Клінічна, лабораторна і морфологічна характеристики та лікування хворих на мезангіопроліферативний гломерулонефрит з нефротичним синдромом

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДУ ІНСТИТУТ НЕФРОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ

КЛІНІЧНА, ЛАБОРАТОРНА І МОРФОЛОГІЧНА ХАРАКТЕРИСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА МЕЗАНГІОПРОЛІФЕРАТИВНИЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ З НЕФРОТИЧНИМ СИНДРОМОМ

14.01.37 - нефрологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Снісар Людмила Миколаївна

Київ - 2009

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в державній установі „Інститут нефрології АМН України”

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, Колесник Микола Олексійович, ДУ „Інститут нефрології АМН України”, директор.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Лапчинська Інна Ігорівна, медичний радник „Глаксосміткляйн Фармасьютікалс Україна”

доктор медичних наук, професор Никула Тарас Денисович, Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, кафедра пропедевтики внутрішньої медицини № 2, завідувач кафедри.

Захист відбудеться “3” липня 2009 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.565.01 в ДУ „Інститут нефрології АМН України” за адресою: 04053, м.Київ, вул. Ю.Коцюбинського, 9а

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ДУ „Інститут нефрології АМН України” за адресою: 04053, м.Київ, вул.Ю.Коцюбинського, 9а

Автореферат розісланий “3” червня 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник М.Б.Величко

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Одним із основних завдань сучасної клінічної нефрології є вивчення невирішених проблем з метою покращення результатів лікування хронічного гломерулонефриту (ХГН). Хворіють на мезангіопроліферативний гломерулонефрит з нефротичним синдромом (МезПГН з НС) переважно люди молодого віку; незадовільні результати лікування сприяють прогресуванню захворювання, що врешті решт призводить до необхідності застосування ниркової замісної терапії, що робить проблему лікування цієї форми ХГН соціально важливою (Lau KK., Wyatt PJ. , 2005).

Зусилля клініцистів спрямовані насамперед на поглиблене вивчення патогенезу захворювання, покращення результативності лікування, гальмування темпів прогресування та мінімізації частоти розвитку хронічної ниркової недостатності (Koyama A., Hiryama K., Yamagata K. , 2005). Таким чином, існує нагальна необхідність поглибленого вивчення причин незадовільних результатів лікування та визначення шляхів його оптимізації.

Частота МезПГН, НС, за даними прижиттєвої пункційної біопсії нирки, складає 10 - 15 % серед усіх морфологічних форм ХГН (J. Charles Jennette, Ronald J. Falk, 2003).

МезПГН зустрічається з однаковою частотою у чоловіків та жінок, виникає частіше у віці 17 - 25 років і тільки у 13 % пацієнтів захворювання констатується у віці понад 45 років (Bazzi C., Petrini C., Rizza V., Arrigo G. аnd D'Amico G. A., 2000).

Клініко-лабораторна характеристика МезПГН неоднорідна: перебіг захворювання може супроводжуватися протеїнурією до 4 г/добу з/чи без еритроцитурії або НС, артеріальною гіпертензією (АГ) (Kasiske B.L., Keane W.F., 1996; D'Amico G. , 1998).

Результати лікування хворих на МезПГН не можна вважати задовільними. Зокрема, лікування глюкокортикоїдами, цитостатиками дає позитивні результати лише у 20 - 30 % пацієнтів. Інакше кажучи, у 70 - 80 % хворих терапія не призводить до формування повної клініко-лабораторної ремісії (ПКЛР) або часткової клініко-лабораторної ремісії (ЧКЛР) (Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzoni P., 2002).

Таким чином, актуальність даної проблеми визначається частотою МезПГН з НС серед інших форм ХГН, молодим віком пацієнтів, незадовільними результатами лікування та необхідністю підвищення його ефективності.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Дисертаційна робота виконувалась у рамках планових науково-дослідних робіт Державної установи „Інститут нефрології АМН України”. Здобувач є співвиконавцем дослідження „Вивчити роль факторів міжклітинної взаємодії у прогресуванні хронічного гломерулонефриту, діабетичної нефропатії”, Державна реєстрація № 0107U000278.

Мета дослідження. На основі визначення прогнозопозитивних критеріїв підвищити ефективність лікування хворих на МезПГН з НС.

Задачі дослідження:

1. Вивчити клінічні, лабораторні та морфологічні характеристики хворих на МезПГН з НС.

2. Оцінити особливості гломерулярних, тубулярних та інтерстиціальних змін у нирках за даними світлової, електронної та імунофлюоресцентної мікроскопії, провести клініко - морфологічні співставлення.

3. Оцінити безпосередні результати лікування пацієнтів з МезПГН, НС.

4. Встановити прогнозопозитивні критерії ефективності лікування хворих на МезПГН з НС.

5. Визначити оптимальний лікувальний підхід для хворих на МезПГН з НС.

Об'єкт дослідження: Хворі на МезПГН з НС яким призначались різні режими терапії, з застосуванням преднізолону (Пр), Пр разом із циклофосфаном (ЦФ), внутрішньовенної “пульс-терапії“ ЦФ.

Предмет дослідження: рівень протеїнурії, наявність та характер АГ, функція нирок, вираженість екстракапілярних змін (ЕКЗ), тубуло-інтерстіциальних змін (ТІЗ) та фібропластичних змін (ФПЗ) у пацієнтів з МезПГН, НС.

Методи дослідження: клінічні, біохімічні і морфологічні (світлооптична, імунофлюоресцентна та електронна мікроскопія).

