Размещено на http://www.allbest.ru/

[Введите текст]

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Харківський національний медичний університет

УДК 616.224-006.6-085-07

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Морфологічна оцінка ефективності передопераційних методів протипухлинного лікування хворих на недрібноклітинний рак легенів

14.03.02 - патологічна анатомія

БАЗДИРЄВ ВАДИМ ВОЛОДИМИРОВИЧ

Харків - 2008

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в державній установі "Національний Інститут раку МОЗ України"

Науковий керівник: заслужений діяч науки і техніки України,

доктор медичних наук, професор

ГАЛАХІН Костянтин Олександрович,

Державна установа "Національний Інститут раку МОЗ України", керівник відділу патологічної анатомії

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор

ЯКИМОВА Тамара Петрівна, державна установа

"Інститут медичної радіології ім. С.П.Григор'єва АМН України",

головний науковий співробітник лабораторії патоморфології

доктор медичних наук, професор

ЯКОВЦОВА Ірина Іванівна,

Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України,

завідувач кафедри патологоанатомічної анатомії

Захист відбудеться "11" грудня 2008 р. о 13.30 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.01 при Харківському національному медичному університеті МОЗ України 61022, м.Харків, пр.Леніна,4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського національного медичного університету МОЗ України; 61022, м.Харків, пр.Леніна,4.

Автореферат розісланий "11" листопада 2008 року

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

доктор медичних наук, професор

В.В.Лазуренко

Загальна характеристика РОБОТИ

Актуальність проблеми. За даними національного канцер-реєстру серед найбільш поширених 10 нозологічних форм злоякісних новоутворень серед населення України рак легенів (РЛ) у чоловіків посідає перше місце, серед жінок - дев'яте місце (С.А.Шалимов, 2007).

Загальна кількість випадків захворювання на РЛ в Україні у 2006р. становила 18633 осіб, серед них чоловіків - 15334 випадків, жінок - 3299; загальна захворюваність на РЛ (“грубий” показник) складала 39,9 на 100 тис. населення, зокрема серед чоловіків - 71,1 і 13,1 серед жінок, що перевищував світові показники захворюваності на РЛ (відповідно - 23,4, серед чоловіків - 49,2 і 6,4 серед жінок на 100 тис. населення). Загальна смертність на РЛ за “грубим” показником у 2006р. в Україні склала 15087 осіб, серед них 12796 - чоловіки, 2291 - жінки; смертність за “грубим” показником становила 32,3, серед чоловіків - 59,3, серед жінок - 9,1 на 100 тис. населення. У той самий час загальна смертність на РЛ за світовими показниками становила, відповідно до українських показників 18,8, серед чоловіків - 40,9, серед жінок - 4,5 на 100тис. населення. В Україні серед осіб, що вперше захворіли на РЛ в 2006р. не прожили 1 року 65,2%, серед них - 66,9% чоловіків і 57,2% жінок. Хворі на РЛ у нашій країні виявляються на профілактичних оглядах тільки у 19,9% випадків, слід додати, що морфологічна верифікація РЛ проводиться лише у 51,5% випадках (С.А.Шалимов, 2007).

Отже, стає очевидним, що висока захворюваність та короткочасне виживання хворих на РЛ є вкрай актуальною соціально-медичною проблемою для нашої країни і в перспективі може послідовно вирішуватися, насамперед завдяки покращенню ранньої діагностики і підвищенню ефективності комбінованого і/або комплексного лікування (І.І. Смоланка та співавт., 1991, 1994, 1999, 2000; А.С. Барчук и соавт., 1997; В.Л. Ганул, І.І. Смоланка, 1998, 2001; М.И. Давыдов, В.А. Нормантович, 2003; В.Л. Ганул та співавт., 2000, 2006; Л.Н. Бисенков и соавт., 2006; Б.А. Болюх та співавт., 2006; В.Д. Захарычев и соавт., 2006; В.С. Иванкова, 2006; О.К. Кулакеев, Р.Р. Султанов, 2006).

Серед фахівців-лікарів, які займаються цією складною проблемою, істотна роль належить патоморфологам, оскільки без верифікації РЛ не може відбуватися ефективне лікування.

Спочатку при цитологічному і/або гістологічному дослідженні біоптатів легені визначається морфологічний діагноз РЛ (С.О. Родзаєвський та співавт., 1993; 1994; Л.С. Болгова и соавт., 1998), а потім на операційному матеріалі уточнюється відповідний його гістотип. Поряд з цим, на сучасному етапі розвитку торакальної онкології та онкоморфології операційний матеріал РЛ досліджується в аспекті лікувального патоморфозу, що дозволяє на підставі аналізу змін морфологічного субстрату РЛ визначати міру ефективності антибластомного впливу методів передопераційної протипухлинної терапії (ППТ), що використовувались перед хірургічними втручаннями (Г.А. Лавникова, 1979; К.А. Галахин и соавт., 1990, 1991, 1998; Е.Ф. Лушников, 1991).

Основними методами ППТ у хворих на РЛ є променева терапія (ПТ) і поліхіміотерапія (ПХТ) (І.І. Смоланка, 2000, 2001; В.С.Иванкова, 2006; М.А.Маликов и соавт.,2006; Т.П. Якимова, І.М. Пономарьов, 2006; HM.D. Brundage et al., 1996; P. Goldstraw, 1996; D.J. Mathisen et al., 1996; J.D. Hainsworth, 1997; E.H. Tan, P.T. Ang, 1996; M. Thomas et al., 1997; F. Shepard et al., 1998; J. Armstrong, C. Mc Gibney, 2000; H. Bourgeois et al., 2004; P. Schwarzenberger et al., 2004). У Національному Інституті раку як головному онкологічному закладі країни арсенал методів ППТ є більш поширеним ніж в обласних онкодиспансерах, завдяки використанню термопроменевої терапії (ТПТ), термохіміотерапії (ТХТ), інтратуморальної ТПТ (ІТПТ) або інтратуморальної ТХТ (ІТТХТ) та ін. методів (С.О. Родзаєвський та співавт., 1993; 1994; І.І. Смоланка та співавт., 1991, 1994, 1999, 2000; В.Л. Ганул, І.І. Смоланка, 2001; В.Л. Ганул та співавт., 2006; I.I. Smolanka, 1992, 1998). Однак лікувальний патоморфоз РЛ при застосуванні ППТ висвітлювався фрагментарно у вигляді статей та тез і тільки частково знайшов своє відображення у дисертаційній роботі І.І. Смоланка (2001), яка містить, головним чином, клінічні результати комбінованого та комплексного лікування хворих на РЛ з акцентом на хірургічне лікування (ХЛ) і методи ад'ювантної (післяопераційної) терапії зі застосуванням імуно,- гормонотерапії, біотерапії. До недавнього часу накопичений багаторічний операційний матеріал хворих на РЛ, що отримували мультимодальну ППТ, залишався без узагальнення певних особливостей лікувального патоморфозу і не піддавався систематизації. Тому було прийнято рішення про виконання дисертаційної роботи з метою проведення порівняльної морфологічної оцінки структурних змін субстрату недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ), індукованих ППТ-методами, та з'ясуванням їх клінічної доцільності. Визначення загальних закономірностей та окремих особливостей лікувального патоморфозу НДКРЛ проводилось за двома його основними морфологічними різновидами (гістотипами) - плоскоклітинним раком (ПР) і аденокарциномою (АК) легенів. Така дисертаційна робота в галузі онкоморфології в СНД виконана вперше, а головним в цій роботі є морфологічне обґрунтування ефективності використання різноманітних методів ППТ у хворих на НДКРЛ з визначенням їх переваг і недоліків.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках НДР "Розробити оптимальні методи лікування злоякісних новоутворень органів грудної порожнини шляхом використання нових способів комбінованого і комплексного впливу на пухлинний процес", проведеної у відділах торакальної онкології та патологічної анатомії Національного Інституту раку (номер державної реєстрації 0196U16378). Особисто дисертантом визначені оптимальні методи передопераційного лікування НДКРЛ шляхом оцінки терапевтичного патоморфозу пухлин.

