Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 615.275.4:616.31

ПОШУК ЦЕРЕБРОПРОТЕКТОРНИХ ЗАСОБІВ СЕРЕД НОВИХ КООРДИНАЦІЙНИХ СПОЛУК ГЕРМАНІЮ З БІОЛІГАНДАМИ

14.03.05 - фармакологія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

ВИСОЦЬКА Лариса Валеріївна

Харків 2009

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармакології в Луганському державному медичному університеті МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України ЛУК'ЯНЧУК Віктор Дмитрович, Луганський державний медичний університет МОЗ України, м. Луганськ, завідувач кафедри фармакології

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор, заслужений діяч народної освіти України ДРОГОВОЗ Світлана Мефодіївна, Національний фармацевтичний університет, м. Харків, завідувач кафедри фармакології

доктор біологічних наук, професор, БЄЛЕНІЧЕВ Ігор Федорович, Запорізький державний медичний університет, м. Запоріжжя, завідувач кафедри фармакології та медичної рецептури

Захист дисертації відбудеться 21.01.2010 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національному фармацевтичному університеті МОЗ України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного фармацевтичного університету МОЗ України за адресою: 61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4

Автореферат розісланий 19.12.2009 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

д.біол.н., професор Л.М. Малоштан

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Судинні захворювання головного мозку є найважливішою медико-соціальною проблемою, що обумовлене всезростаючою поширеністю, високим відсотком інвалідизації та значною смертністю хворих, особливо з церебральними інсультами різного ґенезу [Трошин В.Д. и соавт., 2000; Shah Е., Harwod R., 2002; Сазонова А., 2005].

В Україні показники смертності від інсультів в 2,3 рази перевищують відповідні показники західноєвропейських країн [Винничук С.М., Черенько Т.М., 2003; Гусев Е.И., 2003]. Переважання ішемічних інсультів над геморагічними складає 4:1. З віком частота ішемічних інсультів збільшується і складає 33% у віковій групі від 50 років і 80% в більш літньому віці [Тертышный С.И. и соавт., 2005]. Найбільш високі показники захворюваності та смертності відмічаються у віці 50-70 років. Постінсультна інвалідизація займає перше місце серед всіх причин первинної інвалідності [Гончарук О.М., 2003; Петрова Е. и соавт., 2004; Матвієнко Ю.О., 2005].

Однією з головних причин такого стану справ є недостатньо висока ефективність та безпечність засобів лікарської профілактики і фармакотерапії гострого порушення мозкового кровообігу ішемічного ґенезу, що є в арсеналі лікарів [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Зозуля І.С. та співавт., 2002; Фишер М., 2003; Мищенко Т.С., 2005]. Більш того, ліки, що володіють церебропротекторними властивостями мають достатньо велику низку побічних ефектів, що, у відомому сенсі, суттєво обмежує широке використання [Поварова О.В. и соавт., 2003; Яворская В.А., 2005].

Зважаючи на вищезазначене, одним з найбільш пріорітетних завдань є пошук оригінальних засобів раціональної фармакотерапії ішемічного інсульту в плані їх ефективності та безпечності. Стратегічним напрямком вирішення цього завдання є цілеспрямований синтез і пошук сучасних засобів фармакокорекції киснедефіцитних станів серед зновсинтезованих представників нового хімічного класу - координаційних сполук германію з біолігандами [Кресюн В.И. и соавт., 2003; Сейфулліна І.Й. та співавт., 2003; Немятих О.Д., 2004; Кресюн В.Й., Годован В.В., 2005].

В основу теоретичного обґрунтування доцільності використання для скринінгу координаційних сполук германію в якості потенційних засобів лікарської профілактики ішемічного інсульту покладено принцип відповідності певної ланки патогенезу даного патологічного стану фармакодинамічному ефекту майбутнього нейропротекторного препарату. Так, дослідженнями останніх років, проведеними в лабораторії кафедри фармакології ЛугДМУ, доведена ефективність застосування координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою в умовах гострої гіпоксії з гіперкапнією [Лук'янчук В.Д. та співавт, 2002; Лукьянчук В.Д. и соавт., 2005], а координаційної сполуки германію з нікотинамідом при гострому пероральному отруєнні динітроортокрезолом [Бабенко М.М., 2005] та при токсичному медикаментозному гепатиті [Внукова М.О., 2008]. Є численні дані [Кресюн В.Й. и соавт, 2002; Відавська Г.Г., 2003; Лукьянчук В.Д., Немятых О.Д., 2003; Шемонаєва К.Ф., 2003], що координаційні сполуки германію з біолігандами різної хімічної будови відрізняються низькою токсичністю та унікальними фармакокінетичними характеристиками.

Таким чином, вищевикладене слід розцінювати як теоретичне обгрунтування доцільності комплексного експериментального дослідження германійорганічних сполук з метою їх подальшого використання в практичній медицині як церебропротекторів за умов ішемічного інсульту головного мозку.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана в рамках планової НДР кафедри фармакології ЛугДМУ «Пошук та розробка засобів фармакокорекції екстремальних киснедефіцитних станів» (№ держ. реєстрації 0103U005539, 2004-2008 рр.)

Мета та задачі дослідження. Мета роботи - експериментально обґрунтувати доцільність застосування координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою і з'ясувати механізми її церебропротекторної дії на моделі цереброваскулярної недостатності ішемічного ґенезу.

Для досягнення поставленої мети вирішувалися наступні задачі:

1) провести скринінг потенційних церебропротекторів у ряду оригінальних координаційних сполук германію з різними біолігандами на моделі гострої ішемії головного мозку, визначити токсикометричні параметри найбільш активної сполуки (МІГУ-1) за умов інтраперитонеального введення, а також розробити режим дозування МІГУ-1 на моделі гострої ішемії головного мозку;

2) дослідити прооксидантно-антиоксидантний профіль за умов застосування МІГУ-1 у щурів з формою інсульту, що моделюється;

3) оцінити вплив МІГУ-1 на стан енергетичного гомеостазу та вуглеводного обміну у тварин на тлі гострого порушення мозкового кровообігу;

4) провести фармакокінетичний аналіз церебропротекторної дії МІГУ-1 у порівняльному аспекті з нормою;

5) вивчити вплив МІГУ-1 на стан окремих компонентів мікросомального та мітохондріального електрон-транспортних ланцюгів гепатоцитів за даними ЕПР-спектрометрії у щурів в умовах церебральної патології, що моделюється.

