Стандартизація випробувань на розчинення дозованих лікарських форм

Размещено на http://www.allbest.ru/

ДЕРЖАВНЕ ПІДПРИЄМСТВО

ДЕРЖАВНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття ступеня кандидата фармацевтичних наук

СТАНДАРТИЗАЦІЯ ВИПРОБУВАНЬ НА РОЗЧИНЕННЯ ДОЗОВАНИХ ЛІКАРСЬКИХ ФОРМ

СПЕЦІАЛЬНІСТЬ: СТАНДАРТИЗАЦІЯ ТА ОРГАНІЗАЦІЯ ВИРОБНИЦТВА ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

ДМІТРІЄВА МАРИНА ВАСИЛІВНА

Харків, 2008 рік

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Випробування на розчинення дозованих лікарських форм є невід'ємною частиною заходів, спрямованих на забезпечення якості лікарських засобів. Випробування на розчинення застосовують на стадії створення препарату - при фармацевтичній розробці для вивчення властивостей діючої речовини та вибору складу препарату, на стадії виробництва при рутинному контролі у процесі виробництва і при випуску готової продукції, у дослідженнях біоеквівалентності препаратів, а також при контролі якості препарату, що знаходиться на ринку.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Державного підприємства “Науково-експертний фармакопейний центр” зі створення Державної Фармакопеї України згідно Указу Президента України №615/98 від 11.06.1998 р., а також виконання замовлення Державного підприємства “Державний фармакологічний центр” із розробки та підготовки монографій до видання Доповнення 2 до Державної Фармакопеї України 1-го видання.

Мета і задачі дослідження. Метою дослідження є систематичне вивчення критичних чинників і стандартизація випробувань на розчинення згідно цілей їх застосування, обґрунтування критеріїв валідації методик випробувань на розчинення, а також розробка та обґрунтування прогнозу вірогідності виконання тесту “Розчинення” у незалежних лабораторіях за результатами підприємства-виробника, у відповідності до нових вимог загальної статті “Тест “Розчинення” для твердих дозованих форм” ДФУ 1.2.

Об'єкти дослідження. Середовища розчинення, фільтри, тверді дозовані лікарські форми, медичні пластирі.

Предмет дослідження. Стандартизація критичних чинників методик випробувань на розчинення. Розробка та обґрунтування прогнозу вірогідності виконання тесту “Розчинення” у незалежних лабораторіях за результатами підприємства-виробника.

Методи дослідження. Високоефективна рідинна хроматографія, тонкошарова хроматографія, абсорбційна спектрофотометрія в ультрафіолетовій і видимій областях, неводне титрування, метод рентгенівської дифракції порошків, лазерний дифракційний аналіз.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів.

У процесі стандартизації критичних чинників методики випробування на розчинення надано рекомендації щодо запобігання їх негативного впливу на результати випробувань.

Запропоновано й обґрунтовано вимоги до діапазону та критеріїв валідації методик тесту “Розчинення” для твердих дозованих форм (ТДФ) із традиційним вивільненням.

Вперше надано прогноз вірогідності виконання тесту “Розчинення” для ТДФ при контролі якості в незалежних лабораторіях відповідно до вимог статті “2.9.3. Тест “Розчинення” для твердих дозованих форм” ДФУ 1.2.

Вперше запропоновано статистично обґрунтовану схему вибору регламентованого значення кількості діючої речовини, що вивільнилася (Q).

Запропоновано критерії валідації та верифікації для методик порівняння профілів розчинення.

Розроблено оригінальні прийнятні для їх застосування у випробуваннях на розчинення, методики кількісного визначення діючих речовин в препаратах. Практичне значення одержаних результатів. Загальна стаття “2.9.3. Тест “Розчинення” для твердих дозованих лікарських форм” введена до ДФУ 1.2. У загальну статтю “2.2.N.2. Валідація аналітичних методик і випробувань” ДФУ 1.2 внесено зміни щодо вимог до діапазону та критеріїв валідації методик тесту “Розчинення” для ТДФ із традиційним вивільненням.

