Ефективність клінічного застосування корвітину в терапії хворих на гострий інфаркт міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності

24

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ „ІНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГІЇ ТА ТОКСИКОЛОГІЇ”

УДК 616-08+616.127-005.8+616.12-008.331+616.12-008.315

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ЕФЕКТИВНІСТЬ КЛІНІЧНОГО ЗАСТОСУВАННЯ КОРВІТИНУ В ТЕРАПІЇ ХВОРИХ НА ГОСТРИЙ ІНФАРКТ МІОКАРДА НА ФОНІ АРТЕРІАЛЬНОЇ ГІПЕРТЕНЗІЇ ТА ХРОНІЧНОЇ СЕРЦЕВОЇ НЕДОСТАТНОСТІ

14.01.28 - клінічна фармакологія

САПАТИЙ АНДРІЙ ЛЮБОМИРОВИЧ

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Івано-Франківському державному медичному університеті МОЗ України та ДУ „Інститут фармакології та токсикології АМН України”.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор

КУПНОВИЦЬКА Ірина Григорівна

Івано-Франківський державний

медичний університет МОЗ України,

м.Івано-Франківськ, завідувач кафедри

клінічної фармації з курсами фармакології та

клінічної фармакології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

МОХОРТ МИКОЛА АНТОНОВИЧ

ДУ „Інститут фармакології та токсикології АМН України”

м.Київ, керівник відділу фармакології серцево-судинних

засобів

доктор медичних наук, професор, академік АМН

України, член-кореспондент НАН України та РАМН

КОРКУШКО ОЛЕГ ВАСИЛЬОВИЧ

ДУ „Інститут геронтології АМН України”,

м.Київ, керівник відділу клінічної фізіології та

патології внутрішніх органів

Захист дисертації відбудеться 18 лютого 2009 р. о 15 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.550.01 при ДУ «Інституті фармакології та токсикології АМН України» (03680, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14).

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці ДУ «Інституту фармакології та токсикології АМН України» за адресою: 03680, м. Київ, вул. Е. Потьє, 14.

Автореферат розісланий „____” ________________ 2009 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

кандидат біологічних наук І.В. Данова

АНОТАЦІЯ

Сапатий А.Л. Ефективність клінічного застосування корвітину в терапії хворих на гострий інфаркт міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 - клінічна фармакологія. - ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН України», Київ, 2009.

Дисертацію присвячено вивченню фармакодинамічних властивостей корвітину в експериментальних умовах як стимулятора синтезу оксиду азоту, ендотелійзалежної вазодилятації ізольованих сегментів грудної аорти та коректора ритмічної активності папілярних м'язів серця дорослих щурів і клінічному дослідженню впливу комплексної терапії в поєднанні з корвітином на перебіг, гемодинамічні показники, прояви ендотеліальної дисфункції, стан пероксидації ліпідів й системи ендогенного антиоксидантного захисту, активність місцевого запального процесу, прояви депресії та якість життя у хворих на гострий інфаркт міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостаності.

Вперше експериментальними дослідженнями патогенетично обґрунтована і клінічно доведена доцільність застосування корвітину в поєднанні з базовою терапією для лікування хворих на гострий інфаркт міокарда, що розвинувся у хворих з артеріальною гіпертензією з різним ступенем серцевої недостатності.

Показано, що корвітин володіє властивостями стимулювати синтез оксиду азоту, викликати ендотелійзалежне розслаблення судин, а також здійснювати антиаритмічну дію. Корвітин здатний покращувати гемодинамічні характеристики пацієнтів із даною поєднаною патологією, нівелювати прояви ендотеліальної дисфункції, зменшувати перокисне окислення ліпідів та відновлювати систему ендогенного антиоксидантного захисту, а також суттєво позитивно впливати на перебіг місцевого запального процесу. Комбінована терапія з включенням в схему лікування корвітину приводить до достовірного зменшення проявів депресії та поліпшення якості життя пацієнтів.

На підставі вищевикладеного розроблені диференційовані покази до комбінованої терапії з включенням корвітину у лікування хворих на гострий інфаркт міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності.

Ключові слова: гострий інфаркт міокарда, артеріальна гіпертензія, хронічна серцева недостатність, корвітин, ендотеліальна дисфункція, прозапальні цитокіни, якість життя.

АННОТАЦИЯ

Сапатый А.Л. Эффективность клинического применения корвитина в терапии больных с острым инфарктом миокарда на фоне артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 - клиническая фармакология. - ГУ «Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины», Киев, 2009.

Диссертация посвящена изучению в экспериментальных условиях фармакодинамических свойств корвитина как стимулятора синтеза оксида азота, эндотелийзависимой вазодилятации изолированных сегментов грудной аорты и корректора ритмической активности папиллярных мышц сердца взрослых крыс, в клинике - влияния комплексной терапии в сочетании с корвитином на клиническое течение, гемодинамические показатели, проявления эндотелиальной дисфункции, состояние пероксидации липидов и системы эндогенной антиоксидантной защиты, местный воспалительный процесс, проявления депрессии и качество жизни у больных острым инфарктом миокарда на фоне артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности.

Корвитин in vitro стимулирует синтез эндотелиоцитами вазодилятатора оксида азота, способствует его нагромождению в эндотелии, повышает биодоступность продуцируемого NO к тканям, что в свою очередь повышает динамические эффекты NO. Корвитин благодаря собственным антиоксидантным свойствам в экспериментальных условиях повышает амплитуду воспроизведенного эндотелийзависимого расслабления сосудов, чем нивелирует проявления эндотелиальной дисфункции, вызванной ионизирующим облучением, и проявляет превентивное антиаритмическое влияние на кардиомиоциты, которые поддаются действию пероксинитрита.

В условиях острого медикаментозного теста сонографически установлено, что корвитин проявляет вазодилятирующие свойства.

При сравнительной оценке данных, полученных в процессе клинического исследования, установлено, что применение корвитина в комплексной фармакотерапии больных острым инфарктом миокарда на фоне артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности приводит к более выраженному клиническому улучшению, чем это прослеживается при использовании стандартной схемы лечения. Это выражается в суммарном улучшении качества жизни таких пациентов. При действии корвитина улучшаются структурные и функциональные показатели сердца. Это проявляется увеличением фракции выброса левого желудочка и уменьшением конечнодиастолического и конечносистолического размеров и обьемов левого желудочка.

У обследованных больных корвитин достоверно изменял показатели воспаления, особенно у пациентов с выраженной сердечной недостаточностью, что проявлялось уменьшением общего количества лейкоцитов, палочкоядерных и сегментоядерных нейтрофилов, СОЭ, уменьшал протромбиновый индекс, нормализовал гематокрит.

