Розробка та дослідження нових тромборезистентних та антипроліферативних покриттів стентів для імплантації у судини малого діаметра (експериментальне дослідження)

54. Lazarenko O., Alexeeyva T., Kostenko L., Guershkovich I., Tretjak I. The prevention of restenosis after successful PTCA in patients with angina pectoris // I Congres Francophone de Cardiologie Interventionnelle. - France, Paris.- 1997.- P. 134. (Здобувачем проведено аналіз клнічних даних, аналіз результатів дослідження, статистична обробка даних, написання та підготовка роботи до друку).

55. Соколов Ю.Н., Соколов М.Ю., Костенко Л.Н., Грабов С.А., Терентьев В.Г., Лазаренко О.Н., Гершкович И.В., Демидюк Д.В. Оценка эффективности коллатерального кровотока в защите миокарда от ишемии при проведении перкутанной транслюминальной коронарной ангиопластики // Тезисы докладов IV научная конференция ассоциации сердечно - сосудистых хирургов Украины. - Киев. - 1996. - С. 150. (Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, аналіз результатів дослідження, статистична обробка даних, підготовка роботи до друку).

56. Лазаренко О.Н., Соколов Ю.Н., Соколов М.Ю., Костенко Л.Н., Грабов С.А., Терентьев В.Г., Гершкович И.В., Демидюк Д.В. Профилактика рестенозов после проведения ПТКА // Тезисы докладов IV научная конференция ассоциации сердечно - сосудистых хирургов Украины. - Киев. - 1996.- С. 151. (Здобувачем проведено аналіз літературних даних, аналіз результатів дослідження, статистична обробка даних, написання та підготовка роботи до друку).

57. Лазаренко О.Н., Третяк И.В., Братусь В.В. Функциональные особенности сосудистого эндотелия после баллонной ангиопластики // Матеріали V національного конгресу кардіологів України. - Украинский кардиологический журнал. - 1996. - Додаток № 3, С. 87-88. (Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, прооперовані усі тварини, виконан аналіз результатів дослідження, статистична обробка даних, написання та підготовка роботи до друку).

58. Бобров В.О., Тріщинсктй А.І., Шлапак І.П., Глумчер Ф.С., Жарінов О.Й., Степаненко А.П., Лазаренко О.М., Білоножко О.Г., Лісний І.І., Кудіна Ю.В., Ліфантьєва Н.О., Наконечна І.В., Клименко Л.В. Фактори ризику несерцевих хірургічних втручань при супутній ішемічній хворобі серця // Методичні рекомендації. - МОЗ України, Український центр наукової медичної інформації і патентно-ліцензійної роботи. - Київ. - 2005. - 15с. (Здобувачем проведено аналіз літературних джерел, написання рекомендації, підготовка роботи до друку).

59. Шекера О.В., Бородін А.Є, Алексєєва Т.А., Мужев В.В., Лазаренко О.М., Ярова Н.В. поліуретаносечовини як плівкотворні полімерні матеріали та покриття на їх основі медичного призначення // Патент України 6С08G18/00, A61L33/00 15.02.2001. Бюл. №1. (Здобувачем прооперовані усі тварини, зроблен аналіз результатів медико-біологічних дослідженнь, статистична обробка даних, зроблен патентний пошук та написання патенту).

60. Янченко В.В., Алексеева Т.А., Лазаренко О.М., Ошкадёров С.П., Речовина для підвищення біосумісності імплантантів з організмом реципіента // Патент України 56960 7А61К33/14 15.05.2003. Бюл.№5, 2003 р. (Здобувачем прооперовані усі тварини, зроблен аналіз результатів дослідженнь, статистична обробка усіх данних, зроблен патентний пошук та написання патенту).