Монографія “Клопідогрелю таблетки” введена до ДФУ 1.2.

Розроблено та валідовано методику тесту “Розчинення” багатокомпонентного вітчизняного препарату “Новалгін”.

Методики кількісного визначення діючих речовин включено до показників “Кількісне визначення” і “Розчинення” АНД на препарат “Етамбутол-Дарниця”, а також до показника “Кількісне визначення” АНД на “Пластир перцевий”.

Особистий внесок здобувача. Особисто здобувачем здійснено порівняльний аналіз вимог провідних фармакопей світу щодо тесту “Розчинення”. Проведено пошук та аналіз даних наукової літератури з проблеми стандартизації випробувань на розчинення. Виявлені та досліджені критичні чинники методики випробування на розчинення, що потребують стандартизації, надані практичні рекомендації щодо уникнення їх негативного впливу. Заплановано та проведено експериментальні дослідження, науково обґрунтовано одержані результати. Розраховано критерії валідації відповідно до запропонованого діапазону валідації методик. Розроблено й обґрунтовано критерії валідації для методик порівняння профілів розчинення. Розроблено та валідовано методики кількісного визначення діючої речовини, що вивільняється, у випробуваннях на розчинення досліджуваних препаратів. Сформульовано висновки за кожним розділом дисертації.

Дослідження кристалографічної однорідності субстанції ламотриджину виконано спільно з к. х. н. Баумером В.Н. (Державне підприємство “НТК “Інститут монокристалів” НАН України), дослідження гранулометричної однорідності цієї субстанції виконано у Центрі досліджень і розробок ВАТ “Київмедпрепарат” спільно з Глуменко Є.Н.

Особистий внесок дисертанта полягає у виготовленні досліджуваних зразків, обговоренні результатів експериментів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідались на науковій сесії здобувачів наукового ступеня кандидата наук „Наукові досягнення в області аналізу, технології і фармакології зі створення лікарських засобів” (Харків, 2001), науково-практичній конференції молодих вчених і фахівців „Наукові досягнення в області створення лікарських засобів: технологія, аналіз, фармакологія” (Харків, 2004), VI Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005), Національній науково-технічній конференції з міжнародною участю “Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно-активних сполук та фармацевтичних препаратів” (Львів, 2008).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 8 наукових праць, із них 6 статей (4 статті у наукових фахових виданнях та 1 моно стаття) та 2 тез доповідей.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 149 сторінках машинопису і складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), об'єктів і методів дослідження (розділ 2), експериментальної частини досліджень (розділи 3-6), загальних висновків, списку використаної літератури і 2 додатків.

Робота містить 47 таблиць, 26 рисунки. Список використаної літератури містить 147 джерел, у тому числі 101 - зарубіжних авторів.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

У вступі викладено актуальність теми, мету та основні задачі досліджень, наукову новизну і практичне значення отриманих результатів.

В першому розділі наведено аналіз літературних даних щодо питань гармонізації вимог до випробування на розчинення, що проводиться провідними фармакопеями світу. У результаті проведеного аналізу з'ясовано, що ЕР багато в чому прийняла підходи USP до проведення випробувань на розчинення. Проведено порівняльний аналіз нових вимог загальної статті „2.9.3. Тест “Розчинення” для твердих дозованих форм” ЕР 5.3 із вимогами інших провідних фармакопей світу та попередніх видань ЕР та ДФУ стосовно тесту “Розчинення” для ТДФ. Розглянуто критичні чинники методики випробування на розчинення, що описані в літературі та можуть вплинути на отримання достовірних результатів випробування на розчинення. Таким чином, досліджено можливість включення нових вимог до тесту “Розчинення” в ДФУ 1.2.

У другому розділі описано об'єкти та методи досліджень, що використані в даній роботі.

У третьому розділі дисертації проведений аналіз і стандартизація, як вже відомих, але недостатньо стандартизованих, так і знов виникаючих критичних чинників у зв'язку із введенням нових вимог до випробування на розчинення у ДФУ 1.2.