Включение корвитина в комплексную схему лечения приводит к существенному регрессу проявлений местного воспаления, ограничивает зону некроза миокарда, стабилизирует интерлейкиновый статус, подавляя активность цитокинового звена патогенеза острого инфаркта миокарда на фоне артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, проявляет собственные антиоксидантные свойства путем уменьшения активности свободнорадикального окислення липидов и стимуляции эндогенной антиоксидантной системы защиты.

Таким образом, корвитин, корригируя дисфункцию эндотелия и осуществляя кардиопротекцию, проявляя антиоксидантное, противовоспалительное, антиаритмическое действие, улучшает клиническое течение острого инфаркта миокарда, который возник на фоне артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности, что в конечном этапе улучшает качество жизни и выживаемость таких пациентов. Исходя из этого, разработаны практические рекомендации для использования корвитина в клинике.

Ключевые слова: острый инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, корвитин, эндотелиальная дисфункция, провоспалительные цитокины, качество жизни.

ANNOTATION

Sapatyi A.L. Efficiency of clinical application of corvitin in therapies of patients with acute myocardium infarction on a background an arterial hypertension and chronic cardiac insufficiency. - Manuscript.

Dissertation on the receipt of scientific degree of candidate of medical sciences after speciality 14.01.28 - clinical pharmacology. Institute of pharmacology and toxicology of Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kyiv, 2009.

Dissertation is devoted the study of pharmacodynamic properties of corvitin in experimental terms as stimulator of synthesis of oxide of nitrogen, endothelium-depend vasodilatation of the isolated segments of pectoral aorta and proof-reader of rhythmic activity of papilliferous muscles of heart of grown man rats, and also influence of complex therapy, in combination from corvitin on clinical motion, haemodynamic indexes, displays of endothelial disfunction (for patients on ischemic disease of the heart and afterinfarctum's cardiosclerosis), state of peroxydation of lipids and system of endogenous antioxydational protection, local inflammatory process, displays of depression and quality of life, for patients with the acute heart attack of myocardium on a background an arterial hypertension and chronic cardiac insufficiency.

First nosotropic grounded experimental researches and expedience of application of corvitin is clinically well-proven in combination with base therapy for treatment of patients with the acute heart attack of myocardium which developed for patients with an arterial hypertension with the different degree of cardiac insufficiency.

It is rotined that corvitin owns properties to stimulate the synthesis of oxide of nitrogen, cause the endothelium-depend dilatationof vessels, and also carry out an antiunrhythmical action. Corvitin is able to improve haemodynamic descriptions of patients with this combined pathology, to level the displays of endothelial disfunction, diminish peroxydation of lipids and proceed in the system of endogenous antioxydational protection, and also substantially positively influence on motion of local inflammatory process. The combined therapy with plugging in the chart of treatment of corvitin brings depressions over and improvements of quality of life of patients to the reliable diminishing of displays.

On the basis of foregoing by us the differentiated shows are developed to the combined therapy with plugging of corvitin in treatments patient with the acute heart attack of myocardium on a background a hyperpiesis and chronic cardiac insufficiency.

Keywords: acute heart attack of myocardium, hyperpiesis, chronic cardiac insufficiency, корвітин, endothelial disfunction, inflammatory cytokines, quality of life.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Серцево-судинні захворювання (ССЗ) - це основна причина смертності, яка обумовлює щорічно 17 млн. смертей, переважно у зв'язку з гострим інфарктом міокарда (ГІМ) та інсультом (Г.В. Дзяк, 2005, В.М. Коваленко, 2006). Основною ланкою в формуванні кардіоваскулярного континууму, яка веде до прогресуючого ураження судин, погіршує перебіг артеріальної гіпертензії (АГ), атеросклерозу та ішемічної хвороби серця (ІХС), сприяє розвитку серцевої недостатності (СН) і смерті від ССЗ, є ендотеліальна дисфункція (ЕД) (О.М. Пархоменко, 2002, В.М. Шумаков, 2003).

АГ, яка сприяє розвитку ІХС та хронічної серцевої недостатності (ХСН), є широко розповсюдженим захворюванням (Є.П. Свіщенко, 2003, Ю.М. Сіренко, 2004). В Україні на АГ страждають майже 13 млн. людей (І.М. Горбась, 2000, К.М. Амосова, 2002, І.П. Смирнова, 2002). В осіб з високим артеріальним тиском (АТ) у 3-4 рази частіше розвивається ІХС і в 6 разів частіше - ХСН, що веде до тимчасової непрацездатності, інвалідизації та смертності осіб працездатного віку (Л.Г. Воронков, 2007).

ХСН є істотною медико-соціальною проблемою в європейських країнах та Україні, зокрема поширеність її серед дорослого населення складає 1-5% і зростає відповідно до віку, в осіб понад 65 років вона становить понад 10%. З огляду на демографічну тенденцію в Україні до зростання питомої ваги населення старших вікових груп, питання щодо надання медичної допомоги хворим з АГ й ХСН набуває дедалі більшої актуальності (Л.Г. Воронков, 2001, Ю.М. Сіренко, 2003, К.М. Амосова, 2004, О.В. Коркушко, 2008). Кількість хворих з ХСН збільшується, що Л.Г.Воронков (2007) пов'язує з тим, що лікарі навчились краще лікувати ІХС й АГ.

Тим не менше, розвиток ГІМ на фоні підвищеного АТ займає одне з перших місць серед ускладнень АГ, а у хворих з серцевою недостатністю потребує затрат у 2 рази більших з серйозним прогнозом щодо виживання (К.М. Амосова, 2004, Л.Г. Воронков, 2007, О.В. Коркушко, 2008).

Використання загальноприйнятої медикаментозної терапії ГІМ, що включає в-блокатори, інгібітори АПФ, антикоагулянти, антитромбоцитарні препарати, нітрати, не завжди дає очікуваний результат. Розроблення та використання в клінічній практиці методів реканалізації коронарної артерії, яка обумовлює виникнення гострого коронарного синдрому, тромболітичної терапії та інвазивних методів, дозволили значно покращити лікування таких хворих (О.М. Пархоменко, 2004, В.М. Шумаков, 2004). Тим не менше, при ранній реваскуляризації міокарду результати лікування, як правило, не задовольняють клініцистів, а те, що відновлення кровопостачання може супроводжуватись поглибленням пошкодження міокарду, актуалізує задачу його захисту від реперфузійного та ішемічного пошкоджень (О.О. Мойбенко, 2002, О.М. Пархоменко, 2002, А.В. Шабалин, 2004, В.М. Шумаков, 2004).

