Діастолічна серцева недостатність: клініко-етіологічні та морфо-функціональні особливості, роль імунної активації, ефективність терапії інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту при довготривалому спостереженні

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ НАУКОВИЙ ЦЕНТР

«ІНСТИТУТ КАРДІОЛОГІЇ ІМЕНІ АКАДЕМІКА М. Д. СТРАЖЕСКА»

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.11 - кардіологія

ДІАСТОЛІЧНА СЕРЦЕВА НЕДОСТАТНІСТЬ: КЛІНІКО-ЕТІОЛОГІЧНІ ТА МОРФО-ФУНКЦІОНАЛЬНІ ОСОБЛИВОСТІ, РОЛЬ ІМУННОЇ АКТИВАЦІЇ, ЕФЕКТИВНІСТЬ ТЕРАПІЇ ІНГІБІТОРАМИ АНГІОТЕНЗИН-ПЕРЕТВОРЮЮЧОГО ФЕРМЕНТУ ПРИ ДОВГОТРИВАЛОМУ СПОСТЕРЕЖЕННІ

ШПАК ЯРОСЛАВ ВОЛОДИМИРОВИЧ

Київ - 2009

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важким та розповсюдженим ускладненням переважної більшості серцево-судинних захворювань є синдром хронічної серцевої недостатності (ХСН). Цей синдром характеризується широкою поширеністю, високим ступенем інвалідизації, поганим прогнозом, прогресивно зростаючою захворюваністю та обмеженим ефектом лікування [Levy D., 2002, Ho K. K., 1993]. Поширеність діастолічної ХСН (ДХСН) серед всіх хворих з ХСН в різних дослідженнях широко варіює та складає від 6 % [Mottram P. M., 2003] до 74 % [Francis C. M., 1995], в середньому біля 50 % [Свіщенко Є. П, 2008].

В порівнянні з систолічною ХСН (СХСН), ДХСН має свої суттєві особливості патогенезу [Жаринов О. И., 1995] та вивчена значно гірше. Були запропоновані критерії діагностики цього синдрому [European Study Group on Diastolic Heart Failure, 1998], які неодноразово піддавались критиці [Zile M. R., 2001, Vasan R. S., 2000] через свою емпіричність та складність. Найновіша версія цих критеріїв [Paulus W. J., 2007] від попередньої відрізняється, головним чином, зміщенням акценту на тканинну допплерехокардіографію та, в цілому, більшою кількістю запропонованих діагностичних критеріїв.

Добре задокументована при СХСН патогенетична роль імунного запалення [Амосова Е. Н., 2000, Koller-Strametz J., 1998] при ДХСН практично не вивчалась. Дослідження цього питання має важливе значення, оскільки може розширити можливості для підвищення ефективності діагностики, оцінки прогнозу та лікування цього важкого синдрому.

Попри відоме співіснування систолічної (СД) та діастолічної дисфункції (ДД) лівого шлуночку (ЛШ) при ХСН [Амосова Е. Н., 2000, Воронков Л. Г., 2006], дослідники не зосереджували увагу на особливостях ремоделювання серця при ДХСН, його зв'язку з клінічними проявами та прогресуванням хвороби, закономірностях та факторах ризику щодо трансформації ДХСН в СХСН, хоча це може бути використано як теоретична база для подальшого удосконалення методів лікування цих хворих.

Існує ґрунтовна доказова база, що складається з результатів широкого ряду масштабних проспективних подвійних сліпих фармакологічних досліджень, на якій базуються рекомендації по лікуванню СХСН [Воронков Л. Г., 2006, Коваленко В. М., 2007, Krum H., 2005]. Результатом впровадження цих рекомендацій стало помітне прогресивне покращення прогнозу цих хворих, починаючи з 1980-х років [Barker W. H., 2006, Levy D., 2002, Roger V. L., 2004]. Така база майже відсутня для ДХСН [Воронков Л. Г., 2006]. Існуючі рекомендації по лікуванню цих хворих грунтуються переважно на теоретичних засадах [Lenzen M. J., 2004, Zile M. R.. 2002], а кінцевий ефект від їх застосування залишається невідомим. Проведено одиничні багатоцентрові проспективні дослідження фармакотерапії цієї категорії хворих [Yusuf S., 2003, Cleland J. G., 2006], результати яких мало придатні для впровадження в клінічну практику через їхню малу інформативність. Не було отримано доказів щодо позитивного впливу інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) та антагоністів рецепторів ангіотензину-ІІ на кардіоваскулярну смертність, хоча отримано дані, що ці препарати можуть позитивно впливати на самопочуття хворих та знижувати потребу в госпіталізації від ХСН. При цьому не досліджувалась дозозалежність ефекту.

Вивчення етіологічних факторів ДХСН, ролі імунної активації в її патогенезі, ремоделювання серця, змін систолічної та діастолічної функції лівого шлуночка у таких хворих та вплив на них лікування ІАПФ дозволить підвищити ефективність діагностики та лікування цих хворих, зменшити фінансові витрати на стаціонарне лікування, інвалідизацію хворих та може сприяти плануванню подальших досліджень в цьому напрямі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконувалась відповідно до основного плану науково-дослідницьких робіт кафедри внутрішньої медицини № 2 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України «Біохімічні механізми регуляції функції ендотелію у хворих з різними варіантами серцевої недостатності» (державний реєстраційний № 0105U003278). Автор є співвиконавцем зазначеної роботи.

Мета і завдання дослідження. Удосконалити діагностику діастолічної ХСН, що виникла внаслідок ІХС та АГ, шляхом її порівняння з систолічною ХСН, уточнити патофізіологічну роль прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 при діастолічній ХСН та підвищити ефективність лікування цього синдрому шляхом довготривалого застосування інгібіторів АПФ в оптимальних дозах.

Завдання дослідження:

1. Визначити та співставити етіологію та клінічні прояви діастолічної та систолічної ХСН у стаціонарних хворих.

2. Визначити зміни рівней прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 в сироватці крові хворих з ДХСН та їх зв'язок з клінічними та ехокардіографічними показниками.

3. Визначити взаємозв'язок між ехокардіографічними показниками хворих з діастолічною ХСН та їх клінічними характеристиками.

4. Визначити вплив тривалої терапії хворих з діастолічною ХСН різними дозами інгібіторів АПФ на клінічний перебіг ХСН та ехокардіографічні показники лівих відділів серця і оптимізувати рекомендації по їх застосуванню у хворих з діастолічною ХСН.

Об'єкт дослідження - ДХСН та СХСН, яка виникла внаслідок АГ та/або ІХС.

Предмет дослідження - показники клінічного перебігу, ехокардіографічні показники морфології серця, діастолічної та систолічної функції лівих відділів серця, сироваткові рівні прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 у хворих з ДХСН та СХСН.

Методи дослідження. Клінічні - з метою діагностики ХСН, визначення функціонального класу (ФК) NYHA та стадії ХСН, оцінки супутніх клінічних станів. Ехокардіографія та допплерехокардіографія для визначення типу ХСН, вивчення структурно-функціональних змін лівих відділів серця, включаючи стан діастолічної та систолічної функції ЛШ. Імуноферментний аналіз для визначення сироваткових концентрацій прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6. Статистичні методи обробки наукових даних.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше встановлено зв'язок рівню прозапального цитокіну ФНП-б з ФК NYHA і типами діастолічної дисфункції у хворих з ДХСН, а також підвищення сироваткової концентрації ІЛ-6 у цих хворих. Це створює теоретичну базу для подальшого вивчення цієї ланки патофізіології ДХСН з метою покращення оцінки прогнозу та створення нових методів лікування цього синдрому.

На підставі комплексного клініко-етіологічного порівняння хворих з СХСН та ДХСН вперше показано, що хворі з ДХСН мають менш виражені класичні симптоми ХСН та менший ФК NYHA, більшу частоту АГ, менш важкі форми ІХС. Продемонстровано, що ДХСН є синдром, при якому з високою ймовірністю може розвинутись СХСН, з чого випливає подальший розвиток лікування ДХСН.

Вперше встановлено вплив різних доз ІАПФ на клінічний перебіг ДХСН, морфо-функціональні показники лівих відділів серця. Доведено, що ІАПФ позитивно впливають на клінічний стан хворих, попереджують прогресування хвороби та розвиток СД у хворих з ДХСН. Була доведена наявність додаткових позитивних клінічних ефектів при застосуванні ІАПФ в високих терапевтичних дозах в порівнянні з середніми у вигляді їх більшої здатності попереджувати дилатацію ЛШ та посилення його ДД.

Практичне значення отриманих результатів. Уточнення етіологічної структури ДХСН в подальшому буде сприяти підвищенню ефективності профілактики цього синдрому.

Результати порівняльного аналізу клінічних характеристик ДХСН та СХСН будуть сприяти покращенню диференційної діагностики цих синдромів.

Виявлення підвищеної концентрації прозапальних цитокінів у хворих з ДХСН, зв'язку між підвищенням цих концентрацій та ФК NYHA, ступенем порушення ДД створює базу для подальшого вивчення патогенезу ДХСН, нових методів її діагностики та лікування. Можна вважати обґрунтованим проведення дослідження можливості диференційної діагностики між нормальним та псевдонормальним типами трансмітрального кровоплину шляхом визначення сироваткової концентрації ФНП-б, а також прогностичного значення концентрації цього цитокіну при ДХСН.

Важливим є виявлення користі від ІАПФ у хворих з ДХСН при їх призначенні при нормальному рівні артеріального тиску (АТ), яка полягає у попередженні прогресування ХСН, погіршення ФК NYHA, попередженню дилатації серцевих порожнин та розвитку СХСН - більш важкого синдрому, ніж ДХСН. Це дозволяє рекомендувати включення цих препаратів в лікування хворих з ДХСН при нормальному рівні АТ.

Впровадження результатів у практику. Результати дослідження впроваджені в практику роботи кардіологічного та терапевтичного відділень КЗ КОР «Київська обласна лікарня № 2» та КЗ КОР «Київський обласний кардіологічний диспансер», застосовуються в лекційному курсі на кафедрі внутрішньої медицини № 2 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України, м. Київ, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок дисертанта полягає в проведенні інформаційно-патентного пошуку, підборі хворих, формуванні груп відповідно до завдань дисертації, розробці тематичних карт обстеження хворих. Всі клінічні спостереження та більшість ехокардіографічних досліджень проведені автором. Дисертантом особисто виконано узагальнення та аналіз отриманих даних та їх статистичну обробку, написано всі розділи дисертації. Разом з науковим керівником були сформульовані мета, завдання, висновки та практичні рекомендації, підготовлені до друку наукові публікації за темою дисертації.

Апробація результатів дослідження. Основні положення дисертації оприлюднені на 5-му Російському науковому форумі «Кардиология 2003», 2003 рік (Москва), конференції з питань серцевої недостатності Європейського кардіологічного товариства 2003 року (Страсбург), конгресі Європейського кардіологічного товариства 2003 року (Відень), засіданні Київського міського товариства терапевтів, 2007 рік. Апробація дисертації проведена на засіданні медичної ради КЗ КОР «Київська обласна лікарня № 2» та спільному засіданні кафедри внутрішньої медицини № 2 Національного медичного університету імені О. О. Богомольця МОЗ України та лікарів КЗ КОР «Київська обласна лікарня № 2» (протокол № 21 від 24.03.2009 року).

Публікації. Матеріали дисертації викладені у 8 наукових роботах, з них 4 журнальні статті у фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, 1 журнальна стаття у закордонному фаховому видані, 3 тези доповідей на міжнародних кардіологічних конгресах.

Структура та обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладено на 178 сторінках друкованого тексту, проілюстровано 29 таблицями та 12 рисунками, які займають 21 сторінку. Робота складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів дослідження, результатів власних досліджень у вигляді трьох розділів, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій. Бібліографія містить 338 джерел, серед яких 26 робіт кирилицею і 312 - латиницею, займає 36 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

діастолічний хронічний серцевий ішемічний

Клінічна характеристика хворих та методологія дослідження. Робота базується на результатах 380 спостережень хворих з ДХСН та СХСН, виконаних на базі кардіологічного відділення КЗ КОР «Київська обласна лікарня № 2», і складається з 3-х частин. Перша присвячена порівняльному аналізу етіології, клінічних характеристик, ехокардіографічних показників, особливостей лікування хворих з ДХСН та СХСН. Друга - дослідженню змін сироваткової концентрації ФНП-б та ІЛ-6 при ДХСН, їх зв'язку з ФК NYHA, морфо-функціональними показниками за даними ехокардіографії та прогностичного значення цих цитокінів. Третя - дослідженню ефективності ІАПФ у хворих з ДХСН. Критерії включення та виключення в дослідження сумовані в табл. 1.

Перша частина є ретроспективне обсерваційне дослідження матеріалів 236 історій хвороб хворих ДХСН та СХСН, яка виникла внаслідок АГ, ІХС, ідіопатичної дилатаційної кардіоміопатії (ІДКМП). 1-шу групу склали хворі з ДХСН (n=122, чоловіків - 88, або 72,1 %, жінок - 34, або 27,9 %), 2-гу - з СХСН (n=114, чоловіків - 99, або 86,8 %, жінок - 15, або 13,2 %). Контрольну групу склали 30 здорових осіб (чоловіків - 24, або 80 %, жінок - 6, або 20 %).

Таблиця 1. Критерії включення та виключення хворих в дослідження

При проведенні другої частини дослідження було обстежено 26 хворих з ДХСН І-ІІБ стадій II-IV ФК NYHA. Вік хворих - 40-77 років, в середньому 60,2±1,9 років, чоловіків 16 (61,5 %), жінок 10 (38,5 %). У 20 хворих (76,9 %) ХСН асоціювалась з АГ II стадії, у 21 (84 %) - з хронічними формами ІХС. В подальшому хворих було розділено на 2 групи: група А - 14 хворих з II ФК NYHA (середній вік 57,9±2,4 років, чоловіків- 9, або 64,3 %, жінок-5, або 35,7 %), група Б - 12 хворих з III-IV ФК NYHA (середній вік 62,8±2,7 років, чоловіків - 7, або 58,3 %, жінок - 5, або 41,7 %). Контрольну групу склали 10 здорових осіб (середній вік - 56,3±4,6 років, чоловіків-7, або 70 %, жінок-3, або 30 %). Хворі груп А, Б та контролю суттєво не відрізнялися за віком та статтю (всі р>0,05). 16 з 26 (61,5 %) обстежених хворих з ДХСН через 75,1±0,77 місяців були знов обстежені. Повторне обстеження включало в себе телефонне опитування, об'єктивний огляд, фізичне обстеження, ЕКГ у 12-ти стандартних відведеннях, ехокардіографія.

