r = 0,41, р < 0,05), а в групі хворих, що приймали сартани, - від динаміки систолічного артеріального тиску (r = 0,54, р < 0,05). При цьому така асоціація між показниками в обох групах спостерігалась тільки у чоловіків.

В призначенні комбінованої терапії, перш за все, мали потребу хворі на артеріальну гіпертензію з обтяженою спадковістю по серцево - судинним захворюванням по першій та другій лінії рідства (р < 0,05), тривалим анамнезом по гіпертонічній хворобі (р < 0,05), а також пацієнти з супутніми захворюваннями - ІХС, цукровий діабет (р < 0,05). Поряд з більш вираженим антигіпертензивним ефектом, застосування комбінованої терапії дозволило досягти більш вираженого регресу гіпертрофії міокарду лівого шлуночку як за ЕКГ - критеріями: зменшення індексу Соколова - Лайона та модифікованого Корнельського індексу на 16,1% та 13,8% проти 12,2% та 9,7% на монотерапії блокаторами РАС (р < 0,001 / р < 0,0001), так і за даними ЕхоКГ - обстеження: зменшення ІММЛШ на 12,9% проти 9,2% при застосуванні одного препарату (р < 0,0001), а також вірогідно більшого зменшення розмірів лівого передсердя: на 4,4% проти 3,1% (р < 0,05).

Порівняльна оцінка ефективності двох видів комбінованої терапії (інгібітор АПФ + блокатор кальцієвих каналів та блокатор рецепторів ангіотензину ІІ + блокатор кальцієвих каналів) показала, що сумісне використання іАПФ та антагоністу кальцію справляло достовірно більш виразну дію на динаміку систолічного артеріального тиску: зниження показнику на 44,8 ± 3,1 мм рт.ст. (24,2%) проти 36,8 ± 2,1 мм рт.ст. (21,3%) на іншій комбінації (р < 0,05); в той час коли комбінація БРА та антагоністу кальцію, поряд з більш виразним зниженням діастолічного артеріального тиску: на 20,6 ± 1,1 мм рт.ст. (19,8%) проти 18,3 ± 2,2 мм рт.ст. (17,7%) відповідно, призводила до достовірно більшого регресу гіпертрофії міокарду лівого шлуночку за даними модифікованого Корнельського індексу та індексу маси міокарду лівого шлуночку: зниження показників Корнельського індексу та ІММЛШ на 267,7 ± 22,9 мм Ч мс (16,4%) та 26,1 ± 2,5 г/м² (14,3%) проти зниження цих показників на 170,4 ± 18,7 мм Ч мс (11,04%) та 18,04 ± 2,3 г/м² (11,3%) на іншій комбінації (р < 0,01 / р < 0,05) відповідно, а також до достовірно більшої динаміки фракції викиду лівого шлуночку: збільшення ФВ на 1,69 ± 0,3% (2,8%) проти 0,48 ± 0,3% (0,7%) при сумісному використанні іАПФ та антагоністу кальцію (р < 0,05).

Встановлено, що шестимісячна антигіпертензивна терапія іАПФ та сартанами сприяла вірогідному зниженню активності ангіотензинперетворюючого ферменту хворих. Так, при застосуванні лізіноприлу активність АПФ знизилася з 57,10 ± 3,3 до 36,40 ± 1,6 Од/мл, р < 0,05, а при застосуванні лозартану з 44,54 ± 2,3 до 33,37 ± 1,4 Од/мл, р < 0,05. При цьому динаміка ферменту при обох видах терапії залежала від І/D поліморфізму гена АПФ та, в порівнянні з ІІ та ІD генотипами, була найбільш вираженою в осіб з гомозиготним типом успадкування D алелі (р < 0,05).

При вивченні впливу різних факторів на терапію іАПФ та сартанами отримано, що обидва види терапії в своїх групах призводили до більш вираженої динаміки артеріального тиску, гіпертрофії міокарду лівого шлуночку (за даними ЕКГ - та ЕхоКГ - обстеження) та розмірів лівого передсердя у хворих на артеріальну гіпертензію з супутнім цукровим діабетом, ніж у хворих на АГ без нього. Крім того, виявлена більша антигіпертензивна ефективність блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ у пацієнтів віком до 55 років у порівнянні з більш старшою віковою групою.