Об'єм середовища розчинення. У загальній статті 2.9.3. ДФУ 1.2 вперше регламентується невизначеність об'єму середовища розчинення + 1%. Традиційний метод вимірювання об'єму за допомогою мірного циліндра не забезпечує необхідної невизначеності.

Нами запропоновано два підходи зменшення невизначеності об'єму середовища розчинення - використання вагового методу або застосування каліброваного мірного циліндра.

Зважаючи на проведені дослідження, запропоновано вважати більш прийнятним ваговий метод визначення об'єму.

Використання поверхнево-активних речовин у середовищах розчинення. У загальній статті 2.9.3. ДФУ 1.2 вперше з'явилася вказівка про можливість використання низьких концентрацій поверхнево-активних речовин (ПАР) у середовищах розчинення.

Але методик приготування середовищ розчинення з ПАР у керівництвах із проведення випробування на розчинення не надано. Переважним методом проведення кінцевої аналітичної операції (КАО) у випробуваннях на розчинення є спектрофотометричний (СФ) метод. У зв'язку з цим нами досліджена оптична густина (ОГ) розчинів ПАР, що, згідно з літературними даними, найчастіше використовуються у випробуваннях на розчинення, із метою визначення інтервалу довжин хвиль для СФ-вимірювань розчинів ПАР відповідно до вимог ДФУ 1.2 до ОГ розчинників. У відповідності до цих вимог, ОГ розчинників не має перевищувати 0,4 одиниці, а оптимальне її значення має складати не більше 0,2 одиниць. Досліджені розчини представників трьох груп ПАР: аніонних - натрію додецил сульфат (SDS), катіонних - цетилтриметиламонію бромід (CTAB), неіоногенних - Твін 80 (Twin 80) у рекомендованих середовищах розчинення з рН 1,2, 4,5 і 6,8 та воді. З'ясовано, що SDS у рекомендованих концентраціях у буферному розчині з рН 6,8 (у присутності фосфату калію) при кімнатній температурі утворює осад і розчиняється тільки за умов нагрівання розчину вище температури 34С.

Таким чином, використання ПАР у середовищах розчинення обмежується з одного боку вимогами ДФУ до ОГ розчинників, з іншого боку - розчинністю ПАР у зазначених середовищах розчинення.

Фільтрація проб. Для фільтрації проб, відповідно до багатьох АНД вітчизняних виробників, для СФ-методик використовують паперові фільтри. Нами була досліджена зміна ОГ середовища розчинення з рН 6,8 при фільтрації через фільтри “біла стрічка”, “синя стрічка” і фільтрувальний папір різних виробників, а також через типовий сучасний фільтр ACRODISC 25/0,45 мкм GHP фірми WATERS.

Відповідно до принципу незначущості, для невизначеності методик тесту “Розчинення” ДAs = 3%, внесок фільтруючого матеріалу в оптичну густину не має перевищувати 3*0,32 = 0,96%.

У більшості вітчизняних АНД значення ОГ вимірюваних розчинів складає 0,4-0,7 одиниць. За розрахунком від середнього значення цього інтервалу (0,55) внесок фільтру в ОГ не повинен перевищувати 0,55*0,96/100 = 0,005 одиниць. Ця умова виконується для досліджених паперових фільтрів починаючи від довжини хвилі 400 нм, тоді як фільтр ACRODISC 25/0,45 мкм GHP із поліпропіленової мембраною задовольняє розрахованому критерію на всьому досліджуваному інтервалі довжин хвиль.

При використанні паперових фільтрів слід проводити додаткові дослідження, що доводять відсутність їх значущого внеску в ОГ вимірюваних розчинів.

