Клініко-інструментальна та лабораторна характеристика, можливості прогнозування та медикаментозної корекції мікрохолелітіазу

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Дніпропетровська державна медична академія

ДУ Інститут гастроентерології АМН України

УДК: 616.366-003.7-036-07-037-085

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Клініко-інструментальна та лабораторна характеристика, можливості прогнозування та медикаментозної корекції мікрохолелітіазу

14.01.36 - гастроентерологія

Супрун Олександр Олександрович

Дніпропетровськ - 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Донецькому національному медичному університеті ім. М. Горького МОЗ України

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Чубенко Степан Степанович, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького МОЗ України, професор кафедри внутрішніх хвороб і загальної практики - сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Степанов Юрій Миронович, Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, завідувач кафедри гастроентерології та терапії факультету післядипломної освіти

доктор медичних наук, професор Звягінцева Тетяна Дмитрівна, Харківська медична академія післядипломної освіти МОЗ України, завідувач кафедри гастроентерології

Захист дисертації відбудеться «17» грудня 2009 р. о 12-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 08.601.02 при Дніпропетровській державній медичній академії МОЗ України та ДУ «Інститут гастроентерології АМН України» (49074, м. Дніпропетровськ, пр. Правди, 96).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України (49044, м. Дніпропетровськ, вул. Дзержинського, 9)

Автореферат розісланий «14» листопада 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор В.В.Родіонова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Проблема мікрохолелітіазу (МХЛ) у сучасній клінічній практиці набуває подальшої актуальності, а прогностична значущість цієї патології широко обговорюється в літературі. Серед здорового дорослого населення частота виявлення МХЛ у вигляді його ультрасонографічної ознаки - біліарного сладжу (БС) - не перевищує 1,7-4% (декілька частіше у жінок), тоді як серед осіб з різними варіантами диспепсії досягає 6,7-7,5% (Мехтиев С.Н. и соавт., 2007; Ильченко А.А., 2004; Губергриц Н.Б., Бен Хмида Макрем Бен Мекки, 2005; Литвиненко О.М., Лукеча І.І., 2006; Чубенко С.С., 2004; Jungst C. et al., 2006). Незважаючи на ставлення багатьох клініцистів до МХЛ як до функціонального порушення біліарної системи, є докази, що в 8-32 % випадків серед хворих з виявленим БС останній трансформується в жовчні камені. Такий досвід дозволив російським гастроентерологам в 2004 році вперше виділити МХЛ із наявністю БС як початкову стадію жовчнокам'яної хвороби (ЖКХ). Важливість проблеми також обумовлюється частим розвитком у хворих з тривалим існуванням БС гострого холециститу, «відключеного» жовчного міхура (ЖМ), гнійного холангіту. Одним з важких ускладнень МХЛ вважають рубцеве звуження дистальних відділів холедоху й сфінктеру Одді, що обумовлює формування внутрішньопротокової панкреатичної гіпертензії й хронічного обструктивного панкреатиту, рідше - механічної жовтяниці (Мехтиев С.Н. и соавт., 2007; Ильченко А.А., 2004; Губергриц Н.Б., 2006; Ничитайло Н.Ю. и соавт., 2004; Чубенко С.С., 2008; Saraswat V.A. et al., 2004; Cappell M. S., 2008; Jungst C. et al., 2006; Kingsnorth A., 2006; Kinney T. P., Freeman M. L., 2008; Spanier B. W. et al., 2008; Vonlaufen A. et al., 2008; Alexakis N. et al., 2007; Schirmer B.D. et al., 2005).

Зростання частоти холелітіазу в Україні за останнє десятиліття, а також щорічних фінансових витрат на лікування даної патології, включаючи потребу в госпіталізації й різноманітних хірургічних втручаннях, обумовлює високу клінічну значущість МХЛ і обґрунтовує необхідність як уточнення причин його формування, так і розробки методів його корекції, що дозволить реально підійти до первинної профілактики ЖКХ (Філіппов Ю.О., Скирда І.Ю., 2008).

МХЛ представляється експертами як мультифакторний патологічний стан, генез формування якого досить складний. МХЛ нерідко розвивається на тлі порушень скорочувальної функції ЖМ (тобто дисфункцій ЖМ), а через схильність до прогресування із трансформацією в класичну ЖКХ вимагає цільового спостереження з корекцією провокуючих факторів і/або використання спеціальної літолітичної терапії, здатної підтримувати жовч в передморбідному стані (Максименко В.Б., 2006; Щербинина М.Б., Фаитеева Т.В., 2008; Pozo M.J. et al., 2004; Weihs D. et al., 2007; Poupon R., 2007).

З огляду на необхідність у процесі спостереження за хворими із МХЛ багаторазового виконання низки діагностичних процедур, що відбивають фізико-хімічний стан жовчі й жовчовивідних шляхів, виникає потреба в розробці додаткових інтегральних показників, бажано неівазивних за отриманням, що відбивають особливості перебігу МХЛ і дозволяють оцінювати результати лікування (Мехтиев С.Н. и соавт., 2007; Portincasa P. et al., 2006; Sanders G., Kingsnorth A.N., 2007). Потребують подальших досліджень стратифікація ризику розвитку і прогресування МХЛ, а також ефективність різних лікувальних підходів у пацієнтів з ознаками МХЛ.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася відповідно до основного плану НДР Донецького національного медичного університету ім. М. Горького «Клініко-патогенетичне обґрунтування ефективності нових методів діагностики і лікування захворювань органів травлення, що перебігають у поєднанні з патологією інших органів і систем» (№ держреєстрації 0106U01859). Здобувач є співвиконавцем даної теми.

Мета дослідження: підвищити якість діагностики, прогнозування й ефективності медикаментозної корекції порушень реологічного стану жовчі при МХЛ.

Завдання дослідження:

1. Вивчити розподіл хворих за загальноклінічними характеристиками та фоновими захворюваннями шлунково-кишкового тракту при МХЛ.

2. Провести аналіз клінічних проявів та інструментальних показників, що характеризують фізико-хімічні властивості жовчі й стан жовчовивідних шляхів, у хворих на МХЛ.

