Ефективність застосування небівололу при гострому інфаркті міокарда з елевацією сегмента ST

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Ефективність застосування небівололу при гострому інфаркті міокарда з елевацією сегмента ST

Нечай О.В.

14.01.11 - кардіологія

Львів - 2009

Вступ

Актуальність теми. Незважаючи на заходи, спрямовані на первинну та вторинну профілактику інфаркту міокарда (ІМ), впровадження передових медикаментозних та інвазивних методів лікування, в Україні показник смертності від ішемічної хвороби серця, зокрема гострого ІМ, залишається одним з найвищих серед країн Європи (В.М. Коваленко, 2008).

Результати експериментальних і клінічних досліджень останніх років підтвердили концепцію про важливий причинно-наслідковий зв'язок між виникненням і перебігом гострого ІМ та функціональним станом ендотелію. Зменшення проявів ендотеліальної дисфункції (ЕД) та системного запалення під впливом лікування є позитивною прогностичною ознакою перебігу гострого ІМ (О.Я. Бабак, 2004; Д.С. Новикова, 2004).

Іншим фактором, який може вплинути на перебіг захворювання, є стан електричної стабільності міокарда, що асоціює із виникненням життєво небезпечних шлуночкових аритмій. Нормалізація процесів де- і реполяризації міокарда є ознакою сприятливого перебігу гострого ІМ (А.В. Шумаков, 2007; J.E. Moller, 2002).

Перебіг гострого ІМ супроводжується дисбалансом симпатичних та парасимпатичних впливів на серцево-судинну систему. Аналіз вегетативної регуляції серцевої діяльності в цій ситуації є важливим як для прогнозування перебігу ІМ, так і для правильного підбору медикаментозних середників (У.П. Черняга-Ройко, 2005; S. Hussain, 2003; M. Sosnowski, 2002).

Прогноз хворих на гострий ІМ великою мірою залежить від своєчасного початку лікування та його адекватної корекції протягом перебування в стаціонарі. Особливо важливим це є у випадку гострого ІМ з елевацією сегмента ST (ГІМЕST). Тому запровадження методів оцінки ризику смерті, які були б доступними в повсякденній клінічній практиці та надавали б можливість виділити групи хворих як високого, так і низького ризику вже з перших діб захворювання, є досить актуальним. Оцінка найближчого та віддаленого прогнозу перебігу гострого ІМ допомагає визначити індивідуальну тактику ведення хворого та застосувати найбільш раціональні схеми лікування (В.М. Корнацький, 2004).

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2003, 2008 рр.), в-адреноблокатори слід застосовувати у всіх хворих на гострий ІМ, за умови відсутності абсолютних протипоказів. У плацебо контрольованих дослідженнях позитивний результат доведено для пропранололу, метопрололу, атенололу та карведилолу (J. Lopez-Sendon, 2004).

Проте високі показники смертності та втрати працездатності внаслідок ГІМЕST зумовлюють актуальність та необхідність подальшого вдосконалення методів лікування, порівняльної оцінки в-адреноблокаторів із різними фармакологічними властивостями, співставлення їх клінічної ефективності, впливу на показники інтервалу QT, ЕД, системне запалення і варіабельність ритму серця (ВРС), корекція яких вважається показником адекватності лікування серцево-судинних захворювань (О.М. Пархоменко, 2008).

Залишається недостатньо вивченим питання, чи призначення небівололу, який має найбільшу в1-селективність та володіє додатковою вазодилятуючою дією, матиме переваги перед іншими в-адреноблокаторами у хворих на ГІМЕST (А.Н. Соловьян, 2007; L. Stoleru, 2003).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота є фрагментом фундаментального дослідження Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького "Гібернація міокарда при артеріальній гіпертензії і гострому інфаркті міокарда - як предиктор дисфункції лівого шлуночка, апоптозу кардіоміоцитів та розвитку серцевої недостатності" (2008-2010 рр., № держреєстрації 0108U001153).

Мета дослідження. Покращити ефективність лікування хворих на ГІМЕST на основі вивчення впливу небівололу на клінічний перебіг хвороби, показники функції ендотелію і системного запалення, гомогенність процесів де- і реполяризації міокарда та ВРС.

Завдання дослідження

1. Дослідити вплив небівололу на клінічний перебіг ГІМЕST, оцінити його переносимість.

2. З'ясувати вплив ЕД та системного запалення на перебіг ГІМЕST і встановити можливість їх корекції небівололом.

3. Встановити роль порушень процесів де- і реполяризації у хворих на ГІМЕST та ефективність їх усунення небівололом.

4. Дослідити зміни ВРС у хворих на ГІМЕST та можливість їх корекції комплексним лікуванням з використанням небівололу.

5. На основі визначення клінічної ефективності небівололу та його впливу на вираженість ЕД і системного запалення, ВРС, гомогенність електричних процесів у міокарді хворих на ГІМЕST опрацювати рекомендації з його застосування у цих хворих.

Об'єкт дослідження. ГІМЕST, вплив в-адреноблокаторів на клінічний перебіг ГІМЕST, показники ЕД, системного запалення, інтервалу QT, ВРС.

Предмет дослідження. Клінічний стан, показники функції лівого шлуночка, показники електрокардіограми (ЕКГ), результати Холтерівського моніторування (ХМ) ЕКГ, маркери ЕД та системного запалення, клінічний перебіг ГІМ, прогноз захворювання та ефективність небівололу.

Методи дослідження. Клінічні (скарги, анамнез захворювання та життя, об'єктивне обстеження); лабораторні - загальноклінічні, біохімічні (визначення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), ендотеліну-1 (Е-1), інтерлейкіну-6 (ІЛ-6), фактора некрозу пухлин-б (ФНП-б) в плазмі крові та С-реактивного протеїну (СРП) в сироватці крові); функціональні методи дослідження (приліжкове моніторування ЕКГ, серійна ЕКГ в 12 відведеннях, ХМ ЕКГ, двомірна ехокардіографія (ЕхоКГ), доплерехокардіографія); статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Встановлено, що виражені порушення ЕД, наявність системного запалення, розлади процесів де- і реполяризації міокарда та ВРС на момент поступлення в стаціонар і сповільнена їх нормалізація асоціюють з ускладненим перебігом ГІМЕST.

