Фармакологічні властивості нових похідних германієвих солей дифосфонових кислот з біолігандами

Додатково був проведений скринінг аналгезуючої та протизапальної активності синтезованих сполук. Було встановлено, що вони тою чи іншою мірою інгібували розвиток «оцтових корчів», причому найбільш виразну дію мали гермамід і гермакорд. На моделі карагенінового набряку, яка використовується для пошуку речовин, здатних інгібувати циклооксигеназу, протизапальну дію виявляв нікогерм. У гермакорду спостерігалася позитивна динаміка антиексудативної активності. На моделі зимозанового набряку, яка застосовується для вивчення інгібіторів ліпооксигеназного шляху, навпаки, встановлено, що найбільш перспективним потенційним протизапальним препаратом є гермамід. Незважаючи на те, що ці експерименти не належать до головної мети нашого дослідження, отримані дані, однак, можуть бути вельми корисними і цінними при медичному застосуванні цих БАР у подальшому, зокрема, при лікуванні хворих на гепатити, міокардити тощо.

Важливим було також встановлення особливостей фармакокінетичних параметрів розподілу та виведення похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів, у тому числі з метою підтвердження фармакодинамічної активності та з'ясування можливих небажаних ефектів. На підставі цього дослідження було продемонстровано ефективність запропонованих нами нових регресійних методів позамодельного аналізу параметрів розподілу та виведення нових БАР з організму. Порівняльний аналіз параметрів розподілу цих сполук в організмі щурів показав вірогідні відмінності їхнього розподілу між органами і тканинами. Для нікогерму характерна пропорційність вмісту в системі «кров тканина» і лише для екскреторних органів (печінка, нирки) спостерігаються швидкі порівняно з іншими тканинами процеси елімінації (середній час утримання - MRT становить 7 год); для решти досліджених органів дана величина коливається від 13 до 17 год. Для гермаміду виявлена більш висока «тропність» до всіх досліджуваних органів і тканин порівняно з нікогермом, причому для деяких тканин (нирки, жирова тканина, головний мозок) спостерігалася непропорційна щодо плазми зміна його вмісту в досліджуваному інтервалі часу. Для гермакорду виявлена більш виразна нелінійність процесів. Для деяких органів (серцева тканина, печінка, селезінка) MRT даної речовини становить 25-60 год, що значно перевищує такі величини в інших органах.

Для якісної та кількісної оцінки процесів зв'язування ЛЗ у досліджуваних органах і тканинах розроблено новий формальний апарат позакамерного моделювання, що дозволяє провести точний аналіз ефективності процесів зв'язування. За цим методом кінетика нікогерму характеризувалася високою швидкістю елімінації сполуки, відсутністю його накопичення і зв'язування у вивчених біосубстратах. Незважаючи на виявлені особливості розподілу гермаміду і гермакорду в організмі тварин, проведений аналіз дозволив встановити відсутність незворотного зв'язування БАР тканинами: 99,2-99,9 % речовин, які надходили в досліджувані тканини і органи, елімінують з них назад у плазму крові.

Розроблено новий фармакокінетичний метод, який ґрунтується на оцінці статистичних моментів, що дозволяє точно описувати вплив усіх кінетичних відсіків на загальну кінетичну схему розподілу ЛЗ в організмі. За допомогою цього методу встановлено, що, незважаючи на різну хімічну структуру дифосфонатогерманатів, складність їхньої кінетичної схеми розподілу в організмі практично ідентична, що свідчить про наявність загальних закономірностей їхнього масопереміщення в біосистемі. За допомогою запропонованого дискримінаційного критерію математично доведено, що оптимальним є опис кінетики дифосфонатогерманатів простими моделями -- одно- або двочастинними. Причому кінетична схема розподілу синтезованих сполук між кров'ю (центральним відсіком) і тканинами (периферичними відсіками) для більшості органів була аналогічною. Використання цього аналізу тканинної фармакокінетики виявило істотний вплив гістогематичного бар'єру на процеси надходження гермаміду в головний мозок, а також можливість накопичення гермакорду в жировій тканині.

Вперше запропоновано критерій доступності ЛЗ до тканин організму (W_ai), а також розроблено формальний апарат для визначення цієї величини у комплексі з основними параметрами тканинної фармакокінетики: рівноважною константою розподілу (K_pi), швидкістю процесу масопереміщення (k_i1), величинами інтегралів концентрації ЛЗ в інтервалі часу досліду від 0 до + в «i-тому» компартменті (ⁱAUC_0-). Це дозволило визначити особливості фармакокінетики оксіетилідендифосфонатогерманатів, які корелюють з даними попередніх наших досліджень. Найвища абсолютна біологічна доступність гермаміду виявилася до екскреторних органів (нирки і печінка). Причому величина ⁱAUC_0- для жирової, м'язової і легеневої тканин вища, ніж для печінки, однак високе значення W_ai для останньої тканини свідчить про більш інтенсивний обмін гермаміду між печінкою і кров'ю. Істотні відмінності в швидкостях дифузійних потоків гермаміду з крові в тканини значно вищі, ніж відмінності в часі утримання речовини різними тканинами організму, що передбачає перший тип фармакокінетичної гетерогенності в організмі. Показники тканинної фармакокінетики гермаміду і нікогерму практично аналогічні, що може бути пов'язане зі структурною схожістю. Для гермакорду виявлені інші закономірності: для процесів його розподілу між плазмою крові і серцевим м'язом характерним був значний вплив часу його утримання у цьому органі, на відміну від процесів розподілу між кров'ю і головним мозком, де швидкість його надходження з крові і швидкість зворотного процесу істотно не відрізнялися, що й обумовлювало незначний рівень БАР у головному мозку.

