Актуальність теми. Розповсюдженість ревматичних захворювань у популяції дорослого населення в Україні становить біля 7%, а за чисельністю посідає третє місце після хвороб органів кровообігу і травлення (Коваленко В. М., 2007). Найбільш поширеним захворюванням є остеоартроз (ОА) (Левенець, 1997). Дана хвороба складає важливу медико-біологічну та соціально-економічну проблему, має схильність до хронічного перебігу та нерідко призводить до ранньої інвалідизації хворих (Гайко Г.В., 2003). На ОА хворіє 10-12% населення всіх вікових груп. При цьому частота захворювання наростає з віком: серед осіб старше 50 років досягає 27,1%, старше 60 років - 97% (Корж А.А. та ін., 2002). Частота ОА збільшується з віком, але відмічаються відмінності за статтю (Нейко Є.М. та ін., 1996; Сіменач Б.І. та ін, 2003). До 50 років ОА частіше трапляється у чоловіків, після 50 років ОА колінних суглобів, суглобів кисті та стопи частіше спостерігається у жінок. Частота захворюваності збільшується в 2-10 разів за період від 30 до 65 років і продовжує зростати з віком (Коваленко В.Н., 2003; Шуба Н. М., 2003). Серед людей похилого і старечого віку частота ОА складає 80-90% і більше (Коваленко В.Н., 2003; Шуба Н. М., 2003).

Проблема поєднаної патології в терапевтичній практиці є однією з актуальних (Кратнов А.Е. та ін, 2006; Хитров Н.А. та ін., 2003). Це насамперед пов'язано із вимушеним застосуванням широкого спектру різноманітних лікарських препаратів та зростанням загрози їх побічної дії, а при ОА - зумовлене порушенням обміну речовин і функції ендокринної системи (Щербина И.Н. та ін., 2007), органи гепатобіліарної системи (ГБС) та кишечнику зазнають метаболічного і медикаментозного негативного впливу (Коваленко В. М., 2003; Борткевич О.П., 2003). Важливим є виявлення ранніх патогенетичних механізмів ОА, що допомогло б встановити сутність основного та супутніх патологічних процесів. Між тим, дані літератури щодо частоти і характеру патологічних змін ГБС та кишечнику хворих з ураженнями суглобів нечисленні та суперечливі.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Виконана робота є складовою частиною планової НДР кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної імунології та алергології Буковинського державного медичного університету "Хронобіологічні аспекти вдосконалення діагностики і лікування хворих на остеоартроз, подагру, ревматоїдний артрит” (державний реєстраційний номер - 01.05U002944). Автор є співвиконавцем роботи.

Мета дослідження. Підвищення ефективності лікування хворих на остеоартроз із супутніми захворюваннями гепатобіліарної системи та кишечнику шляхом поглибленого дослідження особливостей патогенетичних взаємин між ураженням опорно-рухового апарату і системою травлення, ранньої діагностики та корекції виявлених порушень.

Задачі дослідження:

1. Вивчити частоту поширення, клінічно-функціонально-морфологічні особливості уражень гепатобіліарної системи та кишечнику залежно від віку хворих та тривалості остеоартрозу у них.

2. Дослідити показники про - і антиоксидантної систем, стану систем протеолізу, фібринолізу у крові хворих на остеоартроз з супутньою патологією гепатобіліарної системи і кишечнику та порівняти отримані дані із результатами обстеження здорових людей, і хворих на остеоартроз без зазначеної супутньої патології.

3. Встановити характер впливу уражень гепатобіліарної системи і кишечнику на перебіг та результати лікування остеоартрозу у людей різного віку.

4. Вивчити вплив препаратів "Антраль", "Біфілакт-екстра" на біохімічні показники крові у хворих на остеоартроз, прояви супутньої патології гепатобіліарної системи та кишечнику у порівнянні з клінічною групою контролю.

5. Внести доповнення до стандартних комплексів лікування хворих на остеоартроз із супутньою патологією гепатобіліарної системи та кишечнику шляхом клінічно-патогенетичного обґрунтування зазначених засобів з метою оптимізації результатів терапії на стаціонарному і амбулаторно-поліклінічному етапах та вивчити їх медико-соціальну і економічну ефективність.

Об'єкт дослідження: Первинний остеоартроз.

Предмет дослідження: Особливості поширення, клінічних проявів захворювань гепатобіліарної системи та кишечнику у хворих на остеоартроз та вплив їх на перебіг і результати лікування остеоартрозу та супутньої патології системи травлення із застосуванням препаратів "Антраль" та "Біфілакт-екстра".

Методи дослідження: загальноклінічні, біохімічні, інструментальні, статистичні.

Наукова новизна одержаних результатів. Уперше вивчено вплив супутньої патології ГБС і кишечнику на клініку та перебіг ОА та показано, що у хворих на ОА паралельно із зростанням тривалості захворювання та віку пацієнта збільшується частота та вираженість клінічних проявів уражень ГБС та кишечнику. Встановлено, що супутні ураження ГБС та кишечнику обтяжують перебіг ОА, є обмежувачем реