Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ “ ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ ”

14.01.28 - клінічна фармакологія

УДК 616.831-009.11:615.214.31:615.275.4-053.36/.4

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

КЛІНІЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ДОЦІЛЬНОСТІ КОМБІНОВАНОГО ЗАСТОСУВАННЯ АКТОВЕГІНУ ТА ПІРАЦЕТАМУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ДИТЯЧОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПАРАЛІЧУ

Бабаніна Наталія

Юріївна

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України на кафедрі фармакології та клінічної фармакології

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Мамчур Віталій Йосифович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри фармакології та клінічної фармакології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Ципкун Анатолій Григорович, ДУ “ Інститут педіатрії акушерства і гінекології АМН України”, завідувач лабораторії патологічної фізіології та клінічної фармакології доктор медичних наук, професор Дзюба Олександр Миколайович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, професор кафедри неврології

Захист дисертації відбудеться “ 17__” _грудня_____2008 р. о _15-00_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при ДУ “ Інститут фармакології та токсикології АМН України” за адресою: 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці ДУ ” Інститут фармакології та токсикології АМН України ” за адресою: 03057, м. Київ, вул. Ежена Потьє, 14.

Автореферат розіслано “_14__” _листопада_______ 2008 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01, кандидат біологічних наук І.В. Данова

1. ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Дитячий церебральний параліч (ДЦП) є однією з важливих медичних та соціальних проблем, що обумовлено його поширеністю, тяжкими ураженнями центральної нервової системи, які ведуть до формування у дітей стійкого неврологічного дефіциту, до ранньої інвалідності, проблемами у лікуванні та реабілітації.

Загально - людне значення полягає в тому, що мова йде про дітей, які хворіють з дня свого народження та залишаються інвалідами на усе своє життя, пошуки нових методів лікування цієї важкої патології ведуться у всіх країнах світу. Метою проведеної терапії є зниження ступеню моторних та психічних розладів, підвищення можливості самообслуговування, навчання, соціальних контактів, трудових навиків, що покращує якість життя хворого та його батьків.

ДЦП відносять до групи захворювань, які виявляють у новонароджених та проявляються “ розладом моторики та вищих психічних функцій у результаті переважно гіпоксичного ураження незрілого мозку у перинатальному періоді на фоні генетичної схильності ” ( С.К. Євтушенко, 2000).

Відомо п'ять головних груп причин усіх захворювань: біологічні, хімічні, фізичні, механічні, соціально - психологічні. Перши чотири можуть бути причинами виникнення ДЦП. Це захворювання виникає у відповідь на різні патологічні дії на нервову систему у перинатальному періоді. Ураження нервової системи на ранніх етапах онтогенезу проявляється хронічною інвалідністю дитини внаслідок порушення спосібності виповнювати активні рухи та зберігати вертикальне положення тіла (В.І. Козявкін, 2004).

Популяційні дослідження свідчать, що частота ДЦП у різних країнах світу коливається від 1,5 до 2,7 на 1000 дітей та не має тенденції до зниження. В Україні частота ДЦП складає від 2,3 до 4,5 на 1000 дитячого населення (Т.В. Коноплянко, 2002).

ДЦП об'єднує до себе органічні церебральні моторні порушення з непрогресивною течією, однак з розвитком дитини клінічна симптоматика може змінюватись. Це обумовлено динамікою морфо - функціональних взаємовідношень патологічно розвинутого головного мозку, наростанням декомпенсації за рахунок приєднання таких патологічних синдромів, як гіпертензійно - гідроцефальний, судомний, з наявністю вегетативних порушень, не рідко на фоні інфекційних захворювань, інтоксикацій, травм мозку та ін.. При різних формах ДЦП (за винятком атонічно - астатичної) найчастіше зустрічаються спастичні форми (В.Ю. Мартинюк, С.М. Зінченко, 2005). Для отримання оптимальних результатів при лікуванні ДЦП у дітей раннього віку необхідно використовувати комплексну терапію з одночасним впливом на різні рівні мозку (В.І. Козявкін та ін., 2004).

Нині існують наступні напрямки у лікуванні органічних порушень ЦНС у дітей раннього віку: фармакотерапія, фізіотерапія, рефлексотерапія, ортопедо - хірургічна терапія. Однак, незважаючи на різноманітність існуючих засобів лікування ДЦП, окремо ні один з них не здатний досягти максимально позитивного результату.

За останні роки можливості фармакологічної корекції органічних уражень нервової системи зросли та включають велику кількість препаратів, які впливають на різні ланки патогенезу постгіпоксичних, постішемічних та травматичних ушкоджень нервової тканини, а також прискорюють процеси відновлення функцій ЦНС. Але при ДЦП специфічне та етіологічне лікування відсутнє, а усі застосовані методики терапії недостатньо ефективні (Т.В. Коноплянко, 2002).

Аналіз результатiв клінічних досліджень свідчить, що застосування в процесi лiкування хворих на ДЦП препаратiв різних фармакологічних груп супроводжується їх фармакодинамічною взаємодією. Вивчення цієї взаємодії, а також пошук схем більш ефективного та безпечного медикаментозного лiкування на основі комбінованого використання препаратів може забезпечити суттєво покращення клінічної картини у дітей раннього віку, хворих на ДЦП.

Доцільність одночасного призначення кількох препаратів з різними механізмами дії складається з одночасної регуляції окремих ланок патогенезу органічних уражень ЦНС, а також зменшення побічних ефектів засобів, які застосовуються. Тому необхідно застосовувати комбіновану терапію препаратами різних фармакологічних груп у хворих малюків раннього віку на спастичні форми ДЦП.

В той же час, на сьогоднішній день практично не вивчено можливість комбінованого застосування препаратів різних фармакологічних груп у дітей раннього віку, хворих на спастичні форми ДЦП.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота виконана в плані основних напрямків наукових досліджень кафедри фармакології і клінічної фармакології Дніпропетровської державної медичної академії за темою “Фармакологічний аналіз адаптивних функцій мозку та його структурно - функціональної організації в умовах експериментальної патології ЦНС.” (№ держреєстрації 0102U00344)

Мета дослідження: на основі клінічних та біохімічних досліджень встановити фармакотерапевтичну ефективність комбінованого застосування актовегіну та пірацетаму при спастичних формах ДЦП у дітей у віці від 1 - го до 3 - х років.

