Особливості перебігу туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів

Размещено на http://www.allbest.ru/

АКАДЕМІЯ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "ІНСТИТУТ НЕВРОЛОГІЇ, ПСИХІАТРІЇ

ТА НАРКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ"

УДК 616.831.9-0025+616-092:612.017.1

14.01.15 - нервові хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

ОСОБЛИВОСТІ ПЕРЕБІГУ ТУБЕРКУЛЬОЗУ ОБОЛОНОК МОЗКУ І ЦЕНТРАЛЬНОЇ НЕРВОВОЇ СИСТЕМИ У ВІЛ-ІНФІКОВАНИХ ПАЦІЄНТІВ

ШИЯН СВІТЛАНА ВІКТОРІВНА

Харків - 2009

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано в Кримському державному медичному університеті імені С.І. Георгієвського МОЗ України.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, доцент Корсунська Лариса Леонідівна, Кримський державний медичний університет ім. С.І. Георгієвського, професор кафедри нервових хвороб і неврології факультету післядипломної освіти.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор Волошина Наталія Петрівна, ДУ "Інститут неврології, психіатрії і наркології АМН України", керівник відділу нейроінфекцій та розсіяного склерозу;

доктор медичних наук, професор Євтушенко Станіслав Костянтинович, Донецький національний медичний університет ім. М. Горького, завідувач кафедри дитячої та загальної неврології факультету інтернатури та післядипломної освіти.

Захист дисертації відбудеться "9" грудня 2009 р. о 10.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради при ДУ "Інститут неврології, психіатрії і наркології АМН України" (61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46).

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ДУ "Інститут неврології, психіатрії та наркології АМН України" (61068, м. Харків, вул. Академіка Павлова, 46).

Автореферат розіслано "5" листопада 2009 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Л.І. Дяченко

Анотації

Шиян С.В. Особливості перебігу туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеню кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.15 - нервові хвороби. - Державна установа "Інститут неврології, психіатрії і наркології АМН України", Харків, 2009.

У дисертації представлені докази наявності особливостей клінічного перебігу туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, описані атипові форми перебігу захворювання на підставі клінічних, імунологічних, лабораторних та інструментальних методів дослідження. Встановлено, що показники першої спинномозкової пункції являються предикторами результату захворювання. Рівень імуносупресії впливає на показники спинномозкової рідини у ВІЛ-позитивних пацієнтів досліджуваної групи. В результаті проведеного багатофакторного дисперсійного аналізу встановлено, що найбільш значущою у визначенні результату захворювання є сукупність анамнестичних факторів, а саме: резистентність до антимікобактеріальних препаратів, своєчасність виявлення захворювання і наявність негативної динаміки при контрольному рентгенологічному та/або об'єктивному обстеженні пацієнта на тлі адекватної антимікобактеріальної терапії.

Ключові слова: туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи, атипові варіанти перебігу, ВІЛ-інфекція.

Шиян С.В. Особенности течения туберкулеза оболочек мозга и центральной нервной системы у ВИЧ-инфицированных пациентов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.15 - нервные болезни. - Государственное учреждение "Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины", Харьков, 2009.

В работе представлены результаты анализа динамических показателей заболеваемости туберкулезом оболочек мозга и центральной нервной системы в АР Крым за период 2005-2008гг., что позволило выявить рост изучаемой патологии в регионе. Для исследования были отобраны 55 ВИЧ-позитивных пациентов с туберкулезом оболочек мозга и центральной нервной системы, находившихся на стационарном лечении в Крымском республиканском учреждении "Противотуберкулезный диспансер №1" в 2005-2008гг. мозок туберкульоз нервовий

Представлены доказательства наличия особенностей клинического течения туберкулеза оболочек мозга и центральной нервной системы у ВИЧ-инфицированных пациентов. Туберкулез оболочек мозга и центральной нервной системы у всех пациентов исследуемой группы был вторичным как осложнение активного туберкулезного процесса легочной или внелегочной локализации. Острое начало заболевания, нетипичное для туберкулезного поражения оболочек мозга и центральной нервной системы, отмечено в 59,9% случаев. Доказано, что важную роль в благоприятном исходе заболевания играла своевременность выявления.

На основе клинических, иммунологических, лабораторных и инструментальных методов исследования описаны атипичные формы течения заболевания: по типу острого серозного менингита, острого гнойного менингита, острого делирия, по типу развития черепно-мозговой травмы, острого нарушения мозгового кровообращения, острого вестибулярного нейронита, с дебютом по типу эпилептиформного припадка, хроническое течение туберкулеза оболочек мозга и центральной нервной системы по типу энцефалопатии с прогрессирующим нарушением когнитивных функций.

В результате исследования влияния биохимических показателей первой спинномозговой пункции на исход заболевания установлено, что уровень белка выше 1,0г/л, концентрация глюкозы менее 1,0ммоль/л и хлоридов ликвора менее 90,0ммоль/л в первой спинномозговой пункции являлись предикторами неблагоприятного исхода заболевания у пациентов исследуемой группы.

Уровень иммуносупрессии влияет на исход заболевания у пациентов исследуемой группы. Обнаружено, что негативная внутрикожная туберкулиновая проба Манту с 2ТЕ, уровень CD4-лимфоцитов менее 100кл/мкл, негативный микроскопический мазок мокроты и выделение микобактерий туберкулеза из спинномозговой жидкости пациентов были показателями выраженного уровня иммуносупрессии, которые указывали на неблагоприятный исход заболевания. Уровень иммуносупрессии также влияет на показатели спинномозговой жидкости ВИЧ-позитивных пациентов с туберкулезом оболочек мозга и центральной нервной системы. Определена прямая значимая корреляционная зависимость между уровнем CD4-лимфоцитов и концентрацией глюкозы (r = 0,759) и хлоридов (r = 0,61) спинномозговой жидкости. Отмечена обратная корреляционная зависимость между уровнем CD4-лимфоцитов и уровнем белка ликвора (r = - 0,709).