Розроблено новий спосіб регресійного аналізу параметрів екскреції ЛЗ (констант швидкості екскреції (k_e), кількості виділеного продукту при нескінченній експозиції (В_0-)), який дозволяє оцінити МRТ всієї біосистеми і не залежить від величини інтервалу збору екскретів. Було встановлено, що для процесів виведення оксіетилідендифосфонатогерманатів з організму щурів характерним є їх практично повне виведення з сечею і калом протягом 5 діб експерименту (89-92 % уведеної дози). Порівняння процесів виведення цих БАР виявило вірогідний вплив відмінностей в їхній хімічній структурі на превалювання того або іншого шляху виділення (ренального або гепатопортального). Так, для нікогерму характерна однакова ефективність процесів виділення з сечею і калом, для гермаміду спостерігається переважання процесів екскреції з калом, для гермакорду -- з сечею (табл. 1). На підставі порівняльного аналізу процесів виділення досліджуваних БАР різними шляхами можна передбачити, що в процесі метаболізму нікогерму утворюється приблизно однакова кількість водорозчинних і ліпофільних продуктів біотрансформації, для гермаміду - вірогідне переважання ліпофільних метаболітів, для гермакорду - водорозчинних. Розробка нових підходів для визначення фундаментального показника - MRT усієї біосистеми - продемонструвала, що, незважаючи на відмінності у хімічній структурі цих сполук, середній час їх утримання становив близько

30 год. Вірогідні відмінності спостерігалися тільки при різних шляхах виділення. Так, MRT при виділенні ліпофільних метаболітів через гепатопортальну систему найбільший при екскреції гермакорду, найменший показник характерний для виділення гермаміду з сечею. Необхідно наголосити, що визначення періоду напівелімінації сполук класичними методами дає занижені показники (для даних сполук коливається в межах 20,4-22,1 год).

Таблиця 1

Кінетичні параметри процесу виведення нових БАР з організму тварин, розраховані за запропонованим новим способом визначення параметрів екскреції ліків

Таким чином, наші спостереження дають можливість визначити особливості фармакокінетики похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів: швидке надходження у системний кровотік; достатньо швидкий обмін із кров'ю і висока доступність до тканин організму тварин; відсутність незворотного зв'язування у тканинах; виведення з організму протягом 5 діб та ін. Це, без сумніву, характеризує фармако- і токсикологічні властивості даних сполук із позитивного боку. Крім цього, різний фармакокінетичний профіль цих трьох сполук, які розрізняються тільки за біолігандами, свідчить про те, що фармакологічно активною є або сама молекула сполук, або їхні метаболіти. Особливості розподілу синтезованих БАР у тканинах корелюють з виявленою у них фармакодинамічною активністю. Зокрема, в серцевій тканині найбільший час утримання (MRT = 39,8 год) відзначено для гермакорду, при цьому тільки для цієї сполуки характерна нелінійність процесу масообміну в системі «плазма крові - серце». Вивчення кардіотропних властивостей похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів показало, що найбільшу ефективність при експериментальних аритміях і міокардіодистрофії має саме ця БАР. Для нікогерму характерна найвища гепатопротекторна активність, що знаходить відображення у виявлених фармакокінетичних особливостях цієї сполуки. Таким чином, на підставі позамодельного аналізу виявлено виразні відмінності процесів розподілу в системі «кров орган» та виведення з організму, що для кожної сполуки визначається її структурою. Одержані результати не тільки підтверджуються фармакодинамікою БАР, але й мають прогностичну цінність.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове вирішення актуальної проблеми фармакології та медицини, яке полягає у теоретичному й експериментальному обґрунтуванні доцільності практичного застосування нового вітчизняного класу БАР в ряду похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів як безпечних і потенційно високоефективних мембранопротекторних лікарських засобів для спрямованої корекції морфофункціональних змін у клітинних мембранах у комплексному лікуванні хвороб серця, печінки.

1. Теоретично обгрунтовано і прицільно синтезовано новий ряд БАР -- похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів із різними біолігандами: нікотиновою кислотою -- нікогерм (МІГУ-4), її метаболітом нікотинамідом -- гермамід (МІГУ-5) і елементом магнієм -- гермакорд (МІГУ-6). Подано їхню фармакопейну характеристику.

2. Всі БАР є малотоксичними сполуками. При внутрішньоочеревинному введенні щурам ЛД₅₀ становила для нікогерму -- 339,0 мг/кг маси, гермаміду -- 560,5, гермакорду -- 373,0. Їхня нешкідливість також доведена за даними вивчення підгострої, субхронічної і хронічної токсичності, кумулятивних, місцевоподразнювальних і алергізуючих властивостей.

3. Вивчення вазодилататорної активності нових БАР in vitro показало, що тільки гермакорд чинив вірогідно виразний судинорозширювальний ефект (у середньому на 38,3±5,2 %, концентрація 10^-4 М/л). Встановлено його ендотелійзалежну природу. Дослідження in vivo антигіпертензивної дії синтезованих сполук у гострому експерименті на нормотензивних тваринах і на моделі стійкої сольової артеріальної гіпертензії у щурів виявили їхню виразну активність, проте найбільший дилататорний ефект був притаманний гермакорду, при застосуванні якого гіпертензія практично не розвивалася.

