Оптимізація імунодепресивної цитотоксичної терапії хворих на системний червоний вовчак

4. Встановити характер впливу окремих імуноцитів (CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, CD95), прозапальних й імунорегуляторних цитокінів (IL1, IL4, IL6, TNF) на подальшу ефективність лікування хворих на СЧВ ЦФ, ММ, АТ, МТ і ЦС, дослідити зміни імунних показників під дією цитостатиків різних груп, виділити прогностичні критерії до їх призначення.

Предмет дослідження - загальна ефективність патогенетичного лікування хворих на СЧВ та із застосуванням окремих імунодепресантів цитотоксичної дії (ЦФ, ММ, АТ, МТ, ЦС), стан імунітету, ліпідного обміну, ПОЛ, АОЗ, МСМ у крові й її фізико-хімічних властивостей під впливом цитостатичної терапії, розробка початкових клінічних чинників і лабораторних параметрів для прогнозування результатів подальшого лікування цитостатиками.

Методи дослідження - клінічні (розпитування, фізичне обстеження хворих), рентгенологічні (рентгенографія периферичних суглобів й органів грудної клітки), інструментальні (сонографія суглобів, ехокардіографія, електрокардіографія, спірографія), біохімічні (дослідження рівнів у крові ЗЛ, ФЛ, ХС, ТГ, ЛПВГ, ЛПНГ, ДК, МД, СОД, Кат, ТФ, нітритів, креатиніну, МСМ238, МСМ254, МСМ260, МСМ280), імунологічні (визначення LE-клітин у крові та кількості імуноцитів з рецепцією CD4, CD8, CD16, CD22, CD25, CD95, вмісту ЦІК і Ig G, A, M), імуноферментні (вивчення в крові анти-нДНК і кардіоліпіну, IL1, IL4, IL6, TNF), фізико-хімічні (ВЕ, ЧР та динамічний ПН крові), статистичні (варіаційний, кореляційний, регресійний, одно- й багатофакторний дисперсійний комп'ютерний аналіз).

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше доведено ефективність окремих груп імунодепресантів цитотоксичної дії (ЦФ, ММ, АТ, МТ, ЦС) у хворих на СЧВ при різному клініко-лабораторному перебігу патологічного процесу, встановлено ступінь впливу вихідних параметрів системи імунітету, ліпідного обміну, ПОЛ, АОЗ, МСМ і фізико-хімічних властивостей крові на подальшу ефективність застосування різних цитостатичних препаратів, визначено характер динаміки імунних, метаболічних і біофізичних показників під дією ЦФ, ММ, АТ, МТ, ЦС.

Практичне значення отриманих результатів. На основі вивчення клінічних ознак перебігу СЧВ, показників системи імунітету, ліпідного обміну, ПОЛ, АОЗ, МСМ і фізико-хімічних властивостей крові розроблено критерії, що дозволяють оцінювати ступінь активності захворювання, прогнозувати загальну ефективність патогенетичної терапії та результати використання ЦФ, ММ, АТ, МТ, ЦС.

Матеріали дисертаційної роботи впроваджено в практику ревматологічного й нефрологічного відділень Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, в терапевтичних клініках Інституту невідкладної і відновної хірургії ім. В.К.Гусака АМН України та Донецького національного медичного університету ім. М.Горького, а також у педагогічний процес Донецького національного медичного університету імені М.Горького.

Особистий внесок здобувача. Внесок здобувача в отримані результати досліджень є основним і полягає в розробці наукової концепції дисертації, аналізі літературних джерел за проблемою, добору, обстеженні й медикаментозному лікування хворих на СЧВ. Автором запропоновано критерії, що дозволяють оцінювати ступінь активності захворювання та прогнозування ефективності терапевтичних заходів, самостійно виконано статистичну обробку результатів і впровадження їх у практику. Дисертантом не були використані результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Дисертаційна робота апробована на спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішньої медицини №1 і №2, загальної практики - сімейної медицини, внутрішніх хвороб №1, №2 та №3 Донецького національного медичного університету ім. М.Горького (липень, 2009). Основні положення дисертаційної роботи обговорено на науково-практичних конференціях “Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології” (Вінниця, 2006, 2007), науково-практичній конференції “Актуальні проблеми біомінералогії” (Луганськ, 2006), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Актуальні аспекти неспецифічних запальних захворювань суглобів” (Хмельницький, 2007), науково-практичній конференції “Патогенетичні і терапевтичні аспекти метаболічного синдрому” (Харків, 2008), науково-практичній конференції “Медична наука - 2008” (Полтава, 2008), V Національному конгресі ревматологів України (Київ, 2009).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 17 наукових праць, серед яких 6 робіт у журналах, 5 - у збірниках, передбачених ВАК України, 6 - у матеріалах наукових форумів.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена українською мовою на 179 сторінках тексту, складається зі вступу, 7 розділів (зокрема огляду літератури, матеріалів і методів, 5 розділів власних досліджень), аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури (на 45 сторінках), який містить 373 найменування (66 кирилицею і 307 латиницею). Робота ілюстрована 38 таблицями і 24 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріал і методи дослідження. Проаналізовано результати лікування 91 жінки, що страждають на СЧВ, у віці від 16 до 54 років (в середньому 35±1,1 років). При діагностиці захворювання користувалися критеріями Американської Ревматологічної Асоціації (1997 р.). Тривалість хвороби складала від 1 до 20 років (у середньому 6±0,5 років). У 2% хворих констатовано гострий перебіг СЧВ, у 41% - підгострий, у 57% - хронічний. I ступінь активності патологічного процесу встановлено в 18% спостережень, II - у 22%, III - у 60%.