Об'єкт дослідження - експериментальна фармакотерапія гострої ішемії головного мозку.

Предмет дослідження - фармакодинаміка і фармакокінетика координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою при церебральній недостатності. церебопротектор біоліганда ішемія мозок

Методи дослідження - комплексний підхід з використанням фармакологічних, біохімічних, біофізичних, фізико-хімічних і статистичних методів досліджень.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше теоретично обґрунтована і експериментально доведена доцільність пошуку потенційних церебропротекторів серед координаційних сполук германію з біолігандами різної будови на моделі гострої ішемії головного мозку. Визначені основні токсикометричні параметри найбільш ефективного протиішемічного засобу (МІГУ-1), згідно яких ця сполука є небезпечною для теплокровних, в тому числі і людини (IV клас). Вперше досліджена фармакодинаміка і з'ясовані молекулярні механізми церебропротекторної дії МІГУ-1, в основі яких лежить здатність сполуки ефективно перешкоджати перекисній деструкції фосфоліпідів та протеїнових компонентів мембран нейроцитів на тлі вираженої антирадикальної активності. Отримані нові дані щодо впливу МІГУ-1 на регуляцію енергетичного гомеостазу за умов ішемічного інсульту, що досягається за рахунок усунення дисбалансу в системі аденілових нуклеотидів, зниження активності лактатдегідрогенази та підвищення - креатинкінази.

Вперше визначені та проаналізовані у порівняльному аспекті параметри фармакокінетики МІГУ-1 у тварин в нормі та з гострою ішемією головного мозку на етапах абсорбції, розподілу по органах і тканинах, біотрансформації та екскреції, котрі вельми переконливо доводять фармакотерапевтичну ефективність церебропротектора, що вивчається.

Отримані оригінальні дані ЕПР-спектрометрії гепатоцитів тварин, що отримували МІГУ-1 в умовах гострої церебральної ішемії, про стан компонентів мітохондріального та мікросомального електрон-транспортних ланцюгів, що свідчать про реалізацію церебропротекторної активності цього субстітуенту за рахунок поліпшення процесів тканинного дихання та природних шляхів детоксикації.

За результатами експериментальних досліджень отримано деклараційний патент України на корисну модель №13746 від 17.04.2006 р. «Спосіб фармакокорекції ішемічного інсульту головного мозку».

Практичне значення отриманих результатів Отримані в роботі дані суттєво розширюють існуючі уявлення щодо механізму церебропротекторної дії та кінетики координаційних сполук германію за умов ішемічного інсульту.

Результати досліджень покладені в основу дизайну планування НДР в частині цілеспрямованого синтезу нових елементоорганічних сполук, що містять германій, в якості лікарських засобів на кафедрі загальної хімії та полімерів Одеського національного університету ім. І.І. Мечнікова.

Матеріали дослідження впроваджені в учбовий процес на кафедрах фармакології Вінницького національного, Одеського і Тернопільського державних медичних університетів, Національного фармацевтичного університету, а також Дніпропетровської державної медичної академії.

Результати досліджень можуть слугувати експериментальним обґрунтуванням для подальших доклінічних та клінічних досліджень в частині оптимізації засобів профілактики і лікування захворювань, в основі патогенезу яких лежить цереброваскулярна недостатність ішемічного походження.

Особистий внесок дисертанта. Автором самостійно сформульовані мета і задачі, визначені напрям, об'єм і методичні підходи дослідження, проведений патентно-інформаційний пошук з використанням серверів Yandex, Alta Vista, Rambler, Google, а також медичної бази даних Medline мережі Інтернет. Самостійно виконанні всі розділи експериментального дослідження, статистична обробка отриманих результатів, а також проведено аналіз й узагальнення даних та підготовка наукової роботи до друку.

Співавтори опублікованих робіт надавали консультативну допомогу з методичних і теоретичних питань.

Апробація матеріалів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи були представлені та отримали позитивну оцінку на: VIII з'їзді Всеукраїнського лікарського товариства (Івано-Франківськ, 2005); All-Ukrainian scientific-applaied conference for students, young scientists and interns «Actual problems of fundamental medicine» (Lugansk, 2005); I Міжнародній науково-практичній конференції «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічного процесу створення лікарських препаратів» (Тернопіль, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції «Актуальні питання біології, медицини і фармації» (Луганськ, 2006); VI Всеукраїнській науково-практичній конференції «Клінічна фармація в Україні» (Харків, 2006); 76 міжвузівській науковій конференції студентів і молодих учених з міжнародною участю «Працюємо, творимо, презентуємо» (Івано-Франківськ, 2007); Науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання фармакології» (Вінниця, 2007); VII Всеукраїнській науково-практичній конференції «Клінічна фармація в Україні» (Харків, 2007); II Всеукраїнській науково-практичній конференції «Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я» (Луганськ, 2008); ІV регіональній науково-практичній конференції молодих вчених та студентів «Основні напрямки розвитку фармацевтичної та медичної науки на сучасному етапі. Погляд в майбутнє» (Луганськ, 2008).

Публікації. По темі дисертації опубліковано 28 наукових робіт, з них 7 статей в наукових спеціалізованих журналах, затверджених ВАК України, а також 10 тез доповідей на наукових форумах різних рівнів. Отримано 1 патент України на корисну модель.

Об'єм і структура дисертації. Дисертація включає введення, огляд літератури, розділ «Матеріали і методи досліджень», 6 розділів власних досліджень, розділу «Заключення», висновків, списку використаних джерел, який включає 274 вітчизняних і 141 зарубіжних джерел. Робота викладена на 212 сторінках машинописного тексту (139 стор. основного тексту), ілюстрована 19 малюнками і 29 таблицями.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Експериментальні дослідження виконані в лабораторії кафедри фармакології ЛугДМУ, яка сертифікована Державним фармакологічним центром (ДФЦ) МОЗ України (свідоцтво №7 від 29.09.2005 р.) у повній відповідності до вимог Комісії з біоетики ЛугДМУ (наказ ректора №9 від 18.11.2008 р.), а також методичними рекомендаціями ДФЦ з доклінічного вивчення нових лікарських засобів (Київ, 2002).