Завдання дослідження:

1. Дослідження лікувальної дії базисної терапії при спастичних формах

ДЦП у дітей раннього віку.

2. Встановити особливості імунного статусу, а також рівнів Ig A, Ig M, Ig G, нейропептидів та антитілоутворення до них у дітей раннього віку, хворих на спастичні форми ДЦП на фоні базисної терапії.

3. Оцінити вплив монотерапії актовегіном або пірацетамом у малюків раннього віку з спастичними формами ДЦП.

4. За клінічними показниками встановити терапевтичний ефект комбінованої терапії актовегін + пірацетам на фоні проведення базисної терапії при лікуванні спастичних форм ДЦП у малюків раннього віку.

5. Встановити особливості імунного статусу, рівнів Ig A, Ig M та Ig G, нейопептидів та антитілоутворення до них при проведені комбінованої терапії спастичних форм ДЦП у дітей раннього віку.

Об'єкт дослідження - патологія нервової системи у дітей у віці від 1-го місяця до 3 - х років, які хворі на спастичні форми ДЦП.

Предмет дослідження - фармакотерапевтична ефективність комбінованого застосування актовегіну та пірацетаму у хворих раннього віку на спастичні форми ДЦП.

Методи дослідження - клінічні, фармакологічні, імунологічні, біохімічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше показано, що комбіноване застосування актовегіну та піріцетаму при лікуванні спастичних форм ДЦП у дітей у віці від 1 - го місяця до 3 - х років справляє позитивний вплив на перебіг спастичних форм ДЦП у хворих раннього віку на фоні використання базисної терапії. Це проявляється підвищенням рівнів Ig A, Ig M та Ig G, нейропептидів та антитілоутворення до них у сироватці крові. Встановлена ефективність та доцільність комбінованого використання препаратiв рiзних фармакологiчних груп, що застосовуються при лiкуванні хворих малюків на спастичні форми ДЦП. На підстави виявлених перемін доповнена базисна терапія ДЦП у малюків раннього вiку комплексом препаратiв різних фармакологічних груп - пірацетама + актовегiна.

Уперше обґрунтований та запропонований режим введення актовегіну, пірацетаму при комбінованому їх використанні у малюків, хворих на церебральні паралічі.

Показано, що комбінована терапія актовегіном та пірацетамом при лікуванні спастичних форм ДЦП у дітей раннього віку на фоні базисної терапії більш ефективна у малюків раннього віку, хворих на спастичні форми церебрального паралічу, ніж монотерапія цими препаратами.

Практичне значення отриманих результатів. Проведені дослідження клінічно обґрунтовують доцільність сумісного застосування актовегіну та пірацетаму для лікування спастичних форм ДЦП у дітей раннього віку. При виборі тактики лікування хворих малюків необхідно диференційно підходити до об'єму терапії з можливим використанням комбінованої терапії у комплексному лікуванні цієї патології.

Запропонований режим введення при комбінованому застосуванні актовегіну та пірацетаму більш ефективний, позитивно впливає на моторну та психічну діяльність дітей. У хворих на церебральні паралічі необхідно використовувати адаптогені та ноотропні препарати між курсами відновного лікування, що впливають на мозковий метаболізм та поліпшують імунні показники організму. Використання у дітей раннього віку з спастичними формами ДЦП комбінованої терапії актовегін + пірацетам приводить до збільшення періоду амбулаторного лікування, зменшення кількості госпіталізацій в середньому з 6 - ти до 4 - х раз на рік.

Результати проведеної роботи впроваджені в навчальний процес: на кафедрах фармакології Кримського та Луганського державних медичних університетів, кафедрі фармакології з клінічною фармакологією Тернопільського державного медичного університету, кафедрі фармакології та медичної рецептури Запорізького державного медичного університету, на кафедрі фармакології та клінічної фармакології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, на кафедрі фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова.

Особистий внесок здобувача. Отриманні дані є результатом самостійної роботи дисертанта. Автором проведено патентно- інформаційний пошук, аналіз наукової літератури. Здобувачка розробила етапи та протокол дослідження, який включав анамнестичні, клінічні, біохімічні, імунологічні дослідження. Згідно з протоколом, сформувала групи спостереження хворих для оцінки різних варіантів фармакотерапії, впроваджувала фармакологічні індивідуальні підходи до лікування хворих (режим введення препаратів, терапевтичний контроль за безпекою медичного застосування ліків). Дисертантом особисто проведено облік, аналіз первинного матеріалу та статистичну обробку отриманих результатів, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх відображення в опублікованих працях.

Апробація роботи. Основні положення дисертації оприлюднені на 3 - й Міжнародній науково - практичній конференції “ Динаміка наукових досліджень” (Дніпропетровськ, 2004), 1- й Міжнародній науково - практичній конференції “ Науковий потенціал світу ” (Дніпропетровськ, 2004), Міжнародному медико - фармацевтичному конгресі “ Ліки та життя ” (Київ, 2005), засіданнях Нейроклубу (Дніпропетровськ, 2007, Донецьк, 2008, Одеса, 2008), Міжнародному симпозіумі “ Інсульт: діагностика, профілактика, лікування ” (Судак, 2005), 10 - й Міжнародній конференції “ Актуальні питання неврології ” (Судак, 2008).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 8 статей, з них у фахових журналах, рекомендованих ВАК України - 4 (2 - самостійно), отримано 1 деклараційний патент на винахід № 11312 від 15.12.2005.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 174 сторінках тексту і складається зі вступу, огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, з трьох розділів результатів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (135 вітчизняних та 50 іноземних авторів) Робота ілюстрована 16 таблицями та 5 рисунками.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідженя. З метою реалізації поставлених завдань проведено вивчення ефективності комбінованої фармакотерапії актовегіном та пірацетамом у дітей у віці від 1 - го місяця до 3 - х років, хворих на спастичні форми ДЦП. Загальна кількість обстежених хворих склала 92 дітей з спастичними формами ДЦП (47 хлопчиків, 45 дівчаток). В клінічної картині хворих спастичні діпарези (діплегії) спостерігалися у 48 (51 %) пацієнтів, спастичні геміпарези - у 30 (32 %) хворих, подвійні спастичні геміплегії - у 14 (17 %) хворих дітей. Всі пацієнти, включені у дослідження, перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні неврології для дітей раннього віку міської дитячої клінічної лікарні № 5 м. Дніпропетровська. Діагноз ДЦП встановлювали згідно Міжнародної класифікації хвороб 10.