У 76% від кількості обстежених хворих діагностовано ушкодження суглобів (артрит, артралгії, контрактури), у 43% - м'язів (міозит, міалгії), у 75% - шкіри (васкулітний “метелик”, дискоїдні вогнища, еритематозний фотодерматит, синдром Роуелла, анулярні осередки, пурпуру, сітчасте ліведо), у 54% - її придатків і слизових оболонок (алопеція, хейліт, виразковий стоматит), у 51% - лімфовузлів, у 79% - міокарда (міокардит, міокардіодистрофія, коронарит), у 35% - перикарда (сухий або ексудативний перикардит), у 70% - ендокарда і клапанів серця, у 48% - легенів (дископодібні ателектази, інтерстиціальний пневмоніт, фіброзуючий альвеоліт, легенева гіпертензія), у 36% - плеври (сухий або ексудативний плеврит), у 47% - печінки (гепатит, гепатодистрофія), у 24% - селезінки, у 45% - ЦНС, у 14% - ПНС, у 85% - нирок (гломерулонефрит, інтерстиціальний нефрит). У 23% випадків встановлено антифосфоліпідний синдром, у 22% - синдром Рейно. Серед хворих з ВН у 8% випадків виявлено нефротичний синдром, у 18% - зниження функції нирок. Вовчакові клітини в периферійній крові виявлено у 77% хворих, підвищений рівень анти-нДНК - у 86%, антитіл до кардіоліпіну - у 25%. Лейкопенію констатовано в 35% спостережень, анемію - в 76%, тромбоцитопенію - в 24%, гіпергаммаглобулінемію - в 87%.

60% хворих у комплексному лікуванні отримували цитостатики, 93% - ГКГ, 15% - антикоагулянти, 55% - антиагреганти, 41% - ПФС. В середньому застосовували 3±0,1 групи препаратів патогенетичної дії. У 21% призначали тільки один засіб, у 26% - два, у 24% - три, у 26% - чотири, у 2% - п'ять. Серед цитостатиків ЦФ (ендоксан) призначали 27% хворим по 50-200 мг/доб, ММ - 15% по 1000-2000 мг/доб, АТ (імуран) - 26% по 50-150 мг/доб, МТ - 13% по 7,5-15 мг/тиж, ЦС (сандимун, лайфмун) - 20% по 100-200 мг/доб.

Рентгенологічне дослідження виконували на апараті “Multix-Compact-Siеmens” (Німеччина), ультразвукове обстеження суглобів, - на апараті “Envisor-Philips” (Нідерланди), електрокардіографічне - на апараті “Fukuda Denshi Cardimax-FX326” (Японія), ехокардіографію - на апаратах “Hеwlеtt Packard” (США) або “SSA-270A-Toshiba” (Японія). У частини обстежених хворих проведено комп'ютерну (апарат “Somazom-Emotion-6 Siemens”, Німеччина) або магнітно-резонансну томографію (апарат “Gygoscan-Intera-Philips”, Нідерланди) головного мозку і внутрішніх органів, а також спірографію (апарат “Master-Scope-Jaeger”, Німеччина). Дослідження складу популяцій та субпопуляцій мононуклеарів проводили методом непрямої імунофлюоресценції (використано панелі моноклональних антитіл CD4, CD8, CD16, CD22, CD25 і CD95). Імуноферментним методом досліджували вміст у сироватці крові IL1, IL4, IL6 та TNF (рідер “PR2100 Sanofi diagnostic pasteur”, Франція, набори “ProCon”, Росія). У сироватці крові вивчали рівні ЗЛ, ФЛ, ХС, ТГ, ЛПВГ, ЛПНГ, креатиніну й ЦІК за допомогою аналізаторів “Vitalab Flexor” (Голландія) і “BS-200” (Китай). Інтенсивність ПОЛ визначали спектрофотометрично за концентраціями в крові ДК, МД та нітритів (застосовували реактив Гріса, а як стандарт використовували нітрит натрію), а АОЗ - за активністю СОД й Кат, а також рівнем ТФ. Для визначення МСМ (маркерів ендогенної інтоксикації) в крові й експіратах застосовували скринінговий метод з визначенням спектрів поглинання світла кислоторозчинної фракції. Досліджували фракції при довжині хвилі 238 нм (МСМ238), 254 нм (МСМ254), 260 нм (МСМ260) і 280 нм (МСМ280). Міжфазну тензіореометрію сироватки крові проведено за допомогою комп'ютерних адсорбційних тензіореометрів “МРТ2-Lauda” (Німеччина) і “ADSA-Toronto” (Канада-Німеччина). Підрахунок швидкості клубочкової фільтрації виконували за формулою Кокрофта-Гольта. Для контролю лабораторні показники вивчено у 30 практично здорових жінок віком від 17 до 60 років.