В результате проведенного многофакторного дисперсионного анализа установлено, что наиболее значимой в предопределении результата заболевания является совокупность анамнестических факторов (78,7%), а именно: наличие резистентности к антимикобактериальным препаратам (39,48%), своевременность выявления заболевания (25,1%), наличие негативной динамики при контрольном рентгенологическом и/или объективном обследовании пациента на фоне адекватно проводимой антимикобактериальной терапии (14,15%).

Ключевые слова: туберкулез оболочек мозга и центральной нервной системы, атипичные варианты течения, ВИЧ-инфекция.

Shiyan S.V. Clinical features of the tuberculosis of brain meninges and the central nervous system in patients with HIV infection. - A.m.

Dissertation for the candidate of medical science degree in specialty 14.01.15 - nervous diseases. Institute of Neurology, Psychiatry and Narcology of the AMS of Ukraine - Kharkiv, 2009.

In this paper, the complex analysis of the clinical features of tuberculosis of brain meninges and the central nervous system in HIV-positive patients is carried out. The atypical forms of disease on the basis of clinical, immunological, laboratory and instrumental methods of research are described. The indexes of first CSF examination appear the predictors of disease result. The level of immunosuppression influences on the indexes of CSF in HIV-positive patients with tuberculosis of brain meninges and the central nervous system. In the result of multivariable analysis it is set that the most meaningful in determination of disease result is an aggregate of anamnesis factors: resistance to antimykobakterial medicine, timeliness of exposure of disease and negative dynamics at control roentgenologic or objective examination of patient.

Keywords: tuberculosis of brain meninges and the central nervous system, atypical course, HIV-infection.

Перелік умовних скорочень

АМБП - антимікобактеріальні препарати

МБТ - мікобактерії туберкульозу

СМР - спинномозкова рідина

ТОМ і ЦНС - туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Протягом останніх десятиліть в Україні спостерігається зростання захворюваності на туберкульоз, у тому числі асоційований з ВІЛ-інфекцією (Т.С. Міщенко, 2008). Пацієнти з коінфекцією туберкульоз/ВІЛ складають 5-10% від загальної кількості хворих на туберкульоз (Ю.І. Фещенко, 2007). За даними прес-служби Міністерства охорони здоров'я України захворюваність на ВІЛ-асоційований туберкульоз постійно зростає і у 2005р. склала 3,3 на 100 тисяч населення, у 2006р. - 4,3, у 2007р. - 5,0 на 100 тисяч населення відповідно.

Боротьба з туберкульозом та ВІЛ-інфекцією - один із пріоритетів державної політики у сфері охорони здоров'я і соціального розвитку (Т.А. Александріна, С.О. Черенько, 2006; С.К. Євтушенко, 2007; П.В. Волошин, 2007; Т.С. Міщенко, 2008; Н.П. Волошина, 2008;). З метою підвищення ефективності медичної допомоги хворим на туберкульоз та ВІЛ-інфекцію 30.11.2005р. був прийнятий Указ Президента України "Про вдосконалення державного управління у сфері протидії ВІЛ-інфекції/СНІДУ та туберкульозу в Україні", а 8.02.2007р. Верховною Радою України прийнято Закон "Про затвердження Загальнодержавної програми протидії захворюваності на туберкульоз у 2007-2011рр.". Таким чином, тема дисертаційної роботи співпадає з медико-соціальною значущістю проблеми ВІЛ-асоційованого туберкульозу в Україні.

Ризик розвитку туберкульозу протягом життя у популяції складає 5-10%, тоді як серед ВІЛ-позитивних осіб - приблизно 50% (D. Maher, K. Floyd, M. Raviglione, 2004; Cohen T., 2006; J. Bartlett, J. Gallant, 2007). Настороженість відносно туберкульозу у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією особливо велика, оскільки близько 90% дорослого населення України інфіковані мікобактеріями туберкульозу (В.О. Панасюк, 2002; Л.В. Кучугура-Кучеренко, С.О. Черенько, Т.А. Александріна, 2005; Ю.І. Фещенко, В.М. Мірошник, 2007). За даними прес-служби Міністерства охорони здоров'я України, на даний час туберкульоз є причиною смерті 60% ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На тлі прогресуючої ВІЛ-інфекції імунна система втрачає здатність затримувати зростання та поширеність мікобактерій, тому в осіб з коінфекцією ВІЛ/туберкульоз частіше зустрічаються дисеміновані та позалегеневі форми туберкульозу (О.В. Панасюк, 2005; С.М. Антоняк, О.С. Бургай, Я.В. Гайович, 2006; В.М. Мірошник, 2007; G. Friedland, 2007; J. Bartlett, J. Gallant, 2007). Поширеність позалегеневого туберкульозу у ВІЛ-позитивних пацієнтів, за даними різних авторів, становить від 25 до 75% випадків від загальної кількості хворих на туберкульоз (J.L. Jones, 2000; D. Maher, K. Floyd, M. Raviglione, 2002; О.В. Панасюк, 2005; О.С. Бургай, Я.В. Гайович, 2006; J. Bartlett, J. Gallant, 2007). У зв'язку з діагностичною складністю та частішим розвитком атипових клінічних проявів захворювання на тлі ВІЛ-інфекції, хворі на позалегеневий туберкульоз виявляються своєчасно лише у 25-30% випадків, що істотно впливає на якість лікування та прогноз захворювання (О.В. Панасюк, І.Г. Ільницький, 2004; В.О. Панасюк, В.М. Мельник, 2007). Однією з форм позалегеневого туберкульозу, що призводить до летального результату за відсутності своєчасно початого лікування, є туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи (ТОМ і ЦНС) (О.В. Панасюк, 2004; C. P. Simmons, 2006; Н.П. Волошина, 2007; J. Bartlett, 2007).