Мета дослідження - виявити особливості лікувального патоморфозу недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) з визначенням ефективності передопераційної протипухлинної терапії (ППТ) шляхом порівняльної оцінки морфологічних змін двох основних його гістотипів - плоскоклітинного раку (ПР) і аденокарциноми (АК).

Задачі дослідження:

1. Дослідити лікувальний патоморфоз НДКРЛ за двома основними його гістотипами - ПР і АК при передопераційній системній (внутрішньовенній) хіміотерапії.

2. Дослідити лікувальний патоморфоз НДКРЛ при передопераційній променевій терапії (ПТ) хворих на ПР і АК легені.

3. Визначити морфологічні особливості стану ангіогенезу НДКРЛ (ПР і АК легенів) при застосуванні системної хіміотерапіі і променевої терапії.

4. Вивчити лікувальний патоморфоз НДКРЛ при передопераційній термопроменевій терапії (ТПТ) хворих на ПР і АК.

5. Проаналізувати лікувальний патоморфоз НДКРЛ при неоад'ювантній системній хіміотерапії (ХТ) та термохіміотерапії (ТХТ) хворих на ПР і АК легені.

6. Дослідити лікувальний патоморфоз НДКРЛ при неоад'ювантній інтратуморальній хіміотерапії (ІТХТ) і термохіміотерапії (ІТТХТ) у хворих на ПР і АК легені.

Об'єкт дослідження - недрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ).

Предмет дослідження - патоморфоз плоскоклітинного раку (ПР) і аденокарциноми (АК) легенів при передопераційному лікуванні хворих на НДКРЛ. недрібноклітинний рак протипухлинний гістотип

Методи дослідження - гістологічний, морфометричний, статистичний.

Наукова новизна отриманих результатів. На підставі інтегральної (якісно-кількісної) оцінки структурних змін НДКРЛ в умовах впливу ППТ вперше отримані загальні закономірності паренхіматозно-стромальних реакцій ПР і АК легенів. Встановлені окремі особливості змін морфологічного субстрату ПР і АК легенів при дії ПТ, ХТ, ТПТ, ІТХТ, ІТТХТ. Вперше за морфологічними критеріями встановлено, що передопераційна ПТ більш ефективна, ніж передопераційна системна ХТ.

Вперше з'ясований патоморфогенетичний зв'язок щільності інтратуморальної васкуляризації з розвитком реґіонарних метастазів. Встановлено, що застосування системної ХТ або ПТ суттєвим чином не впливає на мікросудини раку легенів, а стан гіперваскуляризації ПР і АК корелює з високою частотою метастазування. Вперше морфологічно підтверджена ефективність передопераційної ТПТ і ТХТ у порівнянні з монометодами без локального прогрівання пухлин.

Вперше доведено, що найбільш ефективними методами передопераційного лікування НДКРЛ є ТХТ, ІТХТ та ІТТХТ, які дозволяють досягти максимально можливої девіталізації пухлинної паренхіми з розвитком незворотніх змін власних мікросудин пухлини, що сприяє підвищенню абластики оперативних втручань, зниженню ризику розвитку метастазів, а також в частині випадків переводу пухлини з неоперабельного стану в резектабельний.

Практичне значення роботи. Морфологічна оцінка лікувального впливу різних методів ППТ у хворих на НДКРЛ дає об'єктивну змогу патологоанатому на операційному матеріалі ПР і АК легені безпосередньо виявляти клінічну результативність передопераційної протипухлинної дії ПТ, ХТ, ТПТ, ІТХТ, ІТТХТ з визначенням їх переваг і недоліків.

Отримані результати впроваджено в практичну роботу Державного патологоанатомічного Центру України, м.Хмельницький, Хмельницького обласного онкологічного диспансеру, Централізованого патологоанатомічного відділення обласної клінічної лікарні м.Івано-Франківська, патологоанатомічного відділення клінічної лікарні "Феофанія", м.Київ, патологоанатомічного відділення військово-медичного управління СБ України, м.Київ. Прикладна скерованість дисертаційного дослідження відображена в інформаційному листі “Схема-шкала оцінки лікувального патоморфозу злоякісних пухлин” МОЗ України (Укрмедпатентінформ, 2000) для патологоанатомічних бюро областей та патологоанатомічних відділень онкологічних диспансерів України.

Особистий внесок здобувача. Автор самостійно зібрав та систематизував операційний та секційний матеріал, здійснив морфологічні дослідження, провів аналіз, статистичне опрацювання та інтерпретацію одержаних результатів. Автором самостійно розроблені критерії морфологічної оцінки передопераційного терапевтичного лікування раку легень, що має значення для подальшої тактики лікування та визначення прогнозу захворювання. Автор дисертації є основним розробником викладених у дослідженні положень та висновків, самостійно провів статистичне обчислення, узагальнення й аналіз отриманих результатів.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались на Х з'їзді онкологів України (Ялта, 2001); V, VІ Міжнародних медичних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 2001, 2002); ІХ Конгресі світової федерації Українських лікарських товариств (Луганськ, 2002); УІІ Конгресі патологів України “Екологічна, інфекційна, судинна та онкологічна патологія - сучасні аспекти морфологічної діагностики і патоморфоз” (Івано-Франківськ, 2003); Всеукраїнській науковій конференції “Актуальні питання вікової анатомії та ембріотопографії” (Чернівці, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції “Сучасні проблеми морфології”, присвяченій 70-річчю з дня народження засл. діяча науки і техніки України професора М.С. Скрипнікова (Полтава, 2006); науково-практичній конференції з міжнародною участю “Морфологічний стан тканин і органів у нормі та при моделюванні патологічних процесів” (Тернопіль, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Внесок молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”(присвяченої пам'яті академіка Л.Т.Малої), (Харків, 2006); ХІ з'їзді онкологів України (Судак, АР Крим, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції, присвяченій 100-річчю з дня народження професора Н.М. Шінкермана (Чернівці, 2007).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 робіт, серед них 4 статті у фахових наукових виданнях, визначених переліком ВАК України, та 13 тез.

Структура і об'єм дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 118 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, основної частини з наступними розділами: матеріал і методи дослідження, результати власних досліджень з чотирма підрозділами, аналіз та узагальнення результатів дослідження, висновки, практичні рекомендації, список використаних джерел. Дисертація ілюстрована 47 кольоровими мікрофотографіями, 14 таблицями, 4 графіками, 1 схемою. Бібліографічний показник містить 197 наукових праць, зокрема 121 зарубіжних авторів (на 21 сторінках).

Основний зміст роботи

Матеріал та методи дослідження. Для досягення мети та виконання завдання було обрано об'єкт дослідження - 310 випадків НДКРЛ, серед яких 270 хворих отримали комбіноване або комплексне лікування в Національному Інституті раку (табл.1) і 40 хворих (контроль), які отримали тільки хірургічне лікування без жодних антибластомних втручань перед операціями.

Морфологічна верифікація НДКРЛ проводилась у відділі патологічної анатомії Національному Інституту раку (зав. - проф. К.О. Галахін) на базі досліджень біопсійного та операційного матеріалу за двома основними гістологічними різновидами - ПР і АК. Проводився також квантифікаційний аналіз стану пухлин після неоад'ювантного лікування ( на операційному матеріалі) у порівнянні з контролем.

Основна частина пухлин представлена ПР легені - 198 (73,3%), АК склали 72 випадки (26,7%).

Таблиця 1 Розподіл хворих на рак легені в залежності від методу неоад'ювантної (передопераційної) терапії

Методи неоад'ювантної терапії	Кількість хворих
Променева терапія (ПТ)	55
Системна поліхіміотерапія (ПХТ)	52
Термопроменева терапія (ТПТ)	46
Термохіміотерапія (ТХТ)	65
Інтратуморальна хіміотерапія (ІТХТ)	28
Інтратуморальна термохіміотерапія (ІТТХТ)	24

Метод передопераційної променевої терапії. Після морфологічного підтвердження діагнозу НДКРЛ передопераційна ПТ проводилася за стандартною методикою. Після топометричної підготовки хворого опромінення виконувалось щоденно на апараті “Рокус” в статичному режимі з двох зустрічних полів разовою дозою 5 Гр. Сумарна доза становила 20-25 Гр.

До зони опромінення залучали первинний осередок пухлини та ділянки регіонарного лімфатичного колектора: бронхопульмональні, кореня легені, біфуркаційні, трахеобронхіальні, паратрахеальні вузли з обох боків до рівня яремної вирізки. Операції виконувались через 1-2 доби після закінчення ПТ.

Метод передопераційної хіміотерапії. Системна поліхіміотерапія (ПХТ) проводилася після морфологічного підтвердження діагнозу НДКРЛ. Враховуючи механізм протипухлинної дії і синхронізацію клітинних циклів, використовували схему передопераційної ПХТ (циклофосфамід 400мг/м² + доксорубіцин 40мг/м² + цисплатин 40мг/м² на добу внутрішньовенно). Через 5-7 днів після ПХТ виконували хірургічне лікування (ХЛ).

Методи терморадіо- та термохіміотерапії. Для девіталізації злоякісних клітин перед операцією використовували передопераційну ПТ та ПХТ в поєднанні з локальною гіпертермією (ГТ) у магнітному полі високої частоти. При виконанні ТПТ і ТХТ застосована оригінальна установка для нагрівання тіла у магнітному полі ВЧ на базі двох стандартних генераторів УВЧ-80 і оригінального аплікатора, що забезпечує напруженість поля 50-100 А/м на частоті 27 МГц. Проведений контроль температури в області пухлини у неоперабельних хворих при нерезектабельних пухлинах. Під час пробної торакотомії датчик підшивався до пухлини і через дренажний отвір виводився для наступної реєстрації температури під час сеансу ГТ в передопераційному періоді. Температура в ділянці пухлини під час сеансу ГТ у магнітному полі високої частоти коливалась у межах +40,5 - 42,0⁰С. Потім термодатчик разом з дренажною трубкою вилучалися.

При проведенні ТПТ опромінення пухлини легені здійснювали щоденно на апараті “Рокус” в статичному режимі з двох зустрічних полів разовою дозою 5Гр (сумарна доза - 20-25 Гр), сеанс описаної вище локальної ГТ виконували протягом 40 хв. перед опроміненням. До зони опромінення включали первинний осередок пухлини та ділянки реґіонарного лімфоколектора. Операцію виконували через 1-2 доби після закінчення радіотерапії.

При проведенні ТХТ одночасно з внутрішньовенними перфузіями хіміопрепаратів (разова доза - циклофосфамід 400мг/м² + доксорубіцин 40 мг/м² + цисплатін 40 мг/м²) проводилися сеанси ГТ у магнітному полі високої частоти протягом 40 хвилин. Через 5-7 днів після ТХТ застосовували ХЛ.

Методи туморальної хіміо-, та термохіміотерапії. В інституті протягом багатьох років застосовуються методи трансторакальної інтратуморальної хіміотерапії (ІТХТ) і трансторакальної інтратуморальної термохіміотерапії (ІТТХТ). Спочатку виконується траксторакальна пункційна біопсія пухлини під контролем рентгенотелевізійної установки або КТ для цитологічної експрес-верифікації діагнозу НДКРЛ. Після чого через пункційну голку шприцем вводяться окремо або у комбінаціях адріабластин (20мг), фарморубіцин (10мг), вепезид (100мг), цисплатин (10мг) безпосередньо в пухлину. У разі виконання ІТТХТ проводиться ГТ у магнітному полі високої частоти. Температура в зоні пухлини під час сеансу магніто-ГТ сягає +42°С. ХЛ застосовується через 4-6 днів.

Методи морфологічних досліджень. При підготовці операційного матеріалу для мікроскопічного дослідження з трьох зон пухлини ( периферичної, проміжної і центральної) вирізали по одній тканинній пластинці, після чого з кожного блока, залитого в парафін, виготовляли зрізи товщиною 5-7 мкм, які забарвлювалися гематоксиліном-еозином та пікрофуксином за ван Гізоном. У кожному зрізі під мікроскопом при стандартному збільшенні (х200) вивчали 10 полів зору мікроскопа. В окремому полі (за критерієм - “залишкова” паренхіма) підраховували: кількість пухлинних клітин, що залишилися зі збереженими ядрами після лікувальної дії, тобто були репродуктивно життєздатними. Морфометричні розрахунки проводили за рекомендаціями Г.Г.Автанділова (1990), що використовують для кількісної морфології з отриманням середньоарифметичного показника вмісту структурно збереженого компоненту пухлинної паренхіми (М±m,%). Статистичну обробку результатів проводили за загальноприйнятими методиками з використанням t-критерію Стьюдента. Відмінності вважали статистично достовірними при рівні надійності 0,05 і вище.