В третій частині було залучено 75 госпіталізованих та амбулаторних хворих з ДХСН I-IIБ стадії II-IV ФК NYHA. З них АГ була у 63 (84 %), в тому числі ізольована систолічна - у 6 (8 %) хворих. ІХС була у 49, або 65,3 % хворих, серед яких стабільна стенокардія 1-2 ФК була у 13 (17,3 %) хворих, 3-4 ФК - у 18 (24 %) хворих. 16 (21,3 %) хворих мали в анамнезі не-Q-ІМ. У 8 (10,7 %) хворих був ЦД 2-го типу в стані компенсації. Всі хворі отримували блокатор в-адренорецепторів (метопролол або атенолол або бісопролол), аспірин в дозі 100 мг/добу. Фуросемід (від 10 до 40 мг/добу, в середньому 25,5±2,94 мг/добу) планово отримували 18 (24 %) хворих. При недостатньому антигіпертензивному ефекті призначали дигідропіридинові пролонговані антагоністи кальцію (амлодипін або ніфедипін) та/або діуретики (гідрохлортіазид або хлорталідон або індапамід). Цільовим вважали АТ 140/90, у випадку наявності ЦД - 130/80.

Пацієнти були рандомізовані на 3 групи. Хворі групи І (n=25, середній вік 61,5±2,8 років, чоловіків - 20, або 80 %, жінок - 5, або 20 %) не отримували ІАПФ. Хворим групи ІІ (n=23, середній вік 60,0±2,2 років, чоловіків - 18, або 78,3 %, жінок - 5, або 21,7 %) та групи ІІІ (n=27, середній вік 60,3±2,1 років, чоловіків - 21, або 77,8 %, жінок - 6, або 22,2 %) було призначено ІАПФ, починаючи з малих доз з поступовим їх підвищенням до цільових для протоколу нашого дослідження або максимально переносимих. ІАПФ призначали хворим з нормальним або нормалізованим артеріальним тиском. Дози ІАПФ, які отримували хворі груп ІІ та ІІІ, представлені в таблиці 2. Була відсутня достовірна різниця між групами за статтю, віком, розповсюдженістю АГ, ІХС, ЦД, розподілом на стадії ХСН та ФК NYHA, ехокардіографічними морфо-функціональними показниками, призначеним медикаментам та їх дозам за винятком ІАПФ (всі р>0,05). Період спостереження склав 12,8±0,32 місяці.

Таблиця 2 Цільові для протоколу дослідження та фактичні добові дози препаратів ІАПФ, які отримували хворі груп ІІ та ІІІ

Примітка. ^* - р<0,05 в порівнянні з групою ІІ.

З масиву хворих першої частини 2 пацієнта взяли участь також в другій частині, 5 - в третій частині. В третій частині дослідження 10 хворих брали участь також в другій частині. В якості групи контролю в першій та третій частинах дослідження використаний один масив даних.

Діагноз ХСН встановлювали на підставі наявності задишки та втоми при навантаженні та/або у спокої, набряків гомілок, об'єктивних ознак серцевої дисфункції (легеневий застій, кардіомегалія, третій серцевий тон, ритм галопу) та ехокардіографічних ознак серцевої дисфункції згідно з рекомендаціями Європейської асоціації серця з діагностики та лікування ХСН 2001 року. ДХСН діагностували за критеріями Європейського кардіологічного товариства 1998 року, при цьому ФВ ЛШ мала бути не меншою за 45 % і бути наявні об'єктивні допплер-ехокардіографічні ознаки діастолічної дисфункції ЛШ, а саме зміни відносно вікової норми часу ізоволюмічної релаксації ЛШ (IVRT, до 30 років - більше 92 мс, між 30-50 роками - більше 100 мс, після 50 років - більше 105 мс), часу сповільнення ранньодіастолічного трансмітрального кровоплину (DT, до 50 років - більше 220 мс, після 50 років - більше 280 мс), відношення діастолічних піків трансмітрального кровоплину (E/A, до 50 років - менше 1, після 50 років - менше 0,5), збільшення часу легеневої венозної хвилі А в порівнянні з трансмітральною хвилею А більше, ніж на 30 мс. Критерієм легкої ДД було збільшення IVRT більше 0,09 с та DT більше 0,24 с, зменшення Е/А менше 1. Критерієм важкої ДД було збільшення відношення Е/А більше 1,5, скорочення IVRT менше 0,07 с, скорочення DT менше 0,14 с [G.I. Cohen, 1996]. Псевдонормальний тип трансмітрального кровоплину (помірна ДД) діагностували при зменшенні швидкості ранньодіастолічного руху мітрального кільця (Еm) менше ніж 8 см/с, або відношення Еm до швидкості пізньодіастолічного руху мітрального кільця менше ніж 1 [D.W. Sohn, 1997]. СХСН діагностували при наявності ознак ХСН та ФВ <45 %.

Методи, що були застосовані, включали в себе опитування, фізичне, лабораторне, ультразвукове обстеження, ехокардіографію, ЕКГ, рентгенівське обстеження, статистичну обробку отриманих результатів. Визначення сироваткової концентрації ФНП-б та ІЛ-6 проводилось 36 особам методом твердофазного імуноферментного аналізу. Морфо-функціональний стан серця всіх хворих оцінювали за допомогою ультразвукового обстеження серця на апаратах «SIM 5000 plus» («ESAOTE Biomedica», Італія), «SonoAse 8800» («Kretztechnik», Німеччина) та «Philips En Visor» («Philips», Голандія).