Статистичну обробку отриманих результатів досліджень проведено за допомогою комп'ютерного варіаційного, кореляційного, регресійного, одно- й багатофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм “Microsoft Excel” і “Statistica-Stat-Soft”, США”). Оцінювали середні значення, їх помилки, середньоквадратичні відхилення, коефіцієнти кореляції, критерії регресії, дисперсії, Стьюдента, Уїлкоксона-Рао, хі-квадрат та вірогідність статистичних показників.

Результати власних досліджень. Ефективність лікування хворих на СЧВ оцінювали через 3-27 тижнів від початку спостереження (в середньому за 13±0,8 тижнів). Під “значним поліпшенням” розуміли досягнення зменшення активності захворювання на два ступеня, зникнення суглобового, м'язового, шкірного й нефротичного синдромів, лімфаденопатії, міокардиту, пневмоніту, спленомегалії, серозитів, клінічних ознак неврологічних розладів, відновлення систоло-діастолічної функцій лівого шлуночка серця, параметрів функції зовнішнього дихання, поліпшення функції нирок, стійкої нормалізації артеріального тиску. Обов'язковими умовами “поліпшення” були зменшення лабораторного ступеня активності хвороби, неврологічних розладів, зникнення серозитів і нефротического синдрому, відновлення систоло-діастолічної функції лівого шлуночка, функції нирок та зовнішнього дихання.

У 8% хворих ефект від лікування був відсутній, у 25% відзначено незначне поліпшення, у 58% - поліпшення, у 9% - значне поліпшення. На результати терапії достовірно впливають характер перебігу СЧВ і початковий ступінь активності патологічного процесу, але не вік хворих та тривалість захворювання. На ефективність терапії діють ураження шкіри, її придатків, лімфовузлів, перикарда, плеври, печінки і селезінки. Не виявляється достовірного впливу порушення збудливості міокарда, електричної провідності серця, зміни клапанного апарату, камер серця, дисфункція лівого шлуночка. Якщо від наявності ВН результати лікування СЧВ залежать мало, то розвиток нефротичного синдрому і ниркової недостатності надає негативний вплив на ефективність терапевтичних заходів. При цьому морфологічний клас ВН, характер артеріального тиску й рівень периферійного судинного опору впливають незначною мірою.

За даними однофакторного дисперсійного аналізу серед використаних груп препаратів на результати терапії достовірно впливають цитостатики, ГКГ і ПФС, але не антикоагулянти та антиагреганти. Має місце значна залежність ефективності лікування від обсягу проведених лікувальних заходів. Аналіз множинної регресії підтверджує такий прямий зв'язок. Ефективність терапії прямо залежить від початкової тяжкості уражень шкіри, її придатків, лімфовузлів, перикарда і плеври, але обернено співвідноситься з виразністю змін з боку нирок. Відсутній зв'язок результатів лікування від наявності LE-клітин у крові, але відзначається негативний вплив рівня анти-нДНК, що можна вважати прогнознегативною ознакою перебігу СЧВ.

Ефективність лікування хворих на СЧВ тісно прямо пов'язана з показниками в крові ТФ, про що свідчать однофакторний дисперсійний і регресійний аналіз. Крім того, результати терапії залежать від активності СОД. На ефективність лікування достовірно впливає використання цитостатиків, ГКГ, ПФС та обсяг патогенетичної терапії. Поліпшення й значне поліпшення досягнуте у 76% хворих на фоні цитостатичної терапії і лише у 53% без такої, у хворих, що отримували і не отримували ГКГ - відповідно в 71% і 17%, ПФС - в 92% і 50%. Разом з тим, достовірні відмінності також стосуються пацієнтів, яким призначали або не приназначали антикоагулянти й антиагреганти.

За даними ANOVA/MANOVA виявилось, що на характер лікування вірогідно діють тривалість захворювання, ступінь активності патологічного процесу, тяжкість уражень шкіри, її придатків, перикарда, ендокарда, плеври, селезінки, нирок та морфологічний клас ВН, а на проведену цитостатичну терапію - вік хворих і ураження міокарда. Поліпшення й значне поліпшення досягнуте у 93% хворих, яким призначали ЦФ, у 88% на тлі ММ, у 79% - АТ, у 29% - МТ і у 73% - ЦС. На ефективність лікування достовірно надає вплив лише МТ, причому порівнянно з іншими імунодепресантами цитотоксичної дії результати такої терапії виявилися негативними. У свою чергу констатується висока ефективність ЦФ. Ефект від використання МТ істотно поступається такому після призначення ЦФ, ММ і АТ, ЦФ та АТ превалюють над ЦС. В цілому, за своєю ефективністю у хворих на СЧВ цитостатики можна розподілити таким чином: ЦФ>ММ>АТ>ЦС>МТ.

Встановлено вплив виразності лімфаденопатії й спленомегалії на ефективність ЦФ у хворих на СЧВ. Регресійний аналіз показує прямий зв'язок. Однофакторний дисперсійний аналіз демонструє достовірну дію на ефективність лікування ММ віку хворих, на результати терапії АТ - тяжкості легеневої патології, на ефект ЦС - уражень м'язів, печінки, селезінки і нирок. Регресійний аналіз свідчить про пряму залежність ефективності ММ від віку хворих, обернений зв'язок результатів терапії АТ від наявності пневмоніту і ЦС від виразності ВН.