Вибір методики кількісного визначення речовини, що вивільняється. Враховуючи великий обсяг експерименту, для запобігання розкладанню препарату після відбору проб, слід мінімізувати час між відбором проб і проведенням КАО. Для цього методика підготовки проб до КАО має бути найменш трудомісткою, а сама КАО - достатньо експресною. Даний підхід використовувався при розробці методик кількісного визначення діючої речовини, що вивільнилася, у випробуваннях на розчинення для конкретних об'єктів. Валідація методик кількісного визначення тесту “Розчинення”. У частині валідації методик кількісного визначення діючої речовини в тесті “Розчинення” залишається достатньо багато невирішених проблем. Однією з них є проблема діапазону застосування методики. Так в ДФУ для методик кількісного визначення тесту “Розчинення” регламентується інтервал вивчення лінійності Q + 20%. Проте, при введенні нової регламентації вивільнення діючої речовини оцінку результату для препаратів з традиційним вивільненням проводять для концентрації Q - 25%, що треба враховувати при проведенні валідації.

У зв'язку з тим, що верхня межа результатів, що одержуються у тесті “Розчинення” визначається однорідністю дозування одиниць лікарського засобу, межі верхнього інтервалу валідації методики мають визначатися допустимим відхиленням однієї дозованої одиниці від номінального вмісту (тобто номінальний вміст + 25%). Рекомендації щодо діапазону валідації, у залежності від регламентації Q, а також розраховані критерії прийнятності для Q = 75 та Q = 80 включено до загальної статті 2.2.N.2. “Валідація аналітичних методик і випробувань” ДФУ 1.2.

Відповідно до розширення діапазону застосування методики вимоги до критеріїв параметрів лінійності (а, r, s0/b) стають більш жорсткими. Нами розроблено методику тесту “Розчинення” багатокомпонентного препарату “Новалгін” виробництва ВАТ “Стиролбіофарм” з урахуванням розглянутих критичних чинників. Згідно із наведеними вище рекомендаціями з вибору методу кількісного визначення речовин, що вивільняються, для КАО обрано метод високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), що дозволяє одночасно визначити три діючі речовини препарату. Методика кількісного визначення діючих речовин валідована в обґрунтованому діапазоні.

Встановлено, що валідаційні параметри методики відповідають розрахованим критеріям. За допомогою розробленої методики можна достовірно визначати кількість діючих речовин, що вивільнилися у тесті “Розчинення” препарату “Новалгін”.

Четвертий розділ дисертації присвячений розробці та стандартизації методик кількісного визначення діючої речовини в різних лікарських формах з метою їх застосування у випробуваннях на розчинення.

Розробка методики кількісного визначення етамбутолу гідрохлориду. Нами досліджено, що титриметричні методики кількісного визначення етамбутолу гідрохлориду у таблетках в USP і у Фармакопеї Британії (ВР) трудомісткі, обтяжені великою систематичною похибкою та не мають достатньої чутливості для визначення етамбутолу гідрохлориду при проведенні тесту “Розчинення”. СФ-методика тесту “Розчинення” в USP, яка також пов'язана із трудомістким і знижуючим точність процесом екстракції, за своїми валідаційними характеристиками взагалі не придатна для визначення за методом стандарта, а також не виявляє необхідну робасність. Для розробки більш експресної та робасної методики визначення етамбутолу гідрохлориду у таблетках нами був досліджений процес комплексоутворення етамбутолу з іонами міді.

В ЕР для кількісного визначення етамбутолу гидрохлоріду поляриметричним методом пропонується реакція комплексоутворення етамбутолу з іонами міді в аміачному середовищі. Максимуми поглинання розчинів комплексу міді з аміаком (609 нм) та комплексу міді з етамбутолом (620 нм) дуже близькі тому спектрофотометрично визначити кількість цих комплексів окремо неможливо.

В ЕР і ВР для ідентифікації етамбутолу гідрохлориду в субстанції застосовується реакція етамбутолу гідрохлориду із міді сульфатом в присутності натрію гідроксиду. За цих умов власне поглинання надлишку міді сульфату не заважає визначенню утвореного комплексу. Тому нами було вивчено умови використання міді сульфату як комплексоутворюючого агенту: встановлені оптимальні концентрації етамбутолу, іонів міді та гідроксид-іонів у випробовуваному розчині, за яких забезпечується отримання достовірних результатів аналізу.