Встановлено існування залежності між ефективністю терапії іАПФ і сартанами та I/D поліморфізмом гену АПФ. Так, іАПФ проявляли більш виразну антигіпертензивну дію в осіб з гомозиготним типом успадкування І алелі: зниження систолічного артеріального тиску з 161,1 ± 3,4 до 130,6 ± 1,2 мм рт. ст., р < 0,0001, на 19%; діастолічного артеріального тиску з 93,9 ± 1,6 до 78,8 ± 1,6 мм рт. ст., р < 0,0001, на 16,1%; досягнення цільового АТ на монотерапії в 89% випадків, тоді як при DD генотипі систолічний артеріальний тиск в ході терапії знизився з 168,5 ± 6,01 до 138,5 ± 1,2 мм рт. ст., р < 0,0001, на 17,8% (р < 0,05); діастолічний артеріальний тиск знизився з 95,0 ± 2,9 до 82,8 ± 0,7 мм рт. ст., р < 0,0001, на 12,8% (р < 0,05), а монотерапія була ефективною у 50% пацієнтів (р < 0,05).

Антигіпертензивна відповідь на терапію сартанами була достовірно більш виразною у носіїв D алелі: зниження показнику САТ / ДАТ з 170,7 ± 1,04 / 101,8 ± 0,9 мм рт. ст. до 134,6 ± 0,4 / 81,03 ± 0,7 мм рт. ст. (р < 0,0001 / р < 0,0001), на 21,2 / 20,4%; досягнення цільового АТ на монотерапії в 79% випадків проти зниження показнику САТ / ДАТ при генотипі ІІ з 163,4 ± 0,8 / 98,4 ± 1,1 мм рт. ст. до 133,7 ± 0,9 / 82,7 ± 1,4 мм рт. ст. (р < 0,0001 / р < 0,0001), на 18,2 / 16% (р < 0,001 / р < 0,001) та досягнення цільового АТ на монотерапії в 64% випадків (р < 0,05).

Істотного впливу I/D поліморфізму гену АПФ на динаміку гіпертрофії міокарду лівого шлуночку в ході лікування іАПФ і БРА на протязі шести місяців в даному дослідженні виявити не вдалося. Проте, динаміка розмірів лівого передсердя під впливом терапії іАПФ була більшою у пацієнтів з ІІ генотипом (4% проти 1,7% при DD генотипі, р < 0,05), а терапія сартанами поряд з більш виразним антигіпертензивним ефектом призводила у носіїв D алелі до більш виразного зменшення індексу Соколова - Лайона (14% проти 11,6% при II генотипі) та товщини міжшлуночкової перетинки (5,04% проти 3,4% у гомозигот з інсерцією), а також до вірогідно більшої динаміки розмірів лівого передсердя та фракції викиду лівого шлуночку (5,1% та 4,4% проти 2,2% та 1,6% при ІІ генотипі, р < 0,05 / р < 0,05, відповідно).

Отримані дані про залежність антигіпертензивного ефекту іАПФ і сартанів від поліморфізму гену АПФ логічно узгоджуються з теоретичними передумовами. При DD генотипі превалює не системна, а місцева ренін - ангіотензинова система, для якої характерна більша активність альтернативних (не АПФ-опосередкованих) шляхів утворення ангіотензину ІІ (Shmieder R., 2005). При цьому роль АПФ як ключового ферменту перетворення ангіотензину І до ангіотензину II втрачається. В цій ситуації чекати вираженого антигіпертензивного ефекту від іАПФ невиправдано. В той же час сартани, які блокують дію ангіотензину II незалежно від шляху його утворення, можуть виявляти при цьому генотипі значущий вплив.