4. У дослідах in vitro було доведено, що гермакорд також мав виразну антиаритмічну активність, основу якої становить властивість дозозалежно подовжувати потенціал дії за рахунок фази реполяризації (тривалість ф2), не впливаючи при цьому на деполяризацію міокарда. Оптимальна ефективність розвивається при концентраціях 10^_6-10^_5 М/л. Паралельно гермакорд впливав на пейсмейкерну активність, що приводило до нормалізації ритму скорочень. На моделі аконітинової аритмії було встановлено, що усі БАР відновлювали серцевий ритм у щурів, однак найефективнішу протиаритмічну дію мав гермакорд. Його профілактичне введення було удвічі ефективнішим, ніж лікувальне. При застосуванні гермакорду на тлі сольової дієти тривалість аритмій у тварин на 14-ту добу зменшувалась удвічі, а на 28-му -- майже утричі, при цьому зовсім не наставала фібриляція шлуночків.

5. Вивчення профілактичного та лікувального впливу гермакорду дозами 1/10 і 1/20 ЛД₅₀ на метаболізм міокарда на моделі ізадринової міокардіодистрофії з наступним 7-денним фізичним навантаженням показало, що він істотно запобігає пригніченню тканинного дихання, окиснювального фосфорилювання та їхнього спряження у мітохондріях серцевого м'яза щурів, що, в свою чергу, запобігає зменшенню синтезу макроергічних фосфатів, дискоординації активності мітохондріальних АТФ-аз і, зрештою, пошкодженню мембран мітохондрій кардіоміоцитів, що вказує на його високу фармакологічну активність як у профілактиці, так і в лікуванні міокардіодистрофії.

6. За даними флуоресцентного зондування мембран еритроцитів, вивчення їхньої фосфоліпідної компоненти, морфогістологічних досліджень печінки та виживаності тварин доведено, що галактозамінова модель ураження печінки призводить до менш виразних жорстких і незворотних негативних змін, ніж тетрахлорметанова, тому вона є найбільш адекватною для вивчення гепатопротекторних властивостей нових БАР і встановлення їхніх механізмів дії. Скринінгові дослідження обґрунтували оптимальний дозовий режим уведення сполук: за 7 діб до і 7 після застосування гепатотоксину дозою 1/20 ЛД₅₀.

7. На тлі галактозамінового гепатиту профілактично-лікувальне введення синтезованих БАР виявило їх виразний гепатопротекторний ефект. Виживаність тварин досягала 100 %; сполуки запобігали або істотно зменшували активність ферментів цитолізу та холестазу, виразність морфогістохімічних змін печінки. Відновлення цих показників до рівня контролю відбувалось у 2-5 разів швидше, ніж у групі нелікованих тварин. Найбільш ефективним був нікогерм.

8. Порівняльне вивчення гепатозахисної активності складових компонентів (ОЕДФ, германію, НК, НА, магнію), відповідними еквімолярними до структури синтезованих сполук дозами, на тлі галактозамінового гепатиту продемонструвало, що хоча окремі компоненти, на основі яких синтезовані БАР, зменшували глибину виявів порушення активності маркерних ферментів печінки, однак вони значно не впливали на фармакологічну активність комплексних молекул оксіетилідендифосфонатогерманатів. Ці дані дозволили стверджувати, що фармакологічні ефекти синтезованих БАР пов'язані з дією усієї молекули.

9. Гепатопротекторний ефект синтезованих сполук на тлі токсичного гепатиту реалізувався за рахунок пригнічення пероксидації ліпідів, активації як ферментативної, так і неферментативної складових антирадикального захисту, запобігання збільшенню вмісту загального холестерину, зменшенню вмісту загальних фосфоліпідів, нормалізації коефіцієнта холестерин/фосфоліпіди в мембранах еритроцитів і гепатоцитів. Водночас вони істотно запобігали змінам співвідношення окремих фракцій фосфоліпідів (збільшенню вмісту важкоокиснюваних фракцій - ЛФХ і СФМ та зменшенню вмісту легкоокиснюваних -- ФХ, ФЕА, ФС, а також ФФК). Ці дані підтверджують, що синтезованим БАР притаманна виразна мембранопротекторна активність, за силою якої вони розташовуються таким чином: нікогерм > гермамід > гермакорд > гептрал.

10. У скринінгових дослідженнях на моделях «оцтових корчів», карагенінового і зимозанового асептичного запалення встановлено, що гермаміду і гермакорду притаманна аналгезуюча активність, а найбільш перспективними і потенційними протизапальними засобами є нікогерм і гермамід, що може бути корисним при лікуванні запальних захворювань, у тому числі печінки, серця.

11. Запропоновано нові методи позамодельного аналізу параметрів розподілу ліків у організмі та їхнього виведення, які дозволяють на мінімальній кількості досліджуваних об'єктів вірогідно і точно провести узагальнюючу оцінку їхнього фармакокінетичного профілю. Було встановлено, що синтезовані БАР швидко надходять у системний кровотік, досить швидко обмінюються з кров'ю; для них характерна висока доступність до тканин організму, відсутність незворотного зв'язування у тканинах, повне виведення з організму протягом 5 діб тощо. Одержані дані позитивно характеризують їхні фармако- і токсикологічні властивості та демонструють, що фармакологічно активною є або сама молекула сполук, або їхні метаболіти. Фармакокінетичні властивості синтезованих БАР не тільки підтверджуються їхньою фармакологічною активністю, але й мають прогностичну значущість.

12. Результати досліджень з вивчення токсикологічних, фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей нових похідних германієвих солей дифосфонових кислот із біолігандами дозволяють рекомендувати для клінічних випробувань гермакорд як потенційний кардіопротектор з антигіпертензивною і протиаритмічною активністю, а нікогерм -- як ефективний і безпечний гепатопротекторний засіб.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Годован В. В. Позамодельний аналіз процесів розподілу нової біологічно активної речовини -- дифосфонату германію з нікотиновою кислотою в організмі тварин / В. В. Годован // Клінічна фармація. -- 2005. -- Т. 9, № 4. -- С. 36-42.

2. Годован В. В. Галактозаміновий гепатит як модель вивчення морфофункціональних порушень клітинних мембран / В. В. Годован, Н. В. Кресюн // Одеський медичний журнал. -- 2005. -- № 3. -- С. 11-15. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, огляд літератури, проведення досліджень, аналізу та узагальнення результатів, написання статті.

3. Годован В. В. Вазодилататорная активность новых производных дифосфонатов германия с биолигандами / В. В. Годован, В. И. Кресюн // Інтегративна антропологія. -- 2005. -- № 1-2. -- С. 44-47. Внесок дисертанта -- проведення аналізу джерел літератури, експериментів, статистичної обробки, аналізу та узагальнення результатів, написання та оформлення статті.

4. Годован В. В. Скринінгове дослідження аналгезуючої та протизапальної активності у ряду дифосфонатів германію / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Одеський медичний журнал. -- 2005. -- № 5. -- С. 49-51. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, проведення аналізу джерел літератури, досліджень, статистичної обробки результатів, їх аналіз, написання та

оформлення статті.

5. Годован В. В. Вплив нових БАР -- похідних дифосфонату германію -- на серцевий ритм та артеріальний тиск in vivo / В. В. Годован // Буковинський медичний вісник. -- 2005. -- № 4. -- С. 89-92.

6. Годован В. В. Вивчення протиаритмічних властивостей БАР -- похідних дифосфонатів германію (повідомлення 1) / В. В. Годован, Н. В. Кресюн

// Одеський медичний журнал. -- 2005. -- № 6. -- С. 22-25. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, проведення досліджень, аналіз та узагальнення результатів, написання статті.

7. Годован В. В. Вивчення протиаритмічних властивостей БАР -- похідних дифосфонатів германію (повідомлення 2) / В. В. Годован, Н. В. Кресюн // Одеський медичний журнал. -- 2006. -- № 1. -- С. 11-15. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, проведення досліджень, аналізу та інтерпретації результатів, написання статті.

8. Годован В. В. Порівняльний позамодельний аналіз тропності нових похідних у ряді дифосфонатів германію до органів і тканин експериментальних тварин / В. В. Годован // Ліки. -- 2006. -- № 1-2. -- С. 69-76.

9. Годован В. В. Тканинне дихання та окислювальне фосфорилювання у мітохондріях серця при експериментальній міокардіодистрофії та її медикаментозній корекції / В. В. Годован, В. Й. Кресюн, І. Й. Сейфуліна // Одеський медичний журнал. -- 2006. -- № 3. -- С. 13-17. Внесок дисертанта -- проведення аналізу джерел літератури, експериментів, статистичної обробки, аналізу результатів, написання та оформлення роботи.

10. Годован В. В. Вплив магнієвої солі дифосфонату германію на активність АТФ-аз мітохондрій міокарда при експериментальній міокардіодистрофії / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Досягнення біології та медицини. -- 2006. --

№ 1. -- С. 24-29. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, проведення огляду літератури, досліджень, статистичної обробки результатів, їх аналізу, написання та оформлення статті.

11. Годован В. В. Аналіз фармакокінетики нових похідних дифосфонатогерманатів, заснований на оцінці статистичних моментів їх розподілу в організмі тварин / В. В. Годован, О. В. Жук, В. Г. Зіньковський, С. І. Щукін // Одеський медичний журнал. -- 2006. -- № 4. -- С. 36-42. Внесок дисертанта -- участь у розробці нового фармакокінетичного підходу, проведення інтерпретації та узагальнення результатів, написання статті.

12. Годован В. В. Аденілові нуклеотиди мітохондрій серцевого м'яза щурів при міокардіодистрофії та застосуванні нової БАР -- гермакорду / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Досягнення біології та медицини. -- 2006. -- № 2. --

С. 61-66. Внесок дисертанта -- проведення аналізу джерел літератури, експериментів, статобробки, аналізу й узагальнення результатів, написання та оформлення статті.

13. Годован В. В. Гепатозахисні властивості нових біологічно активних речовин -- МІГУ-4 та МІГУ-5 / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Інтегративна антропологія. -- 2006. -- № 2. -- С. 52-57. Внесок дисертанта -- проведення аналізу джерел літератури, експериментів, статистичної обробки, аналізу і узагальнення результатів, написання та оформлення статті.

14. Годован В. В. Оцінка процесів зв'язування нових похідних дифосфонатогерманатів в організмі тварин / В. В. Годован // Вісник психіатрії та психофармакотерапії. -- 2007. -- № 1. -- С. 54-58.

15. Годован В. В. Оцінка складності кінетичних моделей процесів розподілу похідних дифосфонатогерманатів на основі нового комбінованого підходу / В. В. Годован, В. Г. Зіньковський, О. В. Жук // Медичні перспективи. -- 2007. -- Т. XII, № 2. -- С. 14-22. Внесок дисертанта -- участь у розробці нового фармакокінетичного підходу, проведення аналізу та узагальнення результатів, написання та оформлення статті.

16. Годован В. В. Критерії оцінки абсолютної біодоступності нових похідних дифосфонатогерманатів до тканин тварин / В. В. Годован, В. Г. Зіньковський, О. В. Жук // Український медичний альманах. -- 2007. -- Т. 10, № 2. --

С. 46-50. Внесок дисертанта -- участь у розробці нового фармакокінетичного підходу, проведення математичних розрахунків і аналізу результатів, написання та оформлення статті.