Кількісна оцінка терапевтичного патоморфозу проведена за формулою Г.А.Лавнікової (1979): ІП = П_К - П_Л х 100, де П_К - середній об'єм життєздатної паренхіми без протипухлинного лікування, П_Л -середній об'єм життєздатної пухлинної паренхіми після лікування, ІП - індекс ураження, який вказує на долю загиблої пухлинної паренхіми від 100% до 0.

У даній формулі “індекс ураження” нами був замінений на “індекс девіталізації”, оскільки поняття “девіталізація” більш конкретно відображає сутність структурних незворотних змін, детермінованих антибластомним лікуванням (К.О.Галахін зі співавт., 2000, 2005).

Критеріями клітинної загибелі вважали наявність в пухлинних клітинах структурних ознак, які є морфологічними маркерами неспроможності пухлинних клітин до подальшої репродукції.

Робота виконана за допомогою мікроскопічного обладнання “Полівар-2” (“Рейхерт”) з цифровою фотокамерою “Коніка - Мінолта” (Японія).

Результати досліджень та їх обговорення. Лікувальний патоморфоз раку легенів при використанні передопераційної променевої терапії. Загальною морфологічною ознакою інтактного ПР легенів (1 група) є перевага структурно життєздатної пухлинної паренхіми, значно менша частина приходиться на непухлинну строму, включаючи мікросудини. Аналіз гістопрепаратів хворих на ПР, які на передопераційному етапі лікування отримали ПТ у СОД 20-25 Гр ( 2 група) свідчить, що в тканині легень не відбувається облітерація та склероз судин різного калібру, в просвіті яких яких часто реєструються ракові клітини, і як закономірний наслідок - метастази в регіонарних лімфатичних вузлах.

При морфологічному дослідженні інтактних АК легенів (3 група) встановлено, що ці пухлини переважно знаходяться у стані гіперваскуляризації. При проведенні ПТ в АК (4 група) незворотні постпроменеві зміни відбуваються за типом коагуляційного або колікваційного некрозів. Так як і при ПР легені, в АК легені розвиваються патологічні мітози та постпроменевий фіброз.

Оскільки індуковані ПТ некрози за поширеністю не мають характеру субтотального або тотального ураження всієї пухлини, а виникають у вигляді множинних дисемінованих осередків, то проводилась морфометрія залишкового життєздатного компоненту пухлинної паренхіми РЛ. Морфометричні показники удільного вмісту життєздатної залишкової пухлинної паренхіми (М+m,%) плоскоклітинного раку легенів при використанні передопераційної ПТ становили 40,8±4,9, а у контрольній групі (тільки ХЛ) - 64,2±6,3 (р<0,05); залозистого раку - відповідно 50,0±4,3 та 70,1±7,8 (р<0,05).

При аналізі віддалених результатів лікування хворих на РЛ встановлено, що після використання передопераційної ПТ більшість прооперованих хворих вмирає від прогресії пухлинного процесу. Тобто, осередкова, хоча і множинна девіталізація пухлинної паренхіми, свідчить тільки про безпосередній вплив ПТ на ракові клітини, а не на власні судини РЛ, котрі є дренажними шляхами виходу окремих пухлинних клітин або їх скупчень (емболів) за межі РЛ.

Тому при виконанні досліджень, було прийнято рішення щодо визначення стану неоангіогенезу у первинному РЛ для з'ясування патогенетичної ролі щільності васкуляризації в розвитку метастазування. На підставі отриманих результатів створено інтегровану схему оцінки прогнозування розвитку метастазів за критерієм “стан неоангіогенезу” (табл. 2, 3).

Таблиця 2 Прогностична оцінка перебігу плоскоклітинного раку легенів

Ступіні неоваскуляризації ПР на 1 поле зору мікроскопу (станд.зб.х120)	Ризик метастазування	Прогноз хвороби	Метастази у бронхо-пульмональні лімфатичні вузли, абс.ч. (%)
Кількість мікросудин	Щільність
Понад 20	Гіпер-васкуляризація	Високий	Несприятливий	21 (70)
Менше 10	Гіпо-васкуляризація	Низький	Задовільний	0

Таблиця 3 Прогностична оцінка перебігу залозистого раку легенів

Ступіні неоваскуляризації АК на 1 поле зору мікроскопу (станд.зб.х120)	Ризик метастазування	Прогноз хвороби	Метастази у бронхо-пульмональні лімфатичні вузли, абс.ч. (%)
Кількість мікросудин	Щільність
Понад 15	Гіпер-васкуляризація	Високий	Несприятливий	20 (66,6)
Менше 10	Гіпо-васкуляризація	Низький	Задовільний	0

Згідно отриманих морфометричних показників вмісту резидуальної пухлинної паренхіми, що залишилась після ПТ у структурно збереженому стані, опромінення не призводить до субтотальних або тотальних некрозів первинних осередків ПР або АК легені. З'ясовано, що високодозна ПТ до 20-25 Гр не призводить до облітерації власних мікросудин ПР і АК легені, що в свою чергу не забезпечує зниження ризику дисемінації пухлинних клітин лімфо-, гематогенним шляхами у межах легені і поза неї, що в багатьох випадках призводить до метастатичного ураження регіонарних бронхопульмональних лімфатичних вузлів. Причиною тому є природна резистентність ПР і АК легені до опромінення та стан їх гіперваскуляризації, який притаманний більшості РЛ.

Лікувальний патоморфоз раку легені при використанні передопераційної термопроменевої терапії. Лікувальний патоморфоз РЛ, детермінований термопроменевою терапією (ТПТ), має постійно ознаку, що реєструється, у вигляді геморагічного компоненту, який руйнує пухлинну паренхіму та непухлинну строму за типом геморагічної імбібіції. Головна відмінність ПТ на тлі ГТ - значна поширеність девіталізації пластів пухлинної паренхіми ПР і АК легені на відміну від локальних (дрібноосередкових) незворотніх змін при застосуванні ПТ без ГТ. Окрім протипухлинної дії ТПТ на пухлинні клітини, як вже вказувалось вище, збільшенню обсягів девіталізації ПР і АК легені сприяють масивні крововиливи, які руйнують пухлину.