Отримані дані були оброблені з використанням статистичних програм. Використовували критерії Манна-Уітні (для порівняння двох груп), Крускалла-Уолліса (для виявлення розбіжностей в сукупностях груп, коли їх кількість перевищувала два), Дана (для попарного порівняння груп в третій частині дослідження), критерій ч² (порівняння якісних характеристик), кореляцію визначали з використанням коефіцієнтів Пірсона та Спірмена.

Результати дослідження та їх обговорення. Серед хворих з ДХСН достовірно частіше зустрічались жінки, ніж при СХСН (34, або 27,9 % проти 15, або 13,3 %, р<0,05). Як це продемонстровано на рис. 1, в порівнянні з СХСН, при ДХСН частіше зустрічалась АГ та анамнез перенесеного інфаркту міокарду без зубця Q (не-Q-ІМ) і рідше - ІХС (86, або 70,5 % проти 95, або 83,3 %), стенокардія ІІІ-IV функціонального класу та анамнез перенесеного інфаркту міокарду з зубцем Q (Q-ІМ, всі р<0,05). Приймаючи до уваги достовірно меншу поширеність периферичного, легеневого застою, порожнинних набряків при ДХСН в порівнянні з СХСН (рис. 1, всі р<0,05), а також переважання ФК NYHA ІІ та стадії ХСН І у хворих з ДХСН, в той час, як при СХСН домінували ФК NYHA III-IV та стадії ХСН ІІа та ІІб (рис. 2, всі р<0,05), то стає зрозуміло, що в цілому хворі з ДХС мали помітно менш виражені ознаки ХСН.

Рис. 1. Порівняння етіологічних та клінічних особливостей груп хворих з ДХСН та СХСН

Примітка. ^* - р<0,05 в порівнянні з групою ДХСН.

Блокада лівої ніжки пучка Гіса рідше спостерігалась при ДХСН (1, або 0,8 % проти 9, або 7,9 %, р<0,05), як і постійна форма ФП (33, або 27,1 % проти 48, або 42,1 %, р<0,05), а пароксизмальна та персистуюча форми - частіше (19, або 15,6 % проти 7, або 6,1 %, р<0,05). Хворі з ДХСН рідше вживали петльові діуретики, ніж з СХСН (33, або 27,1 % проти 80, або 70,2 %, р<0,05).

Ехокардіографічна характеристика хворих з ДХСН та з СХСН представлена в табл. 3. Хворі з ДХСН переважно мали концентричну гіпертрофію ЛШ, а з СХСН - ексцентричну. Об'єми лівосерцевих порожнин при ДХСН були менші. При ДХСН переважно спостерігалась легка діастолічна дисфункція ЛШ, а при СХСН - помірна та важка. Аналіз зв'язків ехокардіографічних показників з ФК NYHA та стадією ХСН призвів до наступних результатів. При ДХСН зі стадією ХСН корелював КДІ (r=0,51, р<0,001), КСІ (r=0,52, р<0,001), розмір (r=0,48, р<0,001) та об'єм ЛП (r=0,40, р<0,05), відносна товщина стінки ЛШ (ВТСЛШ) (r=0,24, р<0,05), а з ФК NYHA - КДІ (r=0,28, р<0,05), КСІ (r=0,34, р<0,05), розмір (r=0,41, р<0,001) та об'єм ЛП (r=0,41, р<0,001), IVRT (r=0,34, р<0,05) та DT (r=0,41, р<0,001). При СХСН зі стадією ХСН корелювали ФВ (r=-0,32, р<0,01), КСІ (r=0,77, р<0,001), розмір (r=0,41, р<0,001) та об'єм ЛП (r=0,38, р<0,01), а з ФК NYHA - ФВ (r=-0,84, р<0,001), КДІ (r=0,33, р<0,05), КСІ (r=0,39, р<0,01), розмір (r=0,29, р<0,01) та об'єм ЛП (r=0,55, р<0,001). При СХСН відношення Е/А корелювало зі стадією ХСН (r=0,52, р<0,001) та з ФК NYHA (r=0,61, р<0,001).

Рис. 2. Порівняння розподілу за ФК NYHA та стадіям ХСН груп хворих з ДХСН та СХСН

Примітка.

^* - р<0,05 в порівнянні з групою ДХСН.

Рівень ФНП-б складав 347,1±65,5 пкг/мл у хворих з ДХСН проти 100,8±51,9 пкг/мл (p<0,05) в контрольній групі, а ІЛ-6 - 15,8±1,9 пкг/мл проти 7±1,4 пкг/мл (p<0,05) в контрольній групі. Рівень ФНП-б в групі А хворих з ІІ ФК NYHA складав 199,146,6 пкг/мл (p<0,05 в порівнянні з контролем) і продовжував збільшуватись при погіршенні ФК NYHA, складаючи 519,8114,6 пкг/мл в групі Б з ІІІ-IV ФК NYHA (p<0,05 в порівнянні з контролем та групою А). Достовірного збільшення концентрації ІЛ-6 з погіршенням ФК NYHA не спостерігалось (13,6±2,1 пкг/мл в групі А та 18,3±3,1 пкг/мл в групі Б, р>0,05). У хворих з легкою ДД рівень ФНП-б складав 219,6±39,7 пкг/мл (p<0,05 в порівнянні з контролем), а з помірною та важкою ДД - 772,3±161,5 пкг/мл (p<0,05 в порівнянні з контролем та з хворими з легкою ДД). Рівень ІЛ-6 достовірно не залежав від ступеня ДД.