17. Годован В. В. Патогенетичні механізми гепатозахисної дії нових похідних нікотинової кислоти та нікотинаміду / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Інтегративна антропологія. -- 2007. -- № 1. -- С. 61-68. Внесок дисертанта -- проведення огляду літератури, експериментів, статистичної обробки, аналізу та узагальнення результатів, написання та оформлення статті.

18. Годован В. В. Корекція перекисного окиснення ліпідів при токсичному гепатиті новими комплексними сполуками германію з біолігандами / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Досягнення біології та медицини. -- 2007. -- № 2. --

С. 13-16. Внесок дисертанта -- проведення огляду літератури, досліджень, статистичної обробки, аналізу та узагальнення результатів, написання та оформлення статті.

19. Годован В. В. Cтан системи антиоксидантного захисту клітини при галактозаміновому гепатиті та застосуванні похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів (повідомлення 1) / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Одеський медичний журнал. -- 2007. -- № 4. -- С. 36-41. Внесок дисертанта -- проведення огляду літератури, експериментів, статистичної обробки, аналізу та узагальнення результатів, написання та оформлення статті.

20. Годован В. В. Cтан системи антиоксидантного захисту клітини при галактозаміновому гепатиті та застосуванні похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів (повідомлення 2) / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Одеський медичний журнал. -- 2007. -- № 5. -- С. 5-10. Внесок дисертанта -- проведення огляду літератури, експериментів, статистичної обробки, аналізу та узагальнення результатів, написання та оформлення статті.

21. Годован В. В. Порівняльна фармакологічна активність нових БАР -- похідних дифосфонових кислот / В. В. Годован, В. Й. Кресюн, І. Й. Сейфуліна // Інтегративна антропологія. -- 2007. -- № 2. -- С. 13-17. Внесок дисертанта -- проведення аналізу джерел літератури, експериментів, статистичної обробки, аналізу результатів, написання та оформлення роботи.

22. Годован В. В. Динаміка фосфоліпідної компоненти печінки при галактозаміновому ураженні та застосуванні оксіетилідендифосфонатогерманатів / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Одеський медичний журнал. -- 2007. -- № 6. -- С. 7-13. Внесок дисертанта -- проведення аналізу джерел літератури, досліджень, статистичної обробки, аналізу й узагальнення результатів, написання та оформлення статті.

23. Годован В. В. Вивчення процесів виведення похідних дифосфонатогерманатів з організму тварин за допомогою нових методів позакамерного аналізу / В. В. Годован // Клінічна фармація. -- 2008. -- Т. 12, № 1. -- С. 11-16.

24. Годован В. В. Вплив похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів на фосфоліпідний склад мембран при токсичному ураженні печінки / В. В. Годован, В. Й. Кресюн, І. Й. Сейфуліна // Журнал АМН України. -- 2008. --

Т. 14, № 1. -- С. 63-73. Внесок дисертанта -- проведення аналізу джерел літератури, експериментів, статистичної обробки, аналізу результатів, написання та оформлення роботи.

25. Пат. 19965 Україна, МПК (2006) А61К 31/19 (2006.01) А61К 33/12 (2006.01) А61К 33/24. Магній-оксіетилідендифосфонатогерманат, який характеризується вазодилататорною дією / Годован В. В., Кресюн В. Й., Сейфуліна

І. Й.; заявник і патентовласник Одес. держ. мед. ун-т. -- № u200605317 ; заявл. 15.05.2006 ; опубл. 15.01.07, Бюл. № 1. -- 8 с. Внесок дисертанта -- проведення аналізу результатів експериментів, написання та оформлення патенту.

26. Пат. 20658 Україна, МПК (2007) А61К 31/19 (2007.01) А 61К 33/00. Біологічно активна протиаритмічна речовина -- «Гермакорд» / Годован В. В., Кресюн В. Й., Сейфуліна І. Й.; заявник і патентовласник Одес. держ. мед. ун-т. -- № u200605323 ; заявл. 15.05.2006 ; опубл. 15.02.07, Бюл. № 2. -- 8 с. Внесок дисертанта -- проведення аналізу результатів експериментів, написання та оформлення патенту.

27. Пат. 19966 Україна, МПК (2006) А61В 10/00. Спосіб визначення параметрів розподілу лікарських засобів у крові, органах і тканинах організму / Годован В. В., Зіньковський В. Г., Жук О. В., Кресюн В. Й., Щукін С. І.; заявник та патентовласник Одес. держ. мед. ун-т. -- № u200605324 ; заявл. 15.05.2006 ; опубл. 15.01.07, Бюл. № 1. -- 8 с. Внесок дисертанта -- участь у розробці нового способу, проведення інтерпретації результатів, написання патенту.

28. Пат. 25717 Україна, МПК (2006) А61В 10/02. Cпосіб визначення параметрів процесів екскреції лікарських засобів з організму / Годован В. В., Зіньковський В. Г., Жук О. В., Кресюн В. Й.; заявники та патентовласники Одес. держ. мед. ун-т і Опольськ. ун-т. -- № u2006/11546 ; заявл. 02.11.2006 ; опубл. 27.08.2007, Бюл. № 13. -- 8 с. Внесок дисертанта -- участь у розробці нового способу, проведення математичних розрахунків, аналізу результатів, написання та оформлення патенту.

29. Пат. 29084 Україна, МПК (2006) А61В 10/02. Спосіб оцінки абсолютної доступності лікарських засобів до тканин організму / Годован В. В., Зіньковський В. Г., Жук О. В., Кресюн В. Й.; заявники та патентовласники Одес. держ. мед. ун-т і Опольськ. ун-т. -- № u200703780 ; заявл. 05.04.2007 ; опубл. 10.01.2008, Бюл. № 1. -- 6 с. Внесок дисертанта -- участь у розробці нового способу, проведення аналізу результатів, написання та оформлення патенту.