Гідроцефальний синдром відзначений у 57 (62 %) хворих малюків, гідроцефальний синдром у стадії субкомпенсації - у 46 (50 %) дітей, у стадії компенсації - у 11 (12 %) дітей, епілептичний синдром - у 21 (23 %) хворих.

Усім обстеженим хворим проводилось дослідження Ig A, Ig M, Ig G, рівня деяких нейропептидів та антитілоутворення до них у сироватці крові, для вивчення формування коркової ритміки використовувалося електроенцефалографічне дослідження до початку лікування та після проведеної терапії.

У 74 малюка (80 %) виявлені анамнестичні ознаки внутрішньоутробної патології (токсикоз вагітних відзначений у 52 % матерів, анемія вагітних - у 56 % матерів, погроза переривання вагітності у першої та другої половинах вагітності - у 80 %, ознаки нефропатії - 4,2 % , набряки -11 %, ознаки ХФПН -10,4 %, зміни кількості навколоплідних вод - 3,5 %, зміни артеріального тиску у вагітних - 14 %, гострі респіраторні захворювання -18 %, хронічні захворювання матерів - 4 %.

Нормальний плин вагітності був відзначений у 18 (20 %) матерів.

Інтранатальна патологія була виявлена наступна: передчасне злиття навколоплідних вод - 7,8 %, пологи шляхом кесаревого розтину - 15 %, швидкі та стрімкі пологи - 11 %, первинна слабкість пологової діяльності -9,5 %, туге обвиття та патологія пуповини - 7 %, передчасне відшарування та патологія плаценти - 3,5 %, необхідність пологовій стимуляції та акушерських втручань - 45 %, тривалий безводний період - 15 %. Також 12 % малюків у періоді новонароджених потребували проведення засобів первинної реанімації. Оцінка за шкалою Апгар менш 7/7 балів зареєстрована у 11 % обстежених малюків.

Плин родів без патології відзначений у 15 (14 %) матерів.

Протікання вагітності та пологів у матерів обстежуваних хворих відображено на малюнку №1.

1. Патологічна вагітність. 3. Фізіологічна вагітність.

2. Патологічні пологи. 4. Фізіологічні пологи.

Таким чином, практично у всіх хворих малюків, за якими проводилось спостереження, мав місце вплив патологічних факторів у перинатальному періоді. З огляду на те, що 20 % вагітностей та 15 % пологів протікали без патології, обумовлює наявність якісь імунологічних та імунно - біохімічних змін, котрі не проявляються під час вагітності та пологів у жінок, але приводять до формування неврологічного дефекту у малюків.

Ранній неонатальний період характеризувався наявністю церебрального пригнічення у 6 % обстежених малюків, окоруховими розладами у 12 %, змінами м'язового тонусу у 36 %, тремором кінцівок та підборіддя у 8 %, короткочасними судомами у 5 %, гіпертензійно - гідроцефальним синдромом у 28 %, ознаки церебральної збудливості у 27%, синдромом вегетативної дисфункції у 4,9 %, патологією черепно - мозкових нервів у 8 % випадків.

Клінічна симптоматика у хворих включала пульсацію і збільшення розмірів тім'ячка (12 %), розходження сагітального шву (1,5 %), прискорений ріст кола голови (8%), симптом Грефе (28 %), протрузію очних яблук (0,1 %), збіжну косоокість (43 %), тремор кінцівок та підборіддя (37 %), здригування (19%), спонтанний рефлекс Моро (3,%), зміни м'язового тонусу у всіх хворих що спостерігалися.

Усім пацієнтам на стаціонарному етапі після попередньої рандомізації на фоні базисної терапії були призначені три варіанта медикаментозного лікування, в залежності від якого формувались основні клінічні групи дослідження.

Для оцінки впливу моно - та комбінованої терапії розподіл хворих був проведений відповідно віку обстежених малюків та залежно від проведеної терапії. Так, монотерапія пірацетамом проводилась 28 (30 %) хворим, монотерапія актовегіном проводилась 32 (35 % ) хворим дітям, комбінована терапія актовегін + пірацетам проводилась 32 (35 % ) хворим. Вирішуючи питання про проведення комбінованого використання пірацетама і актовегіна ми керувалися затвердженими рекомендаціями щодо їх застосування, а також припущенням про їх потенційовану дію, що привело до пропозиції такого їх використання: малюки першої групи (монотерапія пірацетамом) одержували пірацетам у дозі 400 мг/кг/добу у виді внутрішньом'язових ін'єкцій протягом 20 днів. Хворим дітям другої групи (монотерапія актовегіном) призначали актовегін у дозі 1 мл/доба (40 мг/доба) за один прийом також у виді внутрішньом'язових ін'єкцій протягом 20 днів уранці. Хворі третьої групи одержували комбіновану терапію актовегін +пірацетам у дозах: актовегін - у дозі 40 мг/добу/через добу у виді внутрішньом'язових ін'єкцій, чергуючись з препаратом пірацетамом у дозі 400 мг/кг/ добу/через добу також у вигляді внутрішньом'язових ін'єкцій протягом 20 днів у першої половині дня.