3. Визначити показники поверхневого натягнення та реологічних властивостей жовчі й оцінити можливість їхнього використання в діагностиці МХЛ.

4. Виявити найбільш значущі фактори ризику виникнення й прогресування МХЛ та розробити шкалу їх індивідуальної оцінки.

5. Оцінити вплив різних режимів медикаментозної терапії в тому числі урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) на клінічні прояви та біохімічні й реологічні властивості жовчі при МХЛ.

6. На підставі даних проспективного спостереження розробити диференційований підхід до вибору тактики ведення пацієнтів МХЛ на основі використання шкали прогнозування індивідуального ризику розвитку й прогресування МХЛ.

Об'єкт дослідження: хворі на МХЛ.

Предмет дослідження: клініко-лабораторні й інструментальні параметри, що характеризують фізико-хімічні властивості жовчі (рівні холестерину, жовчних кислот, холато-холестериновий коефіцієнт, показники поверхневого натягнення й реометрії, отримані при динамічній міжфазній тензіометрії, їх варіабельність, біліарний сладж і його варіанти, а також функціональний стан жовчовивідних шляхів (коефіцієнт скоротності жовчного міхура, показники фракційного хроматичного дуоденального зондування), зміни перерахованих вище показників на тлі використання різних лікувальних програм.

Методи дослідження: анамнестичні, загальноклінічні; ендоскопічні, ультрасонографічні, мікроскопічні; біохімічні; фізико-хімічні; статистичні.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше оцінено фізико-хімічні властивості жовчі методом динамічної міжфазної тензіометрії (ДМТ) й реометрії у хворих на МХЛ.

На основі виділених факторів, що асоціюються з МХЛ, розроблена комп'ютерна програма прогнозування індивідуального ризику розвитку й прогресування МХЛ.

Доведена доцільність включення в комплекс лікування хворих на МХЛ УДХК, що підтверджено позитивними динамічними змінами під впливом вказаного препарату реологічних властивостей жовчі за методом ДМТ.

Практичне значення одержаних результатів. Основні результати роботи мають безпосереднє відношення до практичної діяльності терапевтів та гастроентерологів, спрямовані на підвищення якості діагностики та прогнозування, а також ефективності лікування МХЛ.

Показано, що параметри, отримані при ДМТ і реометрії жовчі, високоінформативні для діагностики МХЛ, а також контролю ефективності літолітичної терапії.

Розроблено критерії диференційованого підходу до вибору лікувальної тактики хворих на МХЛ на основі використання шкали оцінки ступеня індивідуального ризику прогресування МХЛ.

Серед хворих на МХЛ виділена група високого ризику прогресування МХЛ, які потребують комплексного лікування з використанням УДХК.

Впровадження результатів дослідження в практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи терапевтичних відділень центральної міської клінічної лікарні № 1 (м. Донецьк), міської лікарні №4 (м.Дніпропетровськ), Одеської обласної клінічної лікарні (м. Одеса), гастроентерологічних відділень Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання (м. Донецьк), міської лікарні № 2 м. Маріуполя (Донецька область), відділення захворювань печінки та підшлункової залози ДУ «Інститут гастроентерології АМН України» (м. Дніпропетровськ), а також використовуються в педагогічному процесі на кафедрі внутрішніх хвороб та загальної практики - сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Представлені в даній роботі наукові матеріали є особистим внеском автора в досліджувану проблему. Автор самостійно провів патентно-інформаційний пошук, проаналізував літературні джерела за темою дослідження, підготував огляд літератури. Разом із науковим керівником визначено мету та завдання дослідження. Автор самостійно провів ретроспективний аналіз перебігу захворювання, здійснював проспективне спостереження й обстеження хворих на МХЛ, у тому числі виконання ДМТ і реометрії жовчі, до та протягом використання медикаментозної терапії, формалізацію отриманих результатів клініко-лабораторного та інструментального дослідження жовчі та жовчовивідних шляхів, готував матеріали до оформлення публікацій; оцінював результати терапії й перебіг захворювання. Автором самостійно виконані статистична обробка й науковий аналіз отриманих даних, сформульовані основні положення, висновки й практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в клінічну практику.

Дисертант не використав у роботі результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені та обговорені на науково-практичній конференції «Актуальні питання фармакотерапії виразкової хвороби та функціональних захворювань шлунково-кишкового тракту» (Донецьк, 2006), Всеукраїнській науково-практичній конференції «Новітні технології в діагностиці та лікуванні внутрішніх хвороб» (Харків, 2004), VIII та XI Російських конференціях «Гепатология сегодня» (Москва 2003, 2006), Х Всеросійській конференції «Российская гастроэнтерологическая неделя» (Москва, 2004), на засіданнях Донецьких обласних товариств терапевтів і гастроентерологів, спільному засіданні кафедр внутрішніх хвороб і загальної практики - сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти, внутрішніх хвороб №1, пропедевтики внутрішніх хвороб, а також Міжнародного медичного фізико-хімічного центру Донецького національного медичного університету ім. М. Горького МОЗ України 23 січня 2009 (протокол № 9).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 14 друкованих праць, у тому числі 9 - у виданнях, затверджених ВАК України (2 статті в наукових журналах, 7 статей у збірниках наукових праць, з них 4 самостійні), 5 тез у матеріалах наукових конференцій.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 158 сторінках комп'ютерного тексту. Робота складається з введення, огляду літератури, загальної методики та методів дослідження, 4 розділів власних спостережень, аналізів та узагальнення результатів, висновків та практичних рекомендацій. Список використаної літератури містить 268 джерел, з них кирилицею - 155, латиною - 113, що становить 29 сторінок. Дисертація ілюстрована 30 таблицями та 24 рисунками.

Основний зміст

Загальна методика та методи дослідження. Обстежено 131 хворого на МХЛ, серед яких було 84 жінки (64,1 ± 4,2 %) та 47 чоловіків (35,9 ± 4,2 %) у віці від 17 до 76 років (середній вік склав 42,1 ± 13,9 року).

Діагноз МХЛ установлювався на підставі даних, отриманих при проведенні ультрасонографії гепатобіліарної зони («сладж»-феномен або біліарний сладж - БС) і мікроскопічного дослідження осаду жовчі (наявність в осаді жовчі при світловій мікроскопії множинних - 3 і більше у полі зору - кристалів холестерину або гранул білірубінату кальцію) (Ивашкин В.Т., 2005).