Пороговими точками, визначеними як предиктори ускладненого перебігу ГІМЕST, є показники Е-1 ? 1,6 нг/мл, цГМФ ? 30,0 пмоль/мл, ФНП-б ? 20 пг/мл, ІЛ-6 ? 12 пг/мл, СРП ? 18 мг/л, dQT ? 55 мс, QTс > 0,52 с, dQTc > 0,04 с, середня частота серцевих скорочень (ЧСС) за добу ? 80 уд/хв., максимальна ЧСС за добу ? 100 уд/хв., середня ЧСС в активний період доби ? 80 уд/хв., максимальна ЧСС в активний період доби ? 110 уд/хв., середня ЧСС в пасивний період доби ? 70 уд/хв. - в першу добу ГІМЕST.

Встановлено, що застосування небівололу у хворих на ГІМЕST ефективніше від використання метопрололу при передній локалізації ІМ, у пацієнтів з невідкритою інфаркт-залежною коронарною артерією, фракцією викиду (ФВ) < 40,0% протягом перших 3-х днів захворювання і гострою лівошлуночковою недостатністю (ГЛШН) І класу при поступленні. При застосуванні небівололу рідше виникає ускладнений перебіг захворювання, зокрема систолічна дисфункція лівого шлуночка (ЛШ) і шлуночкова екстрасистолія вище ІІ класу за В. Lown, легше контролюється ЧСС, частіше можна досягти терапевтичної дози препарату вже на стаціонарному етапі лікування.

З'ясовано, що небіволол ефективніше, ніж метопролол, коригує показники функції ендотелію, системного запалення, ВРС та процеси де- і реполяризації міокарда.

Практичне значення отриманих результатів. Опрацьовано та впроваджено в практичну охорону здоров'я спосіб лікування хворих на ГІМЕST за допомогою препарату небівололу. Модифіковано та вдосконалено алгоритм обстеження хворих на ГІМЕST шляхом визначення показників інтервалу QT, ВРС, маркерів ЕД і системного запалення з метою прогнозування перебігу захворювання та оцінки ефективності лікування.

Результати роботи впроваджені в діагностично-лікувальний процес інфарктного відділення Львівського обласного клінічного лікувально-діагностичного кардіологічного центру, Львівської міської клінічної лікарні №8, Перемишлянської центральної районної лікарні, використовуються у навчальному процесі кафедри внутрішньої медицини № 1 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького. Отримано 2 патенти на корисну модель (№ 40532 і № 40533).

Особистий внесок здобувача. Науковий матеріал і фактичні результати роботи становлять особистий внесок здобувача у розробку дослідженої теми. Автор самостійно виконала патентно-інформаційний пошук та аналіз літератури за темою дисертації, здійснила відбір та клініко-інструментальне обстеження пацієнтів, створила базу даних і виконала статистичну обробку, підготувала для публікації наукові матеріали. Текст дисертаційної роботи та автореферат написані особисто здобувачем. Дисертант не використовувала ідей та розробок співавторів публікацій.

Апробація результатів дослідження. Результати дисертаційної роботи доповідалися та обговорювалися на VIII національному конгресі кардіологів України (Київ, 2007); Першій медичній науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні питання внутрішньої медицини: міжфахова інтеграція" (Львів, 2008) і ІХ Національному конгресі кардіологів України (Київ, 2008). Апробація дисертації проведена на засіданні кафедри внутрішньої медицини № 1 Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького (протокол № 11 від 5.05.2009 р.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 12 наукових праць, із них 4 - статті у виданнях, рекомендованих ВАК України для публікації результатів дисертаційних робіт, 2 - оглядові статті і 4 - тези доповідей у матеріалах наукових конгресів і конференцій. За результатами дисертаційної роботи отримано 2 патенти на корисну модель.

Структура дисертації.

Дисертація викладена на 209 сторінках друкованого тексту (з яких 147 сторінок займає основний зміст), складається зі списку умовних скорочень, вступу, огляду літератури, характеристики матеріалу та методів дослідження, 4 розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, додатків і списку використаних джерел (91 кирилицею та 108 латиницею). Текст ілюстрований 55 таблицями та одним рисунком.

1. Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Робота грунтується на результатах аналізу клініко-лабораторно-інструментального обстеження 116 чоловіків віком 30-59 років (середній вік 52,06±0,74) з першим ГІМЕST, від початку виникнення якого пройшло не більше 24 годин, які перебували на стаціонарному лікуванні в інфарктному відділенні регіональної кардіологічної клініки впродовж 2006-2008 років. У дослідження не включено хворих з вторинною артеріальною гіпертензією, вадами серця, важкою нирковою недостатністю (креатинін сироватки > 200 мкмоль/л), цукровим діабетом, онкологічними захворюваннями, системними захворюваннями сполучної тканини, гострими запальними захворюваннями та хронічними в стадії загострення, важкими хронічними захворюваннями, повторним ІМ, ГЛШН ІІІ-ІV класу за Т. Killip та пацієнтів, які померли протягом 24 годин після поступлення в стаціонар.

Діагноз ГІМЕST встановлювали на підставі клінічних, лабораторних та електрокардіографічних критеріїв, згідно з рекомендаціями Комітету експертів ВООЗ та Європейського товариства кардіологів.

Усім пацієнтам призначали базове патогенетичне лікування: нітрати, гепарин (в тому числі низькомолекулярний), антиагреганти (аспірин і/або клопідогрель), статини, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, поляризуючі суміші. За наявності показів та відсутності протипоказів проводили фармакологічну реперфузію стрептокіназою або тканинним активатором плазміногену згідно із загальноприйнятою методикою.

Методом випадкової вибірки хворих було розподілено на дві групи. У першу групу увійшло 47 пацієнтів (середній вік 50,47±1,34 років), які в складі загальноприйнятої терапії отримували небіволол у дозі 2,5-10 мг/добу (в середньому 4,73±0,35 мг/добу), у другу - пацієнти віком 52,45±1,14 років (n=47), які отримували метопролол у дозі 25,0-200,0 мг/добу за два прийоми (середня доза 45,75±3,55 мг/добу).

