Обґрунтування індивідуальної патогенетичної базисної терапії та її ефективність у хворих на ревматоїдний артрит (клініко-експериментальне дослідження)

Для більш глибокого вивчення нових предикторів ураження суглобів при РА ми продовжили їх дослідження в експериментальній моделі системного автоімунного захворювання.

При моделювання пізнього РА без лікування чітко помітна тенденція до зменшення інтенсивності ексудативно-деструктивних процесів і явного домінування процесів проліферації в різних структурних компонентах. При цьому з'являються вогнища проліферації хрящової тканини, а також збільшення обсягу й глибини проникнення в кістково-хрящові структури новоствореної грануляційної тканини. Внаслідок цього сумарна оцінка активності патологічного процесу в суглобах експериментальних тварин при моделюванні РА в пізній термін без лікування становить у середньому 8,0±0,63 бала й зростала, порівняно з ранніми строками (5,0±0,82), в 1,6 разу.

У тварин з моделлю РА були істотні порушення як клітинного, так і гуморального імунітету, що проявлялись значним (в 3-4 рази) підвищенням титрів автоантитіл до нативної ДНК, тимуса й селезінки. При досліджені активності ПОЛ крові за співвідношенням змісту малонового діальдегіду (МДА, оксидантна система) і церулоплазміну (антиоксидантна система) найбільш висока активність оксидантної системи встановлена в крові щурів з моделлю ад?ювантного артриту, що не отримували ніякого лікування (МДА 3,95±0,21 мкмоль/л) при одночасному незначному зниженні активності антиоксидантної системи (церулоплазмін 246,5±9,19 мг/л).

Загальна площа зрізу тимуса в експериментальних групах після лікування метотрексатом і лефлуномідом склала відповідно 2,16·106±1,41·106 мкм² і 1,92·106±1,78·106 мкм², що було в 3,5 разу менше аналогічного показника контрольної групи. При порівнянні морфологічної картини тимуса при лікуванні метотрексатом, лефлуномідом, циклофосфамідом і дексаметазоном найбільш близькі до норми показники спостерігалися у тварин, що мали лікування циклофосфамідом, у меншому ступені у тварин, лікованих дексаметазоном і найбільшу деградацію тканини тимуса у тварин, що одержували лікування метотрексатом і лефлуномідом. ревматоїдний артрит терапія метаболізм

Лікування лефлуномідом і метотрексатом повністю інгібувало проліферацію хрящової тканини, зменшувало інтенсивність проліферації в субсиновіальному шарі й значно пригнічувало виразність дистрофічних змін хряща й розростання грануляційної тканини. При порівнянні дії базисних препаратів, найкращі структур-модифікучі й структур-зберігаючі результати мали лефлуномід (морфологічний індекс активності 3,7) і метотрексат (4,5), трохи гірші циклофосфамід (5,0), дексаметазон (5,0) і введення стовбурних клітин (5,5). Трансплантація клітин наднирників практично не впливала (індекс морфологічної активності 7,7 порівняно з 8,0 у групі тварин з "пізнім" артритом) на ступінь морфологічної поразки суглобів, оскільки сумарний індекс активності після трансплантації не відрізнявся від аналогічного в групі щурів без лікування в ті самі строки.

Зважаючи на те, що проліферативні зміни в синовіальній оболонці відіграють важливу роль у патогенезі РА, а, за деяким даними, маса синовіальної тканини при цьому захворюванні зростає більш ніж в 100 разів, нами було проведено експериментальне дослідження значення активності ізоферментів ТФана і ТФкат у перебігу моделі системного автоімунного захворювання, зв'язку активності зазначених ензимів з морфологічними проявами проліферації суглобів.

Найбільш виражене пригнічення активності ТФкат спостерігалося в щурів із моделлю РА, особливо на пізньому строку останнього (на ранньому -21,79±6,24 нмоль/хв·мг, на пізньому 10,93±5,96 нмоль/хв·мг, p<0,001). Найбільше зростання активності ТФкат відзначено в щурів на фоні лікування лефлуномідом (63,82±12,4 нмоль/хв·мг, p<0,001), метотрексатом (47,24±3,84 нмоль/хв·мг, p<0,001) і дексаметазоном (46,27±4,42 нмоль/хв·мг).

Інший ізофермент ТФ ТФана, відображає інтенсивність синтезу піримідинових нуклеотидів. Найбільша активність даного ізоферменту, як і очікувалося, відзначена в групі щурів з пізнім артритом, що не отримали ніякого лікування (10,14±1,28 нмоль/хв*мг). Подібні результати відзначені при лікуванні циклофосфамідом і після трансплантації клітин наднирників (8,57±1,6 нмоль/хв·мг). Алогенні ембріональні стовбурні клітини, дексаметазон, метотрексат і лефлуномід трохи пригноблювали активність ТФана (відповідно 7,72±2,22, 7,45±4,54, 6,85±3,65 і 6,43±2,45 нмоль/хв·мг).

Інтенсивність обміну пуринів оцінювали за активністю АДА крові. Виявлено тенденцію до підвищення рівня АДА в моделі РА (4,99±2,17 нмоль/хв·мг, норма 3,69±1,99 нмоль/хв·мг, p>0,10). Як і очікувалося, найбільше зниження активності АДА відзначалося при лікуванні циклофосфамідом (1,23±0,39 нмоль/хв·мг, p<0,001); у меншому ступені пуриновий обмін гальмувало лікування дексаметазоном (1,85±0,19 нмоль/хв·мг, p<0,05). Істотне зниження пуринового обміну з достовірним зменшенням активності АДА спостерігалося при лікуванні метотрексатом (1,71±0,25 нмоль/хв·мг, p<0,01) і після введення алогенних ембріональних стовбурних клітин (1,4±1,1 нмоль/хв·мг, p<0,01). Недостовірне зменшення активності АДА також відзначено при лікуванні лефлуномідом (2,09±0,51 нмоль/хв·мг). Можливо, це також можна пояснити відсутністю прямого впливу даного препарату на обмін пуринових нуклеотидів.

Статистичний аналіз впливу проведеного лікування на стан суглобних структур підтвердив його вірогідність (тест Крускала-Уолліса Н=18,51, р=0,0099).

Для оцінки процесів проліферації в експерименті ми спробували використовувати запропонований нами біохімічний індекс проліферації (ІП), що являє собою зворотне відношення ізоферментів ТФ (анаболічного/катаболічного), помноженого на коефіцієнт, отриманий експериментальним шляхом при дослідженні в здорових людей різного віку. ІП у контрольних (здорових) щурів склав 1,05±0,57 у.о., що досить близько до даних, отриманих у здорових людей. Моделювання артриту шляхом введення ад?юванта Фрейнда різко збільшувало ІП, який у пізній строк становив 5,4±2,31 (p<0,001).

Трансплантація алогенних ембріональних стовбурних клітин, введення циклофосфаміду й особливо дексаметазону (p<0,001) гальмували проліферацію порівняно з контрольною групою (ІП після лікування відповідно 1,83±0,65, 1,86±0,5 і 0,78±0,42; без лікування 5,4±2,31). Однак найбільшого зменшення проліферації досягнуто в групі щурів із експериментальним артритом при лікуванні лефлуномідом і метотрексатом (ІП 0,49±0,11 і 0,71±0,34, р<0,001). Звертає увагу той факт, що розбіжності біохімічного ІП у різних групах були практично ідентичні розходженням сумарного індексу проліферації за даними морфологічного дослідження, що підтвердило можливість використання співвідношення сироваткової активності ферментів обміну піримідинів у сироватці крові для оцінки проліферативної активності суглобних структур.

Найбільш виражені кореляції відзначаються між біохімічним ІП і морфологічними ознаками проліферації/ушкодження суглобів (відповідно gamma correlation r=0,59, r=0,60, p<0,05). При дослідженні кореляції ІП і сумарного морфологічного індексу по Спірмену r склав 0,69 (р=0,03). Взаємозв'язок між ІП і морфологічною проліферацією описувався рівнянням лінійної регресії ІП=0,21+0,24*Проліферація (p<0,05).

Найменша виразність проліферативних змін в уражених суглобах за даними морфологічних досліджень спостерігалася в щурів із низькими показниками активності ТФ кат і ІП (~ ТФ кат < 25 нмоль/хв*мг, ІП < 1,2 у.о.). Це говорить про кращу оцінку результатів при одночасному урахуванні й рівня катаболічної ТФ, і ІП.

Лефлуномід і метотрексат найбільш ефективно впливають на гуморальну ланку автоімунного процесу у тварин.

Далі більш глибоке вивчення запропонованих предикторів клінічної відповіді на базисне лікування продовжено в клінічному дослідженні. Було показано, що базисна терапія зменшувала швидкість рентгенологічної деструкції суглобів, оскільки відзначалася негативна кореляція з основними вивченими показниками (особливо значимі коефіцієнти кореляції r були при порівнянні тривалості базисного лікування й середньої швидкості ЗЩ/Т методом Шарпа/Ван дер Хейде, чисел Ларсена (Лар/Т) і Шарпа (Ш/Т) (відповідно 0,64, 0,54 і 0,52). Спостерігалася також позитивна кореляція зазначених показників із віком хворих.

Важливим є факт виявлення достовірного кореляційного зв'язку (r=0,45-0,46, p=0,03-0,04) між активністю РА (показник DAS28) і параметрами суглобної деструкції при аналізі рентгенограм кистей і стоп методом Шарпа/Ван дер Хейде. Таким чином, за нашим даними, клінічна виразність запального процесу в уражених суглобах пов'язана з деструкцією суглобних поверхонь. Виявлені виражені корелятивні зв'язки між запропонованим індексом проліферації ІП і більшістю показників швидкості рентгенологічної деструкції як методом Шарпа, так і Ларсена (причому коефіцієнт кореляції r ІП з Е/Т и Е/t досягли, відповідно, 0,71 і 0,63). Цей факт свідчив на користь гіпотези можливості оцінки не тільки проліферації тканинних структур шляхом дослідження активності деяких ферментів синтезу піримідинів, але й суглобної рентгенологічної деструкції.

Нами було показано, що в пацієнтів із вихідним ІП менше 1,4 не тільки не відзначалося появи нових ерозій на рентгенограмах, але навіть спостерігалася тенденція до їхнього загоєння. У хворих з рівнем ІП більше 1,5 спостерігався істотний ріст швидкості утворення ерозій, особливо при значеннях індексу проліферації більше 2,8. У той же час звертав увагу значна розкиданість показника рентгенологічної деструкції в пацієнтів з рівнем ІП>1,4, що змусило нас шукати зв'язок з іншими клінічними або лабораторними маркерами.

Збільшення ІП супроводжувалося збільшенням кількості ерозій (Е/t) в уражених суглобах. Зв'язок Е/t із активністю ТФкат носив більш складний характер: у "коридорі" значень ТФкат (~ від 30 до 60 нмоль/хв·мг) перебіг хвороби носило більш "спокійний" неагресивний характер; при активності ізоферменту менше 30 нмоль/хв·мг або більше 60 нмоль/хв·мг кількість ерозій різко зростала. Таким чином, облік рівня ТФкат може бути корисний при прогнозуванні перебігу артриту у хворих на РА, особливо при розмірі ІП більше 1,5.

Проведений дисперсійний аналіз впливу різних біохімічних маркерів пуринового/піримідинового обміну на швидкість утворення ерозій показав, що найбільша внутрішньогрупова дисперсія (квадрат сум SS) мала місце в показника індексу проліферації ІП (SS=957,8); критерій Фишера F склав 10,04, що відповідає досить високому рівню значимості (р=0,003). Вплив показника ІП на швидкість утворення ерозій (E/T) статистично високо вірогідний, на відміну від інших показників обміну пуринів/піримідинів (р=0,46-0,62).

Швидкість появи нових ерозій на рентгенограмах у процесі базисного лікування значною мірою визначалася вихідним рівнем біохімічного індексу ІП, а не характером модифікую чого препарату. Тільки в групі контролю в більшості випадків відзначено прискорене утворення ерозій, тоді як між "лікувальними" групами істотного розходження не було отримано (коефіцієнт кореляції r=-0,02, p=0,86). Винятком стали пацієнти, що приймають біологічний препарат (інфліксимаб), оскільки в цій групі хворих відзначалася дуже низька швидкість появи нових ерозій і навіть їх "загоєння" (негативна швидкість E/t).

ІП перед початком модифікуючої терапії тісніше всього корелював зі структурною (structure response) відповіддю на лікування (r=0,59, p=0,001). Певне значення також мали середня швидкість утворення ерозій до початку лікування (r=0,52, p=0,001), рівень С-РП (r=0,44, p=0,01), активність ТФана (r=0,40, p=0,01) і кількість припухлих/болючих суглобів (r=0,38, p=0,01). Ці показники необхідно враховувати при прогнозуванні структур-модифікуючої відповіді на базисні препарати при лікуванні пацієнтів з РА.