Базисна терапія включала фізіотерапію (всі види масажу, парафінові аплікації, електролікування, рефлексотерапію), антиспастичну терапію (мідокалм, сірдалуд, баклофен у вікових дозах), при наявності гіпертензійно- гідроцефального синдрому проводилась дегідратаційна терапія, при наявності у клінічної картини судом проводилась антиконвульсантна терапія.

Для оцінки впливу моно - і комбінованої терапії актовегін+пірацетам у хворих малюків на церебральні паралічі у сироватці крові визначали показники гуморального імунітету радіоімунним методом. Досліджування кількості імуноглобулінів А, М, G проводилося завдяки методом радіальної імунної дифузії по Манчіні. Принцип метода полягає у наступному: антитіла добавляють у розплавлений агар. Після застигання досліджуваний матеріал розташовують у лунках. Якщо матеріал містить досліджуванні антигени, навколо лунки виникне кільце преципітата. Чим більш антигену, тім далеке знаходиться кільце. Існує залежність між діаметром кільця та концентрацією антигену: більш діаметр кільця, вище концентрація антигену. Кількість імуноглобулінів визначалось відносно стандартної сироватки крові людини з вже відомою концентрацією імуноглобулінів (М.В. Скок, 2002).

У сироватці крові обстежених хворих визначались циркулюючі імунні комплекси. Для цього використовувався розчин поліетиленгліколя, який здатний осадити з сироватці агрегатні імунні глобуліни та імунні комплекси. Зміна густоти розчина реєструвалася на спектрофотомере при довжини хвилі 280 нм (Ю.А. Малашхія, 1999).

Також у хворих малюків визначався вміст рівня деяких нейропептидів та антитіло утворення до них у сироватці крові методом імунного ферментного аналізу. Принцип цього метода міститься у наступному: на стінки полістеренових пробірок сорбировані антитіла проти визначеного антигену. У цю пробірку вносять досліджуваний субстрат. При наявності даного антигену він з'єднається з антитілами. Далі субстрат зливають та у пробірку вносять антитіла проти цього ж антигену. Ці антитіла позначені ферментом пероксідозою хрому. Дані позначені антитіла приєднуються до попереднього комплексу та також залишаються на стінках пробірки. Зміст пробірки заміняють на суміш хромогену з субстратом для даного ензіму - Н2 О 2. Якщо у досліджуваної рідини був шуканий антиген, ензим фіксується на стінах пробірки, кисень який виділяється пофарбує хромоген у жовтий колір (В.В. Абрамов, 1995).

Були відібрані нейроспецифічна енолаза, гліальний кислий фібриллярний білок, триплет білків нейрофіламентів, як одні з найбільш специфічних маркерів нейронів ( Н.Ю. Карухов, 1990).

Для дослідження формування коркової ритміки дітям було використане електроенцефалографічне дослідження на 16 - ти канальному енцефалографі

“Medicor” (Угорщина) у динаміці до початку лікування та після проведеної терапії з використанням методів фото стимуляції та гипервентиляції.

Вивчались особливості ЕЕГ - картини залежно від віку та проведеної терапії. Нейросонографічне обстеження проводилося хворим малюкам з використанням ультразвукового апарату “Microimager 200” фірми “Ausonic” (Австрія) з секторними датчиками частотою 7,5 та 5,5 Мгц. Ішемічні зміни оцінювались згідно класифікації L.S. de Vries (1992). При оцінки ступеню вентрикуломегалії використовувалися класифікація О.А. Зубаревої та співавторів (1999). Співвідносилась картина, отримана при дослідженні за допомогою прямої методики та клінічною формою ДЦП.

Статистичну обробку даних проводили з використанням пакетів прикладних програм “ Excel ” та “ Statistica ”для ІВМ - сумісних комп'ютерів на базі Х486 процесору з використанням методів математичного аналізу згідно загальноприйнятих методик. При виборі статистичного критерію орієнтувалися на характер ознаку (кількість, порядкова чи якісна), тип розподілу (непараметричний), кількість груп, що порівнювалась та мету даного стану статистичної обробки даних.

Результати дослідження та їх обговорення. Для визначення ступеню ефективності включення в комплексну терапію спастичних форм ДЦП у дітей раннього віку пірацетаму та актовегіну було проведено порівняльний аналіз впливу цих препаратів на гуморальну ланку імунітету, рівень деяких нейропептидів у сироватці крові, а також їх вплив на електрогенез головного мозку. Доведено, що у виникненні різних неврологічних дефектів у малюків з церебральними паралічами беруть участь імунні механізми. Так, під час проведення аналізу отриманих показників гуморального імунітету була виявлена їх залежність від віку та наявність неврологічної симптоматиці. Результати досліджень свідчать про те, що було виявлено достовірне ( р<0,05 ) зниження рівня Ig A та Ig G у порівнянні з контрольною групою (малюки у віці від 1 - го місяця до 3 - х років без прояв неврологічної та соматичної патології). Рівень Ig M змінювався залежно від прояв патології нервової системи. Найбільш високий рівень IgM був у хворих з патологією ЦНС у вигляді ДЦП, подвійна геміплегія.

Таблиця 1 Показники гуморального імунітету у дітей з спастичними формами ДЦП у віці від 1 місяця до 3 років залежно від віку.

Показн. гумораль- ного імунітету	Статистичні показники	Група дітей до 1 - го року n = 33	Група дітей від 1-го до 2-х років n = 31	Група дітей від 2 до 3 - х років n = 28	Контрольна група (здорові малюки) n = 20
Ig A г/л	M m % відх.	0,610,19* 49,6	0,70,14* 42,2	0,80,11* 33,8	1,210,12
Ig M г/л	M m % відх.	0,760,03* 77	0,670,02* 56	0,540,02* 26	0,430,01
Ig G г/л	M m % відх.	7,21,51* 42	8,41,6 32,4	9,631,4 22,5	12,421,1

Примітка:* р < 0,05 по відношенню до контролю.

При досліджувані циркуляції імунних комплексів у сироватці крові було виявлено зниження вмісту імунних комплексів у сироватці крові у малюків з ураженням нервової системи.