61. Шекера О.В., Бородин А.Є., Алексєєва Т.А., Козак Н.В., Лазаренко О.М., Нізельський Ю.М. Фторовмісні поліуретани як плівкотворні полімерні матеріали медичного призначення // Патент України 76351 7А61L33/00 17.07.2006. Бюл.№7, 2006p. (Здобувачем прооперовані усі тварини, зроблен аналіз результатів медико-біологічних дослідженнь, статистична обробка даних, зроблен патентний пошук та написання патенту).

62. Лазаренко О.М., Лазаренко А.О. Композиція для надання біосумісності імпланту з організмом реціпієнта // Патент України на корисну модель №20638 7А61К33/14 15.02.2007. Бюл.№2, 2007p. (Здобувачем прооперовані усі тварини, зроблен аналіз результатів усіх дослідженнь, статистична обробка отриманних даних, зроблен патентний пошук та написання патенту).

63. Лазаренко О.М., Лазаренко А.О. Композиція для надання біосумісності імпланту з організмом реціпієнта та підвищення васкуляризації тканин навколо імпланту // Патент України на корисну модель 20639 7А61К33/14 15.02.2007. Бюл.№2, 2007p. (Здобувачем прооперовані усі тварини, зроблен аналіз результатів усіх дослідженнь, статистична обробка отриманних даних, зроблен патентний пошук та написання патенту).

АНОТАЦІЯ

Лазаренко О.Н. Розробка та дослідження нових тромборезистентних і антипроліферативних покриттів стентів для імплантації в судини малого діаметру. Експериментальне дослідження. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за фахом 14.01.03 - хірургія. Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л.Шупика МОЗ України, Київ, 2008.

На основі міждисциплінарних комплексних досліджень встановлено, що практично всі покриття, на цей час наносяться на стенти, зазнають агресивної реакції з боку організму реципієнта, яка проявляється в корозії елементів конструкції стентів.

Виявлено, що причинами розвитку рестенозу в просвіті стенту в судинах малого діаметра є ригідність судинної стінки в місці імплантації стенту, циліндрична форма конструкції стенту, що приводить до нерівномірного навантаження на стінку судини, механічному подразненню її структур і підвищеній реакції тканин.

Встановлено, що показником тромбогеності покриттів є зниження концентрації фібриногену більш ніж на 30%, зменшення на 35% кількості тромбоцитів у цільній крові та зміна їх функціональної активності в присутності різних концентрацій індуктора агрегації тромбоцитів (аденозин дифосфата). Показано, що тромборезистентність покриття є необхідною, але не достатньою вимогою до матеріалу для виготовлення стентів.

Встановлено закономірності зміни товщини стінок судини при використанні покриттів різної природи. Показано, що стент із нержавіючої сталі 316L без покриття дає збільшення товщини стінки судини на 40%,. покриття стенту цирконієм приводить до атрофії стінки судини на 9%, а нанесення фторовмісних поліуретан сечовин на 15%, у порівнянні з інтактним сегментом судини (р<0,001).

Показано, що нанесення на стент із нержавіючої сталі 316L покриттів фторовмісних поліуретан сечовин з ароматичними подовжувачами ланцюга, з атомами фтору в орто- або пара- положенні та покриттів на основі цирконію перешкоджають виникненню корозії металу. Нанесення адаптуючої композиції на поверхню стента також перешкоджає виникненню корозії металу і сприяє утворенню мінімального шару неоінтими, що становить не більше як 2% в порівнянні до інтактного сегменту судини (р<0,001).

У дисертації вперше запропонован метод визначення біосумісності матеріалів з живим організмом, заснований на визначенні сили адгезії високо специфічної афіної пари “антиген-антитіло” за допомогою атомно-силової мікроскопії. Метод може бути впроваджен у клініці для експрес тестування матеріалу імпланту з метою прогнозування його сумісності з організмом певного реципієнта.

Проведення в клініці обстеження пацієнтів перед імплантацією стентів у судини малого діаметру за розробленим алгоритмом, дозволить уникнути розвитку рестенозу в стенті і необхідності зворотної госпіталізації з рецидивом захворювання, значно зменшить вартість оперативного втручання і поліпшить якість лікування хворих.