Обробка даних проведена за допомогою стандартних програм Statistica for Windows 6.0.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлені частота і структура варіантів мезангіальних змін при МезПГН з НС, cтупінь вираженості ЕКЗ, ТІЗ та ФПЗ. Встановлена переважна мезангіальна локалізація електроннощільних депозитів та переважна депозиція IgM.

Вперше встановлено, що пізні рецидиви (після відміни лікування) виникали у пацієнтів з МезПГН, НС, які лікувались Пр та ЦФ; ранні рецидиви (на фоні зниження дози препарату) - при лікуванні тільки Пр.

Вперше встановлено, що стероїдорезистентність хворих на МезПГН з НС спостерігалась у 70,8 %.

Набуло подальшого розвитку значення рівня протеїнурії, АГ, рівня швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) на початку лікування для темпу прогресування гломерулонефриту; встановлено що факторами ризику прогресування МезПГН з НС є персистуюча протеїнурія більше 4 г/добу, наявність стійкої АГ, порушення функції нирок в дебюті.

Практичне значення отриманих результатів. Обґрунтована необхідність комплексної оцінки клінічних, лабораторних і морфологічних характеристик пацієнтів з МезПГН, НС для прогнозування результатів лікування.

Встановлені критерії, які визначають вибір оптимальних режимів терапії хворих на МезПГН з НС.

Впровадження результатів дослідження. Основні наукові положення та практичні рекомендації впроваджені в лікувальну практику Київського міського науково-практичного центру нефрології та діалізу, відділення нефрології КЗУОЗ Київської обласної клінічної лікарні, відділення нефрології Центрального військового госпіталю, відділення нефрології Вінницької обласної клінічної лікарні.

Особистий внесок дисертанта. Пошукувач провела патентно-інформаційний пошук, огляд сучасної наукової літератури. Разом з науковим керівником визначено мету і завдання дослідження. Автором у співробітництві із працівниками клініки ДУ «Інститут нефрології АМН України», Київського міського науково-практичного центру нефрології та діалізу проведено підбір та обстеження хворих згідно програми дослідження, лікування пацієнтів з МезПГН, НС. Автором проведено статистичну обробку і аналіз результатів дослідження, підготовані до друку статті та тези за результатами досліджень. Написано огляд літератури, оформлено всі розділи дисертаційної роботи, сформульовані її основні положення, висновки та практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на національних та міжнародних науково-практичних конференціях: Всеукраїнській науково-практичній конференції нефрологів „Реабілітація хворих нефрологічного профілю” (Ужгород, 2003), з'їзді терапевтів України (Київ, 2005), XI конгресі СФУЛТ (Полтава, 2006), Пленумі Української асоціації нефрологів (Одеса, 2007).

Апробація дисертації відбулася на спільному засіданні відділів нефрології та діалізу, еферентних технологій, дитячої нефрології та лабораторій біохімії, імунології та патоморфології ДУ „Інституту нефрології АМН України”.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 7 друкованих робіт в фахових журналах, затверджених ВАК України. 5 робіт виконано пошукувачем самостійно.

Структура й обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 122 сторінках машинопису, складається з вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали та методи досліджень”, 2 розділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаної літератури. Робота ілюстрована 7 рисунками, містить 16 таблиць. Список використаної автором літератури містить 167 джерел (68 кирилицею та 99 латиною).

хронічний гломерулонефрит тубулярний морфологічний

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи. До дослідження включено 90 пацієнтів з МезПГН, НС. Всім пацієнтам діагноз було підтверджено нефробіопсією. Серед них 56 (62,2 %) чоловіків та 34 (37,8 %) жінки у віці від 18 до 65 років, в середньому вік хворих становив 34,8 17,3 років. Спостереження проводилось від 1 до 3 років, тривалість хвороби в середньому складала 1,7 0,6 років.

Хворим було проведено повне клініко-лабораторне обстеження, яке включало визначення наявності та ступеня АГ (встановлювали за рекомендаціями експертів Всесвітньої Організації Здравоохорони та Міжнародної асоціації гіпертензії (2007 р.)), окрім загальноклінічних досліджень визначали добову втрату білка з сечею, вираженість еритроцитурїї в пробі Нечипоренка, рівень загального білка та білкових фракцій, загального холестерину та тригліцеридів сироватки крові, креатиніну та ШКФ за MDRD.

Діагноз МезПГН встановлювався згідно морфологічних критеріїв (M.Haas та співав., 2000).

Наявність та ступінь порушення функції нирок встановлювали згідно характеристик стадій хронічної хвороби нирок за ШКФ (2005р.).

Визначення рівнів загального білка крові, загального холестерину, тригліцеридів проводилось на спектрофотометричному аналізаторі „Vital Scientific” (Голандія) з використанням тест-систем виробництва фірми „Vitalab” (Голандія). Черезшкірна біопсія нирки проводилась з використанням біопсійних голок „Spring-Cut” (17-gauqe) фірми „Sterylabs S.r.l.” (Італія) під контролем ультразвукового сканера М-2540-R фірми „Philips” En Visor (CША).

Біопсійний матеріал вивчався із застосуванням світлооптичних, в тому числі гістохімічних та імуногістохімічних методів дослідження, а також електронної мікроскопії. Окрім основних ознак МезПГН також нами визначались ЕКЗ, ТІЗ та ФПЗ, які оцінювались за ступенем вираженості. Дослідження проводились в лабораторії патоморфології ДУ „Інституту нефрології АМН України” (керівник ? к.мед.н. Непомнящий В.М.).

Хворим на МезПГН з НС проводилась терапія із застосуванням Пр, ЦФ з Пр, пульс-доз Цф.