Застосування комбінованої терапії актовегін + пірацетам у малюків у віці від 1 - го місяця до 3 - х років з спастичними формами ДЦП приводить до виникнення деяких позитивних змін, які можуть сприятимуть якісному ефекту проведеного лікування - поліпшенню рівня показників гуморального імунітету у сироватці крові, зменшення дисбалансу у системі гуморального імунітету (збільшення рівня Ig A та Ig G при одночасному зниженні рівня Ig M).

У дітей, хворих на ДЦП нейропептиди GFAP, NSE, NF антитіла до них були виявлені у 100% випадків. Але відомо, що рівень вмісту НСБ у малюків у сироватці крові знаходиться у вікової залежності. Так у групі хворих з ДЦП у віці від 1 - го місяця до 12 - ти місяців вміст GFAP та NF у сироватці крові був самим високим, потім вміст даних НСБ із віком знижувався. Вміст NSE із віком майже не змінювався (рис. 2).



Рис. 2. Рівень антитіл до гліального кислого білку (GFAP), трипліту білків нейрофіламентів (NF), нейроспецифічної енолази (NSE) у сироватці крові у дітей у віці від 1-го місяці до 3-х років з спастичними формами ДЦП.

Вміст антитіл до GFAP, NSE, NF у сироватці крові хворих на ДЦП був також самим найвищим у групі малюків у віці від 1 - го місяця до 12 - ти місяців, із віком вміст у сироватці крові дітей антитіл до GFAP, NSE, NF знижувався (рис.3).

Рис. 3. Порівняльна характеристика вмісту нейроспецифічної енолази, трипліту білків нейрофіламентів, гліального кислого фібрілярного білку у сироватці крові у дітей з спастичними формами ДЦП у віці від 1 - го місяця до 3 - х років.

Підсумовуючи результати аналізу вмісту нейроспецифічних білків та антитіл до них у сироватці крові у малюків раннього віку з спастичними формами ДЦП при проведені моно - та комбінованої терапії актовегіном і пірацетамом, можна стверджувати, що саме комбінована терапія забезпечує ті зміни, що знижують підтримання аутоімунної агресії по відношенню до мозкової тканини, а саме відбувається зниження вмісту GFAP та NF і антитіл до них у сироватці крові хворих при одночасному підвищенні вмісту NSE та антитіл до неї. церебральний параліч монотерапія актовегін

Таблиця 2 Вміст нейроспецифічних білків (GFAP, NSE, NF) та антитіл до них (at GFAP, at NSE, at NF) у сироватці крові у дітей від 1 -го місяця до 3 - х років з спастичними формами ДЦП залежно від проведеної терапії.

Назва	Статистичні показники	Вміст білків та антитіл до них, г/л
		До початку лікування n = 92	Після проведеної терапії n = 92	% відх. / Р
GFAP	M m	0,0156±0,0010	0,0127±0,0009	+ 19 / 0,0076
NSE	M m	0,0081±0,0004	0,0087±0,0003	- 7 / 0,0299
NF	M m	0,0103±0,0010	0,0094±0,0012	+ 9 / 0,2135
GFAPat	M m	0,0362±0,0032	0,0302±0,0036	+ 17/ 0,0076
NSEat	M m	0,0307±0,0004	0,0327±0,0006	- 6 / 0,0208
Nfat	M m	0,0327±0,0011	0,0286±0,0014	+ 13/ 0,0076

Умовні позначення: GFAP - глиальний кислий фібрилярний білок; NSE - нейроспецифічна енолаза; NF - триплет білків нейрофіламентів

У перинатальному періоді відбуваються різки якісні зміни патерна ЕЕГ, ступінь цих змін в більшості випадків залежить від наявності неврологічного дефіциту, а також від віку. При ураженні ЦНС у малюків порушення ритмічної структури ЕЕГ найбільш виражено у малюків, хворих на ДЦП, подвійну геміплегію. Характер функціональних порушень, які були виявлені на ЕЕГ у дітей раннього віку, хворих церебральними паралічами у більшому ступені обумовлено топікою ураження головного мозку, залученням кори чи підкоркових структур.

Таблиця 3 Дані статистичної обробки амплітудних та частотних характеристик головних коркових ритмів по результатам ЕЕГ залежно від віку у дітей з спастичними формами ДЦП у віці від 1 - го місяця до 3 - х років (до початку лікування).

Показники	Статистич. показники	Група дітей у віці від 1-го до 12-ти міс.	Група дітей у віці від 1-го до 2-х років	Група дітей у віці від 2- до 3 років
Частота альфа ритму, Гц	n M ± m	32 4,93±0,97	32 5,51±0,89	28 6,05±0,75
Частота бета ритму, Гц	n M ± m	32 19,64±2,35	32 18,87±2,86	28 18,14±3,01
Частота дельта ритму, Гц	n M ± m	32 3,06±0,26	31 2,24±0,37	28 2,04±0,41
Частота тета ритму, Гц	n M ± m	32 4,92±0,60	32 4,51±0,63	28 3,92±0,98
Амплітуда альфа ритму, мкВ	n M ± m	32 46,78±18,32	32 62,03±19,68	28 70,35±19,88
Амплітуда бета ритму, мкВ	n M ± m	32 22,36±5,68	31 18,39±7,31	28 15,21±8,39
Амплітуда дельта ритму, мкВ	n M ± m	32 83,36±9,08	32 79,68±10,97	28 72,82±11,27
Амплітуда тета ритму, мкВ	n M ± m	32 121,42±19,25	32 106,7±18,15	28 96,46±15,56

Вікові особливості біоелектричної активності обумовлюють значні зміни ЕЕГ у ранньому відновному періоді.

При проведені малюкам моно - та комбінованої терапії актовегіном та пірацетамом реєструвалися зміни на ЕЕГ частоти та амплітуди головних коркових ритмів. Так, було відмічено підвищення амплітуди та частоти альфа ритму, зменшення показників амплітуди та частоти дельта, бета, тета ритму. Однак, позитивні зміни амплітудних та частотних характеристик головних коркових ритмів по результатам ЕЕГ були найбільш помітні при проведені комбінованої терапії актовегін + пірацетам.