30. Годован В. В. Новые биологически активные вещества на основе германия / В. И. Кресюн, И. И. Сейфуллина, В. В. Годован, Б. А. Волошенков // Клінічна фармація. -- 2000. -- Т. 4, № 4. -- С. 66-67 (Вчені України -- вітчизняній фармації : праці наук.-практ. конф., Харків, верес. 2000) Внесок дисертанта -- проведення досліджень, аналізу результатів, написання та оформлення тез.

31. Годован В. В. Изучение безвредности БАВ из ряда германийсодержащих соединений / В. В. Годован, В. И. Кресюн // Наука і освіта, 2004 : VII Міжнар. наук.-практ. конф., 10-25 лют. 2004 р. : матеріали. -- Дніпропетровськ, 2004. -- Т. 48 «Медицина». -- С. 33-34. Внесок дисертанта -- проведення огляду літератури, експериментів, статобробки, аналізу результатів, написання та оформлення тез.

32. Годован В. В. Вплив нового похідного германію та нікотинової кислоти -- нікогерму на кров'яний тиск / В. В. Годован, Н. В. Кресюн // Сучасні досягнення валеології та спортивної медицини : Х Ювіл. міжнар. наук.-практ. конф., 22-24 верес. 2004 р. : праці. -- Одеса : ОДМУ, 2004. -- С. 227-228. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, проведення досліджень, аналізу та узагальнення результатів, написання тез.

33. Годован В. В. Галактозаминовые повреждения мембран / В. В. Годован, Н. В. Кресюн // Дні науки-2005 : міжнар. наук.-практ. конф., 15-27 квіт. 2005 р. : матеріали. -- Дніпропетровськ, 2005. -- Т. 20. -- С. 40-41. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, проведення огляду літератури, досліджень, аналізу та узагальнення результатів, написання тез.

34. Годован В. В. Дифосфонат германия с никотиновой кислотой в коррекции галактозаминовых повреждений мембран / В. В. Годован, Н. В. Кресюн // IV читання ім. В. В. Підвисоцького : наук. конф., 26-27 трав. 2005 р. : матеріали. -- Одеса, 2005. -- С. 31-32. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, проведення досліджень, аналізу та узагальнення результатів, написання тез.

35. Годован В. В. Вплив магнієвої солі дифосфонату германію на функцію мітохондрій міокарда / В. В. Годован, Н. В. Кресюн // Сучасні досягнення валеології та спортивної медицини : ХI Міжнар. наук.-практ. конф., 9-10 черв. 2005 р. : праці. -- Одеса: ОДМУ, 2005. -- С. 81-82. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, проведення досліджень, аналізу та узагальнення результатів, написання тез.

36. Годован В. В. Физиологические механизмы коррекции энергообеспечения сократительной функции миокарда / В. В. Годован, В. И. Кресюн //

I съезд физиологов СНГ, 19-23 сент. 2005 г. : науч. труды / Под ред. Р. И. Сепиашвили. -- М.: Медицина -- Здоровье, 2005. -- Т. 2. -- С. 72-73. Внесок дисертанта -- проведення огляду літератури, експериментів, статистичної обробки, аналіз результатів, написання та оформлення тез.

37. Годован В. В. Возможности фармакокинетического внемодельного прогнозирования фармакодинамической активности новых биологически активных веществ / В. В. Годован // Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів : I Міжнар. наук.-практ. конф., 6-7 квіт. 2006 р. : матеріали. -- Тернопіль, 2006. -- С. 145-146.

38. Годован В. В. Определение среднего времени удержания лекарственных средств всей биосистемой на основании новых методов анализа кинетики их экскреции / В. В. Годован, В. Г. Зиньковский, О. В. Жук // Человек и лекарство : XIV Рос. нац. конгр., 16-20 апр. 2006 г. : материалы. -- М., 2007. --

С. 822-823. Внесок дисертанта -- участь у розробці нового фармакокінетичного методу, проведення математичних розрахунків результатів, написання та оформлення тез.

39. Годован В. В. Фармакокинетический анализ тропности к тканям животных новых БАВ -- производных дифосфонатогерманатов / В. В. Годован // Сучасні досягнення валеології та спортивної медицини : ХII Міжнар. наук.-практ. конф., 5-6 жовт. 2006 р. : матеріали. -- Одеса : ОДМУ, 2006. -- С. 63-64.

40. Годован В. В. Вазокардіотропні властивості магнійоксіетилідендифосфонатогерманату (гермакорду) / В. В. Годован // Фармакологія-2006 -- крок в майбутнє : III Нац. з'їзд фармакологів України, 17-20 жовт. 2006 р. : тези доп. -- Одеса, 2006. -- С. 85-86. Внесок дисертанта -- проведення експериментів, статобробки, аналізу результатів, написання та оформлення тез.

41. Godovan V. V. Аction of the new biologically active compound germacord on energetic balance in cardiac mithochondries at experimental myocardiodystrophy / V. V. Godovan, V. I. Kresyun // Revista Farmaceuticг a Moldovei: Ediюie specialг. -- Conferinюa єtinюificг "Farmacologia Naюionalг la 35 ani" a Societгюii єtiintifice a farmacologilor din Republica Moldova cu participare internaюionalг. -- Chiєinгu, 2006. -- Р. 59-61. Внесок дисертанта -- проведення експериментів, статистичної обробки, аналізу результатів, написання та оформлення тез.