Таким чином, результати дослідження свідчать про наявність впливу I/D поліморфізму гену АПФ на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії, розвиток гіпертрофії міокарду лівого шлуночку та ефективність терапії блокаторами ренін - ангіотензинової системи. Визначення I/D поліморфізму гену АПФ сприяє встановленню прогнозу перебігу захворювання хворих на гіпертонічну хворобу, виділенню серед пацієнтів груп високого ризику з метою вибору ефективних засобів лікування та проведення мір профілактики, а також дозволяє диференційовано підійти до призначення антигіпертензивної терапії, віддаючи перевагу при ІІ генотипі інгібіторам АПФ, а у носіїв D - алелі - сартанам.

ВИСНОВКИ

1. У дисертаційній роботі здійснено теоретичне узагальнення та нове вирішення науково - практичного завдання, що полягає в оптимізації лікування та покращенні прогнозу хворих на гіпертонічну хворобу на підставі вивчення впливу I/D поліморфізму гену АПФ на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії та ефективність антигіпертензивної терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та сартанами.

2. Клінічний перебіг артеріальної гіпертензії залежить від I/D поліморфізму гену АПФ. Найбільш вагомі відмінності існують у хворих з гомозиготним типом спадкоємства D та I алелі, група з ІD генотипом займає проміжне положення. При цьому для пацієнтів з DD генотипом характерний більший анамнез щодо гіпертонічної хвороби; частіше спостерігається обтяжена спадковість по артеріальній гіпертензії, хронічна серцева недостатність і супутні захворювання (цукровий діабет та ІХС), а також превалює кризовий перебіг гіпертонічної хвороби. В той час, коли у хворих з ІІ генотипом в більшості випадків спостерігається безсимптомний перебіг захворювання та вірогідно пізніший вік маніфестації артеріальної гіпертензії. Наявність D алелі асоційована з більш високими цифрами артеріального тиску (як систолічного, так і діастолічного) та більш вираженим розвитком гіпертрофії міокарду лівого шлуночка (за показником модифікованого Корнельського індексу та даними ЕхоКГ).

3. Існує зв'язок між антигіпертензивною ефективністю терапії іАПФ і сартанами та I/D поліморфізмом гену АПФ. Так, іАПФ проявляють більш виражену антигіпертензивну дію в осіб з гомозиготним типом успадкування І алелі: зниження САТ на 19%, ДАТ на 16,1%, досягнення цільового АТ на монотерапії в 89% випадків, тоді як при DD генотипі ці показники склали 17,8%, 12,8% та 50% відповідно.

4. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ справляють більш виражену антигіпертензивну дію у носіїв D алелі: зниження САТ на 21,2%, ДАТ на 20,4%, досягнення цільового АТ на монотерапії в 79% випадків, проти 18,2%, 16% та 64% при ІІ генотипі відповідно.

5. Істотного впливу I/D поліморфізму гена АПФ на динаміку гіпертрофії міокарду лівого шлуночку в ході шестимісячного лікування іАПФ і БРА у хворих на АГ не встановлено. Проте, динаміка розмірів лівого передсердя під впливом терапії іАПФ була вірогідно більшою у пацієнтів з ІІ генотипом (4% проти 1,7% при DD генотипі), а терапія сартанами поряд з більш вираженим антигіпертензивним ефектом призводила у носіїв D алелі до більш вираженого зменшення індексу Соколова - Лайона (14% проти 11,6% при II генотипі) та товщини міжшлуночкової перетинки (5,04% проти 3,4% у гомозигот з інсерцією), а також до вірогідно більшої динаміки розмірів лівого передсердя та фракції викиду лівого шлуночку (5,1% та 4,4% проти 2,2% та 1,6% при ІІ генотипі відповідно).

6.Додаткове застосування антагоністу кальцію ІІІ покоління лерканідіпіну дозволило збільшити кількість хворих, що досягли цільового рівня АТ на 20% (на 19% в групі лізіноприлу та на 21% в групі лозартану). Поряд з більш вираженим антигіпертензивним ефектом комбінована терапія призвела до більшого регресу гіпертрофії міокарду лівого шлуночку як за ЕКГ - критеріями (зменшення індексу Соколова - Лайона та модифікованого Корнельського індексу на 16,1% та 13,8% проти 12,2% та 9,7% на монотерапії блокаторами РАС), так і за даними ЕхоКГ - обстеження (зменшення ІММЛШ на 12,9% проти 9,2% при застосуванні одного препарату), а також до вірогідно більшого зменшення розмірів лівого передсердя (на 4,4% проти 3,1%).