Всім пацієнтам на момент обстеження в стаціонарі виконувалися загальноклінічні, біохімічні (білірубін і фракції, трансамінази, амілаза) дослідження крові, копрограма, ультрасонографія гепатобіліарної зони, езофагогастродуоденоскопія, хроматичне фракційне дуоденальне зондування з наступним біохімічним дослідженням, а також ДМТ і реометрією отриманих порцій жовчі.

Оцінку больового й диспепсичного синдромів проводили за використанням цифрової 10-бальної рейтингової шкали (Губергриц Н.Б., 2006.). Надлишкову масу тіла встановлювали при ІМТ 25,0-29,9 кг/м², ожиріння I, II і III ступеня - при ІМТ 30,0-34,9 кг/м², 35,0-40 кг/м² і більше 40 кг/м² відповідно.

Рівень повсякденної фізичної активності констатувався за опитувальником IPAQ (Brown W. et al., 2004).

Порушення режиму/раціону харчування оцінювали за співставленням калоражу їжі та рівня фізичної активності у порівнянні з «ідеальними» показниками, а також за наявності епізодів голодування в анамнезі (Доценко В.А., 2004; Бессессен Д.Г., Кушнер Р, 2006).

Хронічний панкреатит встановлювали за діагностичними критеріями класифікації MANNHEIM (Schneider A. et al., 2007). Панкреатичну еластазу-1 у калі визначали з використанням ScheBo-діагностикума, заснованого на використанні моноклональних антитіл до еластази-1 (Иванченкова Р.А., 2006; Морозова В.Т. и соавт. 2003).

Ультрасонографічне дослідження (УЗД) печінки й жовчовивідних шляхів виконували на апараті Aloca 1100 (Японія) стандартним датчиком 3,5 МГц відповідно до загальноприйнятого протоколу (Митьков В.В., 1996). Наявність БC констатувалася при визначенні густої «замазкоподібної» жовчі або мікролітів із частками 2-3 мм у діаметрі, що не дають акустичну тінь та зміщаються при поворотах тулуба (Ильченко А.А., 2004).

Скорочувальну функцію ЖМ оцінювали при динамічній ультрасонографії з визначенням коефіцієнту скоротності (КС) ЖМ, який обчислювали за формулою: КС = V₂/V₁ х 100%, де V₁ - початковий об'єм жовчі, V₂ - об'єм евакуйованої жовчі. Скорочувальну функцію ЖМ вважали нормальною при КС ЖМ 50-75%, зниженою - при КС менш ніж 50 % (Иванченкова Р.А., 2006).

Біохімічний аналіз жовчі виконувався на універсальному аналізаторі KONE PROGRESS PLUS (Фінляндія). рН жовчі визначали за допомогою рН-метра фірми SCHOTT GERATE CG820 (Німеччина).

Мікроскопічне дослідження осаду жовчі проводили на мікроскопі Olympus CX 31 з фотонадсадкою Olympus C-4040 zoom (Японія).

ДМТ жовчі виконували за допомогою комп'ютерного тензіометра МРТ-2 (Lauda, Німеччина), при цьому одержували значення поверхневого натягнення (ПН), отриманих у проміжки часу I-III порядку, що відповідають t=0,01 с, t=l с, t=100 с (ПН1-ПНЗ відповідно). Для отримання ПН при періодах життя поверхні, що прагнуть до нескінченності (інтервал часу IV порядку - ПН4), а також реометричних показників жовчі (модуль в'язкоеластичності Е, час релаксації ТAU) використовували метод висячої краплі (апарат ADSA, Канада) (Казаков В.Н. та соавт., 1997). Отримані параметри у хворих на МХЛ порівнювали з аналогічними в контрольній групі (35 здорових осіб).

Всім хворим на МХЛ пропонувалися немедикаментозні рекомендації відносно режиму та раціону харчування, 44 пацієнтам призначалося симптоматичне лікування (гепатопротектори, панкреатичні ферменти, холеретики / холекінетики, спазмолітики різних класів). 79 пацієнтам призначали курс УДХК у дозі 10-15 мг / кг маси тіла на добу тривалістю не менше 3 місяців. Позитивний ефект терапії встановлювався при зникненні мікроскопічних критеріїв МХЛ. Прогресуванням МХЛ вважали появу БС або дрібних конкрементів в ЖМ в осіб без таких ознак при первинному обстеженні.

Статистична обробка матеріалу виконувалася з використанням ліцензійних комп'ютерних пакетів програм «МedStat», «Statistica» v.5.5. (Stat Soft Inc) на підставі формалізованих карт історій хвороби осіб із МХЛ за загальноприйнятими підходами й вимогами до застосування статистики в біомедичних дослідженнях (Лях Ю.Е. и соавт., 2006; Халафян А.А., 2008).

Результати дослідження та їх обговорення. Серед хворих на МХЛ переважали особи жіночої статі (64,1 ± 4,2%), пацієнти у віці від 30 до 50 років (52,7 ± 4,4 % ), із надлишковою масою тіла (77,8 ± 3,6 %), недостатньою фізичною активністю (66,4 ± 4,1 %) і порушеннями режиму/раціону харчування (67,9 ± 4,1 %), що дозволяє вважати вказані категорії хворих схильними до означеного захворювання.

Серед осіб із МХЛ було виявлено 51 хворого з дисфункцією ЖМ (38,9 ± 4,3 %), 28 пацієнтів з ознаками хронічного панкреатиту (21,3 ± 3,6 %) й 33 - зі сполученням вказаної патології (25,2 ± 3,8 %).

Клінічна симптоматика мала місце в 87,0 ± 2,9 % пацієнтів, при цьому «біліарна» диспепсія й «біліарноподібний» біль були представлені тільки в 22,1 ± 3,6 % і 29,0 ± 3,9% хворих відповідно.

Серед хворих на МХЛ БС мав місце в 86,3 ± 3,0 % хворих, при цьому найчастіше виявлявся мікролітіаз (67,9 ± 4,1%); порушення скорочувальної функції ЖМ (КС < 50 % при динамічній ультрасонографії) було виявлено в 67,2 ± 4,3 % випадків.