На результати лікування хворих ЦС впливає порушення збудливості міокарда, ураження клапанного апарату та розміри камер серця. Достовірність стосується змін мітрального клапана, товщини лівого шлуночка і розмірів лівого передсердя. Ефективність терапії АТ тісно пов'язана з порушеннями збудливості міокарда, а МТ - з камерами серця. Результати застосування АТ і ЦС негативно залежать від розмірів лівого передсердя, а ЦС, окрім того - від товщини задньої стінки лівого шлуночка.

За даними дисперсійного аналізу на ефективність лікування хворих на СЧВ впливають початкові показники в крові ФЛ, на результати терапії ММ - ЛПВГ і активність СОД, АТ - ДК, МТ - ХС, ЦС - ФЛ, ЛПВГ, ДК, нітритів, СОД, Кат і ТФ. Регресійний аналіз показує залежність ефективності ЦФ від рівня ФЛ, ММ - від ЛПВГ і СОД, АТ - від ДК, МТ - від ХС, ЦС - від ФЛ і ТФ.

Результати лікування ЦФ і ММ не пов'язані з вихідними показниками в крові середньомолекулярних сполук. На ефективність використання АТ впливає рівень МСМ, що містять ароматичні хромафори, на МТ - нуклеотидна фракція МСМ, а на ЦС - амінопептидна. За даними регресійного аналізу вміст МСМ238 погіршує терапевтичний ефект МТ, а МСМ280 - АТ.

Як свідчить багатофакторний дисперсійний аналіз, на динаміку інтегрального стану ліпідного обміну впливають цитостатики, ГКГ і ПФС, але не обсяг лікування. Зміни показників ПОЛ і АОЗ тісно пов'язані з використанням імунодепресантів цитотоксичної дії та з ефективністю проведених терапевтичних заходів. На зміни параметрів ліпідного обміну, ПОЛ і АОЗ діє вплив й ефективність лікування хворих цитостатиками, але серед яких сказане стосується тільки ЦС. Призначення ЦФ, ММ, АТ і МТ на такі ланки метаболізму не впливає.

Окремі групи засобів патогенетичної терапії на динаміку середньомолекулярних сполук у крові хворих на СЧВ достовірно не діють, хоча має місце зв'язок з об'ємом проведеного лікування. Якщо від загальної ефективності терапії зміни МСМ не залежать, то має місце зв'язок з ефективністю лікування хворих цитостатиками. Серед таких препаратів на динаміку інтегрального стану МСМ у крові впливають ЦФ і ЦС.

Середні параметри окремих фракцій МСМ у сироватці крові хворих на СЧВ в процесі лікування не змінюються. Сказане стосується і хворих без цитостатичної терапії. На фоні використання імунодепресантів цитотоксичної дії достовірно зменшується рівень нуклеотидної фракції. Лише застосування ЦФ сприяє вірогідному зменшенню вмісту МСМ238, параметри якого до лікування дорівнювали 0,84±0,021 О/мл, а після лікування - 0,82±0,020 О/мл.

Однофакторний дисперсійний аналіз свідчить про відсутність впливу параметрів імунітету і цитокінової мережі на подальшу ефективність лікування хворих ЦФ і АТ. У свою чергу результати терапії ММ достовірно пов'язані з початковими показниками CD16 і IL4, MT - з CD25, IL1 і IL4, ЦС - з IL1 і IL6. Регресійний аналіз демонструє пряму залежність ефективності лікування ММ від значень у крові IL4, а MT - від IL1.

На динаміку імунологічних показників у процесі лікування за даними багатофакторного дисперсійного аналізу чинять вплив цитостатики, а з них ЦС, ГКГ, ПФС і обсяг терапевтичних заходів. Рівень іммуноцитів у крові змінюється на тлі імунодепресантів цитотоксичної дії і ГКГ, а цитокінів - під дією системної ензимотерапії. Серед усіх груп цитостатиків на динаміку іммуноцитів і цитокінів робить достовірний вплив тільки ЦС.

На фоні патогенетичної терапії на 13% вірогідно зменшується вміст у крові CD16, на 16% CD22, на 13%, на 15% IL1, на 7% IL6. Якщо у хворих без використання імунодепресантів цитотоксичної дії констатується зменшення в крові клітин CD4 на 22%, CD8 на 27%, CD16 на 37% і CD25 на 29%, то з підключенням до лікування цитостатиків така динаміка відсутня, але відзначається зниження рівнів CD95 і IL1 відповідно на 20%, а IL6 на 8%. Без застосування ЦФ спостерігається зменшення в крові вмісту CD8 на 15%, тоді як на фоні даного алкілуючого цитостатика кількість цих імуноцитів зростає на 13%. Крім того, в групі хворих на СЧВ, що не отримували ЦФ, констатується зменшення на 19% CD16, на 15%, на 11% IL1, на 9% IL6, а в процесі циклофосфанотерапії реєструється зниження на 21% числа CD95.

ММ, АТ і МТ слабо впливають на кількість імуноцитів крові та показники цитокінової мережі. Разом з тим, ММ нівелює інгібуючу дію інших методів лікування, на кількість CD16, CD22, CD25, IL1 і IL6, АТ - на рівень CD8, CD16, CD22, IL1, IL6 і TNF, МТ - на вміст у крові CD8, CD16, CD22, CD95, IL1 і IL6. Викладене багато в чому пов'язане з малою кількістю спостережень у групах використання окремих цитостатиків. А саме, на тлі застосування ММ і МТ є тенденція не до зменшення, а до збільшення кількості в крові клітин з рецепцією CD8, CD16, CD22, CD25 і CD95.