Макроморфологічні зміни мозкової тканини у малюків з спастичними паралічами різні. З метою уточнення характеру, зв'язку макроморфологічних змін та клінічної картини у дітей раннього віку, хворих на спастичні форми

ДЦП, а також визначення діагностичної цінності прямої методики, було проведено дослідження головного мозку у малюків у віці від 1 - го до 12 - ти місяців за допомогою НСГ. Головні виявлені нейросонографічні зміни у малюків у віці від 1 - го до 12 - ти місяців з спастичними формами ДЦП складалися в зміні густини мозкової речовини. Зниження ехощільності речовини мозку у малюків стосувалося переважно анехогеної та гіпоехогеної змін, помічених частіше в підкіркових утвореннях. Тобто, в наслідок тих макроморфологічних змін у мозковій тканини дітей відбувається обваження клінічної картини, чим частіше виявляються НСГ - ознаки поразки мозку, тим важче протікає захворювання. Навіть помірні прояви неврологічного дефіциту внаслідок перинатального гіпоксичного ураження нервової системи відображують різні структурні зміни (розміри шлункової системи та інші зміни). Виявляється зв'язок між змінами розмірів шлункової системи при перинатальних постгіпоксичних ураженнях нервової системи та клінічними проявами захворювання. Це говорить про те, що НСГ є важливим методом для прогнозування виходу патології з сторони нервової системи у малюків. Аналіз НСГ - змін дозволяє у кожному разі диференційовано підходити до вибору напрямків та обсягу відбудовного лікування.

Таблиця 4 Нейросонографічні ознаки ушкодження головного мозку у малюків у віці від 1 - го до 12 - ти місяців, хворих на спастичні форми ДЦП.

	група1 n	%	група 2 n	%
Розширення бокових шлуночків (симетричне)	3	15	11	100
Розширення бокових шлуночків (асиметричне)	4	20	-	-
Розширення між шлуночкової борозни	4	20	5	25
Анехогенні тіні	-	-	4	20
Гіпоехогенні тіні	2	10	2	10
Гіперехогенні тіні	-	-	1	5
Кісти	2	10	3	15

Примітка: група 1 - малюки у віці від 1 - го місяця до 6 - ти місяців, хворих на спастичні форми ДЦП;

група 2 - малюки у віці від 6 - ти до 12 - ти місяців, хворих на спастичні форми ДЦП.

Таким чином, результати досліджень із використанням комплексного методичного підходу довели значну ефективність комбінованого застосування актовегіну та пірацетаму у дітей раннього віку з спастичними формами церебрального паралічу. Ефективність досліджуваних препаратів під час їх комбінованого застосування у запропонованому режимі введення реалізується завдяки їх здатності нормалізувати стан гуморального імунітету, зменшити вміст деяких нейропептидів у сироватці крові хворих та позитивно змінювати амплітудні та частотні характеристики головних коркових ритмів за даними ЕЕГ.

ВИСНОВКИ

У дисертації, яка присвячена актуальній проблемі - підвищення ефективності лікування дітей з ДЦП, обґрунтовується доцільність сумісного використання актовегіну та пірацетаму у комплексній терапії спастичних форм ДЦП.

1. У розвитку спастичних форм ДЦП у дітей раннього віку важливу роль грають імунологічні та нейробіохімічні порушення: зниження (р<0,05) у групі дітей у віці від 1 - го місяця до 12 - ти місяців рівня Ig A на 49,6 % Ig G на 42 %, підвищення рівня Ig M на 77 %, у групі дітей у віці від 1 - го року до 2 - х років зниження Ig A на 42,2 %, Ig G на 32,4 %, підвищення Ig M на 56 %, у групі дітей у віці від 2 - х до 3 - х років зниження Ig A на 33,8 %, Ig G на 22,5%, підвищення Ig M на 26%, нейропептиди були виявлені у 100 % випадків. Показники імунного статусу та нейропептидів змінюються від віку та під впливом проведеної терапії.

2. Базисна терапія, яка включає різні фізіотерапевтичні методики, використання антиспастичних, ноотропних засобів, сприяє покращенню клінічної картини, зменшенню ступеня парезів та параліч, але на наш погляд, не забезпечує достатньої стимуляції психічного розвитку дитини, мають місце побочні дії у вигляду порушення сну, збудження малюків.

3. Використання пірацетама (в дозі 400 мг/кг/добу) в складі базисної терапії у дітей раннього віку, хворих на спастичні форми церебрального паралічу, супроводжувалося покращенням у стані гуморального імунітету та зниженням рівня деяких нейропептидів: збільшення (р<0,05) у групі дітей у віці від 1 - го місяця до 12 - ти місяців Ig A на 11 %, Ig G на 17 %, зменшення Ig M на 25 %, GFAP на 1 %, NF на 2 %, у групі дітей у віці від 1 - го року до 2 - х років збільшення Ig A на 21 %, Ig G на 14 % зменшення Ig M на 15%, GFAP на 15%, NF на 14 %, у групі дітей у віці від 2 - х до 3 - х

років збільшення Ig A на 28 %, Ig G на 8 %, зниження Ig M на 10 %, GFAP на 12 %, NF на 10 %.

4. Фармакотерапія актовегіном (в дозі 40 мг/добу) в складі базисної терапії у дітей раннього віку, хворих на спастичні форми ДЦП, призвела до більш вираженого ефекту, ніж монотерапія пірацетамом, а саме: збільшення (р<0,05) у групі дітей у віці від 1 - го місяця до 12 - ти місяців Ig A на 16 %,

Ig G на 14 %, зменшення Ig M на 18 %, GFAP на 14 %, на NF на 8 %, у групі дітей у віці від 1-го року до 2 - х років збільшення Ig A на 17 %, Ig G на 11 % зменшення Ig M на 11 %, GFAP на 22 %, NF на 15 %, у групі дітей у віці від 2 - х до 3 - х років збільшення Ig A на 26 %, Ig G на 3 %, зниження Ig M на 6 %, GFAP на 16 %, NF на 12 %, показники при проведені ЕЕГ дослідження майже не змінилися.