Таблиця 3. Середні значення показників морфо-функціонального стану лівих відділів серця у хворих 1-ї та 2-ї груп

Примітки: ^* - р<0,05; ^** - р<0,01; ^*** - р<0,001 в порівнянні з контрольною групою; р - вірогідність відмінностей показників хворих з ДХСН та СХСН.

У хворих з ДХСН рівень ФНП-б корелював з об'ємом ЛП (r=0,44, р<0,05), Е (r=0,64, р<0,001), Е/А (r=0,71, р<0,001), IVRT (r=-0,69, р<0,001).

Не було отримано статистично достовірних даних на користь того, що вихідні значення сироваткових концентрацій досліджуваних цитокінів мали прогностичне значення що до настання смерті, розвитку ГКС, СХСН, інсультів протягом періоду, який в середньому дорівнював 75,1±0,77 місяців. Хоча необхідно зауважити, що була статистично недостовірна тенденція до збільшення концентрації ФНП-б у хворих, у яких розвинулась СХСН (640,4±176,8 пкг/мл, n=5), ГКС (780,0±220,0 пкг/мл, n=2), або які померли (790,0±121,5 пкг/мл, n=4), в порівнянні з тими, у яких хвороба мала доброякісний характер протікання (395,2±168,5 пкг/мл, n=5, всі р>0,05).

Наприкінці спостереження в третій частині дослідження з загальної кількості 75 хворих 25 були в групі І, 23 - в групі ІІ, 27 - в групі ІІІ.

Прийом ІАПФ асоціювався з попередженням прогресування стадії ХСН, що продемонстровано на рис. 3. Видно, що наприкінці спостереження у хворих з ДХСН, які не приймали ІАПФ, кількість хворих зі стадією ХСН І було достовірно менше, ніж серед хворих, які приймали ці препарати (13, або 52 % проти 40, або 80 %, р<0,05). В той же час, групи ІІ та ІІІ наприкінці спостереження достовірно не відрізнялись за розподілом по стадіям ХСН, і, отже, дозозалежність ефекту ІАПФ що до попередження погіршення стадії ХСН у хворих з ДХСН не виявлена (рис. 3).

Рис. 3. Динаміка розподілу хворих за стадією ХСН в залежності від прийому ІАПФ

Примітки: А - на початку спостереження; Б - наприкінці спостереження; ^* - р<0,05 в порівнянні з групою І на той же час спостереження.

В групі І в порівнянні з групою ІІ+ІІІ достовірно більшою стала кількість хворих, які приймали фуросемід (11, або 44 % проти 9, або 18 %, р<0,05), а також його середньодобова доза (41,8±3,3 мг/добу проти 28,9±3,5 мг/добу, р<0,05).

Розподіл хворих за ФК NYHA (рис. 4) достовірно погіршився серед хворих, які ІАПФ не приймали. Тут зменшилась кількість хворих з ФК NYHA ІІ (з 14, або 56 % до 5, або 20 %, р<0,05), збільшилась кількість хворих з ФК NYHA ІІІ (з 11, або 44 % до 16, або 64 %, р<0,05), з'явились хворі з ФК NYHA IV (4, або 16 %), яких на початку не було. В групах ІІ та ІІІ достовірних змін в розподілі за ФК не спостерігалось. Наприкінці спостереження хворі з ФК NYHA ІІ в групі І зустрічались достовірно рідше, а з ФК NYHA ІІІ достовірно частіше, ніж серед тих, які приймали ІАПФ (відповідно, 5, або 20 % проти 26, або 52 % та 16, або 64 % проти 17, або 34 %, всі р<0,05, рис. 4).

Рис. 4. Динаміка розподілу хворих трьох груп за ФК NYHA

Примітки: А - на початку спостереження; Б - наприкінці спостереження; ^* - р<0,05 в порівнянні з вихідними даними.

Наприкінці спостереження достовірних змін ехокардіографічних морфо-функціональних показників не спостерігалось тільки в групі ІІІ (табл. 4). В групах І та ІІ достовірно збільшились кінцево-діастолічний індекс (КДІ), кінцево-систолічний індекс (КСІ), а в групі І достовірно зменшилась ФВ.

Таблиця 4. Ехокардіографічні зміни на тлі лікування

Примітки:

А - на початку дослідження; Б - наприкінці дослідження; ^* - р<0,05; ** - р<0,01 порівняно з контрольною групою; ^§ - р<0,05 порівняно з вихідними даними; ^¶ - р<0,05 порівняно з групою І.