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У схему обстеження хворих на артеріальну гіпертензію рекомендовано включати визначення I/D поліморфізму гена АПФ для встановлення прогнозу перебігу захворювання та розвитку гіпертрофії міокарду лівого шлуночку з метою виділення серед пацієнтів групи високого ризику, призначення більш агресивних засобів лікування та здійснення мір цілеспрямованої профілактики ускладнень АГ.

2. При виборі антигіпертензивної терапії у хворих з ІІ генотипом гену АПФ рекомендується віддавати перевагу інгібіторам ангіотензинперетворюючого ферменту, у носіїв D алелі - сартанам.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Целуйко В.И., Пелецкая О.В. Влияние I/D полиморфизма гена АПФ на клиническое течение артериальной гипертензии // Український кардіологічний журнал. - 2008. - № 1. - С. 33 - 36. (Здобувач провела пошук та обробку літературних даних, клінічне та інструментальне обстеження хворих, забір матеріалу - епітелію слизової оболонки ротової порожнини, приймала участь у визначенні I/D поліморфізму гену АПФ, проводила статистичну обробку та аналіз отриманих даних, підготувала статтю до друку).

2. Целуйко В.И., Пелецкая О.В. Влияет ли I/D полиморфизм гена АПФ на эффективность лозартана? // Ліки України. - 2008. - № 7. - С. 99 - 101. (Здобувач провела клініко - інструментальне обстеження хворих, аналіз щоденників домашнього моніторування АТ, виконала статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів, підготувала статтю до друку).

3. Целуйко В.И., Пелецкая О.В. Влияние I/D полиморфизма гена АПФ на эффективность ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла // Український кардіологічний журнал. - 2008. - № 5. - С. 47 - 52. (Здобувач провела клініко - інструментальне обстеження хворих, аналіз щоденників домашнього моніторування АТ, виконала статистичну обробку та узагальнення отриманих результатів, підготувала статтю до друку).

4. Целуйко В.И., Пелецкая О.В. Влияние I/D полиморфизма гена АПФ на антигипертензивную эффективность ингибиторов АПФ и сартанов у больных артериальной гипертензией // Серце і судини. - 2008. - № 4 . - С. 47 - 53. (Дисертант провела пошук та обробку літературних даних; аналіз клінічних, біохімічних та інструментальних даних; виконала статистичну обробку, зробила висновки, підготувала статтю до друку).

5. Целуйко В.И., Пелецкая О.В. Комбинация лерканидипина и блокаторов ренин - ангиотензиновой системы в лечении артериальной гипертензии // Український терапевтичний журнал. - 2009. - № 1. - С. 85 - 88. (Здобувач провела клінічне, біохімічне та інструментальне обстеження хворих, статистичну обробку та аналіз отриманих даних, зробила висновки, підготувала статтю до друку).

6. Пелецька О.В. Активність ангіотензинперетворюючого ферменту у хворих на артеріальну гіпертензію та вплив на неї І/D поліморфізму гена АПФ // Проблеми сучасної медичної науки та освіти.-2008. -№ 4. - С.73 - 75.

7. Деклараційний патент України на корисну модель № 41018. Спосіб лікування артеріальної гіпертензії в залежності від генотипу / В.Й. Целуйко, О.В. Пелецька. - заява № 200900021 від 5.01.2009; надрук. 27.04.2009. - Промислова власність, бюл. № 8. (Дисертант забезпечила обстеження хворих, проводила обробку результатів, працювала з патентами).

8. Пелецька О.В. Поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту та ефективність антигіпертензивної терапії // «Щорічні терапевтичні читання: сучасна терапія та її узагальнююча роль у клініці внутрішніх хвороб»: Матеріали науково - практичної конференції, 9 - 10 квітня 2009 року. / Ред. рада: О.Я. Бабак та ін. - Х., 2009. С. 268.

АНОТАЦІЯ

Пелецька О.В. Поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту та ефективність антигіпертензивної терапії. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2009.