Найвиразніше на параметри системи імунітету діє ЦС. У групі пацієнтів без цього цитостатика рівень імуноцитів і цитокінів у крові змінюється недостовірно, тоді як циклоспоринотерапия супроводжується вірогідним зменшенням на 46% CD22, в 2,2 рази CD95, на 45% IL1 і на 31% IL6.

Проведений аналіз дозволив нам зробити такі висновки: 1) призначення хворим на СЧВ цитостатиків нівелює динаміку пригнічуваної дії інших методів лікування на показники в крові CD4, CD8, CD16 і CD25; 2) використання цитостатиків супроводжується зменшенням вмісту в крові CD95, IL1 і IL6; 3) параметри CD95 знижуються на фоні ЦФ і ЦС; 4) тільки ЦФ викликає збільшення в крові Т-супресорів, а ЦС - зменшення В-лімфоцитів і прозапальних цитокінів IL1 і IL6; 5) ММ, АТ і МТ на вивчені параметри системи імунітету діють слабо.

Ефективність лікування хворих на СЧВ пов'язана з початковими параметрами ЧР крові. За даними однофакторного дисперсійного аналізу релаксійні властивості сироватки визначають результати використання цитостатиків і антиагрегантів. Слід зазначити, що на ефект застосування ММ достовірно впливають параметри ПН2 (при t=1 с) і ПН3 (t=100 c), на МТ - тільки міжфазна активність при t=1 c, на ефективність циклоспоринотерапії - ВЕ і ВР. Аналіз множинної регресії свідчить про позитивний зв'язок результатів терапії хворих на СЧВ цитостатиками з вихідними релаксійними властивостями крові, а ефективність застосування ММ - з параметрами ПН3.

За наслідками багатофакторного дисперсійного аналізу на інтегральну динаміку фізико-хімічних показників у процесі лікування достовірно впливає використання антиагрегантів, але не цитостатиків, ГКГ, антикоагулянтів і ПФС. Разом з тим, серед імунодепресантів цитотоксичної дії виділяється виразна дія ЦС. вовчак імунорегуляторний цитокін

Середні параметри динамічного ПН сироватки крові у хворих на СЧВ у процесі лікування практично не змінюються, що свідчить про загальну стабільність цієї біологічної рідини поверхнево-активних (сурфактантів) і поверхнево-неактивних (інсурфактантів) речовин (протеїнів, ліпідів, неорганічних сполук). У хворих на СЧВ, що отримували і не отримували цитостатики, показники міжфазної активності сироватки крові в процесі лікування змінюються недостовірно.

Наступним етапом нашої роботи була оцінка динамічного ПН у осіб, яким призначали окремі групи імунодепресантів цитотоксичної дії. В групі хворих, що одержували різні цитостатики, але не ЦФ, констатується зменшення ПН2 крові, тоді як на фоні циклофосфанотерапии реєструється достовірне збільшення міжфазної активності в зоні t=100 с. Можна висловити гіпотезу, згідно з якою ЦФ зменшує в крові рівень високомолекулярних сполук, з якими обернено пов'язані показники ПН3. ММ підвищує властивості абсорбції сироватки крові за дуже довгого часу існування поверхні, що наближаються до рівноваги (ПН4, t).

Висновки

У дисертації подано теоретичне узагальнення результатів і досягнуто вирішення наукової задачі - доведено клінічну ефективність застосування різних груп імунодепресантів цитотоксичної дії (ЦФ, ММ, АТ, МТ, ЦС) у хворих з різним клініко-лабораторним перебігом СЧВ, встановлено вплив цих препаратів на метаболічні розлади, стан імунітету і фізико-хімічні властивості крові, розроблено підходи до індивідуального використання цитостатиків, виділено критерії, що дозволяють прогнозувати результати цитостатичної терапії.

1. Добрі та відмінні результати лікування досягнуто у 2/3 хворих на СЧВ, на що впливають перебіг і активність патологічного процесу, характер уражень шкіри та її придатків, нирок і серозних оболонок, об'єм терапевтичних заходів, використання ГКГ, цитостатиків і ПФС, рівень у крові ТФ, нуклеотидної фракції МСМ і клітин з рецепцією CD22, активність СОД і релаксаційні властивості крові.

2. Застосування у хворих на СЧВ цитостатичної терапії має виразний позитивний вплив, а ефективність ЦФ>ММ>АТ>ЦС>МТ. Використання ЦФ показане пацієнтам з ураженням лімфовузлів і селезінки, ММ - особам старших вікових груп, АТ - без легеневої патології, порушень ритму серця і з нормальними розмірами лівого передсердя, ЦС - без наявності ВН, аритмій, змін мітрального клапана, гіпертрофії лівого шлуночка серця і дилатації порожнини лівого передсердя. Призначення хворим на СЧВ МТ, порівняно з іншими імунодепресантами цитотоксичної дії, не виправдане.