Необхідною умовою повного зв'язування етамбутолу у комплекс є надлишковий вміст іонів міді в розчині. У процесі розробки методики кількісного визначення етамбутолу гідрохлориду у таблетках було вивчено валідаційні характеристики для діапазону концентрацій етамбутолу гідрохлориду від 0,32 мг/мл до 0,96 мг/мл.

Це становило від 50% до 150% у перерахунку на вміст діючої речовини у препараті, що ширше мінімально необхідного діапазону валідації методики для тесту “Розчинення”. Показано, що в цьому інтервалі концентрацій методика задовольняє критеріям прийнятності для випробування на розчинення.

Розробка даної методики надала можливість ввести тест “Розчинення” до показників якості, що контролюються АНД на таблетки “Етамбутол-Дарниця”.

Розробка методики кількісного визначення капсаїциноїдів.

У даний час підприємствами фармацевтичної промисловості випускається декілька лікарських форм на основі перцю стручкового. Це настойки, густі екстракти, мазі та пластирі. Всі вони стандартизуються за вмістом капсаїциноїдів. Методики визначення вмісту капсаїциноїдів у цих препаратах у більшості своїй трудомісткі та довготривалі.

Так, в монографії фармакопеї Німеччини (DAB) 1991 р. на перець кайєнський, кількісне визначення вмісту капсаїциноїдів проводилося спектрофотометрично за поглинанням забарвленої сполуки з дихлорхінонхлорімідом після розділення дихлорметанового екстракту компонентів перцю методом тонкошарової хроматографії.

Нами була проведена розробка методики кількісного визначення капсаїциноїдів у перцевому пластирі, виробництва ЗАТ “АУП Сарепта-Медіпласт”. Для цього було проведено оптимізацію спектрофотометричної методики DAB, що полягала у пошуку шляхів підвищення стійкості розчину реактиву дихлорхінонхлоріміду, а також у дослідженні селективності реакції з метою спрощення пробопідготовки.

У методиці DAB зазначено, що розчин реактиву, що є сумішшю 0,2% розчину дихлорхінонхлоріміду в метанолі з боратним буферним розчином рН 9,4 (1:50), не стійкий у часі і може бути використаний лише протягом 5 хв. після приготування. Розчин дихлорхінонхлоріміду в метанолі більш стійкий у часі, але реакція з капсаїцином проходить тільки в лужному середовищі. Тому визначення запропоновано проводити таким чином: у реакційне середовище спочатку додають розчин дихлорхінонхлоріміду в метанолі, а тільки після цього створюють лужне середовище, додаючи боратний буферний розчин рН 9,4.

Таким чином, виключають похибку визначення за рахунок нестабільності лужного розчину реактиву, оскільки він утворюєтьсяся безпосередньо у випробовуваному розчині.

Нами вивчено стабільність у часі забарвлених розчинів, одержаних в результаті взаємодії капсаїцину з розчином дихлорхінонхлоріміду та встановлено, що оптимальний інтервал часу між проведенням реакції і вимірюванням оптичної густини складає 60 хв.

Специфічність реактиву дихлорхінонхлоріміду відносно капсаїциноїдів було підтверджено результатами дослідження екстракту перцю стручкового, що використовується для виробництва пластирної маси, методом ТШХ за методикою DAB. На хроматограмі екстракту до проявлення реактивом при перегляді у денному світлі виявляється ряд плям, забарвлених у оранжевий колір, що відповідають ліпохромним компонентам перцю.

При проявленні реактивом на хроматограмі виявляється синя пляма, яка за положенням і забарвленням відповідна плямі на хроматограмі розчину фармакопейного стандартного зразку (ФСЗ) капсаїцину, що свідчить про специфічність даного реактиву. У процесі вивчення реальних зразків було встановлено фактичний вміст в них капсаїциноїдів. Діапазон для валідації методики був обраний, виходячи із мінімально допустимої концентрації та з найвищої реальної концентрації капсаїциноїдів у зразках.