Дослідження лікувального патоморфозу РЛ на операційному матеріалі в умовах передопераційної ТПТ свідчить про перевагу протипухлинної поєднаної дії опромінення, яке виконується на тлі локального прогрівання пухлини при порівнянні з ПТ, що застосовується в монорежимах опромінення без ГТ. Про це свідчить морфологічна реєстрація більш поширених незворотніх змін у первинних осередках ПР і АК легені, ніж при вказаних гістотипах РЛ при застосуванні тільки передопераційної ПТ. Морфометричні показники вмісту залишкової структурно збереженої пухлинної паренхіми РЛ за двома основними гістотипами також підтверджують результати якісної оцінки лікувального патоморфозу і доводять вірогідну різницю між дослідженими 2 і 4 групами, в яких проводилась лише ПТ, та 5 і 6 групами хворих, де виконувалась ТПТ. Удільний вміст життєздатної пухлинної паренхіми плоскоклітинного раку у 5 групі хворих, яким виконували ТПТ терапію склав 26,9±3,6%, що вірогідно менше, ніж в 2 групі хворих, де проводилась лише передопераційна ПТ - 40,8±4,9% (р<0,05). Удільний вміст життєздатної пухлинної паренхіми залозистого раку в 6 і 4 групах відповідно склав - 32,3±7,1% та 50,0±4,3% (р<0,05).

Також було проведено визначення стану неоангіогенезу у ПР легенів (табл.4). За складнощами технологічних умов (поширені ділянки некроза і крововиливи із руйнуванням стінок судин) вивчення стану неоангіогенезу АК у 5 групі не проводилось.

Таблиця 4 Прогностична оцінка перебігу плоскоклітинного раку легенів при передопераційному застосуванні термопроменевої терапії

Ступіні неоваскуляризації ПР на 1 поле зору мікроскопу (станд.зб.х120)	Ризик метастазування	Прогноз хвороби	Метастази у бронхо-пульмональні лімфатичні вузли, абс.ч. (%)
Кількість мікросудин	Щільність
Понад 20	Гіпер-васкуляризація	Високий	Несприятливий	30 (65,2)
Менше 10	Гіпо-васкуляризація	Низький	Задовільний	8 (17,3)

Було встановлено, що розвиток регіонарних метастазів у бронхопульмональних лімфовузлах при виконанні ТПТ за кількістю випадків перевищує частоту метастазування при використанні тільки ПТ без ГТ. Таким чином, можно зробити логічне припущення, що поряд з позитивною антибластомною дією на первинні осередки РЛ локальне прогрівання пухлини призводить до стимуляції розвитку метастатичного процесу завдяки інтенсифікації крово- та лімфообігу власних мікросудин з розширенням їх просвітів, що сприяє виходу пухлинних клітин за межі первинного РЛ.

Лікувальний патоморфоз раку легені при використанні передопераційної системної хіміотерапії та термохіміотерапії. У 7 і 8 групах досліджень виконувалася внутрішньовенна поліхіміотерапія (циклофосфамід, доксорубіцин, цисплатин) за 5-7 днів до виконання ХЛ. За аналогічною схемою ПХТ виконувалася з додатковим її підсиленням локальною ГТ (40 хв.), отже у 9 і 10 групах використана передопераційна термохіміотерапія (ТХТ).

У 7 і 8 групах при мікроскопічному дослідженні завжди виявлялись комплекси структурно збереженої пухлинної паренхіми, які постійно знаходились між осередками нкротизованої пухлинної тканини.

При мікроскопічному дослідженні ПР і АК легенів у 9 і 10 групах лікувальний ТХТ-патоморфоз був найбільш вираженим. Некротичні осередки у цих пухлинах, незважаючи на різний гістогенез, мали поширений характер у всіх досліджених зонах пухлини з утворенням аморфних мас некротичного детриту, які домінували над залишковим структурно збереженим компонентом пухлинної паренхіми. Морфометричні розрахунки що до визначення залишкового вмісту життєздатної патренхіми у ПР і АК легенів при використанні системної ХТ та ТХТ представлені в таблицях 5,6.

Таблиця 5 Терапевтичний патоморфоз плоскоклітинного раку легенів при використанні передопераційної системної поліхіміотерапії і термохіміотерапиї

Групи хворих	Методи лікування	Морфометричні показники удільного вмісту ЖЗПП (Mm,%)	Р-коефіцієнт ймовірності вірогідних міжгрупових розбіжностей
1	ХЛ (контроль)	64,2±6,3	Р1-7>0,05 Р7-9<0,01
7	ПХТ (в/в)+ХЛ	51,3±6,3
9	ТХТ+ХЛ	10,2±3,1

Примітка: ЖЗПП - життєздатна залишкова пухлинна паренхіма.

Таблиця 6 Терапевтичний патоморфоз залозового раку легенів при використанні передопераційної системної поліхіміотерапії і термохіміотерапії

Групи хворих	Методи лікування	Морфометричні показники удільного вмісту ЖЗПП (Mm,%)	Р-коефіцієнт ймовірності вірогідних міжгрупових розбіжностей
2	ХЛ (контроль)	70,1±7,8	Р2-8>0,05 Р8-10<0,01
8	ПХТ (в/в)+ХЛ	54,5±6,9
10	ТХТ+ХЛ	8,4±2,8

Примітка: ЖЗПП - життєздатна залишкова пухлинна паренхіма

Виходячи з отриманих результатів видно, що ефект передопераційного антибластомного впливу ТХТ у 5 разів перевищує ефект системної ПХТ для ПР, і у 6 разів для АК легенів.

Досліджено стан неоангіогенезу РЛ при застосуванні системної (в/в) ПХТ (табл. 7).

Таблиця 7 Стан неоваскуляризації та прогностична оцінка перебігу раку легенів при передопераційному використанні системної поліхіміотерапії

Ступіні неоваскуляризації ПР на 1 поле зору мікроскопу (станд.зб.х120)	Ризик метастазування	Прогноз хвороби	Метастази у бронхо-пульмональні лімфатичні вузли, абс.ч. (%)
Кількість мікросудин	Щільність
Понад 20	Гіпер-васкуляризація	Високий	Несприятливий	33 (63,4)
Менше 10	Гіпо-васкуляризація	Низький	Задовільний	9 (17,6)

При дослідженні лікувального патоморфозу РЛ, індукованого передопераційною системною (в/в) ПХТ, встановлена характерна його особливість - незначна (дрібноосередкова) пошкоджувальна протипухлинна дія при збереженні структурних компонентів судинних стінок, що свідчить про недостатнє постачання хіміопрепаратів у первинні пухлинні осередки. Посилення протипухлинної дії хіміопрепаратів відбувається вірогідним чином у разі застосування локальної ГТ, яка завдяки прогріванню пухлини, сприяє більшому розвитку ушкоджувальних ефектів, оскільки ракові клітини, що знаходяться у гіпертермічному стані (“тепловий шок”), проявляють сенситивність до фармакоагентів. Таким чином, ТХТ на передопераційному етапі лікування дозволяє суттєво подолати природню хіміорезистентність РЛ.