Візуальний «сладж»-феномен жовчі (порція «В») визначався у 86 хворих на МХЛ (65,6 ± 4,1 %), мікрокристалічні порушення були представлені переважно кристалами холестерину (69,7 ± 4,2 % випадків).

За результатами біохімічного дослідження жовчі, середні значення ХХК у хворих на МХЛ як для міхурової (6,8 ± 0,1), так і печінкової (7,1 ± 1,3) жовчі були вірогідно нижче таких у групі здорових (9,2 ± 0,3 та 9,4 ± 0,3 відповідно).

Аналіз індивідуальних значень ХХК у хворих із МХЛ показав, що всі отримані рівні зазначеного показника для обох порцій жовчі були нижчі за 8, причому в 75,6 ± 3,8 % випадках у порції «В» він варіював у межах 5,1-7,0, що підтверджує високу значущість зниження ХХК для діагностики стану підвищеної літогенності жовчі, як виходить з численних загальноприйнятих джерел (Назаренко Г.И., Кишкун А.А., 2002; Иванченкова Р.А., 2006).

Аналіз результатів ДМТ (показники поверхневого натягнення ПН1-ПН4) порцій жовчі «В» і «С» у хворих на МХЛ і здорових показаний на рисунку 1. жовч мікрохолелітіаз медикаментозний терапія

Як представлено на даному рисунку, середні показники ПН1 і ПН4 у хворих на МХЛ не відрізнялися значуще від таких у здорових осіб незалежно від досліджуваних порцій жовчі (p > 0,05), тоді як середні рівні ПН2 і ПН3, отриманих при «коротких» термінах життя поверхні (інтервали часу II та III порядку - t = l с и t = 100 с відповідно), були вірогідно (p < 0,05) вищі за аналогічні параметри у контрольній групі: ПН2 та ПН3 в порції жовчі «В» склали (44,5 1,5) мН/м та (39,8 2,1) мН/м відповідно, для порції «С» - (46,1 1,3) мН/м та (41,2 1,7) мН/м відповідно проти аналогічних параметрів у контрольній групі для порції «В» (39,3 1,4) мН/м та (33,9 1,3 мН/м), для порції «С» - (40,3 1,9) мН/м та (33,9 3,5) мН/м відповідно.

Показники реометрії (модуль в'язкоеластичності Е і час релаксації ТAU) означених порцій жовчі у хворих на МХЛ також істотно відрізнялися від таких у здорових. Так, одержати значення модуля в'язкоеластичності Е, а отже і часу релаксації ТAU у здорових практично не вдавалося, тоді як у хворих на МХЛ обидва параметри не тільки чітко визначалися, але й досягали високих рівнів (для порції «В» середні значення модулю в'язкоеластичності Е і часу релаксації ТAU склали 12,5 ± 2,8 мН/м і 274,3 ± 33,5 с відповідно, а для порції «С» - 11,5 ± 2,7 мН/м і 258,3 ± 49,9 с відповідно).



Рисунок 1. Показники поверхневого натягнення порцій жовчі «В» і «С» у хворих на МХЛ і здорових.

Встановлено негативну кореляційну залежність середнього ступеня між ПН2 і ХХК як у порції «В» (r = -0,46), так у порції «С» (r = -0,37), а також ПН2 і КС ЖМ (для порцій жовчі «В» і «С» -0,61 і -0,46 відповідно). Таким чином, отримані значення кореляційного коефіцієнту свідчать про можливість використання тензіометричного параметру ПН2 поряд із ХХК як для виявлення порушення колоїдного стану жовчі, асоційованого з підвищенням її літогенності, так і виявлення випадків з передбачуваним зниженням скорочувальної здатності ЖМ, тобто з умовами для формування МХЛ, про що свідчать чимало дослідників (Ильченко А.А., 2006; Щербинина М.Б., Закревская Е.В., 2008; Bolukbas F.F. et al., 2006).

За даними факторного аналізу, основними параметрами, що асоціюються з високим ризиком розвитку й прогресування МХЛ, визнано КС ЖМ менш ніж 50 %, значення ХХК порцій жовчі «В» і «С» менш ніж 8 і 8,5 відповідно (факторні навантаження склали -0,88, -0,97 та -0,77 відповідно). Подібний спектр факторів, визнаних чинниками формування патологічного (каменеформуючого) стану жовчі - тобто МХЛ, фігурує в багатьох повідомленнях як вітчизняних, так і зарубіжних сучасних дослідників (Губергриц Н.Б., Бен Хмида Макрем Бен Мекки, 2005; Чубенко С.С., 2008; Jungst C., 2006; Lambou-Gianoukos S., 2008).

З метою швидкого тестування хворих на наявність ризику розвитку і прогресування МХЛ була розроблена графічна шкала і комп'ютерна програма «ФАРРМ» (ФАктори Ризику Розвитку Мікрохолелітіазу), яка є алгоритмічною моделлю вказаної шкали.

На рисунку 2 показане вікно програми «ФАРРМ», підготовлене для введення даних загальної інформації (поля «Прізвище», «Рік народження», «Вага», «Зріст», «Стать», «Спадкова схильність» і «Фізична активність»), значень КС ЖМ і ХХК порцій жовчі «В» і «С». Для жінок передбачені додаткові блоки для введення інформації про вагітність і прийом пероральних контрацептивів.

При виборі пункту меню «Розрахунок ризику» з'являються розраховані за програмою показники: вік пацієнта, його ІМТ і відсоток відносного ризику розвитку й прогресування МХЛ із графічною інтерпретацією останнього в порівнянні з рівнем у здорових. Індивідуальна оцінка хворого на МХЛ відбувається згідно шкалі їх аналізу, за якою сумарний відсоток відносного ризику в межах 15-20 % відповідає низькому, а більш 20 % - високому ризику розвитку й прогресування МХЛ. Чутливість побудованої шкали склала 74,0 % (95 % ВІ 66,1-81,2 %), специфічність - 100,0 % (95 % ВІ 94,7-100,0 %).