Саме тому в останній час інтенсивно розробляються метаболічні препарати - міокардіальні цитопротектори з властивостями антиоксидантів, інгібітори катаболічних ферментів - для корекції стану, що виникає на фоні ішемії/реперфузії (Н.О. Горчакова, 2003, 2005, Ю.С. Рудик, 2003, І.С. Чекман, 2005, М.А. Мохорт, 2008).

Доведено, що відкритий більш як 10 років тому ендотеліальний фактор з високою вазомоторною активністю є маркером і предиктором розвитку та важкості перебігу ІХС й АГ (Ю.М. Сіренко, 2002, Є.М. Чазов, 2006) через один з найважливіших патогенетичних механізмів - зменшення синтезу оксиду азоту ендотелієм судин (О.О. Мойбенко, 2002, А.І. Соловйов, 2002, В.К. Тащук, 2005). Все це обґрунтовує доцільність застосування препаратів-стимуляторів функціональної спроможності ендотелію і донаторів NO. Досягти зменшення смертності від ГІМ, що розвивається та перебігає на фоні АГ та ХСН, можливо шляхом застосування аналогічних препаратів в комплексній фармакотерапії. Ефективність та схеми використання біофлавоноїдів при проведенні лікування ГІМ на фоні АГ та ХСН в опрацьованій нами літературі не встановлені, що й обумовлює актуальність таких досліджень.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно плану наукових робіт Івано-Франківського державного медичного університету і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи на тему: „Стандарти лікування ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії та серцевої недостатності: ефективність, удосконалення, віддалені результати” (№ держреєстрації 0104U000398). Тема дисертації затверджена на засіданні Вченої Ради ІФДМУ від 16.01.2007 р., протокол №1, на засіданні Проблемної комісії „Фармакологія” МОЗ України протокол № 655 від 28.09.2006 року.

Мета дослідження: на основі експериментальних та клінічних досліджень обгрунтувати доцільність застосування корвітину для лікування хворих на гострий інфаркт міокарду на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності.

Завдання дослідження:

Оцінити фармакодинамічні ефекти корвітину в експерименті.

Вивчити клініко-гемодинамічні особливості та психоемоційний стан хворих на ГІМ з ХСН на фоні АГ.

Проаналізувати роль пероксидації ліпідів, антиоксидантного захисту та прозапальних цитокінів в крові в розвитку ГІМ на фоні АГ при різних стадіях ХСН.

Дослідити судиннорозширюючий ефект корвітину у хворих на ІХС з АГ, ХСН у гострому медикаментозному тесті.

Встановити терапевтичну ефективність корвітину та вплив його на клініко-патогенетичні ланцюги ГІМ на фоні АГ й ХСН.

Обґрунтувати дозовий режим застосування корвітину в комплексній терапії ГІМ на фоні АГ й ХСН.

Об'єкт дослідження - гострий інфаркт міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності.

Предмет дослідження - оцінка фармакодинамічних властивостей корвітину в експерименті та ефективності клінічного застосування препарату в комплексній терапії хворих на гострий інфаркт міокарда на фоні артеріальної гіпертензії та хронічної серцевої недостатності.

Методи дослідження - клінічні, фармакологічні, інструментальні, імунологічні, біохімічні та статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведене дослідження поглиблює наукові уявлення щодо механізмів дії корвітину.

Вперше представлені клініко-патогенетичні характеристики ГІМ, що розвинувся у хворих на АГ й ХСН в залежності від ступеня її вираженості. Доведено, що клініко-функціональні характеристики перебігу ГІМ у хворих на АГ з ХСН залежать від структурно-функціональних даних міокарда і рівня цитокінів, TNFб та вираженості реактивно-запального процесу, балансу системи ПОЛ - АОЗ.

Вперше обґрунтовано новий патогенетичний підхід до лікування хворих на ГІМ, що виник на фоні АГ й ХСН, з використанням корвітину, який підвищує ефективність базової терапії. Доведено, що застосування корвітину в поєднанні з базовою терапією у хворих на ГІМ, що розвинувся на тлі АГ й ХСН, зменшує інтенсивність запальних та оксидаційних ефектів, оптимізує коронарний кровоплин, підвищує ефективність антиангінальної й антигіпертензивної терапії.

Практичне значення одержаних результатів. Патогенетично обгрунтована й доведена доцільність застосування корвітину в поєднанні з базовою терапією для лікування пацієнтів з ГІМ, що виник на тлі АГ й ХСН. Застосування корвітину у хворих на ГІМ на фоні АГ й ХСН здійснює органопротекторну дію, підвищує ефективність базової терапії, сприяє позитивному клінічному ефекту, покращує перебіг захворювання незалежно від ступеня вираженості серцевої недостатності, зменшує ризик виникнення ускладнень. Встановлено, що ІЛ-2 і 8 та TNF-б є вірогідними маркерами для оцінки ступеня дисфункції ендотелію й прогресування ХСН у хворих на ГІМ.

Розроблена і апробована методика комплексного лікування хворих на ГІМ з АГ і ХСН з використанням корвітину.

Результати дисертаційного дослідження впроваджені в практику ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН України» (м.Київ), відділення реанімації та інтенсивної терапії ДУ «Інститут терапії ім.Л.Т.Малої» АМН України” (м.Харків), відділення реанімації й інтенсивної терапії та інфарктних відділень №1 і №2 Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру, кардіологічних відділень Івано-Франківської центральної міської клінічної лікарні, Городенківської, Коломийської, Косівської, Снятинської центральних районних лікарень Івано-Франківської області, інфарктного відділення Чернівецького обласного клінічного кардіологічного диспансеру, Львівського обласного державного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру та використовуються у педагогічному процесі на кафедрах клінічної фармації з курсами фармакології та клінічної фармакології, госпітальної терапії №1, госпітальної терапії №3 з курсом сестринської справи, кафедрі терапії післядипломної освіти Івано-Франківського державного медичного університету та Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною науковою працею здобувача. Автор особисто провів інформаційний пошук та аналіз літератури, за тематикою вибрав напрямок, об'єкт і методи дослідження, сформулював мету і завдання роботи. Здобувач освоїв методи експериментального дослідження фармакодинамічних властивостей препарату. Автор самостійно здійснив підбір хворих, формування їх у групи, освоїв необхідні методи клінічного, лабораторного та інструментального досліджень, призначав лікування, сформував базу даних дисертації. Статистична обробка даних, їх науковий аналіз, оформлення дисертації виконані здобувачем самостійно. Автором сформульовані основні положення та висновки роботи. Дисертант розробив практичні рекомендації, забезпечив впровадження їх результатів в практику. У наукових працях, що опубліковані у співавторстві, участь здобувача є визначальною і полягає у виконанні літературного пошуку, клініко-лабораторних та функціональних досліджень, обробці та аналізі отриманих даних, формулюванні висновків.