Дисертація присвячена вивченню впливу I/D поліморфізму гену АПФ на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії, розвиток гіпертрофії міокарду лівого шлуночку та ефективність антигіпертензивної терапії інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту та сартанами.

Встановлено існування впливу I/D поліморфізму гену АПФ на клінічний перебіг артеріальної гіпертензії. Найбільш вагомі відмінності виявлені у хворих з гомозиготним типом спадкоємства D та I алелі, група з ІD генотипом займала проміжне становище. Для DD генотипу характерний більший анамнез щодо гіпертонічної хвороби, обтяжена спадковість по артеріальній гіпертензії, а також більш тяжкий перебіг захворювання з ураженням органів - мішеней. В той час, коли для хворих з ІІ генотипом характерний безсимптомний перебіг захворювання та вірогідно пізніший вік маніфестації артеріальної гіпертензії. Виявлена залежність антигіпертензивної дії іАПФ та сартанів від поліморфізму гену АПФ. Інгібітори АПФ більш ефективні при ІІ генотипі: зниження САТ на 19%, ДАТ на 16,1%, досягнення цільового рівню АТ на монотерапії через 6 місяців в 89% випадків, тоді як при DD генотипі ці показники складали 17,8%, 12,8% та 50% відповідно. Блокатори рецепторів ангіотензину ІІ справляли більш виражену антигіпертензивну дію у носіїв D алеля: зниження САТ на 21,2%, ДАТ на 20,4%, досягнення цільового АТ на монотерапії в 79% випадків, проти 18,2%, 16% та 64% при ІІ генотипі відповідно.

Ключові слова: артеріальна гіпертензія, поліморфізм гену ангіотензинперетворюючого ферменту, гіпертрофія міокарду лівого шлуночку, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину ІІ.

АННОТАЦИЯ

Пелецкая О.В. Полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента и эффективность антигипертензивной терапии. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Харьковский национальный медицинский университет МОЗ Украины, Харьков, 2009.

Диссертация посвящена изучению влияния I/D полиморфизма гена АПФ на клиническое течение артериальной гипертензии, развитие гипертрофии миокарда левого желудочка и эффективность антигипертензивной терапии иАПФ и сартанами.

Обследовано 100 больных с гипертонической болезнью І (5%) и ІІ (95%) стадии - 73 мужчины и 27 женщин в возрасте 32 - 67 лет. Средний возраст пациентов составил 51,6 ± 0,7 лет. Средние цифры офисного систолического и диастолического артериального давления составили 167,7 ± 1,2 и 99,07 ± 0,7 мм рт. ст. соответственно, средний показатель ЧСС - 74,5 ± 1,9 уд./мин.

Наряду с общепринятыми клиническими методами обследования проводили домашнее мониторирование артериального давления, эхокардиографию, определяли активность АПФ в сыворотке крови, исследовали инсерционно - делеционный полиморфизм гена АПФ.

Установлено, что I/D полиморфизм гена АПФ оказывает влияние на клиническое течение артериальной гипертензии. Наиболее значимые различия наблюдали между группами больных с гомозиготным типом наследования D и І аллели. Пациенты с ІD генотипом занимали промежуточное положение. Так, у пациентов с DD генотипом, в сравнении с II генотипом, наследственность, отягощенная артериальной гипертензией, встречалась более чем в два раза чаще (62,5 и 30,4 % соответственно). По характеру заболевания в группе лиц с генотипом DD преобладало кризовое течение ГБ (у 56,3 %), тогда как у пациентов с генотипом II - бессимптомное течение (65,2 %). Достоверно различался и средний возраст манифестации ГБ: (40,8 ± 2,4) года при генотипе DD и (47,7 ± 1,6) года при генотипе II (p<0,05). Сопутствующие заболевания (ИБС, сахарный диабет) при генотипе DD наблюдали у 37,5 % обследованных по сравнению с 8,7 % при генотипе II. ХСН значительно чаще осложняла течение ГБ у пациентов с генотипом DD, чем у лиц с генотипом II (соответственно 43,8 и 21,7 %). Кроме того, для гомозиготных носителей D аллели, в сравнении с ІІ генотипом, были характерны большие уровни среднего САД и ДАД, а также более выраженное развитие ГМЛЖ по данным модифицированного Корнельского индекса и ЭхоКГ: Корнельский индекс составлял 1578,8 ± 101,8 мм Ч мс, ММЛЖ - 352,6 ± 16,2 г и ИММЛЖ - 167,2 ± 7,3 г / м² при DD генотипе против Корнельского индекса - 1240,4 ± 35,4 мм Ч мс, ММЛЖ - 311,0 ± 7,7 г и ИММЛЖ - 157,5 ± 5,7 г / м² при ІІ генотипе (р<0,01 / р< 0,05 / р< 0,05, соответственно).