Підібрано умови методики та проведено визначення кількості капсаїцину, що вивільняється із перцевого пластиру у випробуваннях на розчинення.

У п'ятому розділі дисертації вирішується проблема забезпечення необхідної якості твердих дозованих лікарських засобів за ступенем розчинення на стадії їх виробництва і випуску у зв'язку з введенням нової трирівневої оцінки ступеня розчинення. Зокрема, при випуску продукції підприємство фармацевтичної галузі має знати, яка вірогідність того, що цю продукцію не забракують у контрольній лабораторії.

Актуальним практичним питанням для підприємства є оцінка мінімального ступеня розчинення Q%, яку можна регламентувати в аналітичній документації, щоб препарати із наперед заданим високим ступенем надійності відповідали вимогам тесту “Розчинення”.

Для вирішення цієї задачі розроблено підхід, заснований на розрахунку вірогідності виконання в контрольній лабораторії кожного рівня Si і тесту в цілому (ptot), за експериментальними даними, одержаними підприємством при виконанні тесту “Розчинення” на будь-якому рівні Si.

Із використанням розподілу Стьюдента і правил складання та множення вірогідностей запропоновано підхід до розрахунку вірогідності позитивного результату виконання тесту “Розчинення” в контрольній лабораторії: сумарна прогнозована вірогідність:

Для перевірки теоретичних висновків ми використовували результати, одержані нами при вивченні ступеня розчинення таблеток клопідогрелю різних виробників за методикою USP.

Дані, приведені в роботі, свідчать, що:

- використання архівних даних щодо ступеня розчинення інших серій (тобто статистика Гауса), у загальному випадку не застосовне до прогнозу ступеня розчинення, оскільки в різних серіях препарату одного виробника величини стандартного відхилення можуть бути істотно різними;

- відмінність середніх ступенів розчинення для різних серій одного і того ж препарату можуть складати більше 10%. Із цієї точки зору порівняння профілів розчинення генерика з оригінальним препаратом при дослідженнях біоеквівалентності стає невизначеним.

Тому для коректного порівняння профілів розчинення генерика і препарату порівняння необхідно спочатку стандартизувати ступінь розчинення для різних серій досліджуваного препарату і препарату порівняння. За результатами тесту “Розчинення” препаратів клопідогрелю, які одержані відповідно до вимог загальної статті 2.9.3, проведений прогноз виконання тесту “Розчинення” в контрольних лабораторіях за розробленою нами схемою. Такі розрахунки дозволяють оцінити граничне значення Q, яке виробник може внести в АНД не побоюючись вибракування препарату.

Повторне дослідження обраних об'єктів клопідогрелю було проведене через рік після первинних досліджень і підтвердило результати прогнозу.

На підставі виконаних досліджень обґрунтовано регламентацію величини Q = 80% для референтного препарату клопідогрелю. Монографія “Клопідогрелю таблетки” з даним нормуванням включена в ДФУ 1.2.

Шостий розділ дисертації присвячений вивченню підходів до стандартизації методик отримання профілів розчинення при дослідженні біоеквівалентності препаратів in vitro.

Згідно з вимогами регуляторних органів одним із найважливіших аспектів вивчення препарату як при його розробці, так і при внесенні змін до складу або у технологічну схему виробництва є доказ його біоеквівалентності. Відповідно до статті “5.N.2. Дослідження біодоступності та біоеквівалентності генеричних лікарських засобів” ДФУ 1.2, а також рекомендацій інших провідних документів зі стандартизації у сфері фармації, біоеквівалентність певних груп препаратів можна доводити in vitro шляхом порівняння профілів розчинення препаратів. Для одержання об'єктивних та надійних результатів порівняння профілів розчинення, необхідно мати достовірну методику їх отримання.