Досліди виконані на 660 білих безпородних статевозрілих щурах обох статей, масою 180-220 г.

Експериментальною моделлю слугував патологічний процес, що розвивається у тварин в умовах необоротної одномоментної двосторонньої оклюзії загальних сонних артерій до місця біфуркації на зовнішню та внутрішню гілки (методичні рекомендації ДФЦ МОЗ України, Київ, 2002).

Первинний фармакологічний скринінг потенційних церебропротекторів з антиоксидантною активністю (АОА) проводили в дослідах in vitro [Дунаєв В.В., 1996], за допомогою двох моделей ініціювання вільнорадикального окислення (ВРО): інгібування супероксид-радикалу та неферментативне ініціювання ВРО. У якості препарату порівняння використовували класичний антиоксидант для водорозчинних сполук - кислоту аскорбінову [Барабой В.А., Сутковой Д.А., 1997]. Скринінг потенційних церебропротекторів проводили серед 8 оригінальних координаційних сполук германію з різними біолігандами, що синтезовані на кафедрі загальної хімії та полімерів Одеського національного університету ім. І.І. Мечнікова*.

При дослідженні АОА германійорганічних комплексів у форматі методичних рекомендацій ДФЦ МОЗ України [Губський Ю. І. та співавт., 2002] інтенсивність плину перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) у модельній системі оцінювали за концентрацією ТБК-реактантів. При цьому АОА досліджуваних координаційних сполук визначали за формулою [Беленичев И.Ф. и соавт., 1995]. Індукцію супероксидрадикалу здійснювали шляхом аутоокислення адреналіну в адренохром у лужному середовищі [Hara P. et. al., 1972; Губський Ю. І. та співавт., 2002].

В окремій серії скринінгу потенційних церебропротекторів in vivo, досліджувані сполуки вводили внутрішньоочеревинно одноразово за 60 хвилин до оклюзії сонних артерій в дозі 100 мг/кг. В якості препарату порівняння використовували пірацетам («Дарниця», Україна) в дозі 250 мг/кг за 60 хвилин до початку моделювання гострої ішемії головного мозку [De Deyn P.P. et. al., 1997; Бибик О.Ю., 2002]. Тваринам контрольної групи (ішемія без препарату) вводили еквіоб'ємну кількість 0,9% розчину натрію хлориду.

Критеріями церебропротекторної ефективності досліджуваних сполук слугували середня тривалість життя щурів (в годинах), їх виживаність (у %) та динаміка перебігу клінічної картини патологічного процесу.

В окремій серії досліджень токсичність та небезпеку координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою (МІГУ-1) як найбільш активного субстітуенту вивчали за методом найменших квадратів для пробіт-аналізу кривих летальності [Прозоровский В.Б., 1962]. Для оцінки ступеня нешкідливості обчислювали показники небезпеки: величина, зворотна середньосмертельній дозі (абсолютна токсичність), - 1/LD₅₀, діапазон летальних доз (зона гострої токсичної дії) - LD₈₄/LD₁₆, функція кута нахилу (варіабельність смертельних доз) - S, сумарний показник токсичності - 1/(LD₅₀·S), тангенс кута нахилу кривої летальності - tgб, а також інтегральний показник токсичності - 1/LD₅₀·tgб. Екстраполяцію параметрів токсичності на людину проводили за методом Риболовлєва Ю.Р. і Риболовлєва Р.С. [1979].

При розробці оптимального режиму дозування МІГУ-1 використовували метод двофакторного експерименту [Рафаэлес Е.Е. и соавт., 1971] із залученням розробленої на кафедрі фармакології ЛугДМУ програми для Pentium 200 MMX в середовищі Turbo Pascal V. 7.0. [Кравець Д.С., 1999]*.

Біосубстратами для проведення досліджень, що виконувались, служили цільна кров, сироватка крові, сеча, кора головного мозку, печінка і нирки. Антирадикальну активність МІГУ-1 на моделі гострої ішемії головного мозку вивчали за допомогою біохемілюмінісценції (БХЛ) за амплітудою швидкого спалаху (І₁), часом індукції повільного спалаху (ф), амплітудою повільного спалаху (І₂), амплітудою кінцевого значення БХЛ (І_К), а також загальною світлосумою реакції (S).

Стан процесів ПОЛ у тварин оцінювали за вмістом кінцевих продуктів, що реагують з 2-тіобарбітуровою кислотою (ТБК-реактанти) [Стальная И.Д., Гаршвили Г.Г., 1977]. Стан процесів окислювальної модифікації білків (ОМБ) визначали за рівнем ранніх маркерів альдегідфенілгідразонів (АФГ) при л=270 нм та пізніх - кетондинітрофеніл-гідразонів (КФГ) при л=363 нм [Сидорова І.В. та співавт., 2005]. Вміст нітритів визначали за реакцією Гріса [Chiueh, C., 1994].

Стан основних компонентів антиоксидантної системи (АОС) захисту організму оцінювали за активністю супероксиддисмутази (СОД) [Костюк В.А. та співавт., 1990], каталази [Королюк М.А. та співавт., 1988] та вмістом компонентів неферментативної ланки - відновленого глутатіону [Sedluck J., Lindsay H., 1969] та вільних SH-груп [Ellman G.L., 1959]. Забезпеченість організму щурів ендогенними антиоксидантами оцінювали за перекисною резистентністю еритроцитів [Архипова О.Г., 1988], а також визначали фактор антиоксидантної активності [Купраш Л.П. та співавт., 2000].