3. Ефективність лікування хворих на СЧВ ЦФ залежить від концентрації в крові ФЛ, ММ - від ЛПВГ і активності СОД, АТ - від вмісту ДК і МСМ280, МТ - від ХС і МСМ238, ЦС - від ФЛ і ТФ, а на динаміку інтегрального стану ліпідного обміну, ПОЛ і АОЗ впливають ГКГ, ПФС і цитостатики, серед яких першість віддається ЦС. ЦФ і ЦС зменшують лабораторні ознаки ендогенної інтоксикації організму, зокрема, рівень амінопептидної фракції середньомолекулярних сполук.

4. На ефективність лікування хворих на СЧВ ММ, МТ і ЦС чинять вплив вихідні показники в крові кількості імуноцитів (CD16, CD25), рівень про- і антизапальних інтерлейкінів (IL1, IL4, IL6), а інтегральна динаміка параметрів системи імунітету констатується на фоні використання цитостатиків, ГКГ і системної ензимотерапії. Імунодепресанти цитотоксичної дії надають пригноблюючу дію на вміст клітин з рецепцією CD95, IL1 і IL6, хоча застосування ЦФ сприяє і підвищенню кількості Т-супресорів, а ЦС - зменшенню показників CD22, тоді як патогенетична терапія без цитостатиків супроводжується зменшенням кількості CD4, CD8, CD16 і CD25.

5. При СЧВ знижуються показники ВЕ і ЧР сироватки крові на тлі підвищення її міжфазної активності в зоні дуже короткого і короткого часу існування поверхні, що реєструється відповідно у 47%, 51%, 58% і 48% обстежених, а характер початкових змін фізико-хімічного стану цієї біологічної рідини визначає ефективність подальшої цитостатичної терапії, зокрема, використання ММ, МТ і ЦС.

6. У процесі патогенетичного лікування на інтегральну динаміку в'язкоеластичних, релаксаційних абсорбцій і міжфазних властивостей крові впливають вихідний ступінь активності патологічного процесу, тяжкість уражень міокарда, серозних оболонок, ЦНС і нирок, застосування в комплексі терапевтичних заходів антиагрегантів і ЦС, а ЦФ здатний збільшувати ПН сироватки при t=100 с, ММ - при t, зменшуючи тим самим рівень у крові високомолекулярних сурфактантів.

Практичні рекомендації

1. У хворих на СЧВ параметри ТГ>2 мкмоль/л, ВЕ<25 мН/м, ЧР<89 с, МСМ238>84 О/л, МСМ254>32 О/л, МСМ260>30 О/л, МСМ280>36 О/л, CD22>0,8 Г/л, CD95>0,9 Г/л і IL6>87 пг/мл вказують на високий ступінь активності захворювання.

2. Прогнозпозитивними показниками відносно подальших лікувальних заходів при СЧВ можуть бути параметри СОД>68 О/мг, ТФ>6 мкмоль/л, МСМ260<26 О/л, CD22<0,5 Г/л і ЧP>110 с.

3. Показанням до призначення ЦФ при СЧВ є ураження лімфовузлів і селезінки, ММ - похилий вік хворих, АТ - відсутність серцевої та легеневої патології, ЦС - відсутність серцевої і ниркової патології.

4. Прогнозпозитивними критеріями для призначення ЦФ є показники ФЛ<5 ммоль/л, для ММ - ЛПВГ>520 мкмоль/л, СОД>67 О/мг, IL4>35 пг/мл і ПН3>60 мН/м, для АТ - ДК<3 О/мл і МСМ280<320 О/л, для МТ - ХС<1,5 ммоль/л, МСМ238<780 О/л і IL1<38 пг/м, для ЦС - ФЛ<5 ммоль/л і ТФ>6 мкмоль/л.

Перелік праць, опублікованих за темою дисертації

1. Гюльмамедова М. Ф. Эффективность цитостатической терапии больных системной красной волчанкой в зависимости от состояния иммунитета и цитокиновой сети / М. Ф. Гюльмамедова, О. В. Синяченко // Український медичний альманах. - 2008. - Т. 11, № 6. - С. 62 - 64. (Особисто здобувачкою проаналізовано результати виконаних досліджень, здійснено статистичний аналіз отриманих даних).

2. Гюльмамедова М. Ф. Эффективность цитостатической терапии больных системной красной волчанкой в зависимости от физико-химических свойств крови / М. Ф. Гюльмамедова, О. В. Синяченко // Вісник Української медичної стоматологічної академії. - 2008. - Т. 8, № 4. - С. 102 - 104. (Особисто здобувачкою проаналізовано результати виконаних досліджень, здійснено статистичний аналіз отриманих даних).

3. Гюльмамедова М. Ф. Эффективность лечения больных системной красной волчанкой / М. Ф. Гюльмамедова, О. В. Синяченко, К. С. Фомичева // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2008. - Т. 9, № 4. - С. 550 - 553. (Особисто здобувачкою проаналізовано результати виконаних досліджень, здійснено статистичний аналіз отриманих даних).

4. Влияние антифосфолипидного синдрома на поражение легких и плевры у больных системной красной волчанкой / М. В. Ермолаева, М. Ф. Гюльмамедова, П. О. Синяченко, Е. Ю. Снопко // Архив клинической и экспериментальной медицины. - 2008. - Т. 17, № 1. - С. 45 - 47. (Особисто здобувачкою проведено добір і обстеження хворих на системний червоний вовчак, здійснено статистичний аналіз отриманих даних).

5. Синяченко О. В. Эффективность цитостатической терапии больных системной красной волчанкой / О. В. Синяченко, М. Ф. Гюльмамедова // Внутрішня медицина. - 2009. - Т. 13 - 14, № 1 - 2. - С. 88 - 92. (Особисто здобувачкою проаналізовано результати виконаних досліджень, здійснено статистичний аналіз отриманих даних).

6. Гюльмамедова М. Ф. Эффективность цитостатической терапии больных системной красной волчанкой в зависимости от степени метаболических расстройств / М. Ф. Гюльмамедова, О. В. Синяченко, К. С. Фомичева // Журнал дерматологии и венерологии. - 2009. - № 2. - С. 40 - 45. (Особисто здобувачкою проаналізовано результати виконаних досліджень, здійснено статистичний аналіз отриманих даних).

7. Гюльмамедова М. Ф. Оценка эффективности патогенетической терапии больных системной красной волчанкой / М. Ф. Гюльмамедова // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб. статей. - 2006. - Т. 10, № 1. - С. 102 - 106.

8. Гюльмамедова М. Ф. Эффективность цитостатической и системной энзимотерапии гломерулонефрита у больных системной красной волчанкой / М. Ф. Гюльмамедова // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб. статей. - 2007. - Т. 11, № 1. - С. 29 - 33.

9. Гюльмамедова М. Ф. Эффективность лечения больных системной красной волчанкой с поражением легких / М. Ф. Гюльмамедова, Е. П. Стефаненко // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб. статей. - 2007. - Т. 11, № 2. - С. 6 - 8. (Особисто здобувачкою проаналізовано результати виконаних досліджень, здійснено написання статті).

10. Гюльмамедова М. Ф. Системна ензимотерапія системного червоного вовчака: ефективність і вплив на міжфазну активність крові та сечі / М. Ф. Гюльмамедова // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб. статей. - 2008. - Т. 12, № 1. - С. 27 - 31.

11. Эффективность цитостатической терапии больных системной красной волчанкой в зависимости от состояния липидного обмена и его перекисного окисления / М. Ф. Гюльмамедова, Е. П. Стефаненко, П. О. Синяченко, В. А. Толстой // Питання експериментальної та клінічної медицини: Зб. статей. - 2008. - Т. 12, № 2. - С. 67 - 71. (Особисто здобувачкою проаналізовано результати виконаних досліджень, здійснено написання статті).

12. Гюльмамедова М. Ф. Асептические некрозы костей при системной красной волчанке / М. Ф. Гюльмамедова, П. О. Синяченко, Е. П. Стефаненко // Український морфологічний альманах. - 2006. - Т. 4, № 2. - С. 129. (Особисто здобувачкою подано критерії, що дозволяють прогнозувати ефективність лікувальних заходів, здійснено написання тез доповіді).

13. Поражение легких при системной красной волчанке / М. В. Ермолаева, М. Ф. Гюльмамедова, Е. П. Стефаненко, О. В. Синяченко // Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології: Матеріали науково-практичної конференції. - Вінниця, 2006. - С. 113. (Особисто здобувачкою подано критерії, що дозволяють прогнозувати ефективність лікувальних заходів).

14. Поражение легких при системной красной волчанке: течение, патогенез, лечение (клинико-экспериментальное исследование) / М. В. Ермолаева, М. Ф. Гюльмамедова, П. О. Синяченко, Е. П. Стефаненко // Актуальні аспекти неспецифічних запальних захворювань суглобів: Тези доповідей науково-практичної конференції з міжнародною участю. - Хмельницький, 2007. - С. 61 - 62. (Особисто здобувачкою проаналізовано результати лікування вовчакового пневмоніту с використанням засобів патогенетичної терапії).

15. Гюльмамедова М. Ф. Експіраторна функція легенів у хворих на системний червоний вовчак з ураженням серця / М. Ф. Гюльмамедова, П. О. Синяченко, О. П. Стефаненко // Сучасні аспекти діагностики та лікування в кардіології і ревматології: Матеріали науково-практичної конференції. - Вінниця, 2007. - С. 69. (Особисто здобувачкою здійснено написання тез доповіді).

16. Показатели липидного обмена и его перекисного окисления при системной красной волчанке / М. Ф. Гюльмамедова, Е. П. Стефаненко, К. С. Фомичева, М. В. Ермолаева // Патогенетичні і терапевтичні аспекти метаболічного синдрому: Тези доповідей науково-практичної конференції. - Харків, 2008. - С. 31 - 32. (Особисто здобувачкою проаналізовано динаміку лабораторних показників в процесі патогенетичної, в тому числі цитостатичної, терапії).

17. Гюльмамедова М. Ф. Эффективность цитостатической терапии у больных системной красной волчанкой в зависимости от исходной степени метаболических расстройств / М. Ф. Гюльмамедова, Е. Ю. Снопко, О. В. Синяченко // Український ревматологічний журнал. - 2009. - Т. 37, № 3. - С. 69 - 70. (Особисто здобувачкою проаналізовано результати ефективності цитостатичної терапії).

Анотація

Гюльмамедова М.Ф. Оптимізація імунодепресивної цитотоксичної терапії хворих на системний червоний вовчак. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.12 - ревматологія. - Донецький національний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, Донецьк, 2009.