Кожному пацієнту проводили титрування дози в-адреноблокатора в залежності від скарг, ЧСС, артеріального тиску, тривалості інтервалу PQ та комплексу QRS за ЕКГ до досягнення максимальної дози, яка добре переносилася, або дози 10 мг/добу для небівололу та 200 мг/добу для метопрололу. Початкова доза була 1,25 мг один раз на добу для небівололу та 6,25 мг двічі на добу для метопрололу (з перших годин госпіталізації).

Третя група - пацієнти віком 53,4±1,44 років (n=22), які у зв'язку з протипоказами не приймали в-адреноблокаторів: у 12 із них діагностовано AV-блокаду різного ступеня, а у 10 - ЧСС ? 60 уд/хв. За віком групи вірогідно не відрізнялися.

Для аналізу впливу в-адреноблокаторів, залежно від локалізації ГІМЕST, відкриття інфаркт-залежної коронарної артерії, ФВ ЛШ, віку хворих і класу ГЛШН за Т. Killip групи хворих розподілили на підгрупи відповідно: із задньо-нижньою локалізацією ІМ та ІМ по передній стінці ЛШ, пацієнти з реперфузією та хворі без відкриття інфаркт-залежної коронарної артерії, хворі з ФВ<40,0% та пацієнти із ФВ?40,0% в перші 3 дні захворювання, хворі віком 30-44 роки та у віці 45-59 років, пацієнти з ГЛШН І класу та ГЛШН ІІ класу.

Нормативні значення досліджуваних показників ЕД, системного запалення, інтервалу QT і ВРС отримано в результаті обстеження здорових волонтерів - 20 чоловіків віком 30-59 років (середній вік 50,06±0,74) без ознак ішемічної хвороби серця згідно з результатами велоергометрії.

Від усіх пацієнтів отримано інформовану згоду на участь у дослідженні.

Під час первинного огляду (при поступленні в стаціонар) хворим проводили загальноклінічне та лабораторне обстеження, що включало загальний аналіз крові та визначення загальноприйнятих біохімічних показників.

Забір крові для дослідження показників функції ендотелію та системного запалення здійснювався через 5-10 хвилин після поступлення та напередодні виписки із стаціонару (17-19 доба ГІМЕST). Визначали рівень цГМФ, Е-1, ІЛ-6, ФНП-б в плазмі крові та СРП у сироватці. Дослідження проводили імуноферментним методом (ELISA) з використанням наборів реактивів DRG (США).

Для оцінки дисперсії інтервалу QT (dQT), коригованого інтервалу QT (QTc) та дисперсії коригованого інтервалу QT (dQTc) використовували реєстрацію ЕКГ у спокої в 12 загальноприйнятих відведеннях на апараті INNOMED Heart Screen. Швидкість запису становила 50 мм/с, підсилення 1 мВ = 10 мм. Реєстрацію ЕКГ проводили до та через 2 години після першого приймання в-адреноблокаторів, зміни їх дози та напередодні виписки зі стаціонару (17-19 доба ГІМЕST).

Інтервал QT вимірювали від початку зубця Q до закінчення зубця T. Визначення інтервалу QT виконували не менше ніж у трьох послідовних шлуночкових комплексах з наступним обчисленням середнього арифметичного. dQT розраховували як різницю між максимальним і мінімальним значеннями інтервалу QT у 12 відведеннях. QTc розраховували за формулою H. Bazett: QTc = QT/vR-R. Дисперсію QTс розраховували як різницю між максимальним і мінімальним значеннями QTс у 12 відведеннях.

Аритмії діагностували методом приліжкового моніторування ЕКГ, серійного запису та реєстрації ЕКГ та ХМ ЕКГ. Для проведення ХМ ЕКГ з визначенням основних показників ВРС використовували прилад DiaCard II, SOLVAIG (Україна). ХМ ЕКГ здійснювали на 3-5 добу від початку захворювання та при виписці зі стаціонару (17-19 добу ГІМЕST) впродовж 24 годин у трьох модифікованих біполярних відведеннях (CS1, CS3, CM5). Визначали мінімальну, максимальну і середню ЧСС за добу, а також в активний і пасивний періоди доби; кількість шлуночкових екстрасистол та їх клас за класифікацією В. Lown, наявність епізодів нестійкої шлуночкової тахікардії; наявність, кількість і загальну тривалість епізодів ішемії, а також максимальний рівень депресії сегмента SТ. Проводилося визначення показників ВРС: SDNNi - середнє значення всіх п'ятихвилинних стандартних відхилень NN-інтервалів; RMSSD - стандартне (середньоквадратичне) відхилення різниці послідовних інтервалів NN; pNN50 - відсоток послідовних пар інтервалів NN, отриманих за весь період запису, різниця між якими перевищувала 50 мс; LF - показник низькочастотного компонента спектру коливань; НF - високочастотний компонент спектру коливань; VLF - компонент спектру коливань дуже низької частоти та LF/НF - симпатовагальний індекс.

ЕхоКГ проводили на 1-2 день від початку захворювання та напередодні виписки зі стаціонару (17-19 доба ГІМЕST). За загальноприйнятою методикою в В-режимі визначали розміри камер серця під час діастоли, товщину міжшлуночкової перегородки та задньої стінки ЛШ. Розраховували кінцевий систолічний (КСО), кінцевий діастолічний (КДО) та ударний об'єми лівого шлуночка за методом Simpson, вираховували індекси цих показників (показник/площа поверхні тіла). ФВ ЛШ визначали за формулою ФВ=(КДО-КСО)/КДО, діастолічну функцію ЛШ - за допомогою співвідношення максимальної швидкості кровотоку в фазу раннього наповнення ЛШ та у систолу лівого передсердя (Е/А, ум.од.).

Статистичну обробку матеріалу виконали за допомогою пакета прикладних програм STATISTICA for Windows 5.0 (StatSoft, USA). Оскільки групи були різні за чисельністю і розподіл більшості параметричних показників у них не відповідав закону нормальності (перевірку на нормальність виконували з допомогою критерію Шапіро-Вілкса), то їх порівнювали за допомогою непараметричного критерію Манн-Уітні. Для параметричних змінних із нормальним розподілом вірогідність різниці між середніми величинами у вибірках визначали за допомогою параметричного тесту Ст'юдента для залежних (порівняння показників до та після лікування) та незалежних змінних (порівняння показників між групами). Для порівняння якісних характеристик (таблиці частот) застосовували точний критерій Фішера у випадку таблиць 2x2 і критерій ч2 у випадку більших таблиць. Для вивчення інформативності окремих показників і визначення їх порогових значень застосували послідовний аналіз Вальда. Проводили визначення показників відношення шансів та 95,0% довірчого інтервалу.

Результати дослідження та їх обговорення.

Виконуючи перше завдання, ми вивчали вплив небівололу на клінічний перебіг ГІМЕST, частоту виникнення ускладнень та його переносимість. Оцінивши антиангінальну та антигіпертензивну дію небівололу, його вплив на толерантність до фізичного навантаження та діастолічну функцію ЛШ у хворих на ГІМЕST, прийшли до висновку, що небіволол не поступається метопрололу. Проте виявлено більш виражений антиаритмічний ефект небівололу. Частота виникнення шлуночкових порушень ритму вище ІІ класу за В. Lown у перші дні ГІМЕST між групами вірогідно не відрізнялася, на 3-5 добу захворювання частота виникнення зазначеного ускладнення у 1-й групі (9 із 47 пацієнтів - 19,15%) була вірогідно нижчою, ніж у 2-й (18 із 47 хворих - 38,30%) та 3-й (10 з 22 пацієнтів - 45,45%) групах (р<0,05). На 17-19 добу ГІМЕST частота виникнення шлуночкових порушень ритму зменшилась у групах, які приймали в-адреноблокатори, а в 3-й групі, навпаки, зросла. У пацієнтів, лікованих небівололом, шлуночкові порушення ритму на 17-19 добу захворювання спостерігалися вірогідно рідше, ніж у групі лікованих метопрололом та в пацієнтів, які не отримували в-адреноблокаторів (р<0,05).

Аналізуючи вплив небівололу на систолічну функцію ЛШ, встановлено, що небіволол має перевагу над метопрололом уже на стаціонарному етапі лікування ГІМЕST (на 17-19 добу ІМ систолічну дисфункцію ЛШ виявлено у 12 (25,53%) пацієнтів 1-ї групи та у 23 (48,93%) хворих 2-ї групи (р<0,05), хоча в перші дні захворювання групи не відрізнялись за частотою її виявлення).

Ускладнення перебігу ГІМЕST у вигляді раннього післяінфарктного ремоделювання, систолічної дисфункції ЛШ, ранньої післяінфарктної ішемії та шлуночкових порушень ритму реєструвались вірогідно (р<0,05) рідше в групі лікованих небівололом (23 з 47 пацієнтів (48,93%)), у порівнянні з групою, яка приймала метопролол (35 з 47 хворих (74,47%)). Аналізуючи детальніше, з урахуванням локалізації ГІМЕST, віку хворих, досягнення реперфузії, ФВ ЛШ в перші 3 дні ІМ та початкового класу ГЛШН за Т. Killip, було встановлено, що вірогідною (р<0,05) була різниця між групами лише у пацієнтів з локалізацією ІМ по передній стінці ЛШ (15 із 29 (51,7%) пацієнтів 1-ї групи і 24 з 28 (82,8%) хворих 2-ї групи), неефективною реперфузією (відповідно 14 з 23 (60,9%) і 22 з 24 (91,7%)), ФВ<40,0% у перші 3 дні захворювання (відповідно 15 з 21 (71,4 %) хворих 1-ї групи і 23 з 24 (95,8%) пацієнтів 2-ї групи) і ГЛШН І класу на момент поступлення в стаціонар (15 з 39 (38,5%) і 26 з 38 (65,5%) відповідно).

Встановлено, що небіволол не призводить до подовження інтервалу PQ та розширення комплексу QRS у хворих на ГІМЕST (р>0,05). Негативної динаміки показників, які характеризують функцію печінки, нирок, системи кровотворення, рівня глюкози та ліпідів у крові пацієнтів, які отримували небіволол та метопролол, не виявлено.

Метопролол, порівняно з еквівалентною дозою небівололу, володіє більш вираженою гіпотензивною дією, що не дозволило у хворих на ГІМЕST, особливо із ФВ<40,0%, досягти його терапевтичної дози. Встановлено, що при стаціонарному лікуванні терапевтична доза небівололу досягається частіше, ніж метопрололу (відповідно у 32 із 47 (68,09%) та в 17 із 47 (36,17%) пацієнтів (р<0,05)). У хворих, лікованих небівололом, вдається досягти кращого контролю за ЧСС. Так, у пацієнтів, які приймали небіволол, середня та максимальна ЧСС як у активний період доби, так і впродовж усього періоду моніторування були вірогідно нижчими (р<0,05), ніж у пацієнтів, лікованих метопрололом. Визначено порогові значення та інформативність окремих показників ЧСС, трактованих як предиктори ускладненого перебігу ГІМЕST (табл. 1).

Таблиця 1 Порогові показники частоти серцевих скорочень на 3-5 добу гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST та вірогідність шансів виникнення ускладненого перебігу захворювання

Виявлено, що у хворих на ГІМЕST небіволол за переносимістю не поступається метопрололу.

Виконуючи друге завдання, ми вивчали прогностичне значення ЕД і системного запалення у хворих на ГІМЕST та їх корекцію небівололом. Виявлено, що в пацієнтів із раннім ремоделюванням і з систолічною дисфункцією ЛШ показники ЕД та системного запалення (Е-1, цГМФ, ФНП-б, ІЛ-6 та СРП) є вірогідно вищі при поступленні в стаціонар (р<0,05) і повільніше нормалізуються під впливом лікування (р<0,05), ніж у пацієнтів без вказаних ускладнень. Виявлено кореляцію між ФВ ЛШ напередодні виписки із стаціонару і показниками ЕД та системного запалення в першу добу ГІМЕST: Е-1 (r=-0,53), цГМФ (r=0,51), ІЛ-6 (r=-0,48), ФНП-б (r=-0,56), СРП (r=-0,52). Кореляцію виявлено також між значенням Е/А напередодні виписки із стаціонару та показниками Е-1 (r=-0,51), цГМФ (r=0,47) в першу добу захворювання.

Встановлено, що рання післяінфарктна ішемія та шлуночкові порушення ритму виникають у пацієнтів, у яких під впливом лікування показники ЕД та системного запалення нормалізуються повільніше (р<0,05). Виражена ЕД при поступленні в стаціонар і сповільнена нормалізація маркерів функції ендотелію та показників системного запалення у хворих на ГІМЕST асоціюють з ускладненим перебігом захворювання. Визначено порогові значення та інформативність показників ЕД і системного запалення, трактованих як предиктори виникнення ускладненого перебігу ГІМЕST (табл. 2).

Таблиця 2 Порогові показники ендотеліальної дисфункції та системного запалення в першу добу гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST та вірогідність шансів виникнення ускладненого перебігу захворювання

Встановлено, що лікування із застосуванням небівололу, на відміну від використання метопрололу, оптимізує співвідношення між вазоконстрикторними та вазорелаксуючими факторами ендотелію у хворих на ГІМЕST, має більш виражений вплив на динаміку показників системного запалення (табл. 3).

Таблиця 3 Динаміка показників ендотеліальної дисфункції та системного запалення у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST, залежно від вибору в-адреноблокатора

Примітки:

1. * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001, у порівнянні з нормальними показниками;

2. ? - р<0,05; ?? - р<0,01; ??? - р<0,001, у порівнянні з показниками до лікування;

3. ¦ - р<0,05; ¦¦ - р<0,01; ¦¦¦ - р<0,001, у порівнянні з показниками хворих, лікованих небівололом;

4. 1 - показник при поступленні в стаціонар; 2 - показник на 17-19 добу ГІМЕST

Аналізували вплив небівололу на показники ЕД та системного запалення, в залежності від локалізації ГІМЕST, віку хворих, класу ГЛШН за Т. Killip, ФВ ЛШ та відкриття інфаркт-залежної коронарної артерії. Встановлено, що застосування небівололу, на відміну від використання метопрололу, вірогідно покращує функцію ендотелію у хворих на ГІМЕST. Особливо виражений ефект небівололу на показники ЕД і системного запалення, порівняно з метопрололом, спостерігається у пацієнтів з ГЛШН І класу за Т. Killip (Е-1 і цГМФ, р<0,001; ФНП-б і СРП, р<0,01; ІЛ-6, р<0,05) та ФВ<40,0% (Е-1 і цГМФ, р<0,001), а також у хворих без реперфузії (Е-1 і цГМФ, р<0,01). Виявлено, що коригуючий вплив небівололу на показники ЕД та системного запалення не залежить від дози препарату і проявляється навіть при прийманні 2,5 мг небівололу.

Виконуючи третє завдання, вивчали прогностичне значення порушення процесів де- і реполяризації у хворих на ГІМЕST та ефективність їх корекції небівололом. Виявлено, що в пацієнтів з раннім ремоделюванням ЛШ, систолічною дисфункцією ЛШ та ранньою післяінфарктною ішемією показники dQT, QTс і dQTс є вірогідно вищі (р<0,001) при поступленні в стаціонар і повільніше нормалізуються під впливом лікування, ніж у пацієнтів без зазначених ускладнень. Встановлено, що шлуночкові порушення ритму виникають у пацієнтів, у яких під впливом лікування не вдається нормалізувати показники інтервалу QT або вони нормалізуються повільніше. Таким чином, встановлено, що в пацієнтів з ускладненим перебігом захворювання показники інтервалу QT є вірогідно вищими при поступленні в стаціонар і повільніше нормалізуються під впливом лікування: dQT (р<0,01), QTc (р<0,001) та dQTc (р<0,001), порівняно з такими у пацієнтів без ускладненого перебігу. Визначено порогові значення та інформативність показників інтервалу QT, трактованих як предиктори виникнення ускладненого перебігу ГІМЕST (табл. 4).

Таблиця 4 Порогові показники інтервалу QT в першу добу гострого інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST та вірогідність шансів виникнення ускладненого перебігу захворювання

Виявлено позитивний вплив як небівололу, так і метопрололу на процеси де- і реполяризації міокарда за показниками інтервалу QT (табл. 5).

Проаналізовано вплив в-адреноблокаторів на процеси де- і реполяризації залежно від локалізації ГІМЕST, ФВ ЛШ, класу ГЛШН, ефективності реперфузії та віку пацієнтів. Встановлено, що коригуючий вплив в-адреноблокаторів на електричну стабільність міокарда (за показниками інтервалу QT) проявляється незалежно від локалізації ГІМЕST, ефективності реперфузії, віку пацієнтів. Водночас, у пацієнтів з ФВ?40,0% та ГЛШН І класу, порівняно з показниками хворих з ФВ<40,0% та ГЛШН ІІ класу, динаміка показників інтервалу QT була вірогідно більшою (Д QTc і Д dQTc (р<0,05) у хворих, лікованих небівололом, та Д dQT і Д QTc (р<0,05) у групі лікованих метопрололом). Одночасно виявлена певна специфіка впливу в-адреноблокаторів на показники інтервалу QT - для небівололу характерні більш виражені коригуючі властивості, ніж для метопрололу. У хворих 45-59 років, з недосягненою реперфузією, з ФВ<40,0% та з ГЛШН І класу небіволол, порівняно з метопрололом, більш ефективно коригував показники dQT (р<0,01) і QTc (р<0,01). Встановлено, що зі збільшенням дози в-адреноблокаторів зростає і їх позитивний вплив на гомогенність електричних процесів у міокарді (р<0,05). Більш виражений ефект небівололу на показники інтервалу QT можна пояснити фармакологічними особливостями препарату та частішим досягненням його цільової дози.

Таблиця 5 Динаміка показників інтервалу QT у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST, залежно від вибору в-адреноблокатора

Примітки:

1. * - р<0,001, у порівнянні з нормальними показниками;

2. ? - р<0,05; ?? - р<0,001, у порівнянні з показниками до лікування;

3. ¦ - р<0,05; ¦¦ - р<0,001, у порівнянні з показниками хворих, лікованих небівололом;

4. 1 - показник інтервалу QT при поступленні; 2 - показник інтервалу QT на 17-19 добу ГІМЕST.

Виконуючи четверте завдання, ми вивчали прогностичне значення ВРС у хворих на ГІМЕST та можливість її корекції комплексним лікуванням з використанням небівололу. Більш виражені порушення ВРС спостерігали у пацієнтів з ускладненим перебігом ГІМЕST. Так, у пацієнтів з раннім післяінфарктним ремоделюванням ЛШ виявлено вірогідно нижчі значення часових показників ВРС, зокрема SDNNi, pNN50, LF і LF/НF, порівняно з пацієнтами без вказаного ускладнення, що спостерігалось як в активний, так і в пасивний періоди доби (р<0,001). Крім цього, динаміка зазначених показників впродовж стаціонарного лікування була вірогідно меншою (р<0,01) у пацієнтів із раннім післяінфарктним ремоделюванням ЛШ, ніж у хворих без зазначеного ускладнення. Зниження спектральних та часових показників ВРС уже з перших діб ГІМЕST спостерігалося у хворих з систолічною дисфункцією ЛШ, порівняно з пацієнтами зі збереженою систолічною функцією ЛШ - SDNNi, LF, LF/НF (р<0,001) та VLF, НF (р<0,01). Зазначена специфіка виявлена як в активний, так і в пасивний періоди доби. Окрім цього, виявлено сповільнену нормалізацію SDNNi, LF та LF/НF під впливом лікування у пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ (р<0,001). У пацієнтів з ранньою післяінфарктною ішемією в перші дні ГІМЕST показники ВРС не відрізнялись від таких у пацієнтів без зазначеного ускладнення. У цих хворих спостерігалося прогресування розладів ВРС впродовж стаціонарного етапу лікування, зокрема показники SDNNi (р<0,001) та VLF (р<0,05) напередодні виписки зі стаціонару були вірогідно нижчими протягом активного та пасивного періодів доби, а показники RMSSD та pNN 50 - протягом пасивного періоду (р<0,001), у порівнянні з пацієнтами без зазначеного ускладнення. Виявлено також сповільнену нормалізацію показників SDNNi (р<0,01) впродовж активного та пасивного періодів доби, VLF (р<0,05) - протягом активного та НF (р<0,05) - протягом пасивного періоду у пацієнтів з шлуночковими порушеннями ритму, хоча у перші дні ГІМЕST показники ВРС не відрізнялися від таких у хворих без зазначеного ускладнення. В цілому, у пацієнтів з ускладненим перебігом ГІМЕST спостерігалася сповільнена нормалізація показників SDNNi та LF під впливом лікування, порівняно з пацієнтами без ускладненого перебігу (р<0,05), хоча вихідні значення ВРС не відрізнялися у пацієнтів з ускладненнями ГІМЕST і без них.

Встановлено позитивний вплив в-адреноблокаторів на показники ВРС у хворих на ГІМЕST (табл. 6).

Аналізуючи вплив в-адреноблокаторів на показники ВРС залежно від локалізації ГІМЕST, ФВ ЛШ, класу ГЛШН, ефективності реперфузії та віку пацієнтів, встановлено, що небіволол ефективніше покращує показники ВРС у хворих, котрим не вдалось відкрити інфаркт-залежну коронарну артерію ((р<0,05) для Д SDNNi та Д HF, як в активний, так і в пасивний період доби), у хворих з ГЛШН І класу (Д SDNNi (р<0,01) в активний і пасивний період доби та Д HF (р<0,05) в активний період доби), незалежно від віку пацієнтів (Д SDNNi та Д HF (р<0,05) в активний період доби та Д SDNNi (р<0,05) у пасивний період доби). Перевагу небівололу, у порівнянні з метопрололом, щодо покращення ВРС виявлено у хворих з тяжчими порушеннями вегетативної регуляції серцевої діяльності, зокрема у пацієнтів з локалізацією ІМ по передній стінці ЛШ (Д SDNNi (р<0,01) як в активний, так і в пасивний періоди доби) та з ФВ<40,0% (Д SDNNi, Д HF та Д LF (р<0,05) в пасивний період доби). Аналізуючи вплив в-адреноблокаторів на показники вегетативної регуляції серцевої діяльності, ми прийшли до висновку, що їх оптимізуючий вплив на ВРС у хворих на ГІМЕST є дозозалежним - зі збільшенням дози в-адреноблокатора зростає ефективність корекції ВРС (р<0,05).

Виконуючи п'яте завдання, на основі визначення клінічної ефективності небівололу, його впливу на вираженість ЕД, системного запалення, ВРС, гомогенність електричних процесів міокарда у хворих на ГІМЕST розроблено рекомендації із застосування небівололу у цих хворих. Враховуючи коригуючий вплив небівололу на систолічну функцію ЛШ, вираженість системного запалення, ЕД, гомогенність електричних процесів у міокарді і ВРС, його виражений антиаритмічний ефект та добру переносимість при ранньому (з 1-ї доби) призначенні, небіволол можна застосовувати у хворих на ГІМЕST (за відсутності протипоказів) шляхом титрування дози з 1,25 до 10 мг на добу або до максимально переносимої дози.

За наявності предикторів ускладненого перебігу ГІМЕST, зокрема середньої ЧСС за добу ? 80 уд/хв., максимальної ЧСС за добу ? 100 уд/хв., середньої ЧСС в активний період доби ? 80 уд/хв., максимальної ЧСС в активний період доби ? 110 уд/хв., середньої ЧСС в пасивний період доби ? 70 уд/хв., Е-1 ? 1,6 нг/мл, цГМФ ? 30,0 пмоль/мл, ФНП-б ? 20 пг/мл, ІЛ-6 ? 12 пг/мл, СРП ? 18 мг/л, dQT ? 55 мс, QTс > 0,52 с, dQTc > 0,04 с небіволол має перевагу перед метопрололом. Перевагу небівололу перед метопрололом слід надавати у випадках лікування пацієнтів з ГІМЕST передньої локалізації, хворих з недосягненою реперфузією, ФВ<40,0% протягом перших 3-х діб захворювання та ГЛШН І класу при поступленні.