5. Сумісне використання актовегіну у дозі 40 мг/добу/через добу в/м, чергуючи з пірацетамом у дозі 400 мг/кг/добу/через добу в/м протягом 20 днів призводить вже на 6 - 7 добу до позитивної динаміки в неврологічному статусі у всіх хворих, що спостерігалися: зменшенню ступеню парезів, збільшенню обсягу активних рухів у кінцівках, нормалізації сну, у

передмовному розвитку зявилися гуління і белькіт ( у групі хворих від 6 - 12 міс.), активізувався мовний розвиток у групі хворих від 1 року до 3 - х, на 14 добу застосування актовегіну, пірацетаму у 23 дітей зявилися нові рухові навички 5 дітей почали утримувати голову в положенні на животі (у групі хворих від 1- го місяця до 6 місяців - 4, у групі хворих від 6 місяців до 12-ти місяців одна дитина), 9 - стали самостійно сідати (у групі від 6 до 12 - ти місяців), 4 дітей вставали на ніжки і робили крокові рухи (у групі дітей від 6- 12 місяців - 2 дитини, у групі хворих від 1 - 3 - х років - 2 дитини) 5 - стали самостійно ходити (у групі від 1 - 3 - х років).

6. Зміни у ланках гуморального імунітету та рівня нейропептидів були більш позитивно вираженими, ніж при проведені монотерапії актовегіном або пірацетамом: збільшення (р<0,05) у групі дітей у віці від 1 - го місяця до 12 - ти місяців Ig A на 28 %, Ig G на 26 %, зменшення Ig M на 29 %, GFAP на 8 %, на NF на 7 %, у групі дітей у віці від 1-го року до 2 - х років збільшення IgA на 32 %, IgG на 28 % зменшення IgM на 23 %, GFAP на 28 %, NF на 15 %, у групі дітей у віці від 2 - 3 - х років збільшення Ig A на 37 %, Ig G на 16 %, зниження Ig M на 17 %, GFAP на 24 %, NF на 17 %. Отже, за величиною ефектів сумісне використання актовегіну та піроцетаму більш ефективне ніж монотерапія цими ж ліками.

7. Використання у дітей раннього віку з спастичними формами ДЦП комбінованої терапії актовегін + пірацетам приводить до збільшення періоду амбулаторного лікування, зменшення кількості госпіталізацій в середньому з 6 - ти до 4 - х раз на рік. В механізмі позитивної дії сумісного використання актовегіну та пірацетаму у дітей у віці від 1 - го місяця до 3 - х років, хворих на ДЦП, має місце зміни у ланках гуморального імунітету та рівня деяких нейропептидів у сироватці крові пацієнтів.

Практичні рекомендації

Для підвищення ефективності терапії спастичних форм ДЦП у дітей раннього віку до складу базисної терапії доцільно включати комбіноване використання актовегіну і пірацетаму у вигляді внутрішньом'язових ін'єкцій у дозах 40 мг/добу/через добу актовегіну та 400 мг/кг/добу/через добу пірацетаму у плині 20 днів, тому що дана комбінація робить виражений позитивний вплив на рухову і психічну сферу хворих, що виявляється в зменшенні ступеня виразності парезів, збільшенні обсягу активних рухів у кінцівках, появі нових рухових навичок, активування пізнавальної діяльності, перед мовний розвиток і мови, відзначається значна позитивна динаміка по даним імунного статусу, змісту нейроспецифічних білків у сироватці крові, ЕЕГ дослідження.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Н.Ю. Бабаніна Корекція імунної відповіді у пацієнтів з порушеннями нервової системи / Н.Ю. Бабаніна, О.М. Макаренко, // Вісник біології. - 2003. - Вип.39 - 41. - С.157 - 158 (особистий внесок здобувача: пошук літературних даних, проведено аналіз результатів, підготовлено матеріал до друку).

2. Н.Ю. Бабанина Комбинированное применение ноотропов и биостимуляторов у детей раннего возраста с детским церебральным параличом / Н.Ю. Бабанина, А.Н. Макаренко //Актуальні проблеми сучасної медицини. - 2003. - Том 3, вип. 2 (6). С. 44 - 46 (особистий внесок здобувача: пошук літературних даних, статистична обробка та аналіз результатів).

3. О. М. Макаренко Актуальні питання лікування дитячого церебрального паралічу / О. М. Макаренко, Н. Ю. Бабаніна // Вісник фармакології та фармації. -2003. - № 7 - 8. С. 15 - 18 (дисертантом особисто проведено набір матеріалу).

4. В. Й. Мамчур Використання актовегіну при застосуванні комбінованої терапії у хворих раннього віку на дитячий церебральний параліч / В.Й. Мамчур, Н.Ю. Бабаніна// Медичні перспективи. -2008. -Т 13,2. С. 23 - 28 (Н. Ю. Бабаніна провела аналіз різних шляхів підвищення ефективності фармакотерапії ДЦП у дітей раннього віку).

5. Н.Ю. Бабаніна Морфофункціональні зміни у дітей, хворих на ДЦП залежно від проведеної терапії / Н. Ю. Бабаніна // Запорожский медицинский журнал. - 2008 - № 3. С. 71 - 75.

6. Н.Ю. Бабаніна Клініко - фармакологічні аспекти лікування

дитячого церебрального паралічу у дітей раннього віку / Н.Ю. Бабаніна // Вісник біології та медицини. - 2008. - № 2. С. 55 - 58.

7. В.Й. Мамчур Особливості змін рівня нейроспецифічних білків у дітей раннього віку, хворих на дитячий церебральний параліч при застосуванні ноотропної та нейрометаболітної терапії / В.Й. Мамчур, Н. Ю. Бабаніна // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2007. - 11 (2/2). С.788 - 789.

8. Деклараційний патент Спосіб корекції імунної відповіді при спастичних формах ДЦП, переважно у віці від 1 - го місяця до 3 - х років / Н.Ю. Бабаніна, В.Й. Мамчур № 11312 від 15.12.2005.