Загальні рекомендації статті 2.9.3 у частині стандартизації методики випробування розповсюджуються і на дослідження профілів розчинення. Проте, дослідження профілів розчинення мають певні особливості, які слід враховувати при стандартизації методик. Валідація методик. Критерії прийнятності результатів тесту “Розчинення” та порівняння профілів розчинення різняться корінним чином у відповідності до призначення цих випробувань. Крім того, дослідження профілів розчинення зазвичай проводять у більш широкому діапазоні концентрацій. Тому перенесення вимог до валідаційних характеристик тесту “Розчинення” на методику порівняння профілів розчинення призводить до невиправдано жорстких вимог до критеріїв валідації. У зв'язку з цим при обґрунтуванні критеріїв валідації ми виходили з вимог, що пред'являються до результатів вивчення профілів розчинення. Для розрахунку подібності профілів розчинення використовують усереднений результат аналізу 12 дозованих одиниць для кожного препарату. При цьому значення стандартного відхилення (SD) для кожної точки часу починаючи від другої (у відсотках від номінального вмісту), не має перевищувати 10%. Виходячи з цього, для результату визначення ступеня вивільнення з однієї одиниці твердого дозованого засобу довірчий інтервал (А1) не має перевищувати такого значення:

Де:

t (95%,11) - коефіцієнт Стьюдента для двостороннього розподілу, числа ступенів свободи 12 - 1 = 11 і вірогідності 95%.

Тоді невизначеність методики аналізу не буде значуще впливати на результат визначення вивільнення з вірогідністю 95% при виконанні наступного співвідношення:

Слід зазначити, що дані вимоги необхідно використовувати тільки для валідаційних характеристик, які стосуються випадкової складової похибки, у зв'язку з тим, що для отримання результату усереднюють велику кількість даних. Для валідаційних характеристик, що стосуються систематичної складової похибки (яка зрушує всі результати в один бік), необхідно використовувати критерій як для тесту “Розчинення”.

Верифікація методик. У випадку, коли в якості препарату порівняння використовують іноваційний препарат, якісний та кількісний склад допоміжних речовин для нього може бути невідомий. Методика кількісного визначення, розроблена для випробовуваного препарату, має бути верифікована для препарату порівняння. У рекомендаціях для офіційних лабораторій контролю якості лікарських засобів Європейського Співтовариства запропонований мінімальний набір показників для верифікації методик, а саме: специфічність, правильність, прецизійність (мінімум 2 незалежних визначення) та лінійність (у трьох точках, що охоплюють інтервал концентрацій, що нас цікавить). При цьому критерії прийнятності відсутні.

Нами запропоновано при проведенні верифікації використовувати критерії, як при проведенні валідації. Зважаючи на відсутність інформації про склад референтного препарату, запропоновано такий підхід до оцінки специфічності методики: при аналізі таблеткової маси за методикою визначення вивільнення, відхилення від номінального вмісту не має перевищувати 3,0% (максимально допустиму невизначеність для тесту “Розчинення”). Нами було досліджено подібність профілів розчинення для препаратів ламотриджину з урахуванням розроблених підходів до стандартизації методик дослідження профілів розчинення, а також з урахуванням рекомендацій з вивчення розміру часток і кристалографічної однорідності досліджуваної субстанції на етапі фармацевтичної розробки. Кристалографічна однорідність зразка субстанції підтверджена методом рентгенівської дифракції порошків. Результати вивчення розміру часток свідчать, що 100% часток субстанції за масою не перевищують 100 мкм і, відповідно до попередніх наукових даних, можливі коливання у гранулометричному складі різних серій субстанції ламотриджину не мають впливати на ступінь розчинення таблеток або інших ТДФ ламотриджину. При верифікації методики для препарату порівняння отримане значення вмісту ламотриджину склало 102%, що підтверджує специфічність методики. Результати вивчення лінійності, прецизійності, правильності у діапазоні від 20% до 140% при валідації методики дослідження профілів розчинення препаратів ламотриджину.