Дисертаційну роботу присвячено вирішенню наукової задачі - доведено клінічну ефективність застосування різних груп імунодепресантів цитотоксичної дії (циклофосфаміду, азатіоприну, мікофенолату мофетілу, метотрексату, циклоспорину) у хворих-жінок з різним клініко-лабораторним перебігом системного червоного вовчака, встановлено вплив цих препаратів на метаболічні розлади (ліпідний обмін, перекисне окислення ліпідів, систему антиоксидантного захисту, середньомолекулярні сполуки), стан імунітету (рівень різних імуноцитів, цитокінову мережу) і фізико-хімічні властивості крові (поверхневий натяг, в'язкоеластичність, релаксація), розроблено підходи до індивідуального використання цитостатиків, виділено критерії, що дозволяють прогнозувати результати цитостатичної терапії.

Ключові слова: системний червоний вовчак, лікування, цитостатики, ефективність.

Аннотация

Гюльмамедова М.Ф. Оптимизация иммунодепрессивной цитотоксической терапии больных системной красной волчанкой. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.12 - ревматология. - Донецкий национальный медицинский университет им. М.Горького МЗ Украины, Донецк, 2009.

Диссертационная работа посвящена решению научной задачи - доказана клиническая эффективность применения различных групп иммунодепрессантов цитотоксического действия (циклофосфамида - ЦФ, микофенолата мофетида - ММ, азатиоприна - АТ, метотрексата - МТ, циклоспорина - ЦС) у больных с разным клинико-лабораторным течением системной красной волчанки (СКВ). Хорошие и отличные результаты лечения достигнуты у 2/3 больных, на что влияют течение и активность патологического процесса, характер поражений кожи и ее придатков, почек, серозных оболочек и органов иммунной системы, объем терапевтических мероприятий, использование глюкокортикоидных гормонов, цитостатиков и полиферментных смесей, уровень в крови токоферола, нуклеотидной фракции молекул средней массы (МСМ) и клеток с рецепцией CD22, активность супероксиддисмутазы и релаксационные свойства крови. Применение у больных СКВ цитостатической терапии оказывает отчетливое положительное влияние, а эффективность ЦФ>ММ>АТ>ЦС>МТ. Использование ЦФ показано пациентам с поражением лимфоузлов и селезенки, ММ - у лиц старших возрастных групп, АТ - без легочной патологии, нарушений ритма сердца и с нормальными размерами левого предсердия, ЦС - без наличия ВН, аритмий, изменений митрального клапана, гипертрофии левого желудочка сердца и дилатации полости левого предсердия. Назначение МТ по сравнению с другими иммунодепрессантами цитотоксического действия неоправданно. Эффективность лечения ЦФ зависит от концентрации в крови фосфолипидов, ММ - от липопротеидов высокой плотности и активности супероксиддисмутазы, АТ - от содержания диеновых конъюгатов и МСМ280, МТ - от холестерина и МСМ238, ЦС - от фосфолипидов и токоферола. ЦФ и ЦС уменьшают лабораторные признаки эндогенной интоксикации организма, в частности, уровень аминопептидной фракции среднемолекулярных соединений. На эффективность лечения ММ, МТ и ЦС оказывают влияние исходные показатели в крови числа иммуноцитов (CD16, CD25), уровень про- и антивоспалительных интерлейкинов, а интегральная динамика параметров системы иммунитета констатируется на фоне использования цитостатиков, глюкокортикоидных гормонов и системной энзимотерапии. Иммунодепрессанты цитотоксического действия оказывают угнетающее воздействие на содержание клеток с рецепцией CD95, IL1 и IL6, хотя применение ЦФ способствует и повышению количества Т-супрессоров, а ЦС - уменьшению числа CD22. При СКВ уменьшаются показатели вязкоэластичности и релаксации сыворотки крови на фоне повышения ее межфазной активности в зоне очень коротких и коротких времен существования поверхности, а характер исходных изменений физико-химического состояния данной биологической жидкости определяет эффективность дальнейшей терапии ММ, МТ и ЦС. ЦФ способен увеличивать поверхностное натяжение сыворотки при t=100 с, ММ - при t, уменьшая тем самым уровень в крови высокомолекулярных сурфактантов.

Ключевые слова: системная красная волчанка, лечение, цитостатики, эффективность.

Annotation

Gulmamedova M.F. Optimization of immunodepressive cytotoxic therapy of the patients with systemic lupus erythematosus.- Manuscript.

Dissertation on gaining of scientific degree of medical sciences candidate on speciality 14.01.12 - rheumatology. M.Gorky Donetsk national medical university. MPH of Ukraine, Donetsk, 2009.

The dissertation is devoted to the scientific problem solving - treatment of the patients with systemic lupus erythematosus. It is proved the clinical efficiency of different groups of immunosuppressants application with cytotoxic action (cyclophospamidum, azatioprinum, micophenolatum, mophetilum, metotreksatum, cyclosporinum) for female patients with different clinicolaboratory presentations of systemic lupus erythematosus. It has been found immunosuppressants effect on metabolic disorders (lipidic metabolism, lipid peroxidation, antioxidant defence system, middle-molecular compounds), immune state (level of different immunocytes, cytokinins) and physicochemical properties of blood (surface tension, viscoelasticity, relaxation). It was worked out approaches to individual usage of cytostatics and criteria which allow to forecast the results of cytostatics therapy.

Key words: systemic lupus erythematosus, treatment, cytostatics, efficiency.

Размещено на Allbest.ru