Пр призначали 48 хворим перорально в дозі 1 мг/кг/добу тривалістю не менше 8 ? 12 тижнів з наступним поступовим зниженням.

За умови відсутності позитивної динаміки лікування хворих на МезПГН з НС Пр протягом 8 ? 12 тижнів, НС слід розцінювати як стероїдо-резистентний.

ЦФ в дозі 2,0 мг/кг/добу та Пр 0,15 мг/кг/добу протягом 8 ? 12 тижнів призначали 31 хворому перорально.

Пульс-дози ЦФ застосували 30 хворим (6 в/в інфузій в дозі 0,75г/м2 площі поверхні тіла щомісячно далі ще 3 щоквартальні введення).

Безпосередні результати кожного з видів лікування оцінювали в кінці основного курсу терапії виділяючи ПКЛР, ЧКЛР, стан без змін та погіршення. ПКЛР встановлювали при нормалізації аналізів сечі, артеріального тиску (АТ) та ШКФ, ЧКЛР констатували при відсутності НС за умови нормалізації АТ і ШКФ. При відсутності вказаної динаміки досліджуваних показників констатували стан без змін. Погіршення стану хворих на МезПГН з НС вважали за умови підвищення у них відповідних показників.

Математична обробка результатів виконувалась на компютері ІВМ РС на базі процесора Intel Pentium III в ліцензійному пакеті Statistika 6.0 for Windows. Графічні зображення виконували з використанням програми “Microsoft Graph 99”.

Результати досліджень та їх обговорення. Оцінюючи клінічні, лабораторні та морфологічні показники отримано наступні результати: наявність АГ при МезПГН з НС корелює з помірним та вираженим ступенем проявів ЕКЗ, ТІЗ, слабким, помірним та вираженим ступенями ФПЗ (р < 0,05).

Наявність протеїнурії нефротичного рівня пов'язано з вираженим ступенем прояву ЕКЗ, помірними та вираженими ТІЗ, слабкими, помірними та вираженими ступенями ФПЗ (р < 0,05).

Зниження ШКФ констатоване по мірі збільшення вираженості ЕКЗ, ТІЗ та ФПЗ (р < 0,05).

Рівень протеїнурії у хворих з м'якою АГ становив 5,1 ± 0,7 г/добу і достовірно не відрізнявся від рівня протеїнурії у хворих без АГ (4,3 ± 0,8 г/добу), а протеїнурія у хворих з помірною АГ 6,3 ± 1,1 г/добу та важкою АГ 6,8 ± 0,9 г/добу була достовірно вища від показників у групі хворих без АГ, р < 0,05. Крім цього, рівні протеїнурії у групі хворих з важкою АГ достовірно перевищували такі у групі хворих з м'якою АГ (р < 0,05).

Рівень ШКФ (88 ± 3,4 мл/хв) у хворих з м'якою АГ суттєво не відрізнявся від такого у групі пацієнтів без АГ, де рівень ШКФ - 92 ± 1,2 мл/хв), а у хворих з помірною АГ (рівень ШКФ - 74 ± 2,7 мл/хв) та важкою АГ (рівень ШКФ - 60 ± 3,1 мл/хв) відрізнявся від такого у групі пацієнтів без АГ. До того ж, рівень ШКФ у групі з помірною АГ відрізнявся від такого у пацієнтів з м'якою АГ, а в групі з важкою АГ - був статистично вище у порівнянні з аналогічним показником хворих з помірною АГ (для всіх порівнюваних пар ознак р < 0,05).

Було встановлено, що позитивний ефект терапії Пр відмічений у 14 (29,2 ± 3,5 %) пацієнтів, у 5 (10,4 ± 3,0 %) хворих досягнуто ПКЛР, а у 9 (18,8 ± 3,9 %) - часткової. Необхідно відмітити, що ремісії, яких було досягнуто під впливом Пр, були у 11 пацієнтів із 14 не стійкими та характеризувались переважно раннім рецидивуванням НС.

Як видно з таблиці 1, лікування Пр було ефективним у 8 (38,1 %) чоловіків та 6 (28,6 %) жінок, не залежало від віку хворих, рівня протеїнурії та еритроцитурії (для всіх випадків р>0,05).

Позитивний ефект терапії Пр відмічався тільки у осіб з нормальним рівнем АТ та ШКФ ? 60 мл/хв.

Відмічена більш висока ефективність терапії Пр у осіб, у яких за даними нефробіопсії не було або була слабо виражені ЕКЗ - 13 пацієнтів (35,1 %), р < 0,05. Не виявлено суттєвих відмінностей в ефективності лікування Пр у осіб з різною вираженістю ТІЗ. Так, у хворих зі слабкими ТІЗ позитивний ефект терапії Пр відмічався у 9 випадках (50,0 %), за наявності помірних ТІЗ - у 4 хворих (25,0 %) та за наявності виражених ТІЗ - у одного хворого (25,0 %), р > 0,05. Ефективність лікування Пр була значно вищою у пацієнтів без або зі слабо вираженими ФПЗ, порівняно з випадками, коли спостерігались помірні та виражені ФПЗ, р < 0,05.

Не всі пацієнти переносили лікування Пр задовільно. Серед 48 пацієнтів з МезПГН, НС, яким призначали Пр, у 10 хворих (20,9 ± 4,0 %) спостерігалось погіршення клінічної картини з наростанням протеїнурії, набряків, підвищенням АТ та погіршенням функції нирок.