Енергетичний гомеостаз у досліджуваних умовах експерименту оцінювали шляхом визначення рівня АТФ, АДФ та АМФ методом тонкошарової хроматографії [Захарова Н.Б, Рубин В.И., 1980]. Розраховували наступні показники: енергетичний заряд (ЕЗ), енергетичний потенціал (ЕП), індекс фосфорилювання (ІФ), порівняльний коефіцієнт (К_пор), ступінь фосфорилювання (СФ) [Лук'янчук В.Д., Савченкова Л.В., 2000]. Активність ферментів енергообміну оцінювали в сироватці крові за допомогою біохімічних наборів: лактатдегідрогеназа («Філісіт-діагностика», Україна) та креатинкіназа («PLIVA-Lachema», Чехія).

Про вплив МІГУ-1 на стан вуглеводного обміну у щурів з формою ішемічного інсульту, що моделюється, судили за рівнем глюкози (набори «Філісіт-діагностика») та глікогену [Покровський О.О., 1964]), а також пірувату і лактату [Герасимов И.Г., Плаксина Е.Н., 2000]. Розраховували окисно-відновний потенціал (ОВП) системи молочна-піровиноградна кислоти [Райскина М.Е. и соавт., 1974].

Фармакокінетику МІГУ-1 вивчали згідно рекомендацій ДФЦ МОЗ України [Головенко М.Я. та співавт., 1995] шляхом визначення концентрації сполуки в сироватці крові, головному мозку, печінці та нирках тварин на тлі ішемії, а також в нормі. Германійорганічний комплекс ідентифікували за методикою [Кресюн В.Й. та співавт., 2000].

Проводили порівняльний аналіз наступних фармакокінетичних показників: константа швидкості абсорбції (К₀₁), період напівабсорбції (t_1/2,а), максимальна концентрація препарату в крові (C_max), час досягнення максимальної концентрації в крові (t_max), початкова концентрація в крові (C₀), що здається, об'єм розподілу (V_d), період напіврозподілу (t_1/2), площа під фармакокінетичною кривою (AUC), константа елімінації (k_el), період напівелімінації (t_1/2), середній час перебування ксенобіотика (MRT) і загальний кліренс (Cl_t).

Параметри фармакокінетики МІГУ-1 обчислювали за допомогою розроблених на кафедрі фармакології ЛугДМУ і затверджених ДФЦ МОЗ України комп'ютерних програм в рамках одночасткової моделі зі всмоктуванням [Головенко Н.Я. и соавт, 1999; Кравец Д.С., 1999].

Про стан детоксикуючої системи печінки в досліджуваних умовах експерименту судили за активністю НАДФ-залежної монооксигеназної гідроксилюючої системи печінки [Леоненко О.В., Попов Т.А., 1981].

Стан мітохондріального та мікросомального ланцюгів транспорту електронів у гепатоцитах оцінювали методом електронного парамагнітного резонансу (ЕПР) за положенням та амплітудою парамагнітних центрів гепатоцитів з g-факторами: 1,94 - залізосірчані білки (ЗСБ); 1,97 - Мо⁵⁺-вмісні комплекси; 2,00 - вільні радикали (ВР); 2,03 - нітрозильні комплекси заліза (НКЗ); 2,17 - Мn²⁺-вмісні парамагнітні центри; 2,25 - цитохром Р-450 низькоспіновий; 2,42 - цитохром Р-450 окислений [Ажипа Я.И., 1983].

Отримані дані оброблені статистично за допомогою критерію t Ст'юдента, а також непараметричного критерію статистики - точного методу Фішеру для чотирипільної таблиці [Гублер Е.В., 1978; Гланц С., 1999].

Результати досліджень та їх обговорення. Скринінгові дослідження і порівняльна оцінка церебропротекторної активності координаційних сполук германію з різними біолігандами. В дослідах на модельних системах і на тваринах переконливо показано, що з 8 вивчених координаційних сполук найбільш перспективним субстітуентом в плані подальшого поглибленого дослідження специфічної фармакологічної активності є МІГУ-1 (див. рис. 1).

Рис. 1 Координаційна сполука германію з нікотиновою кислотою (МІГУ-1)

Вперше у скринінгових дослідах in vitro на двох моделях: при Fe²⁺-ініційованому ПОЛ і на моделі інгібування супероксидрадикалу виявлена найбільш виразна (на рівні референтного препарату) антиоксидантна активність з антирадикальними властивостями у МІГУ-1. Це знайшло своє підтвердження і в дослідах in vivo, де встановлена висока церебропротекторна активність МІГУ-1 у порівнянні з іншими випробуваними координаційними сполуками германію з біолігандами, а також з референтним препаратом - пірацетамом. Протиішемічні властивості МІГУ-1 проявлялись істотним збільшенням часу життя тварин (див. табл. 1) і сприятливішим перебігом клінічних симптомів ішемічного інсульту.

Токсикометричні дослідження і розробка оптимального режиму дозування координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою МІГУ-1 - як найбільш активного церебропротектора на моделі гострого ішемічного інсульту. На підставі проведених експериментальних і розрахункових даних токсикометрії германійорганічного комплексу - МІГУ-1 доведено, що дана сполука відноситься до IV класу токсичності (малотоксичні сполуки) і є практично безпечною (див. табл. 2).

Таблиця 1

Вплив координаційних сполук германію з біолігандами на динаміку виживання щурів з гострою ішемією головного мозку (n=8)

Сполука	Виживаність щурів (%) в різні терміни дослідження (год)	РТМФ
	6	12	24	48
Контроль (фіз.розчин)	50	37,5	0	0	-
МІГУ-1	100	87,5	87,5	87,5	Р1<0,025; Р2<0,025
МІГУ-2	75	62,5	50	50	Р1<0,025; Р2>0,025
МІГУ-3	62,5	50	37,5	37,5	Р1>0,025; Р2>0,025
МІГУ-4	75	62,5	50	50	Р1<0,025; Р2>0,025
МІГУ-5	62,5	50	50	50	Р1<0,025; Р2>0,025
МІГУ-6	62,5	37,5	37,5	37,5	Р1>0,025; Р2>0,025
МІГУ-8	75	25	25	25	Р1>0,025; Р2>0,025
МІГУ-9	75	37,5	25	25	Р1>0,025; Р2>0,025
Нікотинова кислота	75	37,5	25	25	Р1>0,025; Р2>0,025
Пірацетам	75	50	25	25	Р1>0,025