42. Годован В. В. Гермакорд как потенциальное противоаритмическое лекарственное средство / В. В. Годован // Лікування та реабілітація у загальній практиці -- сімейній медицині : Республ. наук.-практ. конф., 11-12 трав.

2007 р. : матеріали. -- Одеса, 2007. -- С. 22.

43. Годован В. В. Вивчення деяких показників тканинної кінетики нової біологічно активної речовини -- гермаміду / В. В. Годован // Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я : Всеукр. наук.-практ. конф., 14-16 трав. 2007 р. -- Луганськ, 2007. -- С. 6.

44. Годован В. В. Токсические поражения печени и их фармакологическая коррекция новым БАВ / В. В. Годован // VI читання ім. В. В. Підвисоцького, присвячені 150-річчю з дня народження, 31 трав. -- 1 черв. 2007 р. : матеріали. -- Одеса, 2007. -- С. 60-61.

45. Годован В. В. Експериментальні моделі токсичних уражень печінки у порівняльному аспекті / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Здобутки клінічної та експериментальної медицини : підсумк. наук.-практ. конф., 8 черв. 2007 р. : праці. -- Тернопіль, 2007. -- С. 132-133. Внесок дисертанта -- розробка методології експерименту, проведення експериментів, статобробки, аналізу результатів, написання та оформлення тез.

46. Godovan V. V. Kinetics of distribution and excretion of organic derivatives germane in rats / V. V. Godovan, V. G. Zinkowsky, O. V. Zhuk // Pharmacological Reports (Formerly Polish Journal of Pharmacology). -- 2007. -- Supp. 1, vol. 59. -- P. 61. (The Sixteenth Day of Neuropsychopharmacology. -- Wrocіaw, 6-8 september 2007). Внесок дисертанта -- участь у розробці фармакокінетичного методу, проведення аналізу результатів, написання та оформлення тез.

47. Годован В. В. Оксиэтилидендифосфонатогерманаты -- новый класс БАВ с мембранотропной активностью / В. В. Годован, В. И. Кресюн // Психофармакология и биол. наркология. -- 2007. -- Т. 7, спец. вып. (сентябрь). --

Ч. 1 (А-Л). -- С. 1-1659-1-1660. (Фармакология -- практическому здравоохранению: III съезд фармакологов России. Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 р. : материалы) Внесок дисертанта -- проведення досліджень, статистичної обробки, аналізу та узагальнення результатів, написання та оформлення тез.

48. Годован В. В. Нові похідні оксіетилідендифосфонатогерманатів при експериментальній патології печінки / В. В. Годован, В. Й. Кресюн // Вісник Вінницького національного медичного університету. -- 2007. -- № 11 (2/2). -- С. 756-757 (Актуальні проблеми фармакології : наук.-практ. конф. з міжнар. участю, присвячена 70-річчю кафедри фармакології Вінницького національного медичного університету ім. М. І. Пирогова. Вінниця, 28-29 верес. 2007 р. : праці.). Внесок дисертанта -- проведення досліджень, статистичної обробки, аналізу результатів, написання та оформлення тез.

49. Годован В. В. Влияние оксиэтилидендифосфонатогерманатов на перекисное окисление липидов и антирадикальную защиту клетки при экспериментальном токсическом гепатите / В. В. Годован, В. И. Кресюн // Спортивна медицина, лікувальна фізкультура та валеологія-2007 : ХIII Міжнар. наук.-практ. конф., 5-6 жовт. 2007 р. : матеріали. -- Одеса, 2007. -- С. 92-93. Внесок дисертанта -- проведення досліджень, статистичної обробки, аналізу та узагальнення результатів, написання та оформлення тез.

50. Годован В. В. Дизрегуляция функционального состояния мембран гепатоцитов при экспериментальном гепатите / В. В. Годован, В. И. Кресюн // Патогенез. -- 2007. -- Приложение 1 «Дизрегуляционная патология». -- С. 8-9. (Объединенный пленум Рос. и Москов. науч. обществ, науч. совета по общей патологии и патофизиологии РАМН и Минздравсоцразвития РФ, посвящ. 85-летию акад. РАМН Г. Н. Крыжановского. Москва, 10-12 окт. 2007 р.). Внесок дисертанта -- проведення досліджень, статистичної обробки, аналізу та узагальнення результатів, написання та оформлення тез.

51. Годован В. В. Використання нових математичних підходів до оцінки фармакокінетичних параметрів ліків / В. В. Годован // Биофизические стандарты и информационные технологии в медицине : Междунар. дистанционная науч.-практ. конф., нояб. 2007 г. : материалы. -- Одесса, 2007. -- С. 40.

52. Годован В. В. Впровадження нових методів позамодельного аналізу у вивчення особливостей екскреції БАР / В. В. Годован // Клінічна фармація в Україні : VII Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю, 15 листоп. 2007 р. : тези. -- Харків, 2007. -- С. 24.

АНОТАЦІЯ

Годован В. В. Фармакологічні властивості нових похідних германієвих солей дифосфонових кислот з біолігандами. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.03.05 -- фармакологія. -- Одеський державний медичний університет МОЗ України. -- Одеса, 2008.

У дисертації експериментально обґрунтовано можливість створення принципово нового вітчизняного класу біологічно активних речовин (БАР) на основі германієвих солей дифосфонових кислот. У гострому та хронічному експериментах доведено нешкідливість похідних оксіетилідендифосфонатогерманатів з біолігандами (нікогерму, гермаміду, гермакорду). In vitro та in vivo на різних моделях патологічних станів вивчено провідні гепато- і кардіовазотропні ефекти та механізми дії цих сполук, а також за допомогою вперше розроблених методів позакамерного аналізу фармакокінетичних параметрів встановлено особливості їх розподілу та виведення з організму тварин. Отримані результати обґрунтовують доцільність практичного застосування цих БАР як безпечних і потенційно високоефективних мембранопротекторних засобів для спрямованої корекції змін у клітинних мембранах у комплексному лікуванні різних захворювань серця та печінки. До клінічних випробувань рекомендовано гермакорд як кардіопротектор із високою антигіпертензивною і протиаритмічною активністю і нікогерм -- як потенційний ефективний і безпечний гепатопротектор.