У патогенезі розвитку туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи провідна роль належить гематогенно-лікворогенному механізму дисемінації мікобактерій в організмі людини. В умовах зростаючого імунодефіциту захисна функція гематоенцефалітного бар'єру порушена, що призводить до більшої поширеності туберкульозного ураження оболонок мозку і ЦНС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів (A. Harries, D. Maher, S. Graham, 2004; С.К. Євтушенко, 2006; J. Bartlett, J. Gallant, 2007; Н.П. Волошина, 2007).

До середини 90-х рр. ХХ сторіччя захворюваність на туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи в Україні складала 0,08-0,13 на 100 тисяч населення, а смертність - 0,053-0,098 на 100 тисяч населення (О.В. Панасюк, 2004). Починаючи з 1995р., ці показники збільшуються приблизно на 10% кожних п'ять років (О.В. Панасюк, 2004; Ю.І. Фещенко, В.М. Мельник, 2007).

У зв'язку з неухильним зростанням захворюваності на ТОМ і ЦНС серед ВІЛ-інфікованих пацієнтів протягом останніх років актуальною є розробка критеріїв діагностики захворювання з урахуванням клінічних особливостей, лабораторних, імунологічних та біохімічних показників. Опис атипових форм туберкульозного ураження оболонок мозку і ЦНС у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією, виявлення характерних для даного захворювання лабораторних та імунологічних показників крові й ліквору дозволять поліпшити своєчасну діагностику і покращити результат лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт кафедр нервових хвороб та фтизіатрії Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського на тему "Розробка методів діагностики і реабілітації хворих на туберкульоз та неспецифічні захворювання легень в сукупності з патологією інших органів" (номери державної реєстрації 0105U004677, 0109U004585). Дисертація виконана на кафедрі нервових хвороб з курсом неврології ФПО Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського. Науковий керівник - д.мед.н., професор Корсунська Лариса Леонідівна (кафедра нервових хвороб з курсом неврології ФПО Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського).

Метою дослідження є визначення прогностичних критеріїв та удосконалення діагностичних підходів щодо ВІЛ-асоційованого туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи на підставі комплексного аналізу клінічного перебігу, особливостей атипових форм захворювання, імунологічних і лабораторних показників.

Для досягнення поставленої мети були визначені наступні завдання:

1. Проаналізувати динаміку статистичних показників захворюваності на туберкульоз усіх форм в Кримській республіканській установі "Протитуберкульозний диспансер №1" (КРУ "ПТД №1").

2. Провести комплексний аналіз клінічних форм ТОМ і ЦНС у ВІЛ-позитивних пацієнтів досліджуваної групи з урахуванням наявності, перебігу, форми, особливостей активного туберкульозного процесу легеневої або позалегеневої локалізації; варіанту дебюту клінічних проявів туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи; комплексу скарг пацієнтів під час госпіталізації в стаціонар; даних неврологічного обстеження; показників спинномозкової рідини і результатів лікування захворювання.

3. Представити характеристики атипових варіантів ТОМ і ЦНС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів; визначити поширеність та питому вагу атипових варіантів перебігу захворювання в загальній структурі захворюваності.

4. Дослідити показники спинномозкової рідини (СМР) першої люмбальної пункції пацієнтів і вплив сукупності цих показників на результат захворювання.

5. Визначити вплив маркерів імуносупресії (результат туберкулінової проби Манту з 2ТО, абсолютне число CD4-лімфоцитів, наявність мікобактерій туберкульозу (МБТ) в мокротинні та спинномозковій рідині пацієнтів мікроскопічним і мікробіологічним способами) на результат захворювання.

6. Визначити взаємозалежність між показниками білка, глюкози та хлоридів ліквору в першій спинномозковій пункції й рівнем імуносупресії в досліджуваній групі пацієнтів на підставі кореляційного аналізу за методом Пірсона.

7. Встановити перелік найбільш значущих для визначення результату лікування чинників несприятливого перебігу захворювання на підставі багатофакторного дисперсійного аналізу.

Об'єкт дослідження: особливості клінічного перебігу туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи на тлі ВІЛ-інфекції; атипові варіанти перебігу захворювання.

Предмет дослідження: клініко-неврологічні, імунологічні, біохімічні і лабораторні показники у пацієнтів з ВІЛ-асоційованим туберкульозом оболонок мозку і центральної нервової системи.

Методи дослідження: клініко-неврологічне обстеження; рентгенографія органів грудної клітки; комп'ютерна томографія головного мозку; показники імуносупресії (рівень CD4-лімфоцитів, проба Манту); бактеріоскопічне і бактеріологічне дослідження мокротиння й ліквору на наявність M.tuberculosis з визначенням чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів; макроскопічне, мікроскопічне, біохімічне дослідження ліквору; культуральне дослідження ліквору на вторинну флору; статистичні методи дослідження (кореляційний аналіз, багатофакторний дисперсійний аналіз).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено аналіз захворюваності на туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-інфікованих хворих в КРУ "ПТД №1", що дозволило виявити зріст патології, що вивчалася. На основі комплексного аналізу клінічних форм захворювання вперше була визначена частота поширеності ТОМ і ЦНС серед ВІЛ-позитивних пацієнтів і складена характеристика варіантів перебігу захворювання. Описані атипові варіанти перебігу туберкульозу оболонок мозку і ЦНС у ВІЛ-інфікованих хворих: за типом гострого серозного менінгіту, гострого гнійного менінгіту, гострого делірію, за типом розвитку черепно-мозкової травми, гострого порушення мозкового кровообігу (ішемічний інсульт, субарахноїдальний крововилив). Вперше були виявлені та описані такі варіанти перебігу ТОМ і ЦНС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів: за типом гострого вестибулярного нейроніту, з дебютом за типом епілептиформного припадку, хронічний перебіг ТОМ і ЦНС за типом енцефалопатії з прогресуючим порушенням когнітивних функцій. Вперше доказано взаємозалежність показників глюкози, хлоридів та рівня білку цереброспінальної рідини в першій спинномозковій пункції пацієнтів з ВІЛ-асоційованим туберкульозом оболонок мозку і центральної нервової системи. На основі показників імуносупресії, таких, як туберкулінова проба Манту з 2ТО, абсолютне число CD4-лімфоцитів і виявлення МБТ в мокротинні та спинномозковій рідині мікроскопічним і мікробіологічним способами, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з ТОМ і ЦНС вперше показано вплив рівня імуносупресії на результат захворювання. В результаті проведеного кореляційного аналізу показано залежність між рівнем імуносупресії пацієнта та рівнями білку, глюкози і хлоридів СМР у першій спинномозковій пункції хворого. Вперше в результаті проведеного багатофакторного дисперсійного аналізу було складено перелік факторів, сукупність яких призводила до несприятливого перебігу захворювання і встановлено, що найбільш значущими у визначенні результату захворювання є комплекс анамнестичних факторів, а саме: наявність резистентності до антимікобактеріальних препаратів, своєчасність виявлення захворювання і наявність негативної динаміки при контрольному рентгенологічному та/або об'єктивному обстеженні пацієнта на тлі адекватної антимікобактеріальної терапії.