Лікувальний патоморфоз раку легенів при використанні передопераційної інтратуморальної хіміо-, та термохіміотерапії. В 11-ій і 12-ій групах хворих на ПР та АК легенів використання ІТХТ призводить до значних множинних ушкоджень ракових клітин. Найбільш характерна ознака лікувального патоморфозу ПР після інтратуморального введення хіміопрепаратів: субтотальні некрози, переважно за типом коагуляційних незворотних змін, іноді в обсязі "in toto". Залежно від кількості введень цитостатиків у ПР та інтервалів між ними в гістопрепаратах реєструються "свіжі" некрози або некрози в стадії організації, коли сполучна тканина значно домінує над залишковим пухлинним компонентом.

В 13-ій і 14-ій групах хворих на РЛ, відповідно ПР і АК, проводилась ІТТХТ. На відміну від ІТХТ, використання локальної ГТ має найкращі результати протипухлинного лікування. Інтегральний аналіз гістопрепаратів з трьох зон пухлини однозначно свідчить про вирішальний вплив судинного фактору на посилення девіталізуючої хіміотерапевтичної дії. Морфометричні показники дольового вмісту життєздатної залишкової пухлинної паренхіми у хворих 11 групи, яким проводилась ІТХТ, склали 8,0±2,5%,а у хворих 13 групи з передопераційною ІТТХТ - 3,2±1,1% (р<0,05).

Морфометрія для АК при вищевказаних методах не проводилась із-за малої кількості випадків.

Оцінка структурних змін РЛ в умовах використання різноманітних методів ППТ, що використовуються на етапі передопераційного лікування хворих, проводиться патологоанатомом при дослідженні операційного матеріалу, який має суттєве значення не тільки для визначення безпосередніх антибластомних ефектів неоад'ювантної терапії, а й для з'ясування тактики подальшого (післяопераційного) лікування з урахуванням локалізації пухлини, її гістогенезу, диференціювання пухлинних клітин, їх чутливості або резистентності, наприклад, до ХТ, ПТ та інших методів протипухлинної терапії.

Під час узагальнення результатів власних досліджень що до аналізу терапевтичних змін РЛ у зіставленні з контролем нами створено інтегровану схему-шкалу оцінки лікувального патоморфозу для визначення ступеня будь-якого антибластомного впливу ППТ, що дозволяє визначати ефективність передопераційного лікування в окремого хворого.

Схема-шкала оцінки лікувального патоморфоза злоякісних пухлин

0 ступінь	Після протипухлинної дії залишилось не менше 95% пухлинних клітин. Лікування неефективне, результат поганий
1 ступінь	Збереглося від 75 до 95% пухлинних клітин. Лікування незадовільне, результат несуттєвий
2 ступінь	Збереглося від 50 до 75% пухлинних клітин. Лікування низької ефективності; результат посередній
3 ступінь	Збереглося від 25 до 50% пухлинних клітин. Лікування середньої ефективності, результат задовільний
4 ступінь	Збереглося від 10 до 25% пухлинних клітин. Лікування з ефектом, вищим ніж середній, результат хороший
5 ступінь	Збереглося менше 10% пухлинних клітин. Лікування високої ефективності, результат дуже хороший
6 ступінь	Відсутність збережених пухлинних клітин. Лікування максимально високої ефективності, результат відмінний

Примітка:”Збереженість”(вітальність) слід розуміти як відсутність в пухлинних клітинах морфологічних ознак апоптозу, каріорексису, каріолізису, каріопікнозу, фігур патологічних мітозів, що свідчить про потенційну можливість клітинної репродукції. При наявності тих чи інших морфологічних маркерів “клітинної смерті” з вищеперерахованих, пухлинні клітини вважали нежиттєздатними (девіталізованими). “Лікування” слід розуміти як ступінь девіталізації пухлинного вогнища під впливом на нього антибластомної дії.

Виконана власна дисертаційна робота що до визначення критеріїв лікувального патоморфозу РЛ свідчить про їх клінічну доцільність і перспективність і підтверджує онкологічну парадигму про те, що адекватне лікування онкохворого не можливе без адекватної морфологічної верифікації пухлини з подальшим морфологічним аналізом її терапевтичних змін (лікувальний патоморфоз).

ВИСНОВКИ

В роботі вирішена науково-прикладна задача патологічної анатомії що до морфологічної оцінки ефективності різних методів протипухлинної терапії (ППТ) у хворих нанедрібноклітинний рак легенів (НДКРЛ) шляхом комплексного (якісно-кількісного) мікроскопічного аналізу структурних змін (лікувальний патоморфоз) двох його основних різновидів - плоскоклітинного раку (ПР) і аденокарциноми (АК) з визначенням переваг і недоліків цих методів.

1. Передопераційна системна (в/в) хіміотерапія (ХТ) не спричинює до вірогідної девіталізації пухлинної паренхіми у хворих на НДКРЛ (р>0,05), що виявлено під час порівняння удільного вмісту структурно збереженого компоненту в ПР легенів (51,3 ± 6,3%) з контролем (64,2 ± 6,3%), а також в АК легенів (54,5 ± 6,9%) проти контролю (70,1 ± 7,8%).

2. Передопераційне опромінення (у сумарній осередковій дозі 20-25 Гр) спричинює до вірогідної девіталізації пухлинної паренхіми у хворих на НДКРЛ (р<0,05), що визначено під час порівняння удільного вмісту залишкового компоненту в ПР легені (40,8 ± 4,9%) з контролем (64,2 ± 6,3%), а також в АК легені (50,0 ± 4,3%) проти контролю (70,1 ± 7,8%).

3. Передопераційне застосування в/в хіміотерапії або променевої терапії суттєво не впливає на мікросудини НДКРЛ. Притаманний ПР і АК легенів стан гіперваскуляризації корелює з високою частотою розвитку регіонарних метастазів у внутрішньогрудні лімфатичні вузли, відповідно 70% і 66,6%.

4. Передопераційна термопроменева терапія (ТПТ) завдяки локальному прогріванню ПР легенів підсилює антибластомну дію опромінення та призводить до вірогідного зменшення удільного вмісту життєздатної паренхіми до 26,9 ± 3,6% порівняно з контролем (40,8 ± 4,9%, опромінення + хірургічне лікування); а при АК легенів - до 32,3 ± 7,1% при порівнянні з контролем (опромінення + хірургічне лікування 50,0 ± 4,3%). Водночас, ТПТ не запобігає виникненню регіонарних метастазів у лімфатичні вузли грудної порожнини у 65,2% хворих на ПР легенів.

5. Передопераційна термохіміотерапія (ТХТ) спричиняє вірогідну девіталізацію пухлинної паренхіми у хворих на НДКРЛ (р<0,05), що доведено під час порівнянні удільного вмісту структурно збереженого компоненту в ПР легенів (10,2 ± 3,1%) з контролем ( 51,3 ± 6,3%, в/в ХТ + хірургічне лікування), а також в АК легенів ( 8,4 ± 2,8%) проти контролю (54,5 ± 6,9%, в/в ХТ + хірургічне лікування).