ВИСНОВКИ

1. На підставі проведеного порівняльного аналізу фармакопейних вимог у ДФУ 1.2 включено загальну статтю “2.9.3 Тест “Розчинення” для твердих дозованих форм”, гармонізовану з EP;

2. У відповідності з новими вимогами запропоновано підходи та критерії валідації методик кількісного визначення для використання їх в тесті “Розчинення”. У загальну статтю “2.2.N.2. Валідація аналітичних методик і випробувань” ДФУ 1.2 внесені зміни щодо вимог до критеріїв валідації методик тесту “Розчинення” для ТДФ із традиційним вивільненням;

3. Критичні чинники, а також підходи та критерії валідації методик кількісного визначення у випробуваннях на розчинення враховано при розробці та валідації методики тесту “Розчинення” багатокомпонентного препарату “Новалгін”. Методика показника “Розчинення” включена в АНД на вітчизняний препарат “Новалгін”;

4. Вперше проведено прогноз вірогідності щодо позитивного результату виконання тесту “Розчинення” для ТДФ при контролі у незалежних лабораторіях відповідно до вимог статті “2.9.3. тест “Розчинення” для твердих дозованих форм” на прикладі таблеток клопідогрелю, підтверджено регламентацію значення Q. Монографія “Клопідогрелю таблетки” введена в ДФУ 1.2;

5. Запропоновано підходи до стандартизації методик отримання профілів розчинення при дослідженні еквівалентності препаратів in vitro. Розроблені підходи використано при дослідженні профілів розчинення препаратів ламотриджину; лікарський фармація медикамент

6. Розроблено методики кількісного визначення діючих речовин у лікарських формах, прийнятні для їх застосування у випробуваннях на розчинення. Розроблені методики включено до АНД на вітчизняні препарати “Етамбутол-Дарниця” та “Пластир перцевий”.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ

1. Дмитриева М.В. Определение содержания этамбутола гидрохлорида в лекарственных формах спектрофотометрическим методом / Дмитриева М.В. // Фармаком. - 2001. - №4. - С. 66-71.

2. Согоян Т.П. К вопросу об оптимизации и стандартизации условий определения капсаициноидов в препаратах перца стручкового / Согоян Т.П., Дмитирева М.В. // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Національного з'їзду фармацевтів України, м. Харків, 28-30 вересня 2005 р. - Харків, 2005. - С. 780.

3. Контроль качества лекарственных препаратов как средство защиты интересов пациента. Фармакопейные аспекты качества таблеток клопидогреля, зарегистрированных в Украине / А.И. Гризодуб, Д.А. Леонтьев, М.В. Дмитриева, О.П. Баула // Практическая ангиология. - 2006. - №1(02). - С. 1-7 (Особистий внесок полягає у плануванні, проведенні та обробці даних експерименту).

4. Сравнительное исследование качества образцов оригинального и воспроизведенного препаратов таблеток клопидогреля / А.И. Гризодуб, Д.А. Леонтьев, М.В. Дмитриева, О.П. Баула // Вестник фармакологи и фармации. - 2006. - №2. - С. 18-24 (Особистий внесок полягає у порівняльному аналізі фармакопейних вимог і вимог виробників до якості препаратів, плануванні та проведенні експериментальних досліджень).

5. Гризодуб А.И. Обеспечение фармакопейних требований к растворению твердых дозированных форм с традиционным высвобождением / Гризодуб А.И., Леонтьев Д.А., Дмитриева М.В. // Фармаком. - 2006. - №4. - С. 39-50 (Особистий внесок полягає у проведенні експериментальних досліджень, аналізі й інтерпретації отриманих результатів).

6. Дмитриева М.В. О проекте общей статьи Государственной Фармакопеи Украины “2.9.3. Тест “Растворение” для твердых дозированных форм” / Дмитриева М.В., Товмасян Е.К., Гризодуб А.И. // Фармаком. - 2007. - №1. - С. 18-25 (Особистий внесок полягає у пошуку літературних даних, проведенні порівняльного аналізу, написанні статті).

Размещено на Allbest.ru