Выявлена зависимость между эффективностью антигипертензивной терапии блокаторами ренин - ангиотензиновой системы (иАПФ и сартанами) и полиморфизмом гена АПФ. Ингибиторы АПФ оказывали более выраженное действие при ІІ генотипе: снижение САД на 19%, ДАД на 16,1%, достижение целевого уровня АД на монотерапии через 6 месяцев в 89% случаев, в то время как при DD генотипе эти показатели составили 17,8%, 12,8% та 50% соответственно. Блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ были более эффективны у носителей D аллели: снижение САД на 21,2%, ДАД на 20,4%, достижение целевого уровня АД на монотерапии в 79% случаев против 18,2%, 16% и 64% при ІІ генотипе соответственно.

Таким образом, определение I/D полиморфизма гена АПФ у больных с артериальной гипертензией позволяет выделить среди пациентов группу высокого риска для выбора эффективных способов лечения и проведения мер профилактики, а также дифференцированно подойти к назначению антигипертензивной терапии, отдавая предпочтение при ІІ генотипе ингибиторам АПФ, у носителей D аллели - сартанам.

Ключевые слова: артериальная гипертензия, полиморфизм гена ангиотензинпревращающего фермента, гипертрофия миокарда лево желудочка, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ.

SUMMARY

Peletskaya O.V. The angiotensin-converting enzyme gene polymorphism and effectiveness of antihypertensive therapy. - The manuscript.

The dissertation on competition the scientific degree of the Medical sciences candidate in the speciality 14.01.11 - cardiology. - Kharkov State Medical University of Ukraine Health Ministry, Kharkov, 2008.

The dissertation is devoted to study the influence of angiotensin-converting enzyme gene I/D-polymorphism on clinical course of essential hypertension (EH), development of the left ventricular hypertrophy and antihypertensive therapy by angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers.

After comparison of the clinical data received in patients with genotypes II, ID and DD, most distinctions were revealed regarding homozygote on allele D and I, the genotype ID occupies intermediate position. Patients with genotype DD were characterized by crisis course of the disease (in 56,3%), hereditary exposure to EH (in 62,5%), more prevalent concomitant diseases and chronic heart failure (in 37,5% and 43,8% as against 8,7% and 21,7% in patients with II genotype accordingly). The symptom-free outcome (in 62,5%) and later manifestation of EH (47,7 ± 1,6 years as against 40,8 ± 2,4 years in patients with DD genotype, p<0,05) dominated in patients with II genotype. In addition, relation between carriage of allele D and higher levels of blood pressure, as well as more significant left ventricular hypertrophy was found. Comparative evaluation of ACE inhibitors and AT II receptor blockers influence on arterial pressure showed that ACE inhibitors were more effective in II genotype patients: systolic arterial pressure decreased on 18,9%, diastolic arterial pressure decreased on 16,1%, the monotherapy was effective in 89% cases. Angiotensin II receptor blockers were more effective in D allele carriers: systolic arterial pressure decreased on 21,5%, diastolic arterial pressure decreased on 18,2%, the monotherapy was effective in 81% cases.

The determination of angiotensin converting enzyme I/D gene polymorphism permits to pick out the group of high risk from patients for the choice of effective methods of medical treatment and conducting of prophylactic measures and also permits to prescript the antihypertensive therapy differently: ACE inhibitors in II genotype patients, AT II receptor blockers in D allele carriers.