6. Передопераційна трансторакальна інтратуморальна ХТ у хворих на ПР легенів дозволяє досягти максимально можливої девіталізації пухлинної паренхіми: залишковий вміст структурно збережених ракових клітин становить 8,0 ± 2,5%, а при застосуванні інтратермотуморальної ХТ - 3,2 ± 1,1% з розвитком незворотних змін власних мікросудин пухлини.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Серед досліджених методів ППТ у хворих на НДКРЛ низьку антибластомну ефективність демонструє системна (в/в) хіміотерапія, а також променева терапія (20-25Гр). Ескалація доз хіміо- та променевої терапії призводить до ятрогенних ушкоджень нормальної тканини легень з розвитком плазмо- та геморагій, бронхіолоальвеолітів.

2. Високу ефективність антибластомної дії демонструють такі методи ППТ: термопроменева терапія (ТПТ), термохіміотерапія (ТХТ) та трансторакальні введення хіміопрепаратів безпосередньо в пухлину (інтратуморальна ХТ) і на тлі її локального прогрівання (інтратуморальна ТХТ), завдяки чому з'являється реальна можливість “терапевтичного” переводу пухлин у хворих на НДКРЛ з нерезектабельного стану в операбельний.

3. Досліджені методи ППТ, за винятком трансторакального інтратуморального введення цитостатиків, суттєво не пригнічують неоангіогенез в ПР і АК легені, для яких притаманний стан розвиненого неоангіогенезу.

4 Стан гіперваскуляризації ПР легенів визначається за критерієм: понад 20 мікросудин (венозні+лімфатичні) в 1 полі зору мікроскопу при стандартному збільшенні х120, що корелює з розвитком регіонарних метастазів у 70% випадків, а у хворих на АК легенів - за критерієм понад 15 мікросудин в 1 полі зору мікроскопа ( х120), що корелює з розвитком регіонарних метастазів у 66,6% випадків.

5. Перспективним напрямком що до підвищення ефективності ППТ у хворих на НДКРЛ є неоад'ювантна антиангіогенна терапія, яка має патогенетичне підґрунтя для пригнічення неоангіогенезу перед виконанням хірургічного лікування.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Галахин К.А., Югринов О.Г., Курик Е.Г., Мельник Н.Н., Кошубарова М.В., Полякова Т.В., Баздырев В.В. Химиотерапевтический патоморфоз злокачественных опухолей // Український хіміотерапевтичний журнал. - 2000. - № 4. - С.8-12 (особисто дисертантом проведене співставлення сучасних досліджень в науковій літературі з питань механізмів протипухлинної дії хіміопрепаратів та власних результатів хіміотерапевтичного патоморфозу злоякісних пухлин легенів).

2. Ганул В.Л., Смоланка І.І., Ганул А.В., Галахін К.О., Баздирєв В.В. Передопераційна поліхіміотерапія (доцетаксел + цисплатин) з приводу місцево-поширеного раку легені ІІІ А-Б стадії // Український хіміотерапевтичний журнал. - 2001. - № 1 (9). - С.52-54 (особисто дисертантом проаналізовано мікропрепарати ракових пухлин легенів та встановлені морфометричні показники при застосуванні передопераційної полі хіміотерапії).

3. Баздирєв В.В. Морфологічне обґрунтування доцільності застосування локальної гіпертермії в передопераційному лікуванні хворих на рак легені // Галицький лікарський вісник. - 2003. - Т.10, ч.4. - С.3-4.

4. Баздирєв В.В. Лікувальний патоморфоз раку легень при передопераційній променевій терапії у поєднанні з локальною гіпертермією // Вісник проблем біології і медицини. - 2006. - Вип. 2. - С. 352-354.

5. Галахин К.А., Курик Е.Г., Ковальчук Э.Н., Скорода Л.В., Троицкая И.Н., Мельник Н.Н., Баздырев В.В., Полякова Т.В., Башинский С.Н., Гройсман Д.Л. Закономерности лечебного патоморфоза злокачественных опухолей // Тези доп. Х з'їзду онкологів України. - Ялта, 2001. - С. 296-297 (особисто дисертантом визначено закономірну морфологічну стадійність лікувального патоморфозу раку легенів).

6. Галахин К.А., Курик Е.Г., Мельник Н.Н., Кошубарова М.В., Баздырев В.В., Полякова Т.В., Башинский С.Н., Гройсман Д.Л. Морфологическая оценка эффективности противоопухолевой терапии // Тези доп. Х з'їзду онкологів України. - Ялта,2001. - С.297 (особисто дисертантом зроблена морфологічна оцінка ефективності лікування раку легенів на підставі визначення ступенів лікувального патоморфозу).

7. Баздирєв В.В. Лечебный патоморфоз рака легкого в условиях лучевой терапии и локальной гипертермии // Тези доп. V Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених. Секція: Онкологія та радіаційна медицина. - Тернопіль, 2001. - С.135.

8. Галахін К.О., Смоланка І.І., Баздирєв В.В. Клініко-морфологічна оцінка ефективності неоад'ювантної терапії раку легені // Тези доп. ІХ Конгресу світової федерації Українських лікарських товариств. - Луганськ, 2002. - С.398 (особисто дисертантом зроблена морфологічна оцінка ефективності неоад'ювантної терапії раку легенів).

9. Баздирєв В.В. Ефективність променевої терапії рака легенів в залежності від його гістологічної будови // Тези доп. VІ Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених. Секція: Онкологія та радіаційна медицина. - Тернопіль, 2002. - С.199.

10. Баздирєв В.В. Оцінка ефективності неоад'ювантної поліхіміотерапії місцево- поширеного раку легені / Тези доп. Матеріалів VІІ Конгресу патологів України “Екологічна, інфекційна, судинна та онкологічна патологія - сучасні аспекти морфологічної діагностики і патоморфоз”. Івано-Франківськ, 8-10 жовтня 2003р. // Галицький лікарський вісник. - 2003. -Т.10, ч.4. - С.114.

11. Баздирєв В.В. Кількісний метод визначення ефективності терапевтичного передопераційного лікування раку легень / Тези доп. Всеукраїнської наук.конф. “Акт.пит.вікової анат.та ембріотопографії”. Чернівці, 2006р. // Клін.анат. та опер. хірургія. - 2006. - Т.5, № 2. - С.89.

12. Баздирєв В.В. Визначення ефективності поліхіміотерапії раку легенів в залежності від гістологічної будови пухлини // Тези доп. науково-практичної конференції з міжнародною участю “Морфологічний стан тканин і органів у нормі та при моделюванні патологічних процесів”. - Тернопіль, 2006. - С. 14-15.