Таблиця 1

Безпосередні результати терапії Пр у хворих на МезПГН, НС

Параметри	Кількість спостережень	Параметри	Кількість спостережень
	Загальні	Кількість повних та часткових ремісій		Загальні	Кількість повних та часткових ремісій
	абс.	абс.	%*		абс.	абс.	%*
Всього хворих Стать Ч Ж Вік (роки) < 20 20 - 40 > 40 Протеїнурія 4 - 8 г/л > 8 Еритроцитурія 2 ? 10 (х106/л) ? 10 АГ немає м'яка	48 27 21 4 35 9 34 14 32 16 43 5	14 8 6 1 11 2 12 2 9 5 14 0	29,2 38,1 28,6 25,0 31,4 22,2 35,3 14,3 28,1 31,3 32,6 0	Ниркова не- немає татність початкова Екстракапілярні 0/+ зміни ++ +++ Тубуло- + інтерстиціальні ++ зміни** +++ Фібропластичні 0/+ зміни** ++ +++	45 3 37 10 1 18 16 4 32 5 1	14 0 13 1 0 9 4 1 13 1 0	31,1 0 35,1+ 10,0+ 0+ 50,0 25,0 25,5 40,6+ 20,0+ 0+

Примітки: * - відсоток від загальної кількості спостережень у відповідних групах хворих.

+ - частота досягнення ремісії на фоні лікування Пр в порівнюваних групах достовірна (р < 0,05).

** - ступінь змін: 0 - відсутні; + - слабкі; ++ - помірні; +++ - виражені

У 3 хворих (6,3 %) спостерігалось загострення виразкової хвороби шлунку (у 2 пацієнтів) та 12-палої кишки - у 1 пацієнта, у 2 (4,2 %) - порушення сну.

31 хворому було призначено перорально ЦФ у дозі 2,0 мг/кг/добу тривалістю 8 ? 12 тижнів з Пр в дозі 0,15 мг/кг/добу.

Позитивний ефект терапії ЦФ + Пр відмічено у 8 хворих із 31 (25,8 ± 4,3 %), при цьому у всіх випадках досягнута ЧКЛР, у 34,2 ± 3,4 % хворих розвинулись пізні рецидиви НС (ЧКЛР утримувалась менше 6 місяців) (табл. 2, 5).

Не встановлено залежності між ефективністю терапії ЦФ + Пр та рівнем еритроцитурії (р > 0,05).

Позитивна клініко-лабораторна динаміка спостерігалась у осіб без АГ, з ШКФ ? 60 мл/хв у порівнянні з аналогічними показниками у пацієнтів з нестійкою АГ та ШКФ < 60 мл/хв.

Так, терапія ЦФ + Пр виявилась ефективною у 4 (23,5 %) чоловіків та 4 (28,6 %) жінок віком від 20 до 40 років у 8 (36,4 %) випадках, з протеїнурією від 4 до 8 грамів у 6 (27,3 %) пацієнтів. ЧКЛР було досягнуто у 8 (51,7 %) пацієнтів з еритроцитурією.

За наявності слабких та помірно виражених ЕКЗ та/чи ТІЗ, ФПЗ лікування ЦФ + Пр було ефективним у 8 випадках. При виражених ЕКЗ і/чи ФПЗ терапія була неефективною, а при виражених ТІЗ позитивний ефект відмічений у 4 (36,4 %) пацієнтів.

Серед пацієнтів, яким було призначено ЦФ + Пр, у 4 хворих (12,9 %) пацієнтів спостерігалось зниження рівня тромбоцитів менше 100 х 109/л та у 6 (19,4 %) хворих зниження рівня лейкоцитів крові менше 3,0 х 109/л, що вимагало зміни доз препаратів або їх відміни.

Як видно з таблиці 3, позитивний результат пульс-доз ЦФ відмічено у 12 (40 ± 3,9 %) хворих (5 ПКЛР). Ремісія утримувалась більше 6 місяців.

Не встановлено достовірних відмінностей в ефективності пульс-доз ЦФ у хворих на МезПГН з НС залежно від статі, віку, рівня еритроцитурії (для всіх порівнюваних пар ознак p > 0,05).

Ефект пульс-доз ЦФ кращий при слабо або помірно виражених ЕКЗ, ТІК та ФПЗ. В одному випадку було проведено менше 6 пульс-доз ЦФ, що обумовлено розвитком ускладнення (Herpes zoster).

Безпосередні ускладнення (нудота, блювота) спостерігались у 16 (53,3 %) пацієнтів на фоні або впродовж 2 ? 3 діб після пульс-дози ЦФ. Це не впливало на ефективність лікування, потребували медикаментозної корекції та вимагали лише тимчасового припинення пульс-доз.

З метою визначення важливості клінічних, лабораторних та морфологічних параметрів для прогнозування ефективності імунотропної терапії МезПГН, НС нами проведена роздільна оцінка достовірності та сили зв'язку між вивченими показниками на момент першого обстеження в клініці та частотою випадків з позитивним ефектом лікування. Вибірковий коефіцієнт та величина ч2 вираховувались на основі частот з таблиць сумісного розподілу досліджуваних ознак.

Таблиця 2

Безпосередні результати терапії ЦФ + Пр у хворих на МезПГН, НС.