Ключові слова: стенти, судини малого діаметру, нові покриття, рестеноз у стенті, нанотехнології, прогноз, експеримент.

АННОТАЦИЯ

Лазаренко О.Н. Разработка и исследование новых тромборезистентных и антипролиферативных покрытий стентов для имплантации в сосуды малого диаметра. Экспериментальное исследование. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.03 - хирургия. Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л.Шупика МЗ Украины, Киев, 2008.

Диссертация посвящена проблеме разработке и создания новых покрытий для стентов с повышенной тромборезистентностью и антипролиферативными свойствами поверхности, способных предупредить развитие рестенозов в сосудах малого диаметра и обоснованию применения этих имплантатов в клинике для улучшения качества лечения больных.

На основе междисциплинарных комплексных исследований установлено, что практически все покрытия, наносимые в настоящее время на стенты подвергаются агрессии со стороны организма реципиента, выражающаяся в коррозии элементов конструкции.

Выявлено, что причинами развития рестеноза в просвете стента в сосудах малого диаметра является ригидность сосудистой стенки в месте имплантации стента и цилиндрическая форма конструкции стента, которая приводит к неравномерной нагрузке на стенку сосуда, механическому раздражению её структур и повышенному ответу тканей.

Показано, что применяемые в настоящее время покрытия стентов, являются активными раздражителями организма реципиента и поверхности стентов подвергаются различным видам коррозии или деструкции полимерного покрытия как следствие проявление защитной реакции организма. Это подтверждается повышением уровня С-реактивного белка в сыворотке крови экспериментальных животных в период нахождения стента в организме (8 недель);

Установлено, что показателем тромбогенности покрытий являются снижение концентрации фибриногена более чем на 30%, уменьшение на 35% количества тромбоцитов в цельной крови и изменение их функциональной активности в присутствии различных концентраций индуктора агрегации тромбоцитов (аденозин дифосфата). Показано, что тромборезистентность покрытия является необходимым, но не достаточным свойством материала для изготовления стентов.

Установлены закономерности изменения толщины стенок сосуда при использовании покрытий различной природы. Показано, что непокрытый стент из нержавеющей стали 316L даёт увеличение толщины стенки сосуда на 40%,. покрытие стента цирконием приводит к атрофии стенки сосуда на 9%, а нанесение фторсодержащих полиуретан мочевин на 15%, по сравнению с интактным сегментом сосуда (р<0,001).

Показано, что нанесение на стент из нержавеющей стали 316L покрытий фторсодержащих полиуретан мочевин с ароматическими удлинителями цепи, с атомами фтора в орто- и пара- положении и покрытий на основе циркония препятствуют возникновению коррозии металла. Нанесение адаптирующей композиции на поверхность стента также препятствует возникновению коррозии металла и способствует образованию минимального слоя неоинтимы, которое составляет не более 2% по отношению к интактному сегменту сосуда (р?0,001).

В диссертации впервые предложен метод определения биосовместимости материалов с живым организмом, основанный на определении силы адгезии высоко специфичной аффинной пары “антиген-антитело” с помощью атомно-силовой микроскопии. Метод может быть применен в клинике для экспресс тестирования материала импланта с целью прогнозирования его совместимости с организмом определенного реципиента.

Так же предложен метод разработки саморасширяющихся стентов для сосудов любого диаметра, и создания конструкций, близких к индивидуальным требованиям пациента основанный на геометрическом анализе изменяющейся архитектоники стента, проведенного при помощи компьютерного моделирования и указано, что разрабатывая модели стентов для сосудов малого диаметра, необходимо учитывать силу давления элементов конструкции импланта на стенку сосуда, которые не будут делать ее ригидной. стент должен обладать определенными упруго-динамическими свойствами и в рабочем состоянии давать возможность суживаться сосуду, не больше, чем на 20-25% просвета и его необходимо имплантировать в сосуды малого диаметра, по возможности прецизионно, без захвата участков сосуда не пораженных атеросклерозом.