Практичне значення отриманих результатів. Продемонстроване в дисертаційній роботі на підставі аналізу статистичних показників стабільне зростання рівня захворюваності на туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-позитивних пацієнтів на тлі підвищення захворюваності на туберкульоз та ВІЛ-інфекцію в Автономній республіці Крим обґрунтовує необхідність оптимізації діагностичного підходу відносно хворих з активним туберкульозним процесом та супутньою ВІЛ-інфекцією. У дисертаційній роботі наведено докази наявності особливостей клінічного перебігу туберкульозного ураження оболонок мозку і ЦНС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, знання яких в практичній діяльності полегшить своєчасну діагностику та дозволить якнайшвидше почати специфічну терапію хворих. Вперше розроблена класифікація атипових форм перебігу ТОМ і ЦНС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, описані особливості диференційної діагностики захворювання, що дозволяє оптимізувати процес діагностичного пошуку при наявності ураження оболонок мозку та ЦНС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі багатофакторного дисперсійного аналізу з урахуванням клініко-неврологічних, анамнестичних, біохімічних, імунологічних і лабораторних показників складено перелік факторів несприятливого результату клінічного перебігу ТОМ і ЦНС у ВІЛ-позитивних пацієнтів, що вдосконалить початковий етап лікувального процесу. Вперше розроблений і впроваджений в практичну діяльність варіант карти статистичного обліку хворих на туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи.

Результати дослідження опубліковані в профільних журналах, матеріали досліджень впроваджені в роботу неврологічних та інфекційних стаціонарів АР Крим. Матеріали дисертаційної роботи використовуються у навчальному процесі при підготовці лікарів-інтернів і підвищенні кваліфікації лікарів-неврологів на кафедрі нервових хвороб з курсом неврології ФПО Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням. Дисертанту належить розробка основної ідеї дисертації разом з науковим керівником. Дисертантом самостійно проведені інформаційний пошук і аналіз вітчизняної та закордонної наукової літератури з досліджуваної проблеми, обґрунтовані напрямки досліджень, актуальність та необхідність проведення даного дослідження. Особисто автором діагностовано та обстежено усіх пацієнтів досліджуваної групи. Самостійно проведені аналіз захворюваності на туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-інфікованих хворих в АР Крим, аналіз особливостей клінічного перебігу захворювання, виявлені та описані атипові варіанти ТОМ і ЦНС в досліджуваній групі пацієнтів. Розроблено карту статистичного обліку ВІЛ-інфікованих пацієнтів з туберкульозом оболонок мозку і центральної нервової системи. Самостійно написані усі розділи дисертації, сформульовані основні положення і висновки, здійснено текстове та графічне оформлення усіх розділів дисертації, зроблені статистична обробка і аналіз отриманих результатів, запропоновані практичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були викладені та обговорені на Кримській республіканській науково-практичній конференції "Серозні менінгіти" (Сімферополь, 2008); Пленумі і конференції науково-практичного товариства неврологів, психіатрів і наркологів України (смт. Партеніт, АР Крим, 2008); науково-практичній конференції "Сучасні проблеми неврології і психіатрії", присвяченій 50-річчю Тернопільської обласної комунальної клінічної психоневрологічної лікарні та 50-річчю кафедри неврології, психіатрії, наркології та медичної психології ТДМУ ім. І.Я. Горбачевського (Тернопіль, 2008), на засіданнях Кримського наукового товариства неврологів (Сімферополь, 2007, 2008) на засіданнях Кримського наукового товариства фтизіатрів (Сімферополь, 2008, 2009).

Публікації за темою дисертації. За матеріалами дисертації опубліковано у ліцензованих ВАК України виданнях 6 статей (1 - самостійно), 1 стаття у тезах, 1 монографія.

Структура та обсяг дисертації. Повний обсяг дисертації складає 165 сторінок машинописного тексту. Дисертаційна робота складається з вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, узагальнення, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, додатку. Роботу проілюстровано 23 таблицями та 34 рисунками. Список використаних джерел містить 172 джерела, з яких 90 написаних кирилицею, 82 латинню.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. В основу роботи покладене клінічне обстеження та динамічний нагляд за 55 ВІЛ-інфікованими хворими на туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи, які знаходилися на стаціонарному лікуванні у Кримській республіканській установі "Протитуберкульозний диспансер №1". Серед 55 хворих - 10 жінок (18,18%) та 45 чоловіків (81,81%), середній вік 35,8±1,5 року.

Результати дослідження та їх обговорення. Проведений комплексний аналіз динаміки статистичних показників дозволив встановити, що за період 2005-2008рр. у КРУ "Протитуберкульозний диспансер №1" виявлено зростання захворюваності на ВІЛ-асоційований туберкульоз з 12,25% в 2005р. до 17,24% у 2008р., а також зростання захворюваності на туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи на тлі ВІЛ-інфекції з 3,1% у 2005р. до 19,23% у 2008р.