Що стосується допплерівських показників діастолічної функції ЛШ, то в групі І збільшився Е, Е/А, зменшився DT. В інших групах достовірних змін не спостерігалось. Наприкінці спостереження в групі ІІІ в порівнянні з групою І були менші значення Е, Е/А та більші DT та IVRT (всі р<0,05).

Відсутність ознак ремоделювання серця в групі ІІІ в порівнянні з групою ІІ та більш сприятливий профіль допплерівських показників діастоли в групі ІІІ (але не в групі ІІ) в порівнянні з групою І - позитивні ефекти високих доз ІАПФ в порівнянні з середніми.

СД (ФВ<45 %) розвинулась у 11 (14,7 %) хворих з ДХСН. Достовірні відмінності цих хворих від тих, у яких ФВ зберіглася, приведені в табл. 5. Видно, що хворі, у яких розвинулась СД, суттєво частіше мали важку АГ. Крім того, у них були більш дилатовані ЛП та ЛШ, менша ФВ, більше співвідношення Е/А.

Таблиця 5. Порівняльна характеристика хворих, у яких протягом спостереження розвинулась СХСН, та хворих, у яких зберіглась систолічна функція ЛШ

Примітка.

р - достовірність відмінностей хворих, у яких розвинулась СХСН, від хворих, у яких систолічна функція ЛШ зберіглася.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне обґрунтування та нове рішення актуальної наукової задачі кардіології - удосконалення діагностики діастолічної ХСН, що виникла внаслідок ІХС та АГ, шляхом її порівняння з систолічною ХСН, уточнення патофізіологічної ролі прозапальних цитокінів ФНП-б та ІЛ-6 при діастолічній ХСН та підвищення ефективності лікування цього синдрому шляхом довготривалого застосування інгібіторів АПФ в оптимальних дозах.

1. Серед хворих з діастолічною ХСН достовірно частіше зустрічаються жінки ніж при систолічній ХСН, а серед етіологічних факторів діастолічної ХСН в порівнянні з систолічною достовірно частіше відмічається артеріальна гіпертензія і рідше - ІХС, Q-постінфарктний кардіосклероз та важка стабільна стенокардія. Для діастолічної ХСН, на відміну від систолічної, характерні достовірно менш виражене обмеження толерантності до фізичних навантажень, менша частота ознак легеневого та периферичного застою, блокади лівої ніжки пучка Гіса, більша схильність до пароксизмальної та персистуючої форми фібріляції передсердь, менша - до постійної форми цієї аритмії.

2. Для хворих з діастолічною ХСН характерне підвищення сироваткового вмісту фактору некрозу пухлин-б та інтерлейкіну-6, що свідчить про активацію системного імунного запалення. Ступінь підвищення рівня фактору некрозу пухлин-б прямо залежить від ФК NYHA, ступеня діастолічної дисфункції лівого шлуночку, який оцінюється за показниками трансмітрального кровоплину, та об'єма лівого передсердя.

3. У 14,7 % хворих з діастолічною ХСН через 1 рік розвивається систолічна ХСН, яка не пов'язана з перенесеним гострим коронарним синдромом, що дозволяє розглядати діастолічну та систолічну ХСН як послідовні ланки одного патофізіологічного процесу. Фактором ризику щодо розвитку систолічної ХСН є наявність важкої артеріальної гіпертензії. Ймовірність розвитку систолічної ХСН зростає в прямій залежності від ступеня дилатації лівого передсердя та шлуночка, збільшення відношення Е/А діастолічного трансмітрального кровоплину.

4. У хворих з діастолічною ХСН, на відміну від хворих з систолічною, відсутня кореляція ФВ лівого шлуночку - ФК NYHA, ФВ лівого шлуночку - стадія ХСН. При діастолічній ХСН стадія ХСН та ФК NYHA прямо корелюють з кінцеводіастолічним та кінцевосистолічним індексами, об'ємом та розміром лівого передсердя, стадія ХСН - з відносною товщиною стінки лівого шлуночку, а ФК NYHA - ще з часом ізоволюмічної релаксації лівого шлуночку та часом сповільнення ранньодіастолічного трансмітрального кровоплину. При систолічній ХСН стадія ХСН та ФК NYHA прямо корелюють з кінцеводіастолічним та кінцевосистолічним індексами, розміром та об'ємом лівого передсердя, відношенням Е/А.

5. Тривале лікування хворих з діастолічною ХСН IІ-IV ФК NYHA інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (каптоприл, еналаприл) запобігає збільшенню потреби в лікуванні діуретиками, уповільнює погіршення функціонального стану хворих та стадії ХСН, поглиблення діастолічної дисфункції, розвиток систолічної дисфункції та дилатації лівого шлуночку.

6. У хворих з діастолічною ХСН ефективність застосування каптоприлу, еналаприлу в середніх дозах, відповідно, 135,0 мг/добу, 35,3 мг/добу в порівнянні з меншими дозами (відповідно, 54,4 мг/добу, 16,0 мг/добу) більшою мірою попереджує прогресування діастолічної дисфункції та дилатації лівого шлуночку.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При веденні хворих з діастолічною ХСН ІІ-IV ФК NYHA важливо проводити систематичний ехокардіографічний контроль морфо-функціонального стану лівого шлуночку з метою раннього виявлення його систолічної дисфункції, розвиток якої можна очікувати протягом року у 14,7 % хворих.