Определено, что наиболее информативными для прогнозирования поведения покрытий стентов in vitro являются изменения показателей фибриногена, количества тромбоцитов и функциональной активности тромбоцитов при различных концентрациях аденозин дифосфата в цельной крови, хотя тромборезистентность покрытия стента является необходимой, но не достаточной характеристикой сосудистого стента.

При изготовлении стентов необходимо применять покрытия, которые не подвергаются агрессии со стороны организма пациента, т.е. соединениями циркония, нанесенными с помощью магнетронной распылительной системы или фторсодержащими полиуретан мочевины с хорошими адгезивными свойствами к металлической поверхности, а наиболее простым средством модификации поверхности стента для сосудов малого диаметра, является адаптирующая композиция, разработанная авторами, которая позволяет нивелировать, или полностью устранить реакцию стенки сосуда на имплант.

Проведение в клинике обследования пациентов перед имплантацией стентов в сосуды малого диаметра по разработанному алгоритму, позволит избежать развития рестеноза в стенте и необходимости повторной госпитализации с рецидивом заболевания, значительно уменьшит стоимость оперативного вмешательства и улучшит качество лечения больных.

Ключевые слова: стенты, сосуды малого диаметра, новые покрытия, рестеноз в стенте, нанотехнологии, прогноз, эксперимент.

SUMMMARY

Lazarenko O.M. Development and investigation of new thromboresistance and antiproliferative stent's coatings for implantation into the vessels of small diameter. Experimental study. - Manuscript.

The dissertation on competition of the Doctor of Medical Science degree in the specialty 14.01.03 - surgery. National medical academy of postgraduate education by P.L.Shupika Ministry of Health of Ukraine, Kiev, 2008.

On the base of complex interdisciplinary study there was find that practical all coatings which are in use today, are aggressively effected by recipients body and resulted in stents elements corrosion.

Also there was find that the causes of in-stent restenosis development in small vessels is the vessels wall rigidity at the site of stent implantation, the cylinder stents construction which results in the uneven loading on the vessel wall, its mechanical irritation by stents struts that promoted the tissue reaction.

It was stated that the index of coatings trombogenity is the decreasing fibrinogen concentration more than 30%, diminishing about 35% of platelets amount in whole blood and changing of their functional activity in the presence of different concentrations of platelets aggregation inductor (adenozin diphosphate). It is shown that coatings tromboresistance is a necessary, but not sufficient requirement to material stents manufacture.

There was determined the correlation between the changes in vessels wall thickness and the coatings of different nature. It was shown that stent from 316L stainless steel without coating results multiplying the vessel wall thickness by 40%. The stents coating by zirconium compounds leads to vessel walls atrophy over 9%, and using of fluorine polyurethane urea gives the 15% reduction in comparison of intact vessel part (р<0,001).

It was shown that coating stents made of 316L stainless steel by fluorine polyurethane urea with the aromatic extending of chain, with the atoms of fluorine in orto- or para- position and coatings on the basis of zirconium compounds prevents the metal corrosion. Treating the stents surface with adaptive composition also prevents the metal corrosion and evokes the formation of minimum layer of neointima which is about 2% in comparison to the intact vessels segment (р<0,001).

It was proposed for the first time the method of material compatibility determination with living body, based on evaluation adhesion force of between affinity pair “antigen-antibody” by an atomic-power microscopy. This method can be use in a clinic for express testing of implants material for prognosis its compatibility with the body of certain recipient.

Implementation in clinic the developed algorithm of patients examination before stents implantation into the vessels of small diameter, will allow to avoid development of in stent restenosis and necessity of repeated hospitalization with the disease recurrence, will noticeably decrease the hospital costs and will improve quality of patients treatment.

Key words: Stent, vessels of small diameter, new coatings, in-stent restenosis, nanotechnology, prognosis, experimental.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

Размещено на Allbest.ru