В досліджуваній групі пацієнтів спостерігалися такі типи туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи (згідно з МКХ Х): менінгіт - у 15 хворих (27,27%), менінгоенцефаліт - у 37 (67,27%), менінгоенцефаломієліт - у 1 (1,82%), туберкулома головного мозку - у 2 пацієнтів (3,64%). В усіх пацієнтів ТОМ і ЦНС був вторинним, як ускладнення активного легеневого або позалегеневого туберкульозу. У 81,82% випадків туберкульоз був встановлений вперше; у 14,55% випадків спостерігався рецидив туберкульозу; у 3,64% туберкульоз мав хронічну форму. Деструктивний процес в легенях при рентгенологічному обстеженні був виявлений у 27,27% випадків. Мікобактерії туберкульозу із мокротиння виділені в 74,55% випадків, з них мікроскопічним методом у 34,55%. Стійкість до антимікобактеріальних препаратів виявлена в 40,0% випадків.

Атиповість перебігу ТОМ і ЦНС виявлялася в гострому дебюті захворювання (протягом годин, днів), який зустрічався в 59,9% випадків. У 38,18% розвиток захворювання носив підгострий (протягом кількох тижнів) характер, в 10,9% - хронічний (протягом декількох місяців). Важливу роль у сприятливому результаті захворювання відігравала своєчасність виявлення. У групі пацієнтів зі своєчасним встановленням діагнозу (60,0%) сприятливий результат спостерігався в 69,7% випадків, з несвоєчасним (21,82%) - в 33,33%. У групі хворих з пізнім виявленням захворювання (18,18%) летальний результат спостерігався в 100,0% випадків.

Найчастіше у пацієнтів досліджуваної групи зустрічалися такі скарги: головний біль (86,67%), світлобоязнь (80,0%), двоїння в очах (62,62%), нудота (57,78%), запаморочення (53,33%). При об'єктивному обстеженні в 100,0% випадків спостерігалася болісність при пальпації точок Керрера, ригідність потиличних м'язів - у 90,9%, у 85,71% випадків спостерігалося ураження VI пари черепних нервів, хворобливість при русі очних яблук - у 81,82%, гіперестезія - в 81,82%, хворобливість при перкусії черепа - в 78,18%, рухові порушення центрального ґенезу - в 67,27% випадків, позитивний симптом Керніга - у 56,36% випадків. Ознаки набряку стовбура головного мозку розвинулися в 50,9% випадків. Летальність склала 50,9% випадків.

Частота поширеності атипових форм туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи у пацієнтів досліджуваної групи становила 56,36% випадків, що в 14 разів вище за офіціальні статистичні показники у хворих на ТОМ і ЦНС без супутньої ВІЛ-інфекції (О.В. Панасюк, 2004). Розвиток ТОМ і ЦНС у досліджуваній групі в 40,0% випадків спостерігався на фоні адекватної антимікобактеріальної терапії: відмічено прогресування туберкульозного процесу з дисемінацією в інші органи і системи, що призвело до розвитку туберкульозної поразки оболонок мозку і ЦНС. Атиповий перебіг захворювання у 22,0% випадків супроводжувався наявністю резистентності до антимікобактеріальних препаратів (АМБП), які отримував пацієнт на початку лікування. Розвиток туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи у таких пацієнтів в 50,0% випадків супроводжувався відсутністю вираженого менінгеального синдрому, у 20,0% випадків один з біохімічних показників ліквору (білок, глюкоза, хлориди СМР) був в межах норми.

На підставі даних першої люмбальної пункції була визначена взаємозалежність біохімічних показників (білок, глюкоза, хлориди) спинномозкової рідини, а також вплив цих показників на результат захворювання. Для проведення даного дослідження пацієнти були розділені на три групи згідно з рівнем концентрації білка спинномозкової рідини в першій люмбальной пункції: у I групі (10 хворих, 18,18%) показники білка були в межах норми (0,15-0,45г/л); у II групі (26 хворих, 47,27%) - помірне підвищення рівня білку (0,45-1,0г/л); у III групі (19 хворих, 34,55%) - виражене підвищення концентрації білку СМР (1,0-3,3г/л). При рівні білку 0,15-0,45г/л рівень глюкози ліквору склав 1,8-3,3ммоль/л, хлоридів - 100-120ммоль/л. При рівні білку ліквору 0,45-1,0г/л концентрація глюкози була 1,03-2ммоль/л, хлоридів - 87-105ммоль/л. При рівні білку ліквору 1,0-3,3г/л концентрація глюкози СМР склала 0,51-1,0ммоль/л, рівень хлоридів був в межах 75-90,5ммоль/л. Серед пацієнтів I групи вижило 8 хворих (80,0%), в ІІ групі - 16 (61,54%), в ІІІ групі - 3 пацієнта (15,79%). Таким чином, летальний результат спостерігався частіше в ІІІ групі, рівень білку в якій під час першої спинномозкової пункції був вищий за 1,0г/л, і склав 84,21% випадків.

Кореляційну залежність рівня концентрації білка, глюкози і хлоридів СМР в першій спинномозковій пункції пацієнтів залежно від рівня імуносупресії визначали за методом Пірсона. В усіх пацієнтів досліджуваної групи концентрація білка ліквору в першій спинномозковій пункції коливалася в межах 0,15-3,3г/л. Рівень глюкози ліквору склав від 0,51 до 3,3ммоль/л, концентрація хлоридів - 73,0-120ммоль/л. В усіх пацієнтів була виражена імуносупресія в межах 0-237кл/мкл абсолютної кількості CD4-лімфоцитів. Результат кореляційного аналізу представлено в таблиці 1.

Таблиця 1 Кореляційна залежність між показниками спинномозкової рідини та рівнем імуносупресії у пацієнтів досліджуваної групи

Таким чином, рівень імуносупресії впливає на показники спинномозкової рідини у ВІЛ-позитивних пацієнтів з туберкульозом оболонок мозку і центральної нервової системи. Враховуючи пригнічення продукції CD4-лімфоцитів, обумовлене прогресом в організмі пацієнта і туберкульозної, і ВІЛ-інфекції, біохімічні показники ліквору в першій спинномозковій пункції можуть служити непрямими орієнтирами рівня зниження імунітету. В результаті проведеного кореляційного аналізу виявлена висока взаємозалежність між біохімічними показниками (білок, глюкоза, хлориди) у першій спинномозковій пункції пацієнтів досліджуваної групи, з чого слідує, що виражене відхилення від нормального рівня одного з показників ліквору є предиктором погіршення інших показників і маркером несприятливого клінічного перебігу захворювання.