Ключові слова: оксіетилідендифосфонатогерманати, доклінічне вивчення.

Годован В. В. Фармакологические свойства новых производных германиевых солей дифосфоновых кислот с биолигандами. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.03.05 -- фармакология. -- Одесский государственный медицинский университет МЗ Украины. -- Одесса, 2008.

В диссертации экспериментально обоснована возможность создания нового отечественного класса БАВ на основе германиевых солей дифосфоновых кислот (никогерм, гермамид, гермакорд). Изучение острой и хронической токсичности показало, что все соединения относятся к классу малотоксичных веществ, а также не обладают кумулятивными, местнораздражающими и аллергизирующими свойствами. Впервые in vitro та in vivo выявлена высокая антигипертензивная и противоаритмическая активность гермакорда. Установлено, что его вазодилататорное действие имеет эндотелий-зависимую природу, а противоаритмическая эффективность связана с удлинением потенциала действия за счет фазы реполяризации, а также влиянием на пейсмейкерную активность. На модели миокардиодистрофии установлено кардиопротекторное действие гермакорда. Он существенно предупреждает угнетение тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, их сопряжения в митохондриях кардиомиоцитов, что, в свою очередь, предотвращает уменьшение синтеза макроэргических фосфатов, дискоординацию активности митохондриальных АТФ-аз и, в конечном счете, повреждение мембран митохондрий. Полученные данные продиктовали необходимость дальнейшего изучения механизмов действия этих соединений. Верификация моделей токсических гепатитов показала, что для изучения новых БАВ с предполагаемой мембранопротекторной активностью наиболее адекватной является галактозаминовая модель поражения печени. Скрининговые исследования обосновали наиболее оптимальный дозовый режим их введения: за 7 суток до и 7 после применения гепатотоксина дозой 1/20 ЛД₅₀. На фоне галактозаминового гепатита выживаемость животных под влиянием БАВ составила 100 %. Они предупреждали или существенно уменьшали активность ферментов цитолиза и холестаза, выраженность морфогистохимических изменений печени. Восстановление этих показателей до уровня контроля происходило в 2-5 раз быстрее, чем в группе нелеченных животных. Гепатопротекторный эффект изучаемых БАВ на фоне токсического гепатита реализовался за счет угнетения пероксидации липидов, активации как ферментативной, так и неферментативной частей антирадикальной защиты. В то же время они существенно предотвращали изменения в мембранах эритроцитов и печени содержания общего холестерина, общих фосфолипидов, их коэффициента, а также соотношения отдельных фракций фосфолипидов. Эти данные подтверждают высокую мембранопротекторную активность БАВ, по выраженности которой их можно расположить таким образом: никогерм > гермамид > гермакорд > гептрал. Сравнительное изучение гепатозащитной активности составных компонентов синтеза БАВ позволило утверждать, что фармакологические эффекты изучаемых соединений связаны с действием всей молекулы комплекса. На моделях «уксусных корчей», карагенинового и зимозанового асептического воспаления также установлено, что БАВ обладают аналгезирующей и антиэкссудативной активностью, что может быть полезным при лечении воспалительных заболеваний, в том числе печени, сердца. С помощью впервые разработанных методов внекамерного анализа фармакокинетических параметров установлены особенности распределения и выведения новых БАВ из организма, положительно характеризующие их фармакокинетический профиль (быстрое поступление в системный кровоток, высокая доступность к тканям организма, отсутствие необратимого связывания в тканях, полное выведение из организма на протяжении 5 сут и др.). Результаты исследований позволяют рекомендовать для клинических испытаний гермакорд как потенциальный кардиопротектор с антигипертензивной и противоаритмической активностями, а никогерм в качестве эффективного гепатопротектора.

Ключевые слова: оксиэтилидендифосфонатогерманаты, доклиническое изучение.

Godovan V. V. Pharmacological properties of the new derivatives of diphosphonic acids germanium salts with bioligands. -- A manuscript.

Thesis for a medical doctor's degree by specialty 14.03.05 -- pharmacology. -- The Odessa State Medical University of the Ministry of Health of Ukraine. -- Odessa, 2008.

A possibility of creation of the new biologically active substances (BAS) of the domestic class on the basis of diphosphonic acids germanium salts (nicogerm, germamide, germacord) is experimentally substantiated in the thesis. Acute and chronic experiments have proved the safety of oxyethylidendiphosphonatogermanates derivatives with bioligands (nicogerm, germamide, germacord). Main hepatic and cardiovasotropic effects and mechanisms of these compounds were studied in vivo and in vitro at different patterns of pathological conditions, as well as the peculiarities of their distribution and elimination from an animal organism have been established with the help of first elaborated methods of the pharmacokinetic parameters extra-camera analysis. The obtained results substantiate an expediency of practical usage of these BAS as safe and potentially high-effective membrane-protecting means for purposeful correction of changes in the cell membranes during complex treatment of the heart and the liver. Germacord is recommended for clinical tests as a cardioprotector with high antihypertensive and antiarrhythmic activities, and nicogerm as a potential effective and safe hepatoprotector.

Key words: oxyethylidendiphosphonatogermanates, pre-clinical study.

Размещено на Allbest.ru