Апробація результатів дослідження. Дисертаційна робота апробована на науковій комісії та спільному засіданні теоретичних і терапевтичних кафедр та кафедри клінічної фармації з курсами фармакології та клінічної фармакології Івано-Франківського державного медичного університету. Основні положення та результати дисертаційної роботи доповідались на III Національному з'їзді фармакологів України (м.Одеса, 2006), VIII Національному конгресі кардіологів (м.Київ, 2007), науково-практичній конференції „Актуальні питання фармакотерапії у загальній практиці - сімейній медицині” (м. Вінниця, 2006), науково-практичній конференції, присвяченій 50-річчю кафедри фармакології Вінницького національного медичного університету (м.Вінниця, 2007), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Здобутки та перспективи внутрішньої медицини» (м.Тернопіль, 2006).

Публікації. Результати дисертаційної праці опубліковані в 14 наукових роботах: 5 статей у виданнях, рекомендованих ВАК України, та 9 тез матеріалів конференцій. Опубліковано інформаційний лист та отримано патент України на корисну модель.

Структура та об'єм дисертації. Дисертаційна робота викладена на 177 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, розділу з описом об'єкта і методів дослідження, з трьох розділів власних досліджень, аналізу та обговорення одержаних результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних літературних джерел (59 вітчизняних та 158 іноземних авторів). Дисертація містить 30 таблиць, ілюстрована 28 рисунками, одним клінічним прикладом.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріал і методи дослідження. Відповідно до мети та завдань дослідження експерименти проведені на моделі пошкодженого ендотелію ізольованих кільцевих сегментів грудного відділу аорти опромінених щурів, а також папілярних м'язах серця дорослих щурів лінії Wistar у відділі еспериментальної терапії ДУ „Інститут фармакології та токсикології АМН України” (керівник відділу - проф.Соловйов А.І) та обстежено 120 хворих на гострий інфаркт міокарда, що розвинувся та перебігав на фоні артеріальної гіпертензії та різного ступеня хронічної серцевої недостатності, 18 хворих на ІХС з постінфарктним кардіосклерозом на фоні АГ й ХСН ІІ А відділення анестезіології з палатами інтенсивної терапії та інфарктного відділення №1 Івано-Франківського обласного клінічного кардіологічного диспансеру і 20 практично здорових людей.

Піддослідні тварини підлягали загальному одноразовому зовнішньому -опроміненню з використанням джерела ⁶⁰Со «ТГТ Рокус-М» (Росія) з потужністю 0,833 Гр/хв. Дослідження проводили на 7-9 та 30-32 день після опромінення.

У дослідах реєстрували тензометрично зміни тонусу ізольованих судинних препаратів та папілярного м'яза за допомогою багатоканального фізіографа «Cole Parmer» (США).

Судинні сегменти розміщали у робочій плексигласовій камері об`ємом 0,5 мл із проточним буферним розчином Кребса, закріплюючи їх на двох сталевих гачках, один з яких був стаціонарно вмонтований до стінки камери, а інший поєднаний із штоком тензодатчика. Після цього судинні сегменти підлягали пасивному розтягненню із силою 2000 мг для препаратів грудної аорти. Судинні сегменти в камері суперфузувались буферним розчином Кребса із постійною швидкістю 1,5 мл/хв за допомогою 4-х канального перистальтичного насосу IPS ISM 930 «Ismatec» (Німеччина).

Дослідження скоротливих реакцій проводились на фоні попереднього скорочення ГМК норадреналіном в концентрації 10^-5М з попередньою аплікацією ацетилхоліном (АХ, 10^-5М).

Папілярні м'язи серця перфузувалися із швидкістю 1,5 мл/хв впродовж 40 хвилин розчином Тіроде при базовій стимуляції електричними імпульсами. Частота стимуляції складала 1 Гц, тривалість імпульсів 2,5 мс. Напруга імпульсів, що були прикладені до електрода складала 10 В. В установці використовувалась польова стимуляція, яка є ефективною при даних розмірах препаратів та розміщенні електродів в камері.

Утворення оксиду азоту визначали за реакцією Гріса. Оцінка вмісту окису азоту здійснювалась за кольоровою реакцією з реактивом Гріса (стандартні комерційні набори для реакції Гріса), яка приводить до утворення діазозабарвлення. За величиною оптичної густини, визначеною на спектрофотометрі Screen Master (Італія), робили висновки про вміст окису азоту.

Обстежено 120 хворих на ГІМ, що розвинувся та перебігав на фоні АГ ІІ-ІІІ стадії та ХСН різних функціональних класів і 18 хворих на хронічну ІХС: постінфарктний кардіосклероз на тлі АГ та ХСН ІІ А ФК ІІІ та 20 практично здорових людей. До дослідження не включали хворих з гострими чи загостренням хронічних запальних захворювань, пацієнтів, які вживали будь-які препарати з антиоксидантною дією, антибактеріальні та протизапальні препарати протягом останніх 3 місяців, хворих на цукровий діабет чи з порушенням толерантності до вуглеводів, тяжкою супутньою патологією, яка здатна змінити фармакодинаміку і фармакокінетику препаратів, що застосовувались в процесі дослідження, осіб з непереносимістю корвітину, хворих на ГІМ, ускладнений кардіогенним шоком, складними порушеннями ритму, та хворих, що не дали письмової згоди на участь у дослідженні.

Клінічні дослідження проходили в два етапи. На першому етапі проведено обстеження 120 осіб з ГІМ, що поступили не пізніше, ніж через 24 години від початку гострого больового синдрому, на фоні АГ і різних ступенів ХСН. В залежності від її вираженості вони були поділені на 2 групи: І - без явно виражених ознак СН, з ФВ>40%, тобто з СН І-ІІ ФК (NYHA) і ІІ - з клінічно вираженою СН, тобто з ФВ<40%, або з СН ІІІ і IV ФК. На другому етапі в залежності від лікування кожна з груп була поділена на дві - з базовою терапією (контрольна група - КГ) і з приєднанням до неї корвітину (основна група - ОГ). ОГ хворих, що лікувалися корвітином в поєднанні з базовою терапією, склали 55 пацієнтів без клінічно вираженої СН та 25 осіб з клінічно вираженою СН і КГ - відповідно 25 і 15 хворих.

Середній вік хворих становив 52,4±0,9 року.

Розподіл за статтю був наступним: чоловіки склали 61,66% обстежених (74 особи), жінки - 38,33% (46 осіб), з них хворих без явно вираженої СН було 54 чоловіки та 26 жінок, з клінічно вираженою СН - 20 чоловіків і 20 жінок.