Отже, у хворих на ГІМЕST суттєво порушуються вегетативний тонус, процеси де- і реполяризації в міокарді, функція ендотелію, зростають показники системного запалення. Зазначені розлади більш виражені у пацієнтів з ускладненим перебігом захворювання. Лікування таких пацієнтів із включенням небівололу, у порівнянні з лікуванням із включенням метопрололу, більш виражено коригує вищезгадані показники.

ендотеліальний інфаркт міокард небіволол

Висновки

Дисертаційна робота містить нове вирішення актуального завдання кардіології - покращення ефективності лікування хворих на ГІМЕST через корекцію функції ендотелію, показників системного запалення, процесів де- і реполяризації міокарда та вегетативного тонусу, шляхом застосування в-адреноблокатора небівололу вже з 1-ї доби захворювання.

1. Небіволол є ефективним засобом лікування хворих на ГІМЕST, оскільки за антиангінальною дією, впливом на толерантність до фізичного навантаження і діастолічну функцію ЛШ та антигіпертензивним ефектом небіволол не поступається метопрололу. Небіволол перевищує метопролол за впливом на систолічну функцію ЛШ (р<0,05) та антиаритмічним ефектом (р<0,05). У хворих з ГІМЕST передньої локалізації, пацієнтів, у яких не досягнена реперфузія, з ФВ<40,0% протягом перших 3-х діб захворювання і ГЛШН І класу при поступленні, лікованих небівололом, ускладнений перебіг захворювання спостерігається рідше, ніж при застосуванні метопрололу (р<0,05). Небіволол добре переносять хворі на ГІМЕST.

2. Лікування із застосуванням небівололу, у порівнянні з метопрололом, оптимізує співвідношення між вазоконстрикторними та вазодилятуючими факторами ендотелію у хворих на ГІМЕST, має більш виражений вплив на динаміку показників системного запалення. Позитивний вплив небівололу на функцію ендотелію та динаміку показників запалення не залежить від дози препарату та проявляється навіть при прийманні 2,5 мг небівололу.

3. в-адреноблокатори покращують процеси де- і реполяризації міокарда за показниками інтервалу QT у хворих на ГІМЕST. Небіволол має перевагу над метопрололом у пацієнтів вікової групи 45-59 років, з недосягненою реперфузією, у хворих з ФВ<40,0% та пацієнтів із ГЛШН І класу. Зі збільшенням дози в-адреноблокаторів їх позитивний вплив на гомогенність електричних процесів у міокарді зростає.

4. в-адреноблокатори покращують показники ВРС у хворих на ГІМЕST уже на стаціонарному етапі лікування. Оптимізуючий вплив в-адреноблокаторів на показники ВРС у хворих на ГІМЕST є дозозалежним. Призначення небівололу, у порівнянні з метопрололом, дозволяє суттєво підвищити загальну потужність спектру та відкоригувати його частотні показники у пацієнтів з ГЛШН І класу, ФВ<40,0%, локалізацією ГІМЕST по передній стінці ЛШ та невідкритою інфаркт-залежною коронарною артерією.

5. Предикторами ускладненого перебігу ГІМЕST є середня ЧСС за добу ? 80 уд/хв., максимальна ЧСС за добу ? 100 уд/хв., середня ЧСС в активний період доби ? 80 уд/хв., максимальна ЧСС в активний період доби ? 110 уд/хв., середня ЧСС в пасивний період доби ? 70 уд/хв., Е-1 ? 1,6 нг/мл, цГМФ ? 30,0 пмоль/мл, ФНП-б ? 20 пг/мл, ІЛ-6 ? 12 пг/мл, СРП ? 18 мг/л, dQT ? 55 мс, QTс > 0,52 с, dQTc > 0,04с.

6. Клінічна ефективність небівололу та його коригуючий вплив на вираженість ЕД, системного запалення, ВРС і гомогенність електричних процесів у міокарді хворих на ГІМЕST дозволяють рекомендувати його для практичного застосування у таких хворих.

Практичні рекомендації

1. Застосування в клінічній практиці методу оцінки показників ЕД, системного запалення, інтервалу QT і ВРС є доцільним щодо прогнозування перебігу захворювання, визначення конкретних терапевтичних заходів та оцінки ефективності лікування.

2. Враховуючи більшу ефективність небівололу, порівняно з метопрололом, щодо впливу на систолічну функцію ЛШ, вираженість системного запалення, ЕД і гомогенність електричних процесів у міокарді, більш виражений антиаритмічний ефект у хворих на ГІМЕST, а також добру його переносимість при ранньому (з 1-ї доби) призначенні, доцільно ширше застосовувати цей в_адреноблокатор (за відсутності протипоказів) шляхом титрування дози від 1,25 до 10 мг на добу або до максимально переносимої дози.

3. Небіволол має переваги над метопрололом у хворих з переднім ГІМЕST, пацієнтів з невідкритою інфаркт-залежною коронарною артерією, ФВ<40,0% протягом перших 3-х днів ГІМЕST і ГЛШН І класу на момент поступлення.

4. Наявність у хворих на ГІМЕST в перші дні захворювання хоча б одного із таких значень показників, як середня ЧСС за добу ? 80 уд/хв., максимальна ЧСС за добу ? 100 уд/хв., середня ЧСС в активний період доби ? 80 уд/хв., максимальна ЧСС в активний період доби ? 110 уд/хв., середня ЧСС в пасивний період доби ? 70 уд/хв., Е-1 ? 1,6 нг/мл, цГМФ ? 30,0 пмоль/мл, ФНП-б ? 20 пг/мл, ІЛ-6 ? 12 пг/мл, СРП ? 18 мг/л, dQT ? 55 мс, QTс > 0,52 с, dQTc > 0,04 с, - слід розглядати як високий ризик ускладненого перебігу захворювання. Враховуючи здатність небівололу зменшувати частоту виникнення ускладненого перебігу ГІМЕST, цей в-адреноблокатор матиме перевагу в таких пацієнтів.