Параметри	Кількість спостережень	Параметри	Кількість спостережень
	Загальні	Кількість повних та часткових ремісій		Загальні	Кількість повних та часткових ремісій
	абс. число	абс. число	%*		абс. число	абс. число	%*
Всього хворих Стать Ч Ж Вік (роки) < 20 20 - 40 > 40 Протеїнурія 4 - 8 г/л > 8 Еритроцитурія 2 ? 10 (х106/л) ? 10 АГ немає м'яка	31 17 14 2 22 7 22 9 16 15 23 8	8 4 4 0 8 0 6 2 4 4 8 0	25,8 23,5 28,6 0 36,4 0 27,3 22,2 25,0+ 26,7+ 34,8 0	Ниркова не- немає достатність початкова Екстракапілярні 0/+ зміни** ++ +++ Тубуло- + інтерстиціальні ++ зміни** +++ Фібропластичні 0/+ зміни** ++ +++	28 3 25 6 0 9 11 11 19 10 2	8 0 6 2 0 4 0 4 5 3 0	28,6 0 24,0 33,3 0 44,4 0 36,4 26,3 30,0 0

Примітки: * - відсоток від загальної кількості спостережень відповідних групах хворих.

** - ступінь змін: 0 - відсутні; + ? слабкі; ++ ? помірні; +++ ? виражені.

+ - різниця в частоті досягнення ремісії на фоні лікування ЦФ недостовірна (р > 0,05)

Таблиця 3

Безпосередні результати пульс-терапії ЦФ у хворих на МезПГН, НС.

Параметри	Кількість спостережень	Параметри	Кількість спостережень
	Загальні	Кількість повних та часткових ремісій		Загальні	Кількість повних та часткових ремісій
	абс.	абс.	%*		абс.	абс.	%*
Всього хворих Стать Ч Ж Вік (роки) < 20 20 - 40 > 40 Протеїнурія 4 - 8 г/л > 8 Еритроцитурія 2 - 10 (х106/л) ? 10 АГ немає м'яка помірна	30 13 17 2 20 8 19 11 14 16 12 11 7	12 5 7 1 6 5 9 3 6 6 6 4 2	40 38,5+ 41,2+ 50,0+ 35,3+ 62,5+ 47,4 27,3 42,8+ 37,5+ 50,0 36,4 28,6	Ниркова не- немає достатність початкова Екстракапілярні 0/+ зміни** ++ +++ Тубуло- + інтерстиціальні ++ зміни** +++ Фібропластичні 0/+ зміни** ++ +++	23 7 15 10 5 15 12 3 19 7 4	10 2 8 3 1 6 5 1 9 2 1	43,5 28,6 53,3 30,0 20,0 40,0 41,7 33,3 47,4 28,6 25,0

Примітки: * - відсоток від загальної кількості спостережень у відповідних групах хворих.

** - ступінь змін: 0 - відсутні; + - слабкі; ++ - помірні; +++ - виражені.

+ - різниця в частоті досягнення ремісії на фоні проведення пульс-терапії ЦФ у всіх групах недостовірна (р > 0,05)

Безпосередня ефективність лікування у хворих на МезПГН, НС суттєво не залежала від рівнів еритроцитурії, загального білка та А/Г коефіцієнту, загального холестерину та тригліцеридів сироватки крові, (ч2 відповідно склав 0,98, 0,31, 0,77, 0,45 та 1,10, для всіх значень ч2 ? p > 0,05). Разом з тим, виявлено достовірний зв'язок ефективності терапії хворих на МезПГН, НС з рівнями протеїнурії (ч2=13,44, р < 0,05), САТ (ч2=19,98, р < 0,05) та ДАТ (ч2=20,84, р < 0,05), характером АГ (стійка або нестійка) ? ч2=18,63, р < 0,05, порушенням функції нирок (ч2=20,58, р < 0,05), з призначенням ЦФ (ч2=27,41, р < 0,05), наявністю та ступенем вираженості ЕКЗ (ч2=16,99, р < 0,05 та ч2=15,76, р < 0,05 відповідно), ТІЗ (ч2=14,85, р < 0,05 та ч2=18,84, р < 0,05 відповідно), ФПЗ (ч2=15,21, р < 0,05 та ч2=16,88, р < 0,05 відповідно), а також віком (ч2=13,14, р < 0,05) та статтю (ч2=14,42, р < 0,05).

Крім того, для оцінки факторів, які визначають ефективність застосованих при Мез ПГН з НС лікувальних програм провели покроковий множинний лінійний регресійний аналіз. В якості залежної перемінної використовували відсоток випадків з позитивним ефектом терапії, в якості незалежних перемінних - вік, рівні протеїнурії, еритроцитурії, загального білка, загального холестерину, тригліцеридів, ШКФ, САТ, ДАТ, морфологічні особливості (наявність та ступінь вираженості ЕКЗ, ТІЗ та ФПЗ), варіанти режимів терапії (таблиця 4).

При проведенні покрокового множинного лінійного регресійного аналізу відмічений достовірний зв'язок між частотою випадків з позитивним безпосереднім клінічним ефектом з одного боку та рівнем протеїнурії, рівнями САТ та ДАТ, рівнем ШКФ, варіантами лікувальних режимів, морфологічними особливостями МезПГН з НС (наявністю та ступенем враженості ТІЗ, ЕКЗ та ФПЗ) та віком - з іншого.

Таким чином, критеріями ефективності лікування хворих на МезПГН з НС, при оцінці критерію ч2 Пірсона та даних покрокового множинного лінійного регресійного аналізу, серед клініко-лабораторних проявів були рівень протеїнурії більше 4 г/добу, відсутність стійкої АГ, збережена функція нирок, вік хворих до 40 років; серед морфологічних особливостей: слабо виражені ТІЗ, відсутність або слабо виражені ЕКЗ та/або ФПЗ; серед лікування - довенна пульс-терапія ЦФ.