Обстеження хворих проводилось в першу добу після розвитку ГІМ і поступлення їх у стаціонар і на 7-у добу лікування.

Клінічне обстеження хворих на ГІМ складало аналіз скарг, анамнезу захворювання та життя, загальноприйняте фізикальне обстеження, електрокардіографію (ЕКГ) та ехокардіографію (ЕхоКГ), Холтерівське моніторування (ХМ) та добовий моніторинг артеріального тиску (ДМАТ), лабораторні методи дослідження.

Поряд із традиційними клінічними методами обстеження хворих проводили оцінку якості життя пацієнтів за видозміненим протоколом дослідження опитувальника для оцінки якості життя пацієнтів EuroQol (EQ-5D) (В.В. Братусь, 2004), дослідження показників пероксидації ліпідів та антиоксидантного захисту з визначенням коефіцієнту „К”, що відображає баланс перекисного окислення ліпідів та антиоксидантної системи (за D.E. Pagleo, W.N. Valentine в модифікації В.З. Ланкіна, 2000).

24-годинні ДМАТ проводили на початку лікування та через 7 днів терапії. Моніторинг артеріального тиску (АТ) проводився на апараті “Meditech” АВМР 04 (Угорщина).

Аналізували стан коронарного кровоплину за даними ЕКГ.

Серцеву гемодинаміку досліджували сонографічно (ЕхоКГ) на ехокардіографі “CARIAS-PLUS” 1,057 (ITALIA) за допомогою датчика 2,5-3,5 МГц. Визначали розміри аорти (Ао, см), лівого передсердя (ЛП, см), лівого шлуночка (ЛШ, см), кінцевий систолічний (КСР, см) та кінцевий діастолічний (КДР, см) розміри лівого шлуночка, товщину міжшлуночкової перетинки (ТМШП, см) та задньої стінки лівого шлуночка (ТЗСЛШ, см). Вираховували кінцево-діастолічний та кінцево-систолічний об'єми (КДО, КСО, мл) лівого шлуночка з використанням таблиць Тейчхольца й кінцевого діастолічного об'єму (КДО, мл) та кінцевого систолічного об'єму (КСО, мл) з використанням формули H.T.Dodge.

Біохімічні дослідження активності системи ПОЛ-АОЗ виконували в лабораторії кафедри біологічної та медичної хімії (зав.кафедрою - д.мед.н., професор А.М.Ерстенюк) Івано-Франківського державного медичного університету. Стан вільнорадикального окислення ліпідів крові оцінювали за вмістом кінцевого продукту ПОЛ - малонового диальдегіду (МДА) та дієнових кон'югатів (ДК) (L.Placer, 1968) на спектрофотометрі „Hitachi” 150-20 (Японія). Для визначення стану антиоксидантної системи захисту (АОЗ) досліджували в крові активність ключових антиоксидантних ферментів крові: церулоплазміну (Е.Н. Амосова, 1998), глютатіонпероксидази (за D.E. Pagleo, W.N. Valentine в модифікації В.З. Ланкіна, 2000) та насиченість залізом трансферину (Е.Н. Амосова, 1998).

Вміст в сироватці крові TNFб та ІЛ-2,8 визначали за стандартизованою імуноферментною методикою з використанням наборів реагентів ELISA test kit, Diaclone (France). Імуноферментний аналіз проводили в міжкафедральній імуноферментній лабораторії ОКЛ (акредитована на термін 07.07.2005 року - 07.07.2009 року, серія КДЛ, №002347) під керівництвом старшого лаборанта Т.Б.Козоріз.

До і після внутрішньовенного краплинного одноразового введення корвітину (гострий медикаментозний тест) в дозі 0,5 г препарату на 100 мл фізіологічного розчину натрію хлориду хворим на постінфарктний кардіосклероз на тлі АГ та ХСН ІІ А проводили тест Целермайєра-Соренсена (D.Celermajier et al., 1992), визначаючи судиннорухову функцію ендотелію периферичної артерії (плечова артерія) та товщину її шару інтима-медіа, визначали на ультразвуковому апараті PHILIPS MP4000 (Німеччина), користуючись лінійним датчиком з частотою індукції 7,5 МГц.

Фармакотерапія хворих на ГІМ (базова терапія) проводилась в залежності від ЧСС і величини АТ, ФК серцевої недостатності і включала: бета-адреноблокатори - анаприлін в залежності від ЧСС і величини АТ в першу добу з переходом на метопрололу сукцинат і карведилол (фірма „KRKA”), нітрати - ізокет (фірма „Schwarz Pharma”), ацетилсаліцилову кислоту - аспекард (концерн „Стірол”), інгібітор АПФ - еналаприл (фірма „KRKA”), статини - аторвастатин (фірми „KRKA”), сечогінні - фуросемід („Галичфарм”). Хворим основної групи до базисної терапії відразу ж після госпіталізації внутрішньовенно краплинно вводили корвітин зі швидкістю 30-40 крапель за хвилину згідно схеми: у 1-шу добу - по 0,5 г у 50 мл фізіологічного розчину натрію хлориду 3 рази на добу, на 2 і 3-тю доби - в тій же дозі 2 рази на добу, у 4 і 5-ту доби - одноразово в дозі 0,25 г у 50 мл фізіологічного розчину натрію хлориду.

Усі числові результати підлягали статистичній обробці та представлені у вигляді середнього арифметичного (М) та стандартної похибки середнього (m) для певної вибірки (n). Вірогідність різниці середніх значень досліджуваних показників оцінювали за t-критерієм Ст`юдента. Зміни вважали статистично вірогідними при P0,05. Всі розрахунки проводили з використанням комп`ютерних програм EXEL 5.0 та Origin 6.1.

Результати дослідження та їх обговорення. Метою першого етапу досліджень було вивчення впливу корвітину на рівень синтезу оксиду азоту аортою щурів порівняно з базальним та стимульованим ацетилхоліном рівнем, а також у присутності інгібітора активності NO-синтази L-NAME.

Як показали проведені дослідження (табл.1), базальний вміст нітрит-аніону через 2 год інкубації сегментів аорти щурів зростав на 42% (р<0,05). Для сегменту аорти, інкубованого у присутності корвітину, приріст концентрації нітрит-аніону був на такому ж рівні. Додавання корвітину до інкубаційної суміші, що містила мезатон і ацетилхолін, збільшувало продукцію нітрит-аніону з 16,88±1,70 до 22,01±2,44 пмоль/мг білка (р<0,05).