Таблиця 2

Параметри токсикометрії (М±m) МІГУ-1 в умовах одноразового внутрішньоочеревинного введення в організм щурів

LD16, мг/кг	LD50, мг/кг	LD84, Мг/кг	LD99, мг/кг
501,57 ±35,66	612,50 ±43,55	723,37 ±54,92	772,37 ±54,92
1/ LD50	LD84/ LD16	S	1/LD50·S	tgб	1/LD50 ·tgб
1,99*10-3 ±0,15*10-3	1,44 ±0,10	1,20 ±0,09	1,37*10-3 ±0,11*10-3	0,31 ±0,02	5,06*10-4 ±0,38*10-3

За допомогою покрокового регресійного аналізу (двофакторний експеримент) встановлено, що оптимальний режим дозування МІГУ-1 полягає у внутрішньоочеревинному введенні сполуки в дозі 130,3 мг/кг за 59,8 хв до початку моделювання гострої ішемії головного мозку (див. рис. 2).

Стан мембран нейронів головного мозку тварин при ішемічному пошкодженні на тлі застосування МІГУ-1. Визначення в динаміці таких показни-ків БХЛ як амплітуда швидкого і повільного спалахів, час індукції повільного спалаху, кінцеве значення інтенсивності світіння, а також загальна світлосума реакції дозволило встановити, що МІГУ-1 за умов ішемізованого мозку в антирадикальному відношенні не тільки не поступається, але за деякими параметрами БХЛ навіть перевершує пірацетам.

Дослідження ОМБ сироватки крові та ішемізованого мозку при застосуванні МІГУ-1 показали, що ця сполука сприяє попередженню генерації і накопиченню аліфатичних альдегідів (АФГ) і карбонільних похідних (КФГ), а також значному зниженню вмісту NO^-₂ радикалу відносно групи контролю впродовж всього експерименту (Р<0,001).

Враховуючи тісний взаємозв'язок між перекисними і антиперекисними процесами, що протікають в організмі, вивчали стан АОС в досліджуваних умовах експерименту. Доведено, що МІГУ-1 в умовах ішемії головного мозку володіє вираженим протекторним ефектом, який реалізується попередженням зниження активності СОД (в 2,2-2,0 рази) і каталази (в 2,7-3,7 рази) у сироватці крові та в корі головного мозку тварин. При цьому МІГУ-1 також сприяє підвищенню рівня глутатіону відновленого (в середньому в 2 рази) та збільшенню вмісту SH-груп в середньому на 50% в сироватці крові та в головному мозку у порівнянні з контролем.

Додатковим доказом наявності виражених антиоксидантних властивос-тей у МІГУ-1 є зниження таких інтегральних показників стану АОС як ПРЕ і фактор антиоксидантного стану. Аналіз і узагальнення показників функціонального стану АОС свідчить про здатність МІГУ-1 ефективно регулювати антиоксидантно-прооксидантну рівновагу за рахунок антирадикальної активності від агресивних перекисних процесів в умовах гострої ішемії головного мозку.

При вивченні стану енергетичного гомеостазу тварин з гострим порушенням мозкового кровообігу на фоні нейропротекторної терапії МІГУ-1 доведено, що цей комплекс сприяє попередженню порушень функціонування дихального ланцюга і відповідної продукції компонентів аденілнуклеотидної системи (АТФ-АДФ-АМФ), збільшуючи при цьому рівень параметрів енергетичного обміну (ЕЗ, ЕП, ІФ, К_пор). Разом з тим, на тлі використання МІГУ-1 знижується активність лактатдегідрогенази (в середньому на 16%) та підвищується активність креатинкінази (в середньому на 36%) у порівнянні з контролем, індукуючи, таким чином, ефективні шляхи ресинтезу макроергів.

В той же час потенційний церебропротектор в умовах аналізованого екстремального стану вельми ефективно коригує порушення вуглеводного обміну шляхом підвищення рівня глюкози, глікогену і пірувату на тлі зменшення вмісту лактату і величини ОВП, переш-коджаючи, таким чином, розвитку метаболічного ацидозу.

При аналізі порівняльної фармакокінетичної характеристики координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою в нормі та в умовах церебральної ішемії встановлено, що відбувається істотна модифікація фармакокінетики МІГУ-1 при її внутрішньоочеревинному введенні за рахунок пригнічення процесів абсорбції, зменшення надходження в печінку і нирки з одночасним підвищенням її метаболізму в нейрональній тканині, активація функціонування монооксигеназної системи печінки, а також однаковою вираженістю елімінаційних процесів у порівнянні зі «здоровими» тваринами (див. рис. 3).

Рис. 3. Фармакокінетика МІГУ-1 в сироватці крові щурів в нормі та в умовах гострої ішемії головного мозку при її внутрішньоочеревинному введенні в дозі 130,3 мг/кг.

Електронно-парамагнітний аналіз протиішемічної дії МІГУ-1 показав, що ця сполука в умовах гострої ішемії головного мозку реалізує свій церебропротекторний ефект, по-перше, за рахунок корекції рівня компонентів мікросомального електрон-транспортного ланцюга - цитохрому Р-450 і Мо⁵⁺-вмісних парамагнітних центрів, а, по-друге, шляхом попередження деградації з одночасною активацією компонентів дихального ланцюга - Fe,S-протеїнів та семіхінонних радикалів, на тлі пригнічення утворення маркерів цитолізу - НКЗ та Мn²⁺-вмісних парамагнітних центрів (див. рис. 4).