Так, позитивний ефект терапії Пр спостерігався у 29,2 ± 3,5 % хворих на МезПГН з НС, при цьому у 11 пацієнтів із 14 мали місце рецидиви на фоні відміни препарату (ранні рецидиви). Позитивний ефект терапії Пр асоціювався з нормальним рівнем АТ (САТ < 140 мм рт.ст., ДАТ < 90 мм рт.ст.), ШКФ ? 60 мл/хв, відсутністю ЕКП та ФПЗ або з слабкою їх вираженістю (таблиця 5).

Позитивний ефект терапії ЦФ + Пр констатований у 25,8 ± 4,3 % хворих, при цьому у всіх пацієнтів було досягнуто лише ЧКЛР; у 34,2 ± 3,4 % з них спостерігались пізні рецидиви. ЧКЛР після лікування хворих ЦФ + Пр спостерігались за наявності слабо та помірно виражених ЕКЗ та/чи ТІЗ, ФПЗ, нормального рівня АТ та при м'якій АГ (САТ 154,4 ± 11,2 мм рт.ст., ДАТ 93,5 ± 18,3 мм рт.ст.), ШКФ ? 60 мл/хв.

Таблиця 4. Фактори, які визначають ефективність терапії МезПГН з НС (покроковий множинний лінійний регресійний аналіз)

Незалежні перемінні	R2 (%)	P
Рівень протеїнурії	0,25	р < 0,0002
Рівень протеїнурії, рівні САТ	0,28	р < 0,0002
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ	0,33	р < 0,0002
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, ШКФ	0,44	р < 0,003
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, ШКФ, варіанти лікарських режимів	0,50	р < 0,003
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, ШКФ, варіанти лікарських режимів, вираженості ТІЗ	0,52	р < 0,005
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, ШКФ, варіанти лікарських режимів, вираженості ТІЗ, ЕКЗ	0,57	р < 0,005
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, ШКФ, варіанти лікарських режимів, вираженості ТІЗ, ЕКЗ, ФПЗ	0,75	р < 0,007
Рівень протеїнурії, рівні САТ, ДАТ, ШКФ, варіанти лікарських режимів, вираженості ТІЗ, ЕКЗ, ФПЗ, вік	0,80	р < 0,007

При проведенні пульс-терапії ЦФ ПКЛР та ЧКЛР встановлені у 40 ± 3,9 % пацієнтів; у 23,3 ± 3,2 % хворих спостерігались пізні рецидиви НС. Позитивний ефект лікування спостерігався за умов нормального АТ (САТ 114,4 ± 9,3 мм рт.ст., ДАТ 75 ± 10,9 мм рт.ст.), рівня ШКФ ? 60 мл/хв, слабких та помірно виражених ЕКЗ, ТІЗ та ФПЗ. Наявність еритроцитурії не мала значеня.

Таблиця .5. Ефективність терапії залежно від методу вибору лікування хворих на МезПГН з НС

Препарат	Безпосередні результати, %	Кількість рецидивів, %
	ПКЛР	ЧКЛР	без змін	погіршення	ранні	пізні
						< 6 міс	> 6 міс
Пр (1мг/кг/д)	10,4±3,0	18,8±3,9	49,9±5,0	20,9±4,0	33,3	6,1±2,3	3,0±1,7
ЦФ (2мг/кг/д) + Пр (0,15мг/кг/д)	0	25,8±4,3	52,4±4,9	21,8±4,1	0	28,1±4,5	6,1±2,3
ЦФ (0,75г/м2) + Пр (0,15мг/кг/д)	16,7±3,7	23,3±4,2	50,0±5,0	10,0±3,0	0	10,2±3,0	13,1±3,3
	Р2-1<0,05 Р2-3<0,05			Р1-3<0,05 Р2-3<0,05	Р1-2<0,05 Р1-3<0,05	Р2-1<0,05 Р2-3<0,05	Р3-1<0,05

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено вирішення актуальної наукової проблеми - підвищення ефективності лікування хворих на МезПГН з НС на основі вивчення клінічних, лабораторних та морфологічних характеристик хвороби.

1. Встановлені частота і структура варіантів мезангіальних змін, cтупінь вираженості ЕКЗ, ТІЗ та ФПЗ, переважно мезангіальна локалізація електроннощільних депозитів та депозиція IgM.

2. На момент морфологічної верифікації діагнозу у 74,5 % хворих протеїнурія була від 4 до 8 г/добу; у 25,5 % пацієнтів протеїнурія перевищувала 8 г/добу, рівень протеїнурії > 8 г/добу асоціювався з вираженою ЕКЗ та ФПЗ.

3. АГ (82,2 %), зниження ШКФ < 60 мл/хв (15,6 %) спостерігались у пацієнтів з вираженими ЕКЗ, ТІЗ та ФПЗ.

4. Лікування Пр супроводжувалось розвитком ПКЛР у 10,4 ± 3,0 % та ЧКЛР у 18,8 ± 3,9 % хворих з наступним раннім (33,3 %) та пізнім (9,1 ± 2,0 %) рецидивом НС; стероїдорезистентність спостерігалась у 70,8 %. Лікування ЦФ + Пр дозволило досягти лише розвитку ЧКЛР у 25,8 ±

4,3 % пацієнтів; у 34,2 ± 3,4 % хворих спостерігалось пізнє рецидивування. Застосування пульс-доз ЦФ супроводжувалось розвитком ПКЛР у 16,7 ± 3,7 % та ЧКЛР у 23,3 ± 4,2 % хворих; у 23,3 ± 3,2 % пацієнтів мали місце пізні рецидиви НС.

5. Враховуючи частоту ремісій, частоту та структуру рецидивів, монотерапія Пр не доцільна; методом вибору є застосування пульсових доз ЦФ у поєднанні з Пр.