Таблиця 1

Зміни концентрації нітрит-аніону в сегментах та гомогенатах сегментів аорти щурів (пмоль/мг білка) під впливом корвітину

Культуральний ряд	Контроль	Мезатон+ацетилхолін	Корвітин
Базальна	15,73±1,12	12,67±0,71*	16,40±1,05
Інкубаційна суміш	22,43±2,21°	16,88±1,70°*	22,01±2,44°
Гомогенати сегментів аорти	18,7±1,32	25,98±2,72?	27,45±0,81?

Примітки: 1. * - р<0,05 в порівнянні з контролем;

2. ° - р<0,05 в порівнянні з базальним вмістом;

3. ? - р<0,05 в порівнянні з контролем гомогенату.

Вміст нітрит-аніону в сегментах аорти, інкубованих у присутності корвітину, збільшився в порівнянні з контролем на 49% (р<0,05). В гомогенатах сегментів аорти, стимульованих ацетилхоліном після активації мезатоном, відбувалось зростання концентрації нітрит-аніону в порівнянні з контролем на 40% (р<0,05).

Інгібування NO-синтази за допомогою L-NAME і вплив корвітину на ці процеси подано в таблиці 2. Якщо через 2 години інкубації в контролі рівень нітрит-аніону зростав на 30,4% (р<0,05), інгібування L-NAME NO-синтази пригнічувало виділення метаболіту оксиду азоту на 70% (р<0,01), то корвітин сприяв зростанню концентрації нітрит-аніону.

У гомогенатах сегментів аорти, інкубованих у присутності L-NAME, спостерігалось зменшення вмісту нітрит-аніону в порівнянні з контролем на 42% (р<0,05), а в суміші L-NAME та корвітину рівень нітрит-аніону перевищував значення вихідного рівня - 20,11±0,76 проти 18,73±1,12 пмоль/мг білка (табл.2).

Таблиця 2

Зміни концентрації нітрит-аніону (пмоль/мг білку) в сегментах та гомогенатах сегментів аорти щурів

Культуральний ряд	Контроль	L-NAME	L-NAME+корвітин
Базальний рівень	11,15±0,82	8,26±1,05*	8,28±0,73*
Інкубаційна суміш	14,54±1,11°	8,55±0,94*	10,14±1,07*°
Гомогенати сегментів аорти	18,73±1,12	13,98±1,05?	20,11±0,76?

Примітки: 1. * - р<0,05 в порівнянні з контролем;

2. ° - р<0,05 в порівнянні з базальним вмістом;

3. ? - р<0,05 в порівнянні з контролем гомогенату.

Отримані дані показали, що інкубація сегментів аорти з корвітином призводила до збільшення концентрації нітрит-аніону в гомогенаті тканини. Це може опосередковано свідчити про підвищення рівня синтезу оксиду азоту під впливом корвітину і про акумуляцію NO в тканині.

Метою другого етапу експериментальних досліджень було вивчення впливу водорозчинного кверцетину - корвітину та жиророзчинного - ліпофлавону на викликане дією ацетилхоліну ендотелійзалежне розслаблення судин опромінених щурів для оцінки відносної ролі як безпосередньо самого кверцетину (корвітин), так і наявності його фосфоліпідного оточення (ліпофлавон).

Проведені дослідження показали, що гладенькі м'язи грудного відділу аорти контрольних щурів, преактивовані норадреналіном, завжди відповідали розслабленням на дію ацетилхоліну. Амплітуда цього розслаблення становила в середньому 93,4 ± 6,1% від величини скорочень на норадреналін. Через 9 діб після опромінення спостерігалась тенденція до незначного зменшення амплітуди ацетилхолініндукованого розслаблення до 81,2 ± 6,8%. Через 30 діб аналогічний показник для опромінених тварин склав 51,4 ± 4,9% (p0,01). Подальші дослідження проводились на цих м'язах аорти. Додавання корвітину в буферний розчин в терапевтичній дозі 0,1мг/мл, яка відповідала вмісту кверцетину 0,01 мг/мл, призводило до зростання ендотелійзалежного розслаблення до 86,1±3,8% (p0,01). Введення ліпофлавону з аналогічним вмістом кверцетину збільшувало ацетилхолініндуковане розслаблення до 76,3±6,8% (р0,05).

Таким чином, дія як корвітину, так і ліпофлавону, призводила до зростання амплітуди викликаного ацетилхоліном розслаблення гладеньких м'язів ізольованих препаратів грудної аорти опроміненої групи щурів на 35% та 25% відповідно. Очевидно, завдяки антиоксидантним властивостям обох сполук зменшується кількість пероксидних радикалів, що підвищує доступність продукованого ендотелієм оксиду азоту.

З метою з'ясування ефектів ONOO^- на скоротливу активність клітин кардіоміоцитів та дослідження вірогідних антиоксидантних ефектів кверцетину в цих умовах, наступна частина досліджень була проведена на ізольованих препаратах папілярного м'яза серця щурів. Додавання до перфузійного розчину ONOO^- в концентрації 10 мM викликало порушення ритмічної активності та зниження амплітуди скорочень папілярного м'яза, що генерувалися електричною стимуляцією. Фосфатидилхолінові ліпосоми, що містили кверцетин (2 мг/мл активної субстанції), на фоні аплікації ONOO^- відновлювали амплітуду скорочень папілярного м'яза.

Великі концентрації ONOO^- (100 мM) на відміну від низьких концентрацій (10 мM), які призводять до зниження констрикторних властивостей кардіоміоцитів, викликали різке зростання скоротливої активності ізольованих препаратів папілярного м'яза аж до розвитку контрактури та генерації аритмії (рис. 1.А). Додавання фосфатидилхолінових ліпосом, що містили корвітин, відразу після аплікації 100 мM ONOO^- повністю запобігало розвитку аритмії та відновлювало скоротливу функцію папілярного м'яза (рис. 1. Б).

Таким чином, результати даної серії досліджень вказують на наявність потужної здатності корвітину запобігати аритмогенному ефекту ONOO^- на кардіоміоцити. корвітин аорта серце

Для оцінки впливу корвітину на прояви ендотеліальної дисфункції проведений медикаментозний тест хворим з доведеною патологією ІХС - постінфарктним кардіосклерозом (без стенокардії) на фоні АГ ІІ ст. з ХСН ІІА ФК ІІІ. При проведенні функціональної проби (тесту Целермайєра-Соренсена) з реактивною гіперемією у хворих на фоні лікування базовими препаратами виявлене збільшення діаметра плечової артерії на 7,3% (р<0,05), в той час, як у здорових людей проведення манжеткової проби вело до мобілізації ендотелію і розширення просвіту артерії в 2 рази більше (на 15,5%) (р<0,05) (табл.3).