Таким чином, в основі церебропротекторної дії координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою за умов гострої ішемії головного мозку лежить її здатність попереджати формування розповсюдженої мембранопатії шляхом: модифікації параметрів кінетики вільно-радикальних реакцій, пригнічення гіперпродукції як ранніх, так і пізніх маркерів ОМБ і ПОЛ, а також стабільного метаболіту - нітрит-іону, збереження рівня компонентів ферментативної і неферментативної ланок антиоксидантного профілю, включаючи фактор антиоксидантної активності. Крім того, МІГУ-1 коригує стан основних компонентів аденілнуклеотидної системи та показників енергообміну, модифікує активність ферментів енергетичного гомеостазу, а також нормалізує рівень основних параметрів вуглеводного обміну при досліджуваній формі цереброваскулярної недостатності. Протиішемічна дія МІГУ-1 реалізується також за рахунок корекції рівня функціонально значимих компонентів мітохондріального і мікросомального електрон-транспортних ланцюгів та нормалізації функціонального стану детоксикуючої системи печінки в умовах екстремального стану, що вивчається.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено нове рішення актуальної наукової задачі, що виявляється в теоретичному та експериментальному обґрунтуванні ефективності та безпечності застосування координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою в якості церебропротекторного засобу за умов гострої церебральної недостатності ішемічного ґенезу.

1. В серії скринінгових досліджень і порівняльної оцінки церебропротекторної активності в ряду 8 координаційних сполук германію з різними біолігандами на моделі гострої церебральної ішемії встановлено, що найбільш виразними протиішемічними властивостями володіє германійорганічний комплекс з нікотиновою кислотою (МІГУ-1), який забезпечує значне збільшення тривалості життя тварин (Р<0,025) і більш благоприємну клінічну картину симптомів інсульту у порівнянні з референтним препаратом - пірацетамом.

На перспективність подальшого поглибленого вивчення МІГУ-1 вказують результати скринінгових дослідів in vitro, згідно яких ця сполука на моделях неферментативної ініціації вільно-радикального окислення та інгібування супероксидрадикалу реалізує антиоксидантну дію з антирадикальними властивостями на рівні препарату порівняння - кислоти аскорбінової.

2. Комплексними токсикометричними дослідженнями доведено, що МІГУ-1 в умовах одноразового інтраперитонеального введення щурам відноситься до малотоксичних (IV клас) сполук, LD₁₆, ₅₀, ₈₄, ₉₉ якого дорівнюють, відповідно, 501,5; 612,5; 723,4; 772,4 мг/кг. Згідно встановлених параметрів небезпеки (абсолютна токсичність, діапазон смертельних доз, функція кута нахилу, сумарний показник токсичності, тангенс кута нахилу кривої токсичності, інтегральний показник токсичності), у тому числі з урахуванням результатів їх екстраполяції на людину потенційний церебропротектор практично безпечний в плані виникнення та розвитку гострих смертельних отруєнь за умов парентерального надходження в організм теплокровних, у тому числі людини.

3. В серії фармакометричних дослідів з використанням методів математичного моделювання було розроблено оптимальний режим дозування МІГУ-1, згідно якого найбільш високу церебропротекторну активність ця координаційна сполука реалізує при її профілактичному одноразовому внутрішньоочеревинному (внутрішньовенному) введенні у вигляді 1% водного розчину в дозі 130,3 мг/кг за 59,8 хвилин до початку виникнення гострої цереброваскулярної недостатності ішемічного походження.

4. Церебропротекторна активність МІГУ-1 реалізується вираженою здатністю попереджати у тварин з ішемічним інсультом розвиток у динаміці розповсюдженої мембранопатії шляхом: модифікації параметрів кінетики вільно-радикальних реакцій (зменшення амплітуд швидкого та повільного спалахів, а також кінцевого значення та інтенсивності загальної світлосуми БХЛ); пригнічення гіперпродукції як ранніх, так і пізніх маркерів окислювальної деструкції білків і ліпідів, а також стабільного метаболіту окису азоту - нітрит-іону; збереження рівня компонентів ферментативної (СОД, каталаза) і неферментативної (глутутіон відновлений, SH-групи) ланок антиоксидантного профілю, включаючи фактор антиоксидантної активності у сироватці крові та тканині головного мозку.

5. Інтраперитонеальне введення вивчаємого потенційного церебропротектора з профілактичною метою тваринам з гострою ішемією головного мозку проявляється більш ефективною у порівнянні з референтним препаратом - пірацетамом регуляцією енергетичного гомеостазу (збільшення ЕЗ на 9%, ЕП на 24%, ІФ на 21%, К_пор на 8%) за рахунок усунення дисбалансу в системі АТФ-ТДФ-АМФ, а також зниження активності лактатдегідрогенази (на 16%) та підвищення при цьому активності креатинкінази (на 36%) у всі строки дослідження.

Одночасно МІГУ-1 корегує порушення вуглеводного обміну при цереброваскулярній недостатності шляхом попередження зниження концентрації глюкози, глікогену та пірувату на фоні зменшення рівня лактату та величини окислювально-відновленного потенціалу.

6. Порівняльний фармакокінетичний аналіз 22 параметрів МІГУ-1 в нормі та в умовах церебральної ішемії показує, що цей субстітуенс має свої кінетичні особливості на різних етапах його проходження в організмі (абсорбції, розподілу, біотрансформації, екскреції) при досліджуваній формі екстремального стану. На фоні цереброваскулярної недостатності зменшується (Р<0,05-0,01) константа швидкості абсорбції та період напівабсорбції з одночасним збільшенням С_max. При цьому модифікується характер розподілу з центральної камери в периферичні шляхом збільшення тривалості циркуляції МІГУ-1 в системному кровотоці.

Фармакокінетичні параметри, що характеризують процес розподілу МІГУ-1 в органи щурів в досліджуваних умовах експерименту, вказують на зниження константи швидкості та збільшення періоду напівелімінації на 31-56% та 20-60%, відповідно, а в тканині мозку, навпаки, збільшення параметру k_el в 1,7 рази та зниження t_{1/2, 01} в 1,9 рази, що обумовлено вираженою цереброваскулярною недостатністю, що моделюється.

Встановлено, що ішемічний інсульт характеризується пригніченням реакцій I та II фаз біотрансформації ксенобіотиків. Церебропротекторна ж активність МІГУ-1 реалізується вираженою здатністю підсилювати функціонування монооксигеназної системи печінки в умовах гострої ішемії головного мозку.

Згідно таких параметрів як MRT, t_1/2 та k_el інтенсивність процесів елімінації МІГУ-1 в організмі «здорових» щурів і з формою церебральної патології, що моделюється, практично однакова за виключенням Cl_t, який при інсульті в 1,75 рази нижче за той, що реєструється в нормі.