На основі туберкулінової внутрішньошкірної проби Манту з 2ТО, абсолютного числа CD4-лімфоцитів і виявленні M. tuberculosis в мокротинні та спинномозковій рідині пацієнтів мікроскопічним і мікробіологічним способами було визначено вплив рівня імуносупресії на результат захворювання. Позитивна проба Манту зафіксована у 21 пацієнта (38,18%), які склали групу I. Оскільки в усіх пацієнтів, відібраних для дослідження, підтверджено був активний туберкульозний процес (легеневої або позалегеневої локалізації), негативний результат проби Манту був оцінений як псевдонегативний. Псевдонегативний результат проби Манту зафіксований у 25 пацієнтів (45,45%), вони склали групу II. Проба Манту не була оцінена у 9 пацієнтів (16,36%) через летальний результат в перші три доби перебування у стаціонарі, ці пацієнти склали групу III. В усіх пацієнтів I групи була виражена імуносупресія в межах 100-237кл/мкл абсолютної кількості CD4-лімфоцитів. МБТ з мокротиння були виявлені у 21 пацієнта (100,0%), з них мікроскопічним методом - у 17 пацієнтів (80,95%). Мікобактерії туберкульозу із спинномозкової рідини були виділені мікробіологічним способом у 2 пацієнтів (9,52%), з них 1 пацієнт помер (50,0%). У I групі в цілому летальний результат спостерігався у 5 хворих (23,81%). У всіх пацієнтів II групи була виражена імуносупресія в межах 0-86кл/мкл абсолютної кількості CD4-лімфоцитів. МБТ з мокротиння були виділені у 18 чоловік (72,0%), з них мікроскопічним методом у 2 чоловік (8,0%). МБТ з ліквору були виділені мікробіологічним способом у II групі в 11 пацієнтів (44,0%), з них летальний результат спостерігався у 7 пацієнтів (63,64%). В цілому летальний результат спостерігався в II групі у 14 хворих (56,0%). Розгорнута імунограма з дослідженням процентної та абсолютної кількості субпопуляції Т-лімфоцитів та імунорегуляторного індексу серед пацієнтів III групи не проводилася через летальний результат захворювання в перші три доби перебування в стаціонарі. МБТ з мокротиння пацієнтів III групи мікроскопічно не виділені. M. tuberculosis виділені мікробіологічним методом у 2 хворих (22,22%). МБТ зі спинномозкової рідини пацієнтів III групи виявлені при мікроскопічному дослідженні у 2 хворих (22,22%) та у 7 (77,77%) - мікробіологічним способом, всього в 100,0% випадків. У III групі летальність склала 100% випадків.

Для проведення багатофакторного дисперсійного аналізу як результуючу ознаку було обрано показник летальності. Зважаючи на варіювання об'ємів з різними комбінаціями рангів ознак, для проведення дослідження було вибрано методику багатофакторного дисперсійного аналізу за М.А. Плохінським, реалізованого за допомогою програми Excel стандартного пакету Microsoft Office 2003. Для дослідження було відібрано 46 ВІЛ-інфікованих пацієнтів з ТОМ і ЦНС, що знаходилися на стаціонарному лікуванні в КРУ "ПТД №1" у 2005-2008рр.

На підставі даних анамнезу, дебюту захворювання, його клінічного перебігу, мікроскопічного і мікробіологічного дослідження мокротиння та спинномозкової рідини, біохімічного дослідження ліквору, показників внутрішньошкірної туберкулінової проби Манту з 2ТО та рівнем абсолютного числа CD4-лімфоцитів було складено перелік чинників, поєднання яких вплинуло на несприятливий результат перебігу захворювання. З відібраних дев'яти чинників на першому етапі було сформовано три поліфакторіальних комплекси, умовно позначені як "анамнестичний" (ФК 1), "імунологічний" (ФК 2) та "біохімічний" (ФК 3), в яких включалися родинні показники, за сенсом відповідні визначенню кожного з трьох вищезгаданих комплексів (таблиця 2).

Таблиця 2 Вклади впливу організованих та неорганізованих чинників у поліфакторіальні комплекси

Таким чином, для сукупності неорганізованих чинників долі їхнього впливу склали 21,3%, 90,8% і 88,0% для поліфакторіальних комплексів ФК 1, ФК 2 та ФК 3 відповідно. Долі впливу сукупності організованих чинників у відповідних комплексах ФК 1, ФК 2 та ФК 3 мали значення: 78,7%, 9,2% і 12,0%. Оскільки дисперсійний аналіз для кожного комплексу був самостійним статистичним дослідженням, представлялося раціональним нормувати вклади організованих чинників по всіх трьох комплексах до 100%. Такий метод дозволив інтегрально оцінювати вклади, що вивчалися, в рамках єдиного об'єму факторного впливу, визначуваного для всіх організованих чинників. Нормуючи таким чином вклади комплексів ФК 1, ФК 2 і ФК 3, для організованих чинників кожного комплексу далі визначали вклад кожного окремого чинника всередині поліфакторіальних комплексів (таблиця 3).

Таблиця 3 Факторіальний вклад окремих чинників на результуючу ознаку (частоту летального результату)

Результати багатофакторного дисперсійного аналізу зображені на рис.1.

Рис. 1. Факторіальний вплив окремих факторів на результуючу ознаку в досліджуваній групі пацієнтів.