6. Прогнозопозитивними критеріями лікування хворих на МезПГН з НС є: відсутність АГ, порушення функції нирок, відсутні та слабо виражені ЕКЗ, ТІЗ та ФПЗ, а також вік менше 40 років та жіноча стать.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. За відсутності протипоказань методом вибору лікування хворих на МезПГН з НС є застосування пульс-доз 0,75 г/м2 ЦФ поєднане з Пр 0,15 мг/кг/добу.

2. Прогнозопозитивними критеріями призначення пульс-доз ЦФ при лікуванні хворих на МезПГН з НС є м'яка та помірна АГ, слабо та помірно виражений ступінь ЕКЗ, ТІЗ та ФПЗ.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ РОБІТ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Снісар Л.М. Клініко-морфологічні співставлення у хворих на мезангіопроліферативний гломерулонефрит з нефротичним синдромом / Л.М Снісар // Український журнал нефрології та діалізу. - 2007. - № 2. - С.58 - 61.

2. Снісар Л.М. Аналіз безпосередніх результатів лікування хворих на мезангіопроліферативний гломерулонефрит з нефротичним синдромом / Л.М. Снісар // Український журнал нефрології та діалізу. - 2008. - № 3. - С.9 14.

3. Віннікова Л.М. Пульс - терапія циклофосфамідом в лікуванні хворих на гломерулонефрит / Л.М. Віннікова // Актуальні проблеми нефрології. Зб. наук. праць, ( Випуск 9 ). - Київ: Задруга, 2003. - С. 65 - 70.

4. Оптимізація лікування гормонорезистентного гломеруло-нефриту з нефротичним синдромом : тези XV з'їзду терапевтів України, 21-23 квітня 2004 р. - К., 2004. ? С. 56. (Здобувачем проведено відбір та обстеження хворих).

5. Ускладнення лікування пульс - терапією циклофосфамідом у хворих на гломерулонефрит з нефротичним синдромом : матеріали XV з'їзду терапевтів України, 21-23 квітня 2004 р. - К., 2004. - С. 137.

6. Віннікова Л.М. Аналіз ефективності пульс-терапії циклофосфаном у хворих на мезангіопроліферативний гломерулонефрит з нефротичним синдромом / Л.М. Віннікова // Український журнал нефрології та діалізу. - 2005. - додаток № 3 (6). - С.6.

7. Застосування цитостатиків в комплексному лікуванні гломерулонефриту з нефротичним синдромом з рецидивуючим перебігом : матеріали ІX з'їзду ВУЛТ, 2007. - С. 89. (Здобувачем проведено відбір та обстеження хворих).

АНОТАЦІЯ

Снісар Л.М. Клінічна, лабораторна і морфологічна характеристики та лікування хворих на мезангіопроліферативний гломерулонефрит з нефротичним синдромом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.37. - нефрологія. - ДУ „Інститут нефрології АМН України”, Київ, 2009 р.

Дисертація присвячена вивченню клініко - лабораторної та морфологічної характеристик мезангіопроліферативного гломерулонефриту з нефротичним синдромом; підвищенню ефективності лікування хворих на мезангіопроліферативний гломерулонефрит з нефротичним синдромом на основі вивчення клініко-лабораторних та морфологічних характеристик хвороби.

При клініко-лабораторному та морфологічному співставленні відмічено чітке зростання рівнів систолічного артеріального тиску, діастолічного артеріального тиску, креатиніну сироватки крові, зменшення швидкості клубочкової фільтрації по мірі збільшення проявів екстракапілярних, тубуло-інтерстиціальних та фібропластичних змін. Відмічено наростання рівня протеїнурії зі збільшенням ступеня вираженості екстракапілярних та фібропластичних змін (для всіх випадків р < 0,05).

Прогнозопозитивними критеріями лікування хворих на мезангіопроліферативний гломерулонефрит з нефротичним синдромом є: відсутність артеріальної гіпертензії, порушення функції нирок, відсутній та слабкий ступінь екстракапілярних, тубуло-інтерстиціальних та фібропластичних змін, а також вік менше 40 років та жіноча стать.

Враховуючи частоту ремісій, частоту та структуру рецидивів, монотерапія преднізолоном не доцільна; методом вибору лікування хворих на мезангіопроліферативний гломерулонефрит з нефротичним синдромом є застосування пульсових доз циклофосфану у поєднанні з преднізолоном.

Ключові слова: мезангіопроліферативний гломерулонефрит, нефротичний синдром, преднізолон, циклофосфан, пульс-дози циклофосфану, екстракапілярні зміни, тубуло-інтерстиціальні зміни, фібропластичні зміни, клініко-морфологічні співставлення.

АННОТАЦИЯ

Снисарь Л.Н. Клиническая, лабораторная и морфологическая характе-ристики и лечение больных мезангиопролиферативным гломерулонефритом с нефротическим синдромом. - Рукопись.

Диссертация на соискание учлной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.37 - нефрология. - ГУ „Институт нефрологии АМН Украины”, Киев, 2009 г.

Диссертация посвящена изучению клинико - лабораторной и морфологической характеристик мезангиопролиферативного гломерулонефрита с нефротическим синдромом; повышению эффективности лечения больных мезангиопролиферативным гломерулонефритом с нефротическим синдромом на основе изучения клинико - лабораторных и морфологических характеристик болезни.

Обследовано 90 пациентов с мезангиопролиферативным гломерулонефритом, нефротическим синдромом. Среди них 56 мужчин и 34 женщины.