7. Дані ЕПР-спектрометрії гепатоцитів щурів з формою екстремального стану, що вивчається, на фоні застосування потенційного церебропротектора дозволили встановити особливості його фармакодинаміки, основними сторонами якої є попередження зменшення рівня функціонально значимих компонентів мітохондріального (сульфопротеїдні комплекси та семіхінонні радикали на 26%, Mn²⁺-вмісткі комплекси на 52%) і мікросомального (цитохром Р-450 окислений на 47%, цитохром Р-450 низькоспиновий на 55%, Мо⁵⁺-вмісткі парамагнітні центри на 30%) електрон-транспортних ланцюгів, а профілактика генерації нітрозильних комплексів заліза на 25%, що зрештою реалізується поліпшенням функції тканинного дихання та підсилення природних шляхів детоксикації.

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Чадова Л.В. Скринінг і порівняльна оцінка ефективності протиішемічних засобів серед координаційних сполук германію з біолігандами при гострій цереброваскулярній недостатності / Л.В. Чадова, І.Й. Сейфулліна, В.М. Ткаченко // Одеський медичний журнал. 2005. №6. С. 19-22. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку.

2. Чадова Л.В. Кинетика свободнорадикальных реакций в головном мозге при ишемическом инсульте на фоне фармакокоррекции / Л.В. Чадова // Український журнал екстремаьної медицини імені Г.О. Можаєва. 2006. Т.7, №3. С. 74-77.

3. Чадова Л.В. Біохемілюмінесцентний аналіз церебропротекторної активності координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою при гострій ішемії головного мозку / В.Д. Лук'янчук, Л.В. Чадова // Фармацевтичній журнал. 2006. №4. C. 54-59. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку.

4. Чадова Л.В. Стан енергетичного обміну у тварин з гострим
порушенням мозкового кровообiгу та його фармакологічна корекція координацiйною сполукою германiю з нiкотиновою кислотою / Л.В. Чадова // Фармацевтичний журнал. 2006. №5. С. 91-97.

5. Чадова Л.В. Влияние нового потенциального нейропроектора - МИГУ-1 на состояние антиоксидантного профиля в условиях острой цереброваскулярной недостаточности / Л.В. Чадова // Український медичний альманах. 2007. №6. С. 164-168.

6. Чадова Л.В. Токсикометрические исследования потенциального церебропротектора МИГУ-1 / В.Д. Лукьянчук, Д.С. Кравец, Л.В. Чадова // Інтегративна антропологія. 2008. №1. С. 46-49. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку.

7. Чадова Л.В. Фармакокинетическая характеристика МИГУ-1 в норме и в условиях церебральной ишемии / В.Й. Кресюн, В.Д. Лук'янчук, Д.С. Кравець, Л.В. Чадова // Журнал АМН Украины. 2008. №3. С. 582-592. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, підготовка матеріалів до друку.

8. Пат. 13746 Україна, МПК (2006) А61Р9/10. Спосіб фармакокорекції ішемічного інсульту головного мозку / Чадова Л.В., Лук'янчук В.Д., Сейфулліна І.Й., Ткаченко В.М. заявники та патентовласники Луг. держ. мед. ун-т і Одес. нац. ун-т ім. І.І. Мечнікова. №200509941; заявл. 21.10.2005; опубл. 17.04.2006, Бюл. №4. Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка результатів та оформлення патенту.

9. Чадова Л.В. Визначення режиму дозування координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою на моделі гострої ішемії головного мозку щурів / Л.В. Чадова // VIII з'їзд Всеукраїнського лікарського товариства, 21-22 квітня 2005 р.: тези доп. Івано-Франківськ, 2005. С. 348.

10. Chadova L.V. Pharmacological correction of energetic metabolism with coordination compounds of germanium with nicotinic acid on a model of total cerebral-vascular insufficiency / L.V. Chadova // Український медичний альманах. 2006. Т. 9, № 2. С. 227-228. (All-Ukrainian scientific-applaied conference for students, young scientists and interns «Actual problems of fundamental medicine», 1-2 of December 2005 year. - Lugansk, 2005).

11. Чадова Л.В. Фармакокинетическая характеристика германийорганического соединения - МИГУ-1 у крыс в условиях острой ишемии головного мозга / Л.В. Чадова // Наук.-техн. прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів: I Міжнар. наук.-практ. конф., 6-7 квітня 2006 р.: матеріали. Тернопіль, 2006. С. 172-173.

12. Чадова Л.В. Роль координационного соединения германия с никотиновой кислотой в профилактике нарушений окислительного гомеостаза организма при остром ишемическом инсульте головного мозга / В.Д. Лукьянчук, Л.В. Чадова // Український медичний альманах.2006. Т. 9, №4 (додаток). С. 206. (Актуальные вопросы биологии, медицины и фармации: Всеукр. научн.-практ. конф., 6 октября 2006 г. Луганск, 2006). Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку.

13. Чадова Л.В. Влияние координационного соединения германия с никотиновой кислотой на состояние углеводного обмена в условиях острой ишемии головного мозга / Л.В. Чадова // Клінічна фармація в Україні: VI Всеукр. наук.-практ. конф., 2006 г.: материалы. Харьков, 2007. С. 148-149.

14. Чадова Л.В. Токсикометричні параметри координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою (МІГУ-1) / Л.В. Чадова // Працюємо, творимо, презентуємо: 76-а міжвузівська наук. конф. студентів та молодих вчених з міжнар. участю, 26-27 квітня, 2007 р.: тези доп. Івано-Франківськ, 2007. С. 207.

15. Чадова Л.В. Сравнительная оценка антиоксидантной активности координационных соединений германия в модельных опытах / В.Д. Лукьянчук, Л.В. Чадова // Вісник Вінницького національного медичного університету. 2007. №11(2/2). С. 786-787. (Актуальні питання фармакології: наук.-практ. конф. міжнар. участю присвячена 70-річчю каф. фармакології Вінницького нац. мед. ун. ім. М.І. Пирогова, 25-26 жовтня 2007 р. Вінниця, 2007). Внесок дисертанта - виконання експериментальних досліджень, обробка та інтерпретація даних, підготовка матеріалів до друку.