Список опублікованих робіт за темою дисертації

1. Вплив небівололу на варіабельність ритму серця у хворих з гострим інфарктом міокарда / О. О. Абрагамович, А. Ф. Файник, О. В. Нечай, У. П. Черняга-Ройко, М. О. Гарбар, О. А. Файник // Український кардіологічний журнал. - 2008. № 6. - С. 48-52. (Дисертант провела набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, аналіз та інтерпретацію одержаних результатів, підготувала статтю до друку).

2. Корекція дисфункції ендотелію небівололом у хворих на гострий інфаркт міокарда / О. В. Нечай, О. О. Абрагамович, А. Ф. Файник, В. Ю. Черкавський, М. С. Сороківський, О. А. Файник // Ліки України. - 2008. - № 9. - С. 74-77. (Дисертант провела набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, аналіз та інтерпретацію одержаних результатів, підготувала статтю до друку).

3. Переносимість та ефективність лікування небівололом хворих на гострий інфаркт міокарда / О. О. Абрагамович, А. Ф. Файник, С. С. Павлик, М. В. Перепелиця, М. С. Сороківський, О. В. Нечай, О. А. Файник // Ліки України. - 2008. - № 6. - С. 65-68. (Дисертант провела набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, аналіз та інтерпретацію одержаних результатів, підготувала статтю до друку).

4. Порівняльна характеристика динаміки показників інтервалу QT у хворих з гострим переднім Q інфарктом міокарда на фоні терапії небівололом та метопрололом / О. О. Абрагамович, А. Ф. Файник, О. В. Нечай, М. В. Перепелиця, М. І. Давимука, М. С. Сороківський, І. М. Березний // Acta medica Leopoliensia. - 2008. - XIV. - С. 33-36. (Дисертант провела набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, аналіз та інтерпретацію одержаних результатів, підготувала статтю до друку).

5. Застосування бета-адреноблокаторів у лікуванні хворих з гострим коронарним синдромом / О. О. Абрагамович, А. Ф. Файник, О. В. Нечай, М. В. Перепелиця, М. О. Гарбар, М. С. Сороківський, М. В. Черкавська, О. А. Файник // Український кардіологічний журнал. - 2008. - № 2. - С. 123-128. (Дисертант провела пошук та аналіз літературних джерел, підготувала статтю до друку).

6. Механізми розвитку дисфункції ендотелію та її роль у патогенезі ішемічної хвороби серця / О. О. Абрагамович, А. Ф. Файник, О. В. Нечай, М. О. Гарбар, М. В. Перепелиця, Г. В. Світлик, С. С. Павлик, О. М. Маслюк // Український кардіологічний журнал. - 2007. - № 4. - С. 81-87. (Дисертант провела пошук та аналіз літературних джерел, підготувала статтю до друку).

7. Пат. 40532 Україна, МПК А61К 31/00, А61Р 9/00. Спосіб корекції ендотеліальної дисфункції у хворих на гострий інфаркт міокарда / Нечай О. В., Абрагамович О. О., Файник А. Ф.; патентовласник Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького. - № u 200813921; заявл. 03.12.2008; опубл. 10.04.2009, Бюл. № 7. (Дисертант провела патентний пошук, здійснила відбір хворих, їх клініко-функціональне обстеження, аналіз та інтерпретацію одержаних результатів, оформила патент на корисну модель).

8. Пат. 40533 Україна, МПК А61К 31/045, А61К 31/13, А61К 31/35, А61Р 9/00. Спосіб лікування хворих на гострий інфаркт міокарда / Нечай О. В., Абрагамович О. О., Файник А. Ф.; патентовласник Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького. - № u 200813922; заявл. 03.12.2008; опубл. 10.04.2009, Бюл. № 7. (Дисертант провела патентний пошук, здійснила відбір хворих, їх клініко-функціональне обстеження, аналіз та інтерпретацію одержаних результатів, оформила патент на корисну модель).

9. Абрагамович О. О. Ефективність небівололу у лікуванні хворих на гострий інфаркт міокарда / О. О. Абрагамович, А. Ф. Файник, О. В. Нечай // Матеріали Першої медичної науково-практичної конференції із міжнародною участю "Актуальні питання внутрішньої медицини: міжфахова інтеграція" (Львів, 17-18 квітня 2008 р.). - Практична медицина. - 2008. - № 2 (том XIV). - С. 252-253. (Дисертант здійснила набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, аналіз та інтерпретацію одержаних результатів, підготувала тези до друку).

10. Вегетативное влияние на сердечный ритм при остром инфаркте миокарда с элевацией сегмента ST на фоне тромболитической терапии / Г. В. Свитлык, Р. Я. Дутка, М. О. Гарбар, О. В. Нечай, А. Ф. Файник, М. В. Перепелица // Объединенный Российский национальный конгресс кардиологов и конгресс кардиологов стран СНГ: тезисы доклада. - Москва, 2007. - С. 273-274. (Дисертант брала участь у відборі хворих та їх клініко-функціональному обстеженні).

11. Динаміка інтервалу QT у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST після тромболізису / О. О. Абрагамович, О. В. Нечай, А. Ф. Файник, М. В. Перепелиця, М. О. Гарбар, М. С. Сороківський // Матеріали ІХ Національного конгресу кардіологів України (Київ, 24-26 вересня 2008 р.). - Український кардіологічний журнал. - 2008. - № 2 (додаток). - C. 134. (Дисертант провела набір клінічного матеріалу, статистичну обробку, аналіз та інтерпретацію одержаних результатів, підготувала тези до друку).

12. Світлик Г. В. Диференційований підхід до застосування в-адреноблокаторів у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда / Г. В. Світлик, М. О. Гарбар, О. В. Нечай // Матеріали VIIІ Національного конгресу кардіологів України (Київ, 20-22 вересня 2007 р.). - Український кардіологічний журнал. - 2007. - № 5. - С. 161-162. (Дисертант брала участь у відборі хворих та їх клініко-функціональному обстеженні).

Размещено на Allbest.ru