У всех больных мезангиопролиферативным гломерулонефритом с нефротическим синдромом имели место тубуло-интерстициальные изменения разной степени выраженности; у 47,8 % определялась экстракапиллярные изменения; у 34,4 % определялись фибропластические изменения разной степени выраженности. Электронномикроскопические изменения характеризуются выявлением электронно-плотных депозитов у всех пациентов.

У 25,5 % пациентов с мезангиопролиферативным гломерулонефритом, нефротическим синдромом протеинурия превышала 8 г/сутки, у 74,5 % пациентов протеинурия была от 4 до 8 г/ сутки. У 82,2 % наблюдалась стойкая артериальная гипертензия, у 15,6 % из них имело место нарушение функции почек.

При клинико-морфологическом сопоставлении отмечается четкий рост уровней систолического артериального давления, диастолического артериального давления, креатинина сыворотки крови, снижение скорости клубочковой фильтрации по мере увеличения проявлений экстракапиллярных, тубуло-интерстициальных и фибропластических изменений. Отмечено нарастание уровня протеинурии с увеличением степени выраженности экстракапиллярных и фибропластических изменений (для всех случаев р < 0,05).

Назначение преднизолона сопровождалось развитием полной клинико-лабораторной ремиссии в 10,4 ± 3,0 % и частичной клинико-лабораторной ремиссии у 18,8 ± 3,9 % больных.

Назначение циклофосфана + преднизолон не приводило к развитию полной клинико-лабораторной ремиссии; частичная клинико-лабораторная ремиссия была достигнута только в 25,8 ± 4,3 % случаев; лечение было неэффективно в 74,2 % случаев.

Назначение пульс-доз циклофосфана сопровождалось развитием полной клинико-лабораторной ремиссии у 16,7 ± 3,7 % и частичной клинико-лабораторной ремиссии у 23,3 ± 4,2 % больных.

Частота ранних и поздних рецидивов при использовании преднизолона: в 33,3 % случаев рецидив развивался на фоне отмены препарата - ранний рецидив; в 9,1 ± 2,0 % - после отмены препаратов (поздний); при использовании циклофосфана + преднизолон: в 34,2 ± 3,4 % случаях развились поздние рецидивы; при использовании пульс-доз циклофосфана: 23,3 ± 3,2 % случаев характеризовались поздним рецидивированием нефротического синдрома. Прогнозпозитивными критериями лечения больных мезангиопролиферативным гломерулонефритом с нефротическим синдромом являются: отсутствие артериальной гипертензии, нарушения функции почек, слабая степень екстракапиллярных, тубуло-интерстициальных и фибропластических изменений, а также возраст меньше 40 лет и женский пол.

Учитывая частоту ремиссий, частоту и структуру рецидивов, монотерапия преднизолоном не целесообразна; методом выбора лечения больных мезангиопролиферативным гломерулонефритом с нефротическим синдромом является применение пульсовых доз циклофосфана с преднизолоном.

Ключевые слова: мезангиопролиферативный гломерулонефрит, нефротический синдром, преднизолон, циклофосфан, пульс-дозы циклофосфана, экстракапиллярные изменения, тубуло-интерстициальные изменения, фибропластические изменения, клинико-морфологические сопоставления.

SUMMARY

Snisar L.M. Clinical, laboratoryal and morphological characteristic and the treatment of mesangioproliferative glomerulonephritis with nephrotic syndrome. - The manuscript.

The dissertation for a degree of a candidate of Medical Sciencе in speciality 14.01.37 - nephrology. - State Institution «Institute of Nephrology AMS of Ukraine», Kyiv, 2009.

The dissertation is devoted to studying clinico-morphological characteristics mesangioproliferative glomerulonephritis with nephrotic syndrome to increase the effесtireness the treatment patients with mesangioproliferative glomerulonephritis with nephrotic syndrome on the basis to studying of clinico-morphological characteristics of illness. By clinico-morphological comparison precise growth of levels the systolic blood pressure, dyastolic blood pressure, creatinine of blood, reduction glomerular filtration rate is marked in process of increase of manifestation of extracapillar changes, tubulo-interstitial changes and fibroplastic changes. The increase of proteinuria level with increase in a degree expressivenesses extracapillar proliferation that fibroplastic changes (for all cases р < 0,05) is marked. The prognosonegative criteria of treatment of patients with mesangioproliferative glomerulonephritis with nephrotic syndrome is: proof arterial hypertension, disturbances of function of kidneys, moderate and expressed degree extracapillar changes, tubulo-interstitial changes and fibroplastic changes, and also the age is more than 40 years and a male. Use of monotherapy prednisone for treatment of patients with mesangioproliferative glomerulonephritis with nephrotic syndrome not expediently; it is necessary to apply together prednisone and cyclophosphanum. Therapy of a choice is pulse - therapy cyclophosphanum.

Key words: mesangioproliferative glomerulonephritis, nephrotic syndrome, prednisone, cyclophosphanum, pulse - therapy of cyclophosphanum, extracapillar changes, tubulo-interstitial changes that fibroplastic changes, clinico -morphological comparisons.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

АТ - артеріальний тиск

ДАТ - діастолічний артеріальний тиск

ЕКЗ - екстракапілярні зміни

МезПГН - мезангіопроліферативний гломерулонефрит

НС - нефротичний синдром

ПКЛР - повна клініко-лабораторна ремісія

Пр - преднізолон

САТ - систолічний артеріальний тиск

ТІЗ - тубуло-інтерстиціальні зміни

ФПЗ - фібропластичні зміни

ЧКЛР - часткова клініко-лабораторна ремісія

ЦФ - циклофосфан

ШКФ - швидкість клубочкової фільтрації

ХГН - хронічний гломерулонефрит

Размещено на Allbest.ur

...