16. Чадова Л.В. Состояние процессов окислительной модификации белка на фоне фармакокоррекции МИГУ-1 в условиях острой цереброваскулярной недостаточности / Л.В. Чадова // Клінічна фармація в Україні: VII Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнародною участю, 15-16 листопада 2007 р.: матеріали. Харків, 2007. С. 179.

17. Чадова Л.В. Влияние МИГУ-1 на интенсивность процессов биотрансформации в печени в условиях острой цереброваскулярной недостаточности ишемического генеза / Л.В. Чадова // Сучасні методичні підходи до аналізу стану здоров'я: II Всеукр. наук.-практ. конф., 17-18 березня 2008 р.: тези. Луганськ, 2008. С. 64.

18. Чадова Л.В. Нові підходи до фармакокоррекції розповсюдженої мембранопатії на моделі ішемічного інсульту головного мозку / Л.В. Чадова, О.В. Крилова // Основні напрямки розвитку фармацевтичної та медичної науки на сучасному етапі. Погляд в майбутнє: ІV регіональна наук.-практ. конф. молодих вчених та студентів, 20 березня 2008 р.: збірник тез доп. Луганськ, 2008. С. 17-18.

АНОТАЦІЯ

Висоцька Л.В. Пошук церебропротекторних засобів серед нових координаційних сполук германію з біолігандами. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 - фармакологія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2009.

Дисертація присвячена експериментальному обґрунтуванню доцільності профілактичного застосування координаційної сполуки германію з нікотиновою кислотою (МІГУ-1) в умовах гострої ішемії головного мозку.

При розробці оптимального режиму дозування експериментально доведено, що максимальний протиішемічний ефект МІГУ-1 реалізує при її внутрішньоочеревинному введенні в дозі 130,3 мг/кг за 59,8 хвилин до початку моделювання патології.

Церебропротекторна активність досліджуваної германійорганічної сполуки реалізується вираженою здатністю попереджати у тварин з ішемічним інсультом розвиток у динаміці розповсюдженої мембранопатії шляхом: модифікації параметрів кінетики вільно радикальних реакцій, пригнічення гіперпродукції маркерів окислювальної деструкції білків і ліпідів, збереження рівня компонентів антиоксидантного профілю. Поряд із цим потенційний церебропротектор коригує вміст основних компонентів аденілнуклеотидної системи та рівень показників енергообміну, модифікує активність основних ферментів енергетичного гомеостазу, а також нормалізує рівень основних параметрів вуглеводного обміну при формі ішемічного інсульту, що моделюється. Застосування МІГУ-1 з профілактичною метою призводить до збереження активності компонентів мікросомального та мітохондріального електронтранспортних ланцюгів гепатоцитів, а також нормалізації функціонування стану детоксикуючої системи печінки в умовах гострої цереброваскулярної недостатності, що вивчається.

Ключові слова: ішемія головного мозку, координаційна сполука германію з нікотиновою кислотою, церебропротектор.

АННОТАЦИЯ

Высоцкая Л.В. Поиск церебропротекторных средств среди новых координационных соединений германия с биолигандами. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 14.03.05 - фармакология. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2009.

Диссертация посвящена экспериментальному обоснованию целесообразности профилактического применения координационного соединения германия с никотиновой кислотой (МИГУ-1) в условиях острой ишемии головного мозга.

Результаты скрининговых опытов как в модельных системах (Fe²⁺-инициированное ПОЛ, ингибирование супероксидрадикала), так и в опытах на животных, убедительно показали, что из 8 изученных координационных соединений максимальную противоишемическую активность на модели острой цереброваскулярной недостаточности реализует МИГУ-1 путем существенного увеличения времени жизни животных и более благоприятного течения клинических симптомов ишемического инсульта.

Токсикометрическими исследованиями установлено, что МИГУ-1 в условиях однократного внутрибрюшинного введения является малотоксичным (IV класс токсичности) и практически безопасным соединением для теплокровных, включая человека, в плане возникновения и развития острых отравлений.

С использованием пошагового регрессионного анализа был разработан оптимальный режим дозирования МИГУ-1 в условиях двухсторонней окклюзии общих сонных артерий, который заключается в введении данного соединения в дозе 130,3 мг/кг за 59,8 мин до начала моделирования патологического состояния.

Результаты биохемилюминисцентных исследований свидетельствуют о выраженной антирадикальной активности МИГУ-1 в условиях ишемизированного мозга реализуемая путем модификации кинетики сверхслабого свечения.

Церебропротекторная активность МИГУ-1 проявляется также предупреждением генерации и накопления в изучаемых биосубстратах продуктов окислительной модификации белков (АФГ, КФГ) и содержания NO^-₂.

Исследуемый субституент обладает выраженной антиоксидантной активностью путем предупреждения снижения активности ферментативного звена АОС в условиях острой цереброваскулярной недостаточности, а также реализации протекторного действия в отношении системы глутатиона.

Введение МИГУ-1 до начала окклюзии общих сонных артерий весьма эффективно устраняет имеющийся при ишемии головного мозга дисбаланс в системе АТФ-АДФ-АМФ и нормализует основные параметры энергообмена, а также предупреждает в динамике модификацию активности ферментов КК и ЛДГ, предупреждая, таким образом, нарушение разобщения процессов окисления и фосфорилирования.

Протекторная активность изучаемого германийорганического комплекса реализуется также его способностью корригировать активирующийся при воздействии изучаемых экстремальных условий анаэробный гликолиз, путем повышения уровня глюкозы, гликогена и пирувата на фоне уменьшения содержания лактата и величины окислительно-восстановительного потенциала.

Полученные в работе данные позволяют констатировать, что в церебропротекторную активность МИГУ-1 определенный вклад вносят фармакокинетические характеристики этого соединения на различных этапах его прохождения в организме, а именно: на этапе абсорбции, распределения, биотрансформации и экскреции. Фармакокинетической особенностью МИГУ-1 является весьма высокая биодоступность, отсутствие органоспецифичности и индуцирующая способность в отношении ферментов монооксигеназной системы печени.

...