АНОТАЦІЯ

Бабаніна Н.Ю. Клінічне обґрунтування доцільності комбінованого застосування актовегіну та пірацетаму для лікування дитячого церебрального паралічу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 - клінічна фармакологія. ДУ “ Інститут фармакології та токсикології АМН України ”, Київ, 2008.

Дисертація присвячена дослідженню ефективності відновного лікування спастичних форм ДЦП у дітей раннього віку, можливості комбінованого використання препаратів різних фармакологічних груп у комплексної терапії. Застосування в комплексному лікуванні комбінованої терапії актовегін + пірацетам у вигляді внутрішньом'язових ін'єкцій у дозах 40мг/добу/через добу актовегіну та 400 мг/кг/добу/через добу пірацетаму сприяє покращенню показників вмісту деяких нейропептидів у сироватці крові та антитіл до них (знижується рівень GFAP та NF при одночасному підвищенні NSE), поліпшуються імунні показники у сироватці крові (збільшується рівень Ig A і Ig G при одночасному зменшенні рівня Ig M). Позитивна динаміка на електроенцефалограмі відбиває активуючий вплив актовегіну і пірацетаму на кору та підкоркові утворення, стовбурні структури. На основі отриманих результатів розроблені рекомендації для сумісного застосування актовегіну та пірацетаму у малюків з неврологічним дефіцитом.

Використання у дітей раннього віку з спастичними формами ДЦП комбінованої терапії актовегін + пірацетам приводить до збільшення періоду амбулаторного лікування, зменшення кількості госпіталізацій в середньому з 6 - ти до 4 - х раз на рік. В механізмі позитивної дії сумісного використання актовегіну та пірацетаму у дітей у віці від 1 - го місяця до 3 - х років, хворих на ДЦП, має місце зміни у ланках гуморального імунітету та рівня деяких нейропептидів у сироватці крові пацієнтів.

Ключові слова: актовегін, пірацетам, діти раннього віку, спастичні форми дитячого церебрального паралічу.

Бабанина Н.Ю. Клиническое обоснование целесообразности комбинированного использования актовегина и пирацетама для лечения детского церебрального паралича. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 - клиническая фармакология. - ГУ “ Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины ”, Киев, 2008.

Диссертация посвящена исследованию эффективности лечения спастических форм ДЦП у детей раннего возраста, возможности комбинированного использования препаратов разных фармакологических групп в комплексной терапии.

Проведено сравнительное изучение влияния использования у детей раннего возраста со спастическими формами ДЦП комбинированной терапии актовегин + пирацетам и монотерапии актовегином и пирацетамом.

Доказано, что применение актовегина в комбинации с пирацетамом при комплексном лечении у изучаемой группы больных детей способствует улучшению неврологического статуса: уменьшается мышечный тонус в конечностях, увеличивается объем активных движений, нормализовался сон, активизировалось предречевое развитие и речь, появляются новые двигательные навыки. Отмечено достоверно позитивное влияние при комбинированном использовании актовегина и пирацетама на иммунные процессы у детей (в сыворотке крови было выявлено повышение уровня Ig A и Ig G при одновременном снижении уровня Ig M). Улучшились показатели содержания в сыворотке крови некоторых нейроспецифических белков и антител к ним (уровень содержания в сыворотке крови GFAP, NF и антител к ним достоверно снизился при одновременном повышении уровня NSE и антител к ней).

Положительная динамика на электроэнцефалограмме (уменьшилась пароксизмальная активность, возросла амплитуда и частота альфа - ритма) говорит о активизирующем влиянии актовегина в комбинации с пирацетамом на кору, подкорковые образования, стволовые структуры.

В результате проведенного исследования показано, что использование комбинированной терапии актовегин + пирацетам в виде внутримышечных инъекций в дозе 40 мг/сут/через день актовегина и 400мг/кг/сут/через день в течение 20 дней при проведении комплексного лечения спастических форм ДЦП у детей раннего возраста повышает эффективность лечения, а также способствует активации разработке новых методов лечения ДЦП.

Использование у детей раннего возраста со спастическими формами ДЦП комбинированной терапии актовегин + пирацетам приводит к увеличению периода амбулаторного лечения, уменьшения количества госпитализаций в среднем с 6 - ти до 4 - х раз в год. В механизме позитивного действия совместного использования актовегина и пирацетама у детей в возрасте от 1 - го месяца до 3 - х лет, больных ДЦП, имеет место изменения в звеньях гуморального иммунитета и содержания некоторых нейропептидов в сыворотке крови пациентов.

Ключевые слова: актовегин, пирацетам, дети раннего возраста, спастические формы детского церебрального паралича.

Вabanina N.Y. The clinical basis advisable of combined usage of actoveginy and piracetamy in the treatment of children's cerebral palsy - Manuscript.

Dissertation for scientific degree of candidate of medical sciences on speciality 14.01.28 - Clinical pharmacology. State organization “ The institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Medical Sciences of Ukraine ”, Kyiv - 2008.

Organic defeats CNS children's cerebral paralysis wins first place in structure of diseases of children - invalids, that causes search and development of new approaches to therapy of the given disease. The purpose research was studying a role of the some neuron - specific fibers and antibodies to them in occurrence cerebral palsy and a substantiation of application of preparations of different pharmacological groups (nootrops and neuron - metabolics) in complex therapy of spastic forms cerebral palsy at children of early age. It is established, that use of the combined therapy actovegyn and piracetam renders the expressed positive effect as on impellent, and on mental sphere of patients. Improvement of display neuron - specific fibers in whey of blood displays influence actovegyn and piracetam on fabric a metabolism. Great value have questions of studying immunology the status at children of early age with cerebral palsy. Due to use actovegyn and piracetam observe immunomodulation the effect, therefore the purpose of work is precise dozes of combined use of these preparations for correction the immune answer.

Key words: actovegine, piracetamy, neuroprotection activity, children cerebral palsy.

Размещено на Allbest.ru

...