Прогнозування результатів структур-модифікуючої терапії пацієнтів з РА було реалізовано із застосуванням покрокового дискримінантного аналізу. У якості групуючої перемінної обраний показник характеру структурної відповіді на лікування (structure response), що мав дві якісні характеристики: гарна відповідь (good response) або погана відповідь на базисне лікування (poor response). У результаті 5-крокового дискримінантного аналізу в модель було включено 5 перемінних: ІП до початку лікування, кількість припухлих/болючих суглобів (Sum 28), оцінка активності хвороби лікарем (VAS phys), функціональний стан (HAQsum), рівень СРП. Останньою включеною перемінною був СРП (критерій F=1,1, p=0,3). Підсумкове значення лямбди Уїлкса склало 0,50, приближене значення F-статистики, пов'язаної з лямбдою Уїлкса, склало 6,30, p<0,0004. При перевірці апостеріорних імовірностей належності спостережень до класів випадків з гарною (Good structure response) і відсутністю (No structure response) структур-модифікуючої відповіді неправильна класифікація відзначена в 14,29% випадків (в 8,70% випадків з гарною відповіддю, і в 21,05% з поганою відповіддю на базисне лікування).

Для прогнозування відповіді за активністю захворювання в якості групуючої перемінної обраний показник характеру відповіді на лікування (DAS response), що мав 2 якісні характеристики: гарна відповідь (Good response) або відсутність відповіді на базисне лікування (No response). У результаті 4-крокового дискримінантного аналізу в модель було включено 4 перемінних: функціональна недостатність HAQmax до початку лікування, активність ферменту ТФана, тривалість ранкової скутості, оцінка активності хвороби лікарем (VAS phys). Останньою включеною перемінною був VAS phys (критерій F=5,06, p=0,03). Підсумкове значення лямбди Уїлкса склало 0,53, наближене значення F-статистики, пов'язаної з лямбдою Уїлкса, склало 6,89, p<0,0004. При перевірці апостеріорних імовірностей належності спостережень до класів випадків з гарним (Good DAS response) і відсутністю (No DAS response) протизапальної відповіді неправильна класифікація відзначена в 19,05% випадків (в 18,2% випадків з гарною відповіддю, і в 20% з відсутністю протизапальної відповіді на базисну терапію за індексом DAS28). Отже, точність моделі прогнозування протизапальної відповіді була трохи нижчою від точності моделі структур-модифікучої відповіді на базисну терапію.

ІП до початку базисної терапії в групі високого ризику був істотно вище у хворих зі швидким рентгенологічним прогресуванням захворювання (2,28±0,38 проти 1,29±0,25 у групі низького ризику, критерій KW-H=26,01, p=0,0000003). Показником наявності тісного зв'язку між величиною ІП і швидкістю руйнування суглобів за даними рентгенографії є те, що при високому рівні ІП середньорічна швидкість появи нових ерозій на рентгенограмах кистей і стоп була 12,64±3,32 од/рік, при низькому рівні ІП - 4,08±3,56 од/рік (p=0,0001). Оцінка рентгенограм суглобів за методом Ларсена також виявила достовірні (р=0,03) розходження між цими групами: середньорічний показник Лар/Т у групі високого ризику склав 14,14±6,72, тоді як у групі низького ризику 8,22±7,00 од/рік.

До групи контролю увійшли 57 пацієнтів, які приймали базисну монотерапію (метотрексат, лефлуномід або сульфасалазин за загальноприйнятими схемами) без урахування ризику деструктивності перебігу РА. Клінічно виражена відповідь на проведену базисну терапію, верифікована динамікою індексу DAS28 (критерії EULAR), була досягнута в 28-ми з 57-ми випадків (49,1%). Відсутність адекватного клінічного поліпшення (відсутність динаміки показника DAS28) відзначено в 29 пацієнтів (50,9%) групи контролю. При цьому гальмування рентгенологічної (структурної) деструкції суглобів (structure response) у результаті застосування базисного протиревматичного лікування (без урахування ризику деструктивності терапії) було досягнуто в 34 хворих (59,6%), у той час як в 23 пацієнтів (40,4%) деструкція суглобів прогресувала незважаючи на проведену терапію.

Показники прогнозу відповіді на лікування вірогідно корелювали з реальним гальмуванням рентгенологічної деструкції суглобів (непараметрична кореляція Спірмена r=0,49, p=0,0014). При порівнянні структур-модифікуючої відповіді (structure response) на різні базисні препарати показано, що гарні результати (good structure response) досягнуто в 34 із 57 (59,6%) пацієнтів (в 12 з 19 (63,2%) при лікуванні метотрексатом, 15 з 25 (60,0%) при лікуванні лефлуномідом і 7 з 13 (53,8%) при застосуванні сульфасалазина). Непараметричний критерій Фрідмена ANOVA ч2 склав 3,0, p<0,08, тобто статистично достовірних розбіжностей за структур-модифікуючою дією різних базисних препаратів у групі контролю нами також не відзначено, хоча результати лікування метотрексатом і лефлуномідом були трохи кращими.

При лікуванні хворих на РА за пропонованою нами схемою індивідуалізованої терапії з урахуванням активності тканинної проліферації було досягнуто таких результатів: за критеріями EULAR, терапія була ефективною в 20 з 27 пацієнтів (74,1% випадків). Порівняння з групою контролю (49,1%) свідчить про те, що підвищення ефективності лікування за динамікою індексу DAS28 вірогідно (критерій Хі-квадрат ч2=4,06, p=0,04).

З 7 пацієнтів, що не відповіли на базисне лікування, 4 були з групи високого ризику, а 3 - з групи низького ризику деструкції суглобів. Таким чином, клінічна ефективність лікування в групі високого ризику склала 69,2% (клінічна відповідь досягнута в 9 з 13 пацієнтів). У групі низького ризику клінічна ефективність була трохи вищою й склала 78,6% (клінічну відповідь спостерігали в 11 з 14 хворих). Достовірних статистичних розходжень ефективності лікування в цих групах не було (критерій Хі-квадрат ч2=0,31, p=0,58).

Відсутність структур-модифікуючої відповіді на базисне лікування відзначено в 4 хворих (у двох - з групи низького ризику й у двох з групи високого ризику, ч 2=0,01, p=0,93). Таким чином, "структур-модифікуюча" ефективність базисного лікування за запропонованою схемою складала 85,2% (84,6% у групі високого й 85,7% у групі низького ризику). Порівняння групи індивідуалізованого лікування з групою контролю свідчить про статистично достовірне поліпшення результатів лікування за цим показником (критерій ч2=5,48, p=0,02).

Істотних відмінностей між вихідними DAS28 у групах високого й низького ризику не було (р=0,23, t=1,24). Активність ТФкат була істотно нижчою в групі високого ризику (р=0,001, t=-3,64), а рівень ІП був вірогідно вище (р=0,000001, t=7,10). Динаміка активності РА (ДDAS28) була більше вираженою в групі низького ризику, однак розходження між групами за цим показником було на межі статистичної вірогідності (-1,46±0,74 проти -0,86±0,80, р=0,051, t=2,04).

Таким чином, при РА у більшості хворих відзначається висока клінічна активність, яка супроводжується розвитком рентгенологічних ознак вираженого руйнування суглобів зі зменшенням суглобової щілини, появою великої кількості ерозій. Висока активність захворювання і структурні порушення в суглобах призводять до зворотних і незворотних функціональних порушень. Клініко-лабораторні, морфологічні і експериментальні дослідження на тваринах свідчать, що у патогенезі руйнування уражених суглобів при системних захворюваннях сполучної тканини велике значення надається порушенням обміну піримідинів (особливо співвідношенню анаболічного/катаболічного ізоферментів тимідинфосфорилази) і пуринів, імунологічним і біохімічним (процеси ПОЛ і АОЗ) змінам, дисбалансу прозапальних і регуляторних цитокінів, порушенням синтезу деяких нейропептидів (речовина Р, нейропептид Y), змінам вегетативної регуляції організму хворих. Підвищення ефективності лікування хворих на РА можна досягнути шляхом індивідуалізації базисного лікування на підставі застосування запропонованої програми терапії, що базується на прогнозуванні агресивності перебігу захворювання і підборі адекватної схеми лікування. Ефективність нової технології лікування хворих на РА показана у хворих як з високим, так і з помірним ризиком структурного руйнування суглобів.

Висновки

В дисертації наведено теоретичне узагальнення результатів і досягнуто рішення важливої наукової проблеми - на підставі клініко-інструментального обстеження хворих на РА, моделюванні системного автоімунного захворювання на тваринах, вивченні морфологічної картини суглобів у поєднанні з біохімічними, імунологічними і імуногістохімічними характеристиками, оцінки балансу клітинного і гуморального імунітету, метаболізму дезоксирибонуклеїнової кислоти, нейропептидів і цитокінів, стану вегетативної нервової системи, розробки прогностичної моделі захворювання і оптимальної медичної технології індивидуалізованої базисної терапії поліпшено якість діагностики перебігу РА, визначено нові ланки його патогенезу, підвищено ефективність лікувальних заходів.

1. При РА розвиваються пригнічення активності катаболічної ТФ сироватки крові на 25%, збільшення активності анаболічної ТФ на 48% і АДА на 68%, зниження співвідношення катаболічної/анаболічної ТФ, підвищення вмісту клітин з рецепцією CD25+. Нейропептиди SP і NPY та прозапальний цитокін ФНП-б мають взаємозв'язки з показниками клінічної активності перебігу РА (з рівнями РФ і АССР), а нейропептид NPY пов'язаний з виразністю функціональних порушень HAQm і індексом Lee, при цьому показники варіабельності серцевого ритму (VLF, nLF, nHF) корелюють з клінічною активністю перебігу хвороби (DAS28).

2. Підвищення активності РА призводить до деструкції суглобів і зростання швидкості появи нових ерозій, поглиблюються функціональні розлади в пацієнтів за ступенем порушення функції HAQ, причому швидкість рентгенологічної деструкції щільно пов'язана із запропонованим індексом біохімічної проліферації, що відображає зміни спектру ізоферментів обміну піримідинів. Виявлено значний обернений зв'язок між активністю ТФкат, ТФана та АДА з клінічними проявами артриту, що дає можливість застосування вивчення активності ферментів синтезу піримідинів для оцінки рентгенологічної деструкції суглобів у хворих на РА.

3. Базисна терапія достовірно зменшує активність захворювання і швидкість рентгенологічної деструкції суглобів, причому суттєвий протизапальний ефект досягається в 54% пацієнтів, а кращий вплив на динаміку індексу активності DAS28 спостерігався у лефлуноміда. У процесі лікування зменшується активність анаболічної ТФ, а єдиним препаратом, що збільшує активність катаболічного ізоферменту ТФ, є інфліксимаб. Зниження активності ТФкат несприятливо позначається на рентгенологічних показниках. Лікування базисними препаратами призводить до зменшення в крові рівней РФ, SP і ФНПб, та збільшення NPY. Глюкокортикоїдні гормони вповільнюють утворення нових ерозій, зменшують швидкість ушкодження суглобів кистей і стоп.

4. Показником, що високо вірогідно впливає на швидкість утворення ерозій, є ІП, а задля оцінки "агресивності" перебігу РА і структур-модифікуючого впливу базисних препаратів побудовано модель множинної регресії динаміки ерозій. Для прогнозування структур-модифікуючої і протизапальної дії такої терапії розроблено відповідні моделі. При перевірці апостеріорних імовірностей належності спостережень до класів випадків з гарною і відсутністю структур-модифікуючої і протизапальної відповідей неправильна класифікація відзначена в 14% і в 19% випадків відповідно, що дозволило розробити класифікаційні таблиці, які надають можливість надійно прогнозувати характер структур-модифікуючої відповіді на базисні протиревматичні препарати і протизапальний ефект хвороб-модифікуючих засобів.

5. В процесі моделювання автоімунного захворювання, до якого належить РА, у суглобах експериментальних тварин розвиваються різні морфологічні зміни відповідно до терміну моделювання. Наприкінці моделювання РА зменшується інтенсивність ексудативно-деструктивних процесів (дистрофія хрящової тканини, значна кількість фібрину в ексудаті, зменшення товщини немінералізованого хряща, помірні проліферативні процеси в синовіальній оболонці і в субсиновіальному шарі) і домінують процеси проліферації в різних структурних компонентах, а сумарна оцінка активності патологічного процесу в суглобах зростає в 1,6 рази.

6. В експериментальних щурів з моделлю РА в 5,1 рази збільшується ІП, а зміна спектру ізоферментів ТФ у сироватці крові доводить виражену тканинну проліферацію, причому висока кореляція відзначається між ІП і морфологічними ознаками проліферації/ушкодження суглобів, у тому числі сумарним морфологічним індексом. Найменша виразність проліферації в уражених суглобах спостерігається у тварин з низькими показниками активності ТФкат і ІП. Базисна терапія і глюкокортикоїдні гормони позитивно впливають на перебіг автоімунного артриту, що супроводжується зниженням активності "проліферативних" ізоферментів ТФ і збігається з результатами морфометричного і імуногістохімічного (ядерний маркер проліферації клітин - PCNA) методів дослідження.

7. При загальновизнанному застосуванні базисних протиревматичних препаратів клінічна ефективність складає 49%, а структур-модифікуюча ефективність 60%. Виділення груп ризику за активністю ферментів піримідинового комплексу дозволяє прогнозувати характер перебігу РА, а запропонована програма індивідуалізованого патогенетичного лікування, заснована на оцінці "проліферативної" активності захворювання і диференційованому застосуванні терапевтичних комплексів "step-up" або "step-down", дозволяє збільшити клінічну і структур-модифікуючу відповіді на базисне лікування відповідно на 25% і 18%. Визначення "проліферативної" відповіді за біохімічними маркерами дає можливість вчасно оцінювати ефективність запропонованого лікування РА й проводити моніторинг відповіді на лікування.

Практичні рекомендації

1. У хворих на РА рівень нейропептиду NPY крові вказує на виразність функціональних порушень, які клінічно оцінюють за допомогою індексів HAQm і Lee, і є додатковим лабораторним показником функціонального стану пацієнтів. Збільшення рівня нейропептиду NPY крові свідчить про покращення функціональної спроможності хворих на РА.

2. Виявлення при електронейроміографічному дослідженні зниження середнього значення швидкості поширення хвилі збудження по n.medianus, n.ulnaris, n.tibialis, n.peroneus (>20%), а також зниження середнього значення амплітуди М-відповіді у хворих на РА є ознакою нейропатії нижніх кінцівок на ранніх стадіях захворювання. Зниження тривалості ПРО (>10%) і поліфазія (до 20%) характеризують патологію м'язів.

3. Для оцінки "агресивності" перебігу РА і ступеня рентгенологічної деструкції суглобів розраховують біохімічний індекс проліферації ІП за формулою: ІП = (ТФана·5) / ТФкат. Рівень ІП > 1,5 у.о. свідчить про деструктивний перебіг артриту.

4. Рівняння множинної регресії: E/t= -31,59 + 1,03·DAS28 + 12,42·ІП - 0,02·ТФкат дозволяє прогнозувати "агресивність" перебігу РА і швидкість появи нових ерозій при проведенні базисної терапії.

5. Прогнозпозитивними критеріями щодо структур-модифікуючої ефективності базисного лікування у хворих на РА є: біохімічний індекс проліферації (ІП) (оптимальний рівень ІП менше 1,5), рівень активності катаболічного ізоферменту ТФ (у межах від 30 до 60 нмоль/хв·мг) і активність РА (DAS28 менше 4,8 у.о.). До прогнознегативних критеріїв належать рівень ІП більше 1,7 у.о. або низька (менше 30 нм/мол·хв) / висока (більше 60 нм/мол·хв) активність катаболічного ізоферменту ТФ.

6. Усім хворим на РА для підбору базисної терапії показано визначення прогнозу відповіді на лікування.

При максимальному класифікаційному значенні формули: Good DAS Response = 2,93·HAQmax + 0,80·ТФана + 0,006·Ранкова скутість + 1,11·VAS phys, пацієнту призначають лікування за схемою "step down" (різні комбінації сполучення метотрексату, лефлуноміду і сульфасалазину).

При максимальному значенні формули: No DAS Response = 5,9·HAQmax + 1,11·ТФана + 0,01·Ранкова скутість + 0,51·VAS phys, хворому призначають лікування за схемою "step up" (монотерапія базисними препаратами).

Перелік праць, опублікованих за темою дисертації

1. Новые методы базисной терапии ревматоидного артрита в эксперименте/ [Гринь В.К., Гнилорыбов А.М., Синяченко О.В., Шевченко Т.И., Михайличенко В.Ю]. Донецк: "Каштан", 2005. - 130 с.

(Особисто здобувачем сплановано експеримент, адаптовані методи дослідження активності синтезу нуклеотидів у тварин, проведено статистичний аналіз і виконано написання 3 глав).

2. Гнилорыбов А.М. Патогенез ревматоидного синовита. I. Механизмы активации клеток синовиальной оболочки и продукция цитокинов артрите / А.М. Гнилорыбов // Український ревматологічний журнал. 2000. №1 (1). С. 2328.

3. Гнилорыбов А.М. Патогенез ревматоидного синовита. II. Адгезия синовиальных клеток к суставному хрящу и механизмы костно-суставной деструкции / А.М. Гнилорыбов // Український ревматологічний журнал. 2000. №2 (2). С. 1417.

4. Гнилорыбов А.М. Лабораторные методы мониторинга и прогнозирования активности ревматоидного артрита / А.М. Гнилорыбов // Архив клинической и экспериментальной медицины. 2000. Т. 9, №3. С. 443447.

5. Гнилорыбов А.М. Ферменты метаболизма пиримидинов и их динамика в результате базисной терапии у больных ревматоидным артритом / А.М. Гнилорыбов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2003. Т. 4, №2. С. 329331.

6. Гнилорыбов А.М. Вариабельность сердечного ритма в оценке эффективности лечения больных ревматоидным артритом / А.М. Гнилорыбов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2003. Т. 4, №4. С. 663665.

7. Гнилорыбов А.М. Нейропептиды и нейрогенные механизмы артрита / А.М. Гнилорыбов // Український ревматологічний журнал. 2004. №2 (16). С. 816.

8. Гнилорыбов А.М. Нейропептиды крови у больных ревматоидным артритом / А.М. Гнилорыбов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2004. Т. 5, №2. С. 322325.

9. Гнилорыбов А.М. Ферменты пиримидинового и пуринового обмена у больных с ревматоидным артритом: предикторы прогноза и ответа на лечение / А.М. Гнилорыбов // Український ревматологічний журнал. 2005. №3 (21). С. 6368.

10. Гнилорыбов А.М. Индивидуализированная программа базисной терапии больных ревматоидным артритом и ее эффективность / А.М. Гнилорыбов // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2006. Т. 7, №2. С. 255258.

11. Моделирование тяжелой формы ревматоидного артрита / Э.Ф. Баринов, О.В. Синяченко, С.В. Зяблицев, А.М. Гнилорыбов, Н.Н. Бондаренко, В. В. Ягленко // Український медичний альманах. 2000. Т. 3, №4. С. 2325. (Особисто здобувачем проаналізовано результати моделювання тяжкої форми ревматоїдного артриту у тварин).

12. Рентгенологическая оценка поражения суставов при ревматоидном артрите / А.М. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова, О.В. Синяченко, Н.Т. Ватутин, В.В. Строкин, О.К. Кашанская // Лікарська справа. 2001. №1. С. 8893. (Особисто здобувачем виконано написання статті).

13. Применение циклоферона в лечении больных ревматоидным артритом / Н.Т. Ватутин, А.М. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова, Л.И. Колесникова // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2001. Т. 2, №2-3. С. 201204. (Особисто здобувачем вивчено вплив терапії циклофероном на активність артриту).

14. Исследование некоторых показателей иммунитета у животных с моделью системного аутоиммунного заболевания / Е.А. Ракша-Слюсарева, Ю.И. Николенко, А.А. Слюсарев, А.М. Гнилорыбов, В.К. Гринь, В.Ю. Михайличенко, Г.И. Караулан, И.А. Слюсарева // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2002. Т. 3, №1. С. 3840. (Особисто здобувачем виконано статистичну обробку отриманих результатів та написання статті).

15. Гнилорибов А.М. Порівняльна оцінка впливу базисної терапії лефлуномідом, сульфасалазином і метотрексатом на функціональні показники у хворих на ревматоїдниї артрит / А.М. Гнилорибов, Т.П. Хрещакова // Український ревматологічний журнал. 2003. №3 (13). С. 5558. (Особисто здобувачем виконано обстеження хворих на РА і написання статті).

16. Коваленко В.Н. Некоторые тенденции развития ревматологии в начале XXI века (по материалам III Конгресса EULAR). Иммунопатология и модели ревматических болезней. Ревматоидный артрит: клиника, диагностика и лечение / В.Н. Коваленко, А.М. Гнилорыбов, Г.А. Проценко // Український ревматологічний журнал. 2003. №1 (11). С. 6171. (Особисто здобувачем проведено аналіз літератури і прийнято участь у написанні статті).

17. Коваленко В.Н. Некоторые тенденции развития ревматологии в начале XXI века: материалы III Конгресса EULAR [II. Новое в патогенезе и лечении диффузных заболеваний соединительной ткани, спондилоартритов, артроза и некоторых других болезней. Новые направления в терапии ревматических заболеваний] / В.Н. Коваленко, А.М. Гнилорыбов // Український ревматологічний журнал. 2003. №2 (12). С. 1019. (Особисто здобувачем виконано написання статті).

18. Гнилорыбов А.М. Роль олигомерного матриксного протеина хряща в диагностике поражения суставов / А.М. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова // Український ревматологічний журнал. 2004. №3 (17). С. 811. (Особисто здобувачем виконано написання статті).

19. Электронейромиография в диагностике поражений нервно-мышечной системы при ревматоидном артрите / Т.В. Звягина, А.М. Гнилорыбов, Э.Я. Фисталь, В.В. Солошенко, Л.В. Васильева // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2004. Т. 5, №3. С. 550552. (Особисто здобувачем проведено статистичний аналіз результатів дослідження).

20. Гринь В.К. Антицитрулиновые антитела и их роль в диагностике и клинике ревматоидного артрита (обзор литературы) / В.К. Гринь, А.М. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова // Журнал АМН України. 2004. Т. 10, №3. С. 509517. (Особисто здобувачем проведено аналіз літератури).

21. Влияние базисной терапии и трансплантации стволовых клеток на морфологические проявления адъювантного артрита у крыс / В.К. Гринь, А.А. Селезнев, А.М. Гнилорыбов, Т.И. Шевченко, И.Г. Постолюк, В.Ю. Михайличенко // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2005. Т. 6, №1. С. 96104. (Особисто здобувачем проведено зіставлення морфологічних показників артриту із проведенним лікуванням).

22. Влияние целекоксиба на функциональные нарушения при ревматоидном артрите / А.М. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова, А.А. Заплотная, А.А. Селезнев // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2005. Т. 6, №1. С. 105107. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих на РА).

23. Гнилорыбов А.М. Нейротрансмиттеры крови и эффективность базисной терапии ревматоидного артрита / А.М. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова, Т.В. Звягина // Український ревматологічний журнал. 2005. №1 (19). С. 36. (Особисто здобувачем виконано обстеження хворих, статистичну обробку отриманих результатів дослідження).

24. Влияние аюрведического препарата артрикюр на динамику иммунологических показателей у больных ревматоидным артритом / Т.В. Звягина, В.А. Мелехина, А.М. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2006. Т. 7, №4. С. 611614. (Особисто здобувачем виконано аналіз динаміки імунологічних показників при лікуванні).

25. Эффективность альтернативных методов симптом-модифицирующего лечения рематоидного артрита с использованием аюрведических препаратов / Т.В. Звягина, Т.П. Хрещакова, А.М. Гнилорыбов, О.Ю. Ткаченко // Український медичний альманах. 2007. Т. 10, № 3. 4346. (Особисто здобувачем виконано написання статті).

26. Гнилорыбов А.М. Сравнительная оценка современных болезнь-модифицирующих и биологических препаратов и их влияния на основные показатели системы иммунитета у больных ревматоидным артритом / А.М. Гнилорыбов, В.А. Мелехина // Вестник неотложной и восстановительной медицины. 2007. Т. 8, №1. С. 136139. (Особисто здобувачем здійснено оцінку впливу модифікуючих препаратів на імунну систему хворих, виконано статистичну обробку результатів).

27. Особенности гуморального иммунитета у больных системными аутоиммунными заболеваниями / Т.В. Звягина, Е.А. Ракша-Слюсарева, В.К. Гринь, Ю.И. Николенко, А.А. Слюсарев, А.М. Гнилорыбов, И.Н. Щукин // Проблеми екологічної та медичної генетики і клінічної імунології: збірник наукових праць. 2002. Вип. 5 (44). С. 6978. (Особисто здобувачем проведено статістичний аналіз).

28. Гнилорыбов А.М. Новые направления иммуномодулирующей терапии ревматоидного артрита / А.М. Гнилорыбов // В кн.: Материалы украинской ревматологической школы. К.: Четверта хвиля, 2002. С. 116135.

29. Експериментальна модель ревматоїдного артриту у щурів / В.К. Гринь, А.М. Гнилорибов, В.Ю. Михайличенко, Ю.І. Ніколенко // Питання експериментальної та клінічної медицини: збірник статей. ? 2004. ? Вип. 8, Т. 1. ? С. 6875. (Особисто здобувачем виконано написання статті).

30. Пат. 72095 А Україна, 7 А61В10/00, А61В5/00. Спосіб визначення індівідуальної дози тималіну при лікуванні хворих на ревматоїдний артрит / В.С. Іванченко, В.К. Гринь, А.М. Гнилорибов; заявл. №20031110360 17.11.03; опубл. 07.06.04, Бюл. №1. (Особисто здобувачем проаналізовано отримані результати).

31. Пат. 13686 Україна, МПК (2006) А61В 10/00, G01N 33/48. Спосіб прогнозування рентгенологічної деструкції суглобів при ревматоїдному артриті / В.К. Гринь, А.М. Гнилорибов, Т.П. Хрещакова; заявл. №u 2005 09552 11.10.05; опубл. 17.04.06, Бюл. №4. (Особисто здобувачем виконано статистичну обробку отриманих результатів).

32. Пат. 13687 Україна, МПК (2006), А61В 10/00, G01N 33/48. Спосіб визначення активності синовіальної проліферації у хворих на ревматоїдний артрит / А.М. Гнилорибов, Б.Г. Борзенко, Г.О. Заплотна; заявл. №u 2005 09554 11.10.05; опубл. 17.04.06, Бюл. №4. (Особисто здобувачем сплановано експеримент і проведено статистичну обробку отриманих результатів).

33. Modelling of rheumatoid arthritis / E.F. Barinov, A.M. Gnilorybov, O.V. Siniatchenko, S.V. Ziablytsev, N.N. Bondarenko, V.V. Yaglenko // EULAR-96: Abstr. IX Symposium. Madrid, 1996. P. 219. (Особисто здобувачем виконано написання статті).

34. Моделирование ревматоидного артрита для разработки методов патогенетической терапии заболевания / А.М. Гнилорыбов, Э.Ф. Баринов, Н.Н. Бондаренко, В.В. Ягленко // Сучасне лікування ревматичних захворювань: тез. доп. науково-практ. конф. ревматологів України. Донецьк, 1996. С. 910. (Особисто здобувачем сплановано експеримент і виконано написання статті).

35. Ватутин Н.Т. Применение индуктора интерферона циклоферона в лечении больных ревматоидным артритом / Н.Т. Ватутин, А.М. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова: матеріали III національного конгресу ревматологів України (м. Дніпропетровськ, 2326 жовтня 2001 р.). К.: Моріон, 2001. С. 53. (Особисто здобувачем проаналізовано результати лікування і проведено статистичну обробку отриманих результатів).

36. Гнилорыбов А.М. Новый базисный препарат Лефлуномид в лечении ревматоидного артрита / А.М. Гнилорыбов, Т.П. Хрещакова, Л.И. Кардашевская: матеріали III національного конгресу ревматологів України (м. Дніпропетровськ, 2326 жовтня 2001 р.). К.: Моріон, 2001. С. 56. (Особисто здобувачем виконано статистичну обробку отриманих результатів і написання статті).

37. Feartures of DNA metabolism in patients with active rheumatoid arthritis / B.G. Borzenko, T.N. Kuchnina, A.M. Gnilorybov, H.M. Bakurova // Annals of the Rheumatic Diseases. 2002. Vol. 61 (Suppl. 1). P. 70. (Особисто здобувачем виконано статистичну обробку отриманих результатів і написання статті).

38. Influence of DMARDs on pyrimidine|adenosine synthesis in rheumatoid arthritis patients / A.M. Gnilorybov, B.G. Borzenko, T.N. Kuchnina, T. P. Khreschakova // Annals of the Rheumatic Diseases. 2003. Vol. 62 (Suppl. 1). P. 127. (Особисто здобувачем виконано обстеження хворих і написання статті).

39. Effect of Leflunomide, Metotrexate and Dexamethasone on pyrimidine synthesis in adjuvant arthritis / A.M. Gnilorybov, B.G. Borzenko, T.N. Kuchnina, V.Y. Mikhaylichenko // Annals of the Rheumatic Diseases. 2003. Vol. 62 (Supp l.1). P. 382. (Особисто здобувачем сплановано експеримент і виконано написання статті).

40. Does the thymidine phosphorylase isoenzymes activity reflect tissue destruction and can it be used for the adequate control of inflammation in rheumatoid arthritis patients? / A.M. Gnilorybov, B.G. Borzenko, T.N. Kuchnina, T.P. Khreschakova // Annals of the Rheumatic Diseases. 2004. Vol. 63 (Suppl. 1). P. 144. (Особисто здобувачем проведено обстеження хворих і виконано написання статті).

41. Gnilorybov A.M. Neuropeptides reflect disease activity and are useful for its monitoring in rheumatoid arthritis patients / A.M. Gnilorybov, A.A. Zaplotnaya, V.A. Melekhina // Annals of the Rheumatic Diseases. 2005. Vol. 64 (Suppl. III). P. 560. (Особисто здобувачем сплановано експеримент і виконано написання статті).

42. Гнилорыбов А.М. Базисная терапия ревматоидного артрита: новая стратегия подбора препаратов и контроля их эффективности / А.М. Гнилорыбов: матеріали IV національного конгресу ревматологів України (м. Полтава, 1821 жовтня 2005 р.). К.: Зовнішторгвидав України, 2005. С. 59.

43. Антицитокиновая терапия сочетания ревматоидного артрита с синдромом Шегрена ингибитором фактора некроза опухоли - инфликсимабом и базисным препаратом лефлуномидом / А.М. Гнилорыбов, Т.В. Звягина, Т.П. Хрещакова, А.Н. Нестеренко, В.В. Строкин, И.Л. Школьная // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2004. - Т. 8, №1. - С. 3435. (Особисто здобувачем виконано аналіз отриманих результатів і написання статті).

44. Иммуноферментное обнаружение антител к циклическим цитрулинированным пептидам - новый тест ранней дианостики и контроля лечения ревматоидного артрита / В.К. Гринь, Т.П. Хрещакова, А.М. Гнилорыбов, Е.Г. Ревякина: матеріали IV національного конгресу ревматологів України (м.Полтава, 1821 жовтня 2005 р.). К.: Зовнішторгвидав України, 2005. С. 60. (Особисто здобувачем обгрунтовано обсяг обстеження і виконано написання статті).

45. Gnilorybov A.M. Proliferation index is simple and reliable biochemical method for monitoring of structure-modifying drugs effectiveness and for individualy controlled DMARDs therapy / A.M. Gnilorybov, A.A. Zaplotnaya, B.G. Borzenko // Annals of the Rheumatic Diseases. 2005. Vol. 64 (Suppl III). P. 460. (Особисто здобувачем виконано статистичну обробку результатів і написання статті).

46. Allogenic stem cell transplantation delays structure degradation rate in adjuvant arthritis rats / A.M. Gnilorybov, T.I. Shevchenko, A.A. Seleznev, A.G. Popandopulo, I.G. Postoliuk, V.Y. Mikhaylichenko // Annals of the Rheumatic Diseases. 2005. Vol. 64 (Suppl III). P. 450. (Особисто здобувачем сплановано експеримент і виконано написання статті).

47. Нарушения метаболизма пуринов и системы оксида азота в патогенезе ревматоидного артрита / В.А. Толстой, Е.А. Гомозова, А.М. Гнилорыбов, М.В. Ермолаева // Український морфологічний альманах. - 2006. - Т. 4, №2. - С. 148. (Особисто здобувачем обгрунтовано обсяг методів дослідження).

48. Neuropeptides substance P and neuropeptide Y in rheumatoid arthritis patients / V.K. Grin, A.M. Gnilorybov, A.A. Zaplotnaya, V.A. Melokhina, T.P. Khreshchakova: BSR Annual Meeting (Glasgow, 2-5 May 2006) // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45, Suppl. 1. - P. i91. (Особисто здобувачем проведено аналіз результатів дослідження і виконано написання статті).

49. Моделирование ревматоидного артрита на крысах для изучения эффективности терапии заболевания / А. М. Гнилорыбов, Т.Ю. Синяченко, В.А. Толстой, И.Н. Левада // Український морфологічний альманах. - 2006. - Т. 4, №2. - С. 124125. (Особисто здобувачем сплановано експеримент і виконано написання статті).

50. Comparative assessment of DMARDs effectiveness in rats with adjuvant arthritis by new morphologic scoring system / V.K. Grin, A.M. Gnilorybov, A.A. Seleznev, I.G. Postolyuk, A.A. Zaplotnaya: BSR Annual Meeting (Glasgow, 2-5 May 2006) // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45, Suppl. 1. - P. i40. (Особисто здобувачем сплановано експеримент і прийнято участь в розробці нової системи морфологічної оцінки ураження суглобів).

51. Proliferation index and thymidine phosphorilase activity reflect joint destruction and usefull for monitoring of DMARDs therapy / A.M. Gnilorybov, B.G. Borzenko, T.P. Khreshchakova, A.A. Zaplotnaya, V.A. Melokhina: BSR Annual Meeting (Glasgow, 2-5 May 2006) // Rheumatology. - 2006. - Vol. 45, Suppl. 1. - P. i55i56. (Особисто здобувачем виконано обстеження хворих і написання статті).

52. Proliferation index - usefull tool of joint destruction monitoring in RA patients / A.M. Gnilorybov, V.K. Grin, B.G. Borzenko, T.P. Khreshchakova, V.A. Melokhina, A.A. Zaplotnaya // Annals of the Rheumatic Diseases. 2006. Vol. 65 (Suppl. II). P. 148. (Особисто здобувачем проведено аналіз результатів дослідження і виконано написання статті).

53. Neuropeptides correlate with disease activity in RA patients / V.K. Grin, A.M. Gnilorybov, V.A. Melokhina, T.P. Khreshchakova, A.A. Zaplotnaya // Annals of the Rheumatic Diseases. 2006. Vol. 65 (Suppl. II). P. 622. (Особисто здобувачем виконано написання статті).

Перелік умовних скорочень

АДА - аденозиндезаміназа

ВАШ - суб'єктивна оцінка активності й оцінка болю (візуальна аналогова шкала)

ВСР - варіабельність серцевого ритму

ДНК - дезоксирибонуклеїнова кислота

ЕКГ - електрокардіографія

Е/Т - середня річна швидкість появи ерозій на рентгенограмах (від моменту персистування артриту)

Е/t - середня річна швидкість зміни кількості ерозій на рентгенограмі за методом Шарпа в порівнянні з попереднім візитом

ЗЩ/Т - середня річна швидкість звуження суглобової щілини на рентгенограмах за методом Шарпа (від моменту персистування артриту)

ЗЩ/t - середня річна швидкість зміни звуження суглобової щілини на рентгенограмі за методом Шарпа в порівнянні з попереднім візитом

ІГХ - імуногістохімія

ІП - індекс проліферації (біохімічний)

Лар/Т - середня річна швидкість рентгенологічної деструкції за методом Ларсена (від моменту персистування артриту)

Лар/t - середня річна швидкість зміни числа Ларсена на рентгенограмі в порівнянні з попереднім візитом

МДА - малоновий діальдегід

н-ДНК - нативна ДНК

НПЗП - нестероїдні протизапальні препарати

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

РА - ревматоїдний артрит

РФ - ревматоїдний фактор

C-РП - С-реактивний протеїн

ТФ - тимідинфосфорилаза

ТФана - анаболічний ізофермент тимідинфосфорилази

ТФкат - катаболічний ізофермент тимідинфосфорилази

у.о. - умовні одиниці

ФНПб - фактор некрозу пухлини (туморонекротичний чинник)-б

ХМПЗ - протиревматичні засоби, що модифікують перебіг хвороби

ЦІК - циркулюючі імунні комплекси

ЧСС - частота серцевих скорочень

Ш/Т - середня річна швидкість рентгенологічної деструкції за методом Шарпа у модифікації Ван дер Хейде від моменту персистування артриту

Ш/t - середня швидкість зміни числа Шарпа в порівнянні з попереднім візитом

ACCP - антитіла до циклічних цитрулінованих пептидів

ACR Американська Колегія Ревматологів

DAS - індекс активності хвороби (критерій, запропонований EULAR)

DAS28 - індекс активності хвороби (на основі 28-суглобового рахунку)

EULAR Європейське Товариство Ревматологів

F - критерій Фішера

HAQ - індекс порушення функції за даними Анкети оцінки здоров'я (Health Assessment Questionnaire HAQ)

HAQ max - ступінь виразності функціональних порушень (за даними Стенфордської анкети здоров'я)

HF - спектральна щільність потужності за діапазоном високих частот

HLA - людський лейкоцитарний антиген

Ig - імуноглобулін

IL - інтерлейкін

IP - індекс проліферації (біохімічний)

KW - непараметричний критерій Kruskall-Wallis (Крускала-Уолліса)

Lee індекс - оцінка функціональної спроможності хворих на артрит (опитувальник Lee)

LF - спектральна щільність потужності за діапазоном низьких частот

m - помилка середнього значення

М - середнє значення

Nar/T - середня річна швидкість звуження суглобової щілини на рентгенограмах за методом Шарпа (від моменту персистування артриту)

nLF - нормалізований показник LF

nHF - нормалізований показник HF

NO - оксид азоту

NPY - нейропептид Y

р - достовірність показника

PCNA - ядерний маркер проліферації клітин

r - показник кореляції

Sharp/T - середня річна швидкість рентгенологічної деструкції за методом Шарпа в модифікації Ван дер Хейде від моменту персистування артриту

SP - субстанція (речовина) Р

SS - внутрішньогрупова дисперсія (квадрат сум)

TNFб - туморонекротичний чинник-б

TP - спектральна щільність загальної потужності серцевого ритму

VAS - суб'єктивна оцінка активності й оцінка болю (візуальна аналогова шкала)

VLF - спектральна щільність потужності за діапазоном дуже низьких частот

W - критерій Уїлкоксона

Wilks' лямбда - статистика лямбда Уїлкса

ч2 - критерій Хі-квадрат

Размещено на Allbest.ru

...