В результаті проведеного багатофакторного аналізу було встановлено, що найбільш значущою для прогнозування результату захворювання є сукупність анамнестичних факторів, а саме: наявність резистентності M.tuberculosis до антимікобактеріальних препаратів, несвоєчасне або пізнє виявлення захворювання, що призвело до ураження речовини головного мозку та порушення свідомості у вигляді постійного сопору або коми і негативна динаміка перебігу туберкульозного процесу при контрольному рентгенологічному та/або об'єктивному обстеженні на тлі адекватної протитуберкульозної терапії.

Таким чином, в результаті виконаної роботи встановлено, що клінічний перебіг туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-позитивних пацієнтів має ряд особливостей, характерних лише для пацієнтів із супутнім імунодефіцитом. У зв'язку з цим був зроблений акцент на оптимізації процесу ранньої діагностики ТОМ і ЦНС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, оскільки це дозволить зберегти життя пацієнта і запобігти фатальним наслідкам захворювання. Цілком зібраний анамнез дозволить визначити (або запідозрити) наявність резистентності до протитуберкульозних препаратів та призначити терапію з урахуванням чутливості мікобактерій. Своєчасне виявлення дозволить уникнути ураження речовини головного мозку та розвиток незворотних хімічних та патофізиологічних реакцій, що призводять до розвитку набряку стовбура головного мозку та несприятливому результату лікування. Постійний моніторинг за пацієнтами групи ризику дозволить своєчасно визначити тенденцію до негативної динаміки при об'єктивному або рентгенологічному обстеженні та посилити або змінити специфічну і симптоматичну терапію задля запобігання летального результату захворювання. Впровадження в лікарську практику знання всього комплексу чинників, що впливають на прогноз захворювання, дозволить удосконалити процес терапії і знизити рівень несприятливих результатів лікування в даній групі хворих.

Висновки

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового завдання, яке полягає у визначенні наявності особливостей клінічних проявів та опису атипових варіантів перебігу туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з розробкою переліку маркерів несприятливого результату захворювання.

1. В результаті проведеного комплексного аналізу динаміки статистичних показників встановлено, що за період 2005-2008рр. у КРУ "Протитуберкульозний диспансер №1" виявлено зростання захворюваності на туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи на тлі ВІЛ-інфекції з 3,1% у 2005р. до 19,23% у 2008р. Зростання показників захворюваності визначило актуальність проведення комплексного аналізу клінічних форм перебігу захворювання та пошуку наявності особливостей імунологічних і лабораторних показників і їх взаємозв'язків у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з ТОМ і ЦНС.

2. Важливу роль у сприятливому результаті лікування відігравала своєчасність виявлення захворювання. У групі хворих зі своєчасним виявленням летальність склала 30,3%, тоді як у групі хворих з пізнім виявленням - 100% випадків.

3. ТОМ і ЦНС у пацієнтів досліджуваної групи в 40,0% випадків розвивався на фоні адекватної антимікобактеріальної терапії, що було зумовлено наявністю резистентності до протитуберкульозних препаратів. Серед пацієнтів, в яких була виявлена стійкість до антимікобактеріальних препаратів, летальність спостерігалася в 54,5% випадків.

4. В результаті клінічного дослідження встановлено, що частота атипових варіантів перебігу ТОМ і ЦНС у ВІЛ-інфікованих пацієнтів досліджуваної групи складає 56,36%, в той час, як у пацієнтів без супутньої ВІЛ-інфекції, згідно статистичним даним - 4,0% випадків. Розвиток туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи у пацієнтів з атиповими варіантами перебігу захворювання в 50,0% випадків супроводжувався відсутністю класичного менінгеального симптомокомплексу, в 20,0% випадків один з біохімічних показників ліквору (білок, глюкоза, хлориди) був в межах норми.

5. В результаті дослідження біохімічних показників ліквору ВІЛ-позитивних пацієнтів з ТОМ і ЦНС встановлено, що в 88,89% випадків концентрація білка спинномозкової рідини під час першої люмбальної пункції була вища за норму - 0,45-3,3г/л. Найвищий відсоток летальних результатів (84,21%) спостерігався в групі, в якій концентрація білка під час першої люмбальної пункції складала вище 1,0г/л, тоді як в групі з рівнем білку 0,15-0,45г/л - 20,0%, в групі з рівнем білку 0,45-1,0г/л - 38,46% випадків. У групі, в якій рівень білка склав 1,0-3,3г/л, концентрації глюкози та хлоридів СМР були найнижчими серед усіх досліджуваних груп, і склали відповідно 0,51-1,0ммоль/л та 75-90,5ммоль/л. Таким чином, рівень білка СМР у першій спинномозковій пункції вище 1,0г/л та зниження рівня глюкози ліквору нижче ніж 1,0ммоль/л і хлоридів нижче 90,0ммоль/л - показники, що вказують на високу вірогідність несприятливого перебігу захворювання.

6. В результаті дослідження впливу рівня імуносупресії на результат захворювання виявлено, що негативна внутрішньошкірна туберкулінова проба Манту з 2ТО, рівень CD4-лімфоцитів менше 100кл/мкл, негативний мікроскопічний мазок мокротиння та виділення мікобактерій туберкульозу із спинномозкової рідини пацієнтів були показниками вираженого рівня імуносупресії та вказували на високу вірогідність несприятливого результату захворювання.

7. Рівень імуносупресії впливає на показники спинномозкової рідини у ВІЛ-позитивних пацієнтів з туберкульозом оболонок мозку і центральної нервової системи. Визначена пряма значуща кореляційна залежність між рівнем CD4-лімфоцитів і концентрацією глюкози (r = 0,759) та хлоридів (r = 0,61) спинномозкової рідини. Відмічено зворотну кореляційну залежність між рівнем CD4-лімфоцитів і рівнем білка ліквору (r = - 0,709) в досліджуваній групі пацієнтів. Проведений кореляційний аналіз також визначив взаємозалежність біохімічних показників ліквору, з чого витікає, що значне відхилення від нормального рівня одного з показників є предиктором погіршення інших та непрямим маркером несприятливого перебігу захворювання.