2. Для попередження прогресування ХСН, погіршення діастолічної функції, розвитку систолічної дисфункції лівого шлуночку хворим з діастолічною ХСН ІІ-IV ФК NYHA, яка обумовлена хронічною ІХС та артеріальною гіпертензією з добре контрольованим артеріальним тиском, доцільно проводити тривалу терапію інгібіторами ангіотензин-перетворюючого ферменту (каптоприлом в дозі 150 мг/добу в три прийоми або еналаприлом в дозі 40 мг/добу в 2 прийоми). Лікування необхідно розпочинати з малих доз з поступовим їх збільшенням до вказаних значень, або до максимально переносимих доз.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Шпак Я. В. Сравнительная оценка связи изменений показателей морфофункционального состояния левых отделов сердца с выраженностью клинических проявлений диастолической и систолической сердечной недостаточности / Я. В. Шпак // Серце і судини. - 2006. - № 3. - С. 66-70. (Особисто здобувачем виконано наукове обґрунтування та планування дослідження, відбір хворих, проведення більшої частини клінічних досліджень, включаючи ехокардіографію, статистична обробка результатів, узагальнення результатів та формулювання висновків, підготування роботи до друку).

2. Амосова Е. Н. Диастолическая и систолическая сердечная недостаточность: попытка сравнительного анализа клинических характеристик, ремоделирования левых отделов сердца и качества лечения / Е. Н. Амосова, Я. В. Шпак // Укр. терапевт. журнал. - 2005. - № 4. - С. 4-8. (Особисто здобувачем виконано відбір хворих, проведення більшої частини клінічних досліджень, включаючи ехокардіографію, статистична обробка результатів, підготування роботи до друку).

3. Амосова Е. Н. Изменение содержания цитокинов в сыворотке у больных с диастолической сердечной недостаточностью / Е. Н. Амосова, Я. В. Шпак, А. В. Недождий, Л. В. Продусевич // Укр. кардіол. журнал. - 2003. - № 4. - С. 62-64. (Особисто здобувачем виконано відбір хворих, проведення більшої частини клінічних досліджень, включаючи ехокардіографію, організація забору крові для імунологічного дослідження, клінічні спостереження, статистична обробка результатів, підготування роботи до друку).

4. Амосова Е. Н. Эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных с диастолической сердечной недостаточностью и ее зависимость от дозы препарата / Е. Н. Амосова, Я. В. Шпак, И. В. Колесников // Укр. кардіол. журнал. - 2007. - № 1. - С. 14-21. (Особисто здобувачем виконано відбір хворих, проведення більшої частини клінічних досліджень, включаючи ехокардіографію, клінічні спостереження, статистична обробка результатів, підготування роботи до друку).

5. Amosova E. N. Proinflammatory cytokine levels in patients with diastolic heart failure / E. N. Amosova, Y. V. Shpak, A. V. Nedozhdij, L. V. Produsevich // Pol. Heart J. - 2004. - Vol. 61, N 7. - P. 17-19. (Особисто здобувачем виконано відбір хворих, проведення більшої частини клінічних досліджень, включаючи ехокардіографію, організація забору крові для імунологічного дослідження, клінічні спостереження, статистична обробка результатів, підготування роботи до друку).

6. Амосова Е. Н. Содержание фактора некроза опухолей-б и интерлейкина-6 у больных диастолической сердечной недостаточностью / Е. Н. Амосова, Я. В. Шпак, А. В. Недождий, Л. В. Продусевич // Кардиология 2003: материалы 5 Рос. науч. форума, 21-24 января 2003 г. - М., 2003. - С. 7-8. (Особисто здобувачем виконано відбір хворих, проведення більшої частини клінічних досліджень, включаючи ехокардіографію, організація забору крові для імунологічного дослідження, клінічні спостереження, статистична обробка результатів, підготування роботи до друку).

7. Shpak Y. The contents of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 at the patients with diastolic heart failure / Y. Shpak // Eur. Heart J. - 2003. - Vol. 24, Suppl. - P. 120-121. (Особисто здобувачем виконано наукове обґрунтування та планування дослідження, відбір хворих, проведення більшої частини клінічних досліджень, включаючи ехокардіографію, організація забору крові для імунологічного дослідження, клінічні спостереження, статистична обробка результатів, підготування стендової доповіді).

8. Shpak Y. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in diastolic heart failure / Y. Shpak, E. N. Amosova, A. V. Nedozhdij, L. V. Produsevich // Eur. J. Heart Fail. - 2003. - Vol. 2, N 1. - P. 424. (Особисто здобувачем виконано відбір хворих, проведення більшої частини клінічних досліджень, включаючи ехокардіографію, організація забору крові для імунологічного дослідження, клінічні спостереження, статистична обробка результатів, підготування стендової доповіді).

Размещено на Allbest.ru