Після введення корвітину в дозі 0,5 г, розчиненого у 50 мл фізіологічного розчину натрію хлориду, внутрішньовенно краплинно діаметр плечової артерії збільшився у хворих на ІХС на 31,7% і на 24,4% - у здорових (р<0,05). Реактивна гіперемія здійснила розширення артерії на 15,5% і 19,6% (р<0,05) (табл.3). Отже, на фоні використання корвітину вирівнюється межа функціональної здатності ендотелію до рівня перехідної зони: ендотеліальна дисфункція/нормальна ендотеліальна функціональна спроможність.

Під впливом корвітину суттєво змінюється товщина шару інтима-медія плечової артерії, яка у хворих з вираженою кардіальною патологією явно тонша - на 5,2% (р<0,05). Введення корвітину само по собі і у хворих, і у здорових збільшувало досліджуваний показник відповідно на 4,2% і 8,5% (р<0,05). Реакція на тест з реактивною гіперемією була приблизно однаковою, шар ставав тоншим на 64% і 61% відповідно. Введення корвітину збільшувало його товщину на 39,2% у хворих і на 50,0% у здорових людей (р<0,05) (табл.3).

Таблиця 3

Діаметр плечової артерії й товщина шару її інтими-медії до і після

реактивної гіперемії та вплив на них корвітину

	До реакції з реактивною гіперемією	Після реакції з реактивною гіперемією
Діаметр плечової артерії (мм)	Хво-рі	до тесту	4,1±0,07°	4,4±0,12
		Корвітин	5,4±0,12*	5,7±0,18*
	Здо-рові	до тесту	4,5±0,09	5,2±0,11°
		Корвітин	5,6±0,3*	6,7±0,5*
Товщина шару інтима-медіа (мм)	Хво-рі	до тесту	0,92±0,016°	0,57±0,013°
		Корвітин	0,96±0,018*°	0,71±0,016*°
	Здо-рові	до тесту	0,97±0,018	0,63±0,014
		Корвітин	1,06±0,018*	0,95±0,016*

Примітка: * - достовірність у хворих в порівнянні з даними до тесту (р<0,05) ; ° - достовірність в порівнянні аналогічних показників між здоровими і хворими.

Отже, корвітин статистично достовірно змінює діаметр плечової артерії й товщину її шару інтима-медіа, проявляючи судиннорозширюючий вплив.

У результаті комплексного клініко-інструментального обстеження хворих на ГІМ на фоні АГ та ХСН встановлено, що наявність тривалоіснуючої АГ здатна призвести до ремоделювання міокарда з формуванням вторинної коронарної недостатності, погіршуючи перебіг ХСН, й тим самим привести до дестабілізації коронарного кровоплину з розвитком ГІМ. Наявність ХСН значно погіршує перебіг ГІМ, зокрема, коли йде мова про СН ІІІ-IVФК. Встановлено, що у пацієнтів з клінічно вираженою СН початок ГІМ має, в більшій мірі, атиповий, в основному безбольовий початок. Клінічно виражена патологія підтверджувалась негативними суб'єктивними оцінками пацієнтами свого стану здоров'я зі схильністю до дискомфортного самопочуття. Приведені нами дані збігаються з результатами багатьох популяційних досліджень, проведених в країнах Центральної та Східної Європи (S. Sana, 2004).

При проведенні ДМАТ встановлено, що на формування добового профілю АГ впливала наявна супутня СН. Зокрема, у пацієнтів з ГІМ, що виник без клінічно вираженої СН, на тлі АГ досить часто переважає добовий профіль “non-dipper”, в той час, як у осіб з вираженими проявами СН частіше виявлявся профіль “over-dipper”.

СН у хворих на АГ при виникненні ГІМ супроводжується різними типами порушення серцевого ритму, що сприяє ще більшому прогресуванню ХСН (В.В. Братусь і співав., 2004, І.К. Следзевська і співав., 2004, О.М. Пархоменко, 2004, О.В. Коркушко, 2008).

За даними ЕхоКГ у хворих, незалежно від вираженості СН, є виразні тенденції до розширення аорти, формування склеротичної аортальної вади серця і збільшення розходження стулок аортального клапана, але при клінічно вираженій СН достовірно змінюються розміри лівого передсердя і правого шлуночка (на 35% в порівнянні зі здоровими і на 9,5% - з хворими без вираженої СН, (р<0,05), гіпертрофується задня стінка ЛШ і міжшлуночкова перетинка в систолу (р<0,05).

У хворих на ГІМ з клінічно вираженою СН більш інтенсивно розвивається резорбтивно-запальний процес з боку системи крові з лейкоцитозом і зсувом лейкоцитарної формули вліво, підвищенням ШОЕ, формуванням порушення толерантності до вуглеводів й зростанням активності трансаміназ і факторів, що спряють зсіданню крові. Це паралельно супроводжується значною інтенсифікацією процесів ПОЛ і суттєвим зниженням активності ендогенної системи АОЗ, що проявлялось перевищенням величини коефіцієнту „К” у хворих по відношенню до здорових у 2 й більше рази. Встановлена чітка залежність стану ПОЛ та ендогенної системи АОЗ від ступеня ХСН, вони були значимішими власне у декомпенсованих пацієнтів.

Важливе місце займають показники місцевого запалення, які за даними К.М. Амосової (2000), J.K. Сandlish (1996) тісно корелюють з порушенням ендотелійзалежної релаксації судин й прогресуванням і поширенням ГІМ та з формуванням несприятливого прогнозу. На момент поступлення у хворих на ГІМ рівень ІЛ-2 достовірно перевищував показник здорових у 5,7 разу у хворих без клінічно вираженої СН і в 7,2 разу у хворих з клінічно вираженою СН (р<0,001), рівень ІЛ-8 в сироватці хворих - відповідно у 5,5 і 7,3 разу, а ФНП-б - у 2,9 і 4,1 разу (р<0,01).

Приєднання корвітину до схеми фармакотерапії пацієнтів з наявною поєднаною патологією призводило до покращення клінічного перебігу захворювання незалежно від клінічної вираженості ХСН, покращувався психологічний стан хворих - суб'єктивно тяжкий стан не відзначив ні один пацієнт, практично здоровими (показник шкали 80-100 балів) визнало себе 14,54% хворих без клінічно вираженої СН, а 8% осіб з вираженими проявами ХСН розцінили свій стан на 60-80%, що також вважається вираженою позитивною динамікою покращення самопочуття та свідчить про ефективність обраної схеми фармакотерапії.