7. В результаті проведеного багатофакторного дисперсійного аналізу встановлено, що найбільш значущою у визначенні результату захворювання є сукупність анамнестичних факторів (78,7%), а саме: наявність резистентності до антимікобактеріальних препаратів (39,48%), своєчасність виявлення захворювання (25,1%) і наявність негативної динаміки при контрольному рентгенологічному та/або об'єктивному обстеженні пацієнта на тлі адекватної протитуберкульозної терапії (14,15%).

Практичні рекомендації

1. Оптимальна лікувальна тактика ведення хворого на ВІЛ-асоційований туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи полягає у диференційованому підході, що ґрунтується на визначенні особливостей клінічного перебігу захворювання, складеного після належного обстеження та визначення предикторів, запропонованих в даній роботі.

2. Визначені в дисертаційній роботі особливості клінічних проявів туберкульозної поразки оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів та описані атипові варіанти перебігу захворювання мають бути використані в практичній неврології і клініці інфекційних хвороб для оптимізації діагностичних підходів при появі підозр на розвиток ураження оболонок мозку і центральної нервової системи у пацієнтів із супутньою ВІЛ-інфекцією.

3. Особлива увага повинна приділятися нетиповим клінічним проявам туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, що були продемонстрована в роботі. Наявність поширеності нетипових проявів захворювання обумовлює необхідність постійного моніторингу за пацієнтами з ВІЛ-асоційованим туберкульозом з метою своєчасного виявлення захворювання з урахуванням всіх варіантів дебюту, що були визначені в роботі.

4. В усіх пацієнтів досліджуваної групи туберкульоз оболонок мозку і центральної нервової системи був вторинним, як ускладнення активного туберкульозного процесу легеневої або позалегеневої локалізації. Результати проведеної роботи підкреслюють необхідність своєчасного діагностування в усіх ВІЛ-інфікованих в першу чергу легеневого туберкульозу для призначення адекватної антимікобактеріальної терапії.

5. Показані в роботі клінічні дані про високий відсоток несприятливого перебігу захворювання саме на тлі наявності резистентності до протитуберкульозних препаратів підкреслюють необхідність всебічного вивчення анамнезу захворювання з метою якомога ранішого встановлення діагнозу та початку специфічної антимікобактеріальної терапії з урахуванням чутливості мікобактерій до протитуберкульозних препаратів.

6. В результаті проведеного багатофакторного дисперсійного аналізу складено перелік найбільш значущих для результату захворювання прогностичних чинників, знання яких дозволить визначити групу пацієнтів, що потребують детального моніторингу стану та інтенсифікації терапії.

Список публікацій за темою дисертації

1. Корсунская Л.Л. Атипичные варианты течения туберкулезного менингоэнцефалита на фоне ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии / Л.Л. Корсунская, Е.А. Охота, С.В. Шиян // Таврический медико-биологический вестник. - 2008. - Т. 11. - № 4 (44). - С. 282-288. (Дисертантом проведено інформаційний пошук, аналіз літературних даних, відбір групи обстеження, аналіз результатів та підготовка статті до друку).

2. Корсунская Л.Л. Атипичные варианты течения туберкулезного менингоэнцефалита на фоне ВИЧ-инфекции / Л.Л. Корсунская, С.В. Шиян // Международный неврологический журнал. - 2008. - № 6 (22). - С. 131-135. (Дисертантом проведено інформаційний пошук, аналіз літературних даних, відбір групи обстеження, аналіз результатів та підготовка статті до друку).

3. Корсунська Л.Л. Перебіг туберкульозу оболонок мозку і центральної нервової системи по типу гострого порушення мозкового кровообігу у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією / Л.Л. Корсунська, С.В. Шиян // Буковинський медичний вісник. - 2009. - Т.13. - № 1. - С.153-155. (Дисертантом проведено інформаційний пошук, аналіз літературних даних, відбір групи обстеження, аналіз результатів та підготовка статті до друку).

4. Корсунская Л.Л. Клинические маркеры иммуносупрессии у ВИЧ-инфицированных пациентов с туберкулезом оболочек мозга и центральной нервной системы / Л.Л. Корсунская, С.В. Шиян // Таврический медико-биологический вестник. - 2009. - Т. 12. - № 1 (45). - С. 177-181. (Дисертантом проведено інформаційний пошук, аналіз літературних даних, відбір групи обстеження, аналіз результатів та підготовка статті до друку).

5. Корсунская Л.Л. Корреляционная зависимость между биохимическими показателями ликвора и уровнем CD4-клеток у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезным менингоэнцефалитом / Л.Л. Корсунська, С.В. Шиян // Труды Крымского государственного медицинского университета им. С.И. Георгиевского. - 2009. - Т. 145. - Ч. IV. - С. 40-43. (Дисертантом проведено інформаційний пошук, аналіз літературних даних, відбір групи обстеження, аналіз результатів та підготовка статті до друку).

6. Шиян С.В. Определение маркеров неблагоприятного исхода туберкулеза оболочек мозга и центральной нервной системы у ВИЧ-позитивных пациентов на основе многофакторного дисперсионного анализа / С.В. Шиян // Международный неврологический журнал. - 2009. - № 3 (25). - С. 85-88.

7. Корсунская Л.Л. Неврологические проявления ВИЧ-инфекции / Л.Л. Корсунская, Т.В. Шарова, С.В. Шиян; Крымский гос. мед. университет. - Симферополь, 2009. - 88с. (Дисертантом проведено інформаційний пошук, аналіз літературних даних та підготовка до друку).

8. Корсунская Л.Л. Атипичные варианты течения туберкулезного менингоэнцефалита на фоне ВИЧ-инфекции / Л.Л. Корсунская, С.В. Шиян // Сучасні проблеми неврології і психіатрії: науч.-практ. конф., 30-31 окт. 2008г.: [тезисы докл.] - Тернополь, 2008. - С. 45-47. (Дисертантом проведено інформаційний пошук, аналіз літературних даних, відбір групи обстеження, аналіз результатів та підготовка статті до друку).

Размещено на Allbest.ru