Рисунок 2. Вікно алгоритмічної програми «ФАРРМ» з демонстрацією введених даних, розрахункових показників і графічної інтерпретації отриманого відсотка ризику розвитку і прогресування МХЛ.

За результатами проспективного спостереження, у більшості хворих МХЛ на тлі призначеного лікування визначалася чітка позитивна клінічна динаміка: у 81,8 ± 5,8 % хворих, що отримували «симптоматичну» терапію, та у 70,9 ± 5,1 % пацієнтів, що приймали УДХК.

На тлі симптоматичної терапії у більшості хворих утримувалися феномен БС (77,5 ± 6,6 % випадків спостереження ), мікрокристалічні (у 75,0 ± 6,5 % хворих) та біохімічні (100,0 %) порушення жовчі, тоді як призначення УДХК у переважної більшості пацієнтів супроводжувалося стійким зникненням як «сладж»-феномену (90,6 ± 3,6 % хворих), мікрокристалічних (92,4 ± 6,4 % хворих) та біохімічних (84,8 ± 4,0 %) проявів МХЛ.

Результати ДМТ жовчі (порція «В» і «С») у хворих на МХЛ до та після симптоматичного лікування показані на рисунку 3.



Рисунок 3. Результати ДМТ жовчі (порція «В» і «С») у хворих на МХЛ до та після симптоматичного лікування

Як представлено графічно на рисунку 3, нами не виявлено суттєвих змін середніх значень ПН2 та ПН3 отриманих порцій жовчі у хворих на МХЛ після проведення симптоматичної терапії, тоді як після лікування УДХК (графічне зображення на рисунку 4) середні значення ПН2 наблизилися до відповідних значень у здорових, а ПН3 виявився навіть трохи нижчими за такі (р < 0,05), що дозволяє вважати значення ПН3 найбільш чутливим тензіометричним параметром для констатації змін колоїдного стану жовчі, що відбуваються під впливом УДХК.



Рисунок 4. Результати ДМТ жовчі (порція «В» і «С») у хворих на МХЛ до й після лікування УДХК

Нами також отримані дані про суттєві зміни реометричних характеристик різних порцій жовчі після лікування УДХК: значення модуля в'язкоеластичності Е і часу релаксації TAU порції жовчі «В» після курсу літолітичної терапії в 69,5 ± 7,7 % пацієнта зареєструвати було неможливо (що було характерною ознакою для здорових осіб), тоді як значення вказаних параметрів суттєво не змінювалися порівняно з вихідними після симптоматичного лікування (для всіх пар порівнюваних ознак р > 0,05).

За даними віддаленого спостереження, частота формування конкрементів у хворих на МХЛ, що приймали УДХК (1,7 ± 1,7 %), була нижчою за таку у пацієнтів, які не отримували медикаментозне лікування або приймали тільки симптоматичну терапію (15,3 ± 5,0 %) з вірогідною значущістю (ч² = 6,43, р = 0,01).

Висновки

У дисертації проведене теоретичне узагальнення й досягнуте рішення наукового завдання - у хворих на мікрохолелітіаз на тлі клініко-лабораторних і інструментальних співставлень установлені фактори високого ризику розвитку мікрокристалічних порушень жовчі, розроблена шкала індивідуальної оцінки ступеня ризику їх розвитку і прогресування, а також обґрунтовані критерії вибору оптимальних лікувальних підходів.

1. Підвищеною схильністю до мікрохолелітіазу характеризуються жінки (питома вага серед обстежених хворих склала 64,1 ± 4,2 %), а також особи працездатного віку - від 30 до 50 років (52,7 ± 4,4 %), з надлишковою масою тіла (77,8 ± 3,6 %), недостатньою фізичною активністю (66,4 ± 4,1% осіб), порушеннями режиму/раціону харчування (67,9 ± 4,1 %), з дисфункцією жовчного міхура і/або хронічним панкреатитом, а серед жінок додатково особи з вагітністю (75,3 ± 4,9 %) або вживанням пероральних контрацептивів в анамнезі (51,9 ± 5,7 %) - для всіх р < 0,05.

2. Клінічна симптоматика мікрохолелітіазу характеризується в 22,1 ± 3,6 % випадків «біліарною» диспепсією та в 29,0 ± 3,9 % - «біліарноподібним» болем; ультрасонографічно біліарний сладж визначається у 86,3 ± 3,0 % хворих, зниження скоротності жовчного міхура - у 67,2 ± 4,0 % пацієнтів.

3. При динамічній міжфазній тензіометрії жовчі у хворих на мікрохолелітіаз середні рівні поверхневого натягнення інтервалів часу II та III порядку для порцій жовчі «В» (44,5 ± 1,5 мН/м і 39,8 ± 2,1 мН/м відповідно) і «С» (46,1 ± 1,3 мН/м і 41,2 ± 1,7 мН/м відповідно) перевищують такі у здорових, а при реометрії реєструється модуль в'язкоеластичності Е, відсутній у осіб контрольної групи (для всіх випадків р < 0,05).

4. За даними факторного аналізу, параметрами, що асоціююються з високим ризиком розвитку й прогресування мікрохолелітіазу, визнано коефіцієнт скоротності жовчного міхура менш ніж 50 %, значення холато-холестеринового коефіцієнту порцій жовчі «В» і «С» менш ніж 8 і 8,5 відповідно (факторні навантаження склали -0,88, -0,97 та -0,77 відповідно).

5. У хворих на мікрохолелітіаз використання симптоматичної терапії суттєво не впливає на біохімічні (середні рівні холато-холестеринового коефіцієнту), ультрасонографічні (біліарний сладж), мікрокристалічні, а також тензіометричні / реометричні ознаки мікрохолелітіазу (для всіх випадків р > 0,05), тоді як призначення урсодезоксихолевої кислоти супроводжується стійким зникненням «сладж»-феномену і мікрокристалів у жовчі в 90,6 ± 3,6 % і 92,4 ± 6,4 % випадках відповідно, істотним зниженням рівнів холато-холестеринового коефіцієнту (84,8 ± 4,0 % випадків) та значень поверхневого натягнення інтервалів часу II та III порядку як в порції жовчі «В» (з 44,9 ± 1,5 мН/м і 40,3 ± 1,8 мН/м до 38,8 ± 1,3 мН/м і 32,8 ± 2,3 мН/м відповідно), так і «С» (з 46,5 ± 1,4 мН/м і 41,7 ± 1,8 мН/м до 39,3 ± 2,8 мН/м і 32,5 ± 2,4 мН/м відповідно - всі р < 0,05), а також відновленням нормального стану в'язкоеластичності жовчі.

6. Призначенння урсодезоксихолевої кислоти хворим на мікрохолелітіаз з високим ризиком його прогресування супроводжується формуванням конкрементів тільки у 1,7 ± 1,7 % пацієнтів, що є вірогідно нижчим за аналогічний показник у пацієнтів, що не отримували медикаментозної терапії або приймали тільки симптоматичне лікування (15,3 ± 5,0 %) (р = 0,01 за критерієм ч²= 6,43).

Практичні рекомендації

1. Всім хворим з хронічним диспепсичним/больовим синдромами, ознаками хронічного панкреатиту, з надлишковою масою тіла, віком від 30 до 50 років, з наявністю жовчно-кам'яної хвороби в родичів 1 ступеня споріднення, порушеннями режиму/раціону харчування, а також жінкам з вагітностями чи епізодами застосування пероральних контрацептивів в анамнезі проводити динамічну ультрасонографію для виявлення біліарного сладжу і порушення скоротності жовчного міхура, а також дуоденальне зондування для отримання порцій жовчі «В» або «С» (для осіб з холецистектомією) з наступним визначенням біохімічних (холато-холестериновий коефіцієнт) і/або тензіометричних / реометричних маркерів мікрохолелітіазу.

2. Всі хворі на мікрохолелітіаз потребують модифікації факторів, що сприяють його прогресуванню (нормалізація режиму й раціону харчування, збільшення фізичної активності, корекція надлишкової маси тіла, виключення прийому лікарських препаратів, які можуть обумовлювати формування мікролітів).

3. Хворі із наявністю біліарного сладжу і/або зниженням коефіцієнта скоротності жовчного міхура менш ніж 50 %, рівнями холатохолестеринового коефіцієнту, поверхневого натягнення інтервалів часу II та III порядку порції жовчі «В» менш 8, більше 42 мН/м і 38 мН/м відповідно, а в порції жовчі «С» - менш за 8,5, більше 43 мН/м і 38 мН/м відповідно, і/або появою при реометрії жовчі модулю в'язкоеластичності Е через високий ризик прогресування мікрохолелітіазу потребують призначення урсодезоксихолевої кислоти в дозі 10-15 мг/кг маси тіла на добу тривалістю не менш 3 місяців з ультрасонографічним контролем кожні півроку.

4. Хворим на мікрохолелітіаз без біліарного сладжу, нормальною скорочувальною функцією жовчного міхура (коефіцієнт скоротності 50 % та більше), нормальними показниками тензіометрії й реометрії жовчі при наявності «біліарної» симптоматики рекомендувати тривале спостереження з регулярними (1 раз на рік) контрольними дослідженнями за вищевказаною програмою для своєчасного виявлення прогресування мікрохолелітіазу на тлі симптоматичної терапії, яка може залежно від клінічної ситуації включати використання гепатопротекторів, панкреатичних ферментів, холеретиків/холекінетиків, спазмолітиків тощо.

Перелік умовних скорочень

БС- біліарний сладж

ВІ- вірогідний інтервал

ДМТ- динамічна міжфазна тензіометрія

ЖКХ- жовчнокам'яна хвороба

ЖМ- жовчний міхур

ІМТ- індекс маси тіла

КС- коефіцієнт скоротності

МХЛ- мікрохолелітіаз

ПН- поверхневе натягнення

УЗД- ультразвукове дослідження

УДХК- урсодезоксихолева кислота

ХХК- холатохолестериновий коефіцієнт

E- модуль в'язкоеластичності

TAU- час релаксації

М- середні величини

SD - стандартне відхилення

Список опублікованих праць здобувача за темою дисертації

1. Чубенко С. С. Клиника, диагностика и лечение микрохолелитаза / С. С. Чубенко, П.Г. Кондратенко, Т.В. Смирнова, А.А.Супрун // Сучасна гастроентерологія. - 2003. - № 2 (12). - С.47-50 (здобувачем особисто проведено клініко-ендоскопічне обстеження хворих, хроматографічне зондування, призначення терапії та оцінка її ефективності, статистичну обробку результатів).

2. Чубенко С. С. Метаболічний синдром в етіології мікрохолелітіазу / С.С. Чубенко, О.О. Супрун, Д.С. Чубенко, І.О. Ніколаєва // Медико-соціальні проблеми сімї. 2004. Т. 8, № 4 С.4548 (здобувачем особисто проведені клініко-лабораторні та ендоскопічне обстеження хворих, статистична обробка результатів).

3. Чубенко С. С. Роль динамической межфазной тензиометрии в диагностике микрохолелитиаза и прогнозировании развития желчнокаменной болезни / С.С. Чубенко, О.В. Синяченко, А.А. Супрун // Гастроентерологія: Міжвiд. зб. - Днiпропетровськ, 2004. - Вип. 35. - С. 297-304 (здобувачем особисто проведено клініко-ендоскопічне обстеження хворих, дослідження жовчі методом ДМТ, статистичну обробку результатів).

4. Супрун О. О. Клінічна значущість динамічної міжфазної тензіометрії і реометрії в діагностиці та контролі ефективності лікування хворих з мікрохолелітіазом / О.О. Супрун // Матер. III Укр. конгр. гастроентерологів, присв. 40-річчю Інституту гастроентерології АМН України. - Гастроентерологія: Міжвiд. зб. - Днiпропетровськ: Журфонд, 2005. - Вип. 36. - С. 351-358 (роботу виконано самостійно).

5. Чубенко С. С. Тактика лікування хворих мікрохолелітіазом / С.С. Чубенко, О.О. Супрун, В.О. Гайдуков // Гастроентерологія: Міжвiд. зб. - Днiпропетровськ, 2005. - Вип. 36. - С. 562-567 (здобувачем особисто проведено обстеження жовчі методом ДМТ, в тому числі в динаміці при оцінці ефективності лікування, статистичну обробку результатів).

6. Чубенко С. С. Фізико-хімічні властивості жовчі при мікрохолелітіазі / С.С. Чубенко, О.О. Супрун // Гастроентерологія: Міжвiд. зб. - Днiпропетровськ, 2006. - Вип. 37. - С. 427-433 (здобувачем особисто проведено обстеження жовчі методом ДМТ, в тому числі в динаміці при оцінці ефективності лікування, призначення терапії, статистичну обробку результатів).

7. Супрун А.А. Оценка факторов риска и прогнозирование развития микрохолелитиаза / А.А. Супрун // Гастроентерологія: Міжвiд. зб. - Днiпропетровськ, 2007. - Вип. 39. - С. 125-131 (роботу виконано самостійно).

8. Супрун А.А. Функциональные нарушения желчного пузыря и сфинктера Одди у больных с микрохолелитиазом и их коррекция / А.А. Супрун // Пит. експ. клін мед. - Зб.статей. - Донецьк, 2006.- Вип.10., Т.1.- С. 51-55 (роботу виконано самостійно).

9. Супрун А.А. Роль динамической межфазной тензиометрии и реометрии в диагностике, прогнозировании развития микрохолелитиаза, а так же оценке эффективности литолитической терапии / А.А. Супрун // Гастроентерологія: Міжвiд. зб. - Днiпропетровськ, 2008. - Вип. 40. - С. 187-195 (роботу виконано самостійно).

10. Чубенко С. С. Клиническая значимость методов диагностики микрохолелитиаза / С.С. Чубенко, А.А. Супрун, В.О. Гайдуков // Матер. X Рос. гастроэнтерол. недели. - Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол. - 2004. - Т. 14, №5. - С. 106 (здобувачем особисто проведено клініко-ендоскопічне обстеження хворих, хроматографічне дуоденальне зондування, ДМТ жовчі, статистичну обробку результатів.

11. Чубенко С. С. Частота микрохолелитиаза при хронических панкреатитах после холецистэктомии / С.С. Чубенко, А.А. Супрун, Д.С. Чубенко, Т.В. Смирнова, В.Б. Гнилицкая // Эксп. клин. гастроэнтерол. - 2003. - № 1. - С. 147 (здобувачем особисто проведено клініко-ендоскопічне обстеження хворих, хроматографічне дуоденальне зондування, ДМТ жовчі, статистичну обробку результатів).

12. Чубенко С. С. Частота холелитиаза и «сладжа» желчевыводящих путей при стенозе сфинктера Одди / С.С. Чубенко, П.Г. Кондратенко, Е.Б. Петряева, Д.С. Чубенко, А.А. Супрун // Матер. VIII Российской конференции «Гепатология сегодня».- Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2003. - Т. 13, №1. - С. 43 (здобувачем особисто проведено дослідження жовчі, статистичну обробку результатів).

13. Чубенко С. С. Микрохолелитиаз и возможности прогнозирования течения микрохолелитиаза / С.С. Чубенко, В.О. Гайдуков, А.А. Супрун, М.В. Хоменко // Матер. XIV Рос. гастроэнтерол. недели. - Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2008. - Т. 18, №5. - С. 126 (здобувачем особисто проведено клініко-ендоскопічне обстеження хворих, розраховано значущість факторів ризику, розроблено шкалу індивідуальної оцінки ризику розвитку мікрохолелітіазу та відповідну комп'ютерну програму).

14. Chubenko S. Frequency of detection of microcholelithiasis among patients with idiopathic pancreatitis / S. Chubenko, A. Suprun, D. Chubenko, I. Nicolaeva // Joint Meet. Eur. Pancreatic Club (EPC) and the Int. Ass. Pancreatol. (IAP): Abstr. - Pancreatology.- 2008. - Vol. 8. - P. 350. (здобувачем особисто проведено клініко-ендоскопічне обстеження хворих, ДМТ жовчі, призначення симптоматичної та літолітичної терапії, оцінку її ефективності, статистичну обробку результатів).

Анотація

Супрун О.О. Клініко-інструментальна та лабораторна характеристика, можливості прогнозування та медикаментозної корекції мікрохолелітіазу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.36 - гастроентерологія. - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, ДУ «Інститут гастроентерології АМН України», Дніпропетровськ, 2009.

Клініко-лабораторні параметри, перебіг та результати різних варіантів медикаментозної терапії вивчені в 131 хворого на мікрохолелітіаз. В 87,0 % осіб була різноманітна клінічна симптоматика, при цьому в 22,1 % спостерігалася «біліарна» диспепсія й в 29,0 % - «біліарноподібний» біль; в 67,2 % відмічено зниження скорочувальної функції жовчного міхура, в 86,3% - біліарний сладж.

У хворих на мікрохолелітіаз середні рівні основних показників поверхневого натягнення жовчі при її динамічній міжфазній тензіометрії були значно вищими за такі у здорових, а показники реометрії чітко визначалися на відміну від контрольної групи.

Основними параметрами, що асоціюються з високим ризиком розвитку й прогресування мікрохолелітіазу, визнано коефіцієнт скоротності жовчного міхура менш ніж 50 % та значення холато-холестеринового коефіцієнту порцій жовчі «В» і «С» менш ніж 8 і 8,5 відповідно.

Призначення хворим на мікрохолелітіаз урсодезоксихолевої кислоти супроводжується позитивною динамікою з боку як ультрасонографічних та біохімічних проявів захворювання, так і тензіометрії жовчі, тоді як подібні ефекти від симптоматичної терапії були відсутні.

Частота формування конкрементів у хворих на мікрохолелітіаз, яким призначалася урсодезоксихолева кислота (1,7 %), була нижчою за таку у пацієнтів, які не отримували медикаментозної терапії або приймали тільки симптоматичне лікування (15,3 %).

Ключові слова: мікрохолелітіаз, поверхневе натягнення жовчі, прогноз, лікування.

Аннотация

Супрун А.А. Клинико-инструментальная и лабораторная характеристика, возможности прогнозирования и медикаментозной коррекции микрохолелитиаза. - Рукопись.

Дисертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.36 - гастроэнтерология - Днепропетровская государственная медицинская академія МЗ Украины, ГУ «Институт гастроэнтерологии АМН Украины», Днепропетровск, 2009.

Диссертация посвящена проблеме улучшения диагностики, повышения эффективности лечения и прогнозирования микрохолелитиаза - патологического состояния, который предшествует становлению желчно-каменной болезни.

Клинико-лабораторные параметры, течение и результаты различных вариантов терапии изучены у 131 больного с наличием микрохолелитиаза, среди которых были 84 женщины и 47 мужчин в возрасте от 17 до 76 лет (средний возраст составил 42,1 ± 13,9 года).

Среди наблюдаемых больных с преобладали женщины (64,1 ± 4,2%), лица в возрасте от 30 до 50 лет (52,7 ± 4,4%), пациенты с избыточной массой тела (77,8 ± 3,6%), недостаточным уровнем повседневной физической нагрузки (66,4 ± 4,1%), нарушениями режима/рациона питания (67,9 ± 4,1 %), а среди женщин - лица с беременностью (75,3 ± 4,9 %) и употреблением пероральных контрацептивов в анамнезе (51,9 ± 5,7 %).

У 87,0 ± 2,9 % лиц была разнообразная клиническая симптоматика, при этом только у 22,1 ± 3,6% наблюдалась «билиарная» диспепсия, а у 29,0 ± 3,9 % - «билиарноподобная» боль. В 67,2 ± 4,3 % случаев имело место снижение сократительной функции желчного пузыря, в 86,3 ± 3,0% - билиарный сладж, чаще в виде пристеночных микролитов.

Фоновые заболевания желудочно-кишечного тракта были представлены дисфункцией желчного пузыря у 38,9 ± 4,3 %, хроническим панкреатитом - у 21,3 ± 3,6 % и сочетанием вышеуказанной патологии - у 25,2 ± 3,8 % больных. 12 больных перенесли эндоскопическую панкреатосфинктеротомию по поводу стеноза сфинктера Одди.

У больных микрохолелитиазом средние уровни поверхностного натяжения желчи, зафиксированные при динамической межфазной тензиометрии в моменты времени II и III порядка, значительно превышали таковые у здоровых, а при реометрии желчи четко фиксировались показатели модуля вязкоэластичности, которые невозможно было определить у лиц контрольной группы. Достоверное повышение по сравнению с контрольной группой вышеуказанных показателей поверхностного натяжения также отмечено в различных клинических подгруппах больных, включавших пациентов, перенесших холецистэктомию и эндоскопическую папиллосфинктеротомию.

Выявлена значимая отрицательная корреляционная связь между показателями поверхностного натяжения и величинами холато-холестеринового коеффициента в различных порциях желчи, а также значениями коэффициента сократимости желчного пузыря, что свидетельствует о возможности испрользования метода динамической межфазной тензиометрии для выявления нарушений коллоидного состояния желчи и сниженния сократительной функции желчного пузыря, ассоциированных с микрохолелитиазом.

По данным факторного анализа, основными параметрами, которые ассоциируются с высоким риском развития и прогрессирования микрохолелитиаза, признаны коэффициент сократимости желчного пузыря менее 50 % и значения холато-холестеринового коэффициента порций желчи «В» и «С» менее 8 и 8,5 соответственно.

С целью быстрого тестирования больных на наличие факторов риска развития и прогрессирования микрохолелитиаза была разработана графическая шкала и компьютерная программа, которая является алгоритмической моделью указанной шкалы. Индивидуальная оценка больного основывается на расчете суммарного процента относительного риска развития и прогрессирования микрохолелитиаза: показатели в пределах 15-20 % соответствует низкому, а больше 20 % - высокому риску его развития и прогрессирования. Чувствительность шкали составила 74,0 % (95 % ВІ 66,1-81,2 %), специфичность - 100,0 % (95 % ВІ 94,7-100,0 %).

Назначение больным с микрохолелитиазом урсодезоксихолевой кислоты сопровождалось не только существенным снижением частоты «сладж»-феномена и микрокристаллических нарушений желчи, но и положительной динамикой со стороны биохимических и тензиометрических (гипервязкость желчи) проявлений микрохолелитиаза, тогда как на фоне симптоматической терапии у большинства больных сохранялись «сладж»-феномен, микрокристаллические и биохимические нарушения желчи, а также выявленные исходно изменения показателей ее поверхностного натяжения.

Частота формирования конкрементов на протяжении проспективного наблюдения у больных с микрохолелитиазом, которым назначалась урсодезоксихолевая кислота (1,7 ± 1,7 %), была достоверно ниже, чем у пациентов, которые не получали медикаментозной терапии или принимали только симптоматическое лечение (15,3 ± 5,0 %).

Ключевые слова: микрохолелитиаз, поверхностное натяжение желчи, прогноз, лечение.

Summary

Suprun O. O. Clinico-instrumental and laboratory characteristics, prognosis possibility and medicamentous correction of microcholelithiasis. -Manuscript.

It's a candidate thesis on speciality 14.01.36 - gastroenterology. - Dnipropetrovsk State Medical Academy, Ministry of Public Health Ukraine, State Institution “Institute of Gastroenterology of Academy of Medical Sciences of Ukraine”, Dnipropetrovsk, 2009.

The dissertation is devoted to the problem of diagnosis, risk factors and treatment of microcholelithiasis. Clinical and laboratory features, course and outcome in 131 microcholelithiasis patients (84 female and 47 male, age from 17 to 76 years; 51 patient with gall bladder dysfunction, 28 - chronic pancreatitis and 33 - both diseases) were studied during 1 year follow up. In patients with microcholelithiasis gall surface tension mean levels (dynamic interfase tensiometrio) were higher then in healthy ones. Gall rheometrio hyperelasticity modul was defined really in contrast to healthy subjects. According to the factor analysis microcholelithiasis development and progression risk factors were: gall bladder ejection coefficient less then 50 %, gall portions «В» and «C» cholatocholesterin coefficient less then 8 і 8,5 referently. Ursodesoxycholic acid efficacy in treatment of microcholelithiasis and gallbladder stone disease prevention was higher then symptomatic and/or non-medicamentous treatment ones.

Key words: microcholelithiasis, surface tension, prognosis, treatment.

Размещено на Allbest.ru

...