Встановлено, що в процесі краплинного введення корвітину відзначається зниження АТ, а протягом курсу лікування нормалізується частота серцевих скорочень і зменшуються кількість надшлуночкових та шлуночкових екстрасистол, що підтверджено результатами ДМАТ і ХМ й підтверджується дослідженнями В.В. Братуся і співав. (2004), О.М. Пархоменка (2004), котрі вважають, що додаткове призначення біофлавоноїдів, зокрема корвітину, здатне призвести до зникнення порушень серцевого ритму, які досить часто виникають в постінфарктний період і призводять до прогресування ХСН, шляхом фармакодинамічного впливу на основний аритмогенний фактор - пероксинітрит. Корвітин уже на 9-ту добу покращує структурно-функціональні показники серця. Раннє призначення корвітину позитивно впливало на кардіогемодинаміку у хворих на ГІМ з ХСН шляхом зменшення дилатації порожнини ЛШ, позитивними змінами КСО і КДО, тоді як у хворих з базовою терапією навпаки спостерігалась тенденція до збільшення КДО. Фракція викиду ЛШ збільшувалась в обох групах, але приріст її був більшим і виразнішим у групі корвітину - 8,8% (р<0,05) проти 5,9% (р<0,05) у пацієнтів, котрі одержували базову терапію.

Порівняння ефективності фармакотерапії у хворих ОГ і КГ залежно від ступеня СН свідчить, що корвітин проявляє вираженіші гемодинамічні ефекти у хворих з СН ІІІ-IV ФК.

При аналізі показників загальноклінічного аналізу крові на 5-у добу лікування у обстежених хворих корвітин достовірно змінював показники запалення, особливо у пацієнтів з вираженою серцевою недостатністю. Так, зменшилась загальна кількість лейкоцитів (на 16% у хворих без вираженої СН і на 26,4% з проявами ХСН (р<0,05), кількість паличкоядерних і сегментоядерних нейтрофілів, ШОЕ (зменшення на 49,5% у хворих без вираженої СН і на 45,5% (р<0,05) у пацієнтів з вираженою СН, в той час як у КГ цей показник склав 7,3%. Під впливом корвітину зменшувався протромбіновий індекс відповідно на 17,5% і 18,9%, в той час як у КГ він складав 10,1% (р<0,05), нормалізувався гематокрит.

На метаболізм ліпідів, глюкози, ферменти печінки достовірних змін лікування не здійснювало, побічних ефектів при введенні корвітину не було виявлено.

Під впливом корвітину відбулися важливі зміни в системі ПОЛ/АОЗ. Показник „К” знизився в порівнянні з вихідними значеннями у хворих без клінічно виражених проявів СН на 12,01% (р<0,05), в той час як у пацієнтів з вираженими проявами ХСН він зменшився на 21,65% (р<0,05) , що свідчить про спроможність препарату здійснювати антиоксидантний захист і тим самим нівелювати пошкоджуючу дію вільних радикалів. Паралельно відбувалось і зниження концентрації основних прозапальних цитокінів та вмісту ФНП-б, яке корелювало зі змінами показників лейкоцитарної формули та ШОЕ. Отримані дані підтверджуються даними В.Н. Титова (2004), Р. Zarco (2006) про те, що біофлавоноїди проявляють антиоксидантну та протизапальну дії не тільки при захворюваннях ССС.

Яскравим підтвердженням цього є показники дослідження рівнів прозапальних цитокінів в динаміці (до лікування, на 3 і 5 дні фармакотерапії). Про протизапальні властивості чи блокуючий вплив корвітину на продукцію ІЛ-2,8 та TNFб свідчать достовірні зміни цих показників уже на 3-ій день фармакотерапії, в той час як у пацієнтів КГ ці зміни носили тенденційний характер, лише кількість ІЛ-8 була у хворих з клінічно невираженою СН зменшеною в порівнянні з показником до лікування.

На 5 добу терапії імунологічні показники інтерлейкінів і ФНП-б у хворих ОГ статистично достовірно продовжували знижуватися в порівнянні з даними 3-го дня терапії. Особливо це значимо для ІЛ-2, вміст якого зменшувався на 43,6% та 24,5% у хворих ОГ без та з клінічно вираженою СН відповідно (р<0,05). Концентрація у сироватці крові ІЛ-8 та ФНП-б знижувалась на 25,94% і 28,37% відповідно у хворих без вираженої СН і на 33,45% і 29,10% у пацієнтів з вираженою СН (р<0,05). У порівнянні з 3-ім днем концентрація ІЛ-8 і ФНП-б продовжувала знижуватись (на 42,1% і 30,5% - у пацієнтів без клінічно вираженої СН й на 30,53% і 33,69% (р<0,05) - у хворих з клінічно вираженою СН). Клінічне покращення хворих групи зі збереженою скоротливою функцією корелювало з терапією хворих на 5-ий день терапії.

Отже, корвітин в поєднанні з базовою терапією суттєво змінював показники імунного запалення і ФНП-б. Очевидно, він, крім уже доведених антиангінальних, кардіопротекторних, вазодилятуючих властивостей, володіє протизапальною дією. Механізм більшості ефектів пов'язаний з впливом на функціональний стан ендотелію.

Таким чином, проведені дослідження засвідчують, що корвітин проявляє вазодилятуючий ефект, антиаритмічну дію, нівелює прояви ендотеліальної дисфункції, поліпшує скоротливу спроможність міокарда лівого шлуночка, здійснює пригнічення пероксидації ліпідів та відновлює систему ендогенного антиоксидантного захисту, а також зменшує прояви місцевого запального процесу. Корвітин в поєднанні з стандартною схемою фармакотерапії поліпшує якість життя пацієнтів, зменшує кількість депресивних розладів, покращує перебіг ГІМ, зменшує прояви хронічної серцевої недостатності.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення актуальної задачі фармакології та кардіології, яка полягає у теоретичному, експериментальному й клініко-патогенетичному обгрунтуванні доцільності застосування препарату метаболічної дії корвітину як засобу з кардіопротекторною, вазодилятуючою, антиоксидантною та антиаритмічною діями для підвищення ефективності терапевтичних заходів у хворих на гострий інфаркт міокарда, що виник на фоні артеріальної гіпертензії та ХСН.

1. Біофлавоноїд корвітин in vitro стимулює синтез ендотеліоцитами вазодилятатора оксиду азоту на 49% (р<0,05), сприяє його нагромадженню в ендотелії, підвищує біодоступність продукованого NO до тканин шляхом інактивації оксидантів та пероксидних радикалів, що, в свою чергу, підвищує динамічні ефекти NO. Корвітин викликає зростання амплітуди ендотелійзалежного розслаблення судин до 86,1±3,8% (p0,01), чим нівелює прояви ендотеліальної дисфункції, створеної іонізуючим опроміненням, і проявляє превентивний антиаритмічний вплив на кардіоміоцити, які піддаються дії пероксинітриту - речовини з явними аритмогенними ефектами, очевидно, інактивуючи і розкладаючи її.

...