13. Баздирєв В.В. Визначення критеріїв і ступеня девіталізації пухлинної паренхіми для оцінки ефективності передопераційного терапевтичного лікування пухлин // Тези доп. всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю “Вклад молодих вчених в розвиток медичної науки і практики”(присвячена пам'яті академіка Л.Т.Малої). - Харків, 12 квітня 2006р. - С.10.

14. Галахін К.О., Денека Е.Р., Баздирєв В.В., Григорчук С.П., Кошубарова М.В., Шуліга-Недайхлєбова О.В. Ангіогенез - вирішальний фактор оцінки перебігу злоякісного пухлинного процесу // Тези доп. ХІ з'їзду онкологів України. - Судак, АР Крим, 29травня - 02червня 2006р. - С.251 (особисто дисертантом визначений стан неоангіогенезу для оцінки перебігу раку легенів).

15. Баздирєв В.В. Визначення етапів лікувального патоморфозу пухлин при неоад'ювантному хіміотерапевтичному лікуванні / ІІІ міжнародні пирогівські читання, 5-6 жовтня 2006 року // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 10(2). - 2006. - С.319.

16. Баздырев В.В. Морфологические изменения злокачественных опухолей легкого при предоперационном химиотерапевтическом и лучевом лечении / Сборник трудов Международной научно-практической конференции, посвященной 85-летию Белорусского государственного медицинского университета // Актуальные проблемы морфологии. - Минск, 2006. - С. 16.

17. Баздирєв В.В. Неоангіогенез раку легені - чинник прогнозу хвороби / Патологічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи // Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції, присвяченої 100-річчю з дня народження професора Н.М. Шінкермана. - м. Чернівці, 21-22 травня 2007 р. - С.57-58.

Анотація

Баздирєв В.В. Морфологічна оцінка ефективності передопераційних методів протипухлинного лікування хворих на недрібноклітинний рак легенів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.03.02 - патологічна анатомія. - Харківський національний медичний університет МОЗ України, Харків, 2008.

Дисертація присвячена розробці комплексного підходу оцінки структурних змін недрібноклітинного раку легенів (НДКРЛ) при застосуванні сучасних методів передопераційної антибластомної терапії (лікувальний патоморфоз) з морфологічним визначенням їх переваг та недоліків.

Матеріали дослідження базуються на гістологічному, морфометричному аналізі НДКРЛ 310 хворих (лікувальний патоморфоз 270 плоскоклітинних раків і аденокарцином легенів у співставленні з 40 пухлинами контрольної групи хворих, що не отримували передопераційне протипухлинне лікування).

Проведено комплексний (якісно-кількісний) аналіз лікувального патоморфозу НДКРЛ за найбільш інформативними його критеріями - некроз, патологічні мітози, апоптоз; отримано морфометричні показники вмісту життєздатної пухлинної паренхіми НДКРЛ після використання передопераційної променевої та термопроменевої терапії, системної хіміотерапії, та термохіміотерапії, інтратуморальної хіміо- та термохіміотерапії. Вивчено також стан неоангіогенезу у первинному РЛ для зґясування патогенетичної ролі щільності васкуляризації в розвитку метастазування. При узагальненні результатів власних досліджень створено інтегровану схему-шкалу оцінки лікувального патоморфозу з визначенням ступеня ефективності протипухлинної терапії, що дозволяє коригувати подальшу тактику лікування і визначити прогноз хвороби.

Ключові слова: недрібноклітинний рак легенів, передопераційна протипухлинна терапія, лікувальний патоморфоз.

Аннотация

Баздырев В.В. Морфологическая оценка эффективности предоперационных методов противоопухолевого лечения больных немелкоклеточным раком легких. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.03.02 - патологическая анатомия. - Харьковский национальный медицинский университет МЗ Украины, Харьков, 2008.

Диссертация посвящена разработке комплексного подхода оценки структурных изменений немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) при использовании современных методов предоперационной антибластомной терапии (лечебный патоморфоз) с морфологическим определением их преимуществ и недостатков.

Материалы исследования базируются на гистологическом, морфометрическом анализе НМКРЛ 310 больных (лечебный патоморфоз 270 плоскоклеточных раков и аденокарцином в сопоставлении с 40 опухолями контрольной группы больных, которые не получали предоперационного противоопухолевого лечения).

В паренхиме опухоли происходит диссоциация неопластических клеток, которая усугубляется развитием нарушений кровообращения в опухолях в виде стазов, сладжей клеток крови, микротромбозов, кровоизлияний; развитием межклеточного отека и гидрофилии стромы. В ядрах неопластических клеток НМКРЛ происходят структурные необратимые изменения с развитием кариорексиса, кариолизиса и кариопикноза с последующим возникновением индуцированных антибластомным лечением некроза, апоптоза и патологических митозов, что лимитирует дальнейший опухолевый рост. Фаза острой альтерации затем сменяется фазой отдаленных последствий с развитием десмопластических процессов, когда разрастания стромы изолируют структурно сохраненные опухолевые клетки, что создает условия для абластики хирургических вмешательств со снижением рецидивного и метастатического риска.

Проведен комплексный (качественно-количественный) анализ лечебного патоморфоза НМКРЛ по наиболее информативными его морфологическим критериям: некроз, патологические митозы, апоптоз; получены морфометрические показатели содержания жизнеспособной опухолевой паренхимы НМКРЛ после использования предоперационной лучевой и термолучевой терапии, системной химиотерапии, и термохимиотерапии, интратуморальной химио- и термохимиотерапии. В соответствии с морфологимческими критериями установлено, что предоперационна лучевая терапия РЛ более эффективна по сравнению с системной химиотерапией. Подтверждена еффективность предоперационной термолучевой терапии и термохимиотерапии по сравнению с монометодами без локального прогревания опухоли. При исследовании лечебного патоморфоза НМКРЛ изучалось также состояние неоангиогенеза в первичном РЛ для выяснения патогенетической роли плотности васкуляризации в развитии метастазирования. Выяснено, что предоперационное использование внутривенной химиотерапии и лучевой терапии не влияет на микрососуды НМКРЛ, что в свою очередь не обеспечивает снижения риска возникновения метастазов в регионарных лимфатических узлах. Наиболее эффективными методами неоадьювантного лечения НМКРЛ признаны интратуморальная химиотерапия и интратуморальная термохимиотерапия, которые позволяют достигнуть максимальной девитализации опухолевой паренхимы c развитием необратимых изменений собственных микрососудов опухоли, что способствует повышению абластики оперативных вмешательств, снижению риска возникновения метастазов и в отдельных случаях переводу опухоли из неоперабельного состояния в резектабельное. При обобщении результатов собственных исследований создана интегрированная схема-шкала оценки лечебного патоморфоза с определением степени эффективности противоопухолевой терапии, что позволяет определить эффективность предоперационного лечения, корригировать дальнейшую тактику лечения и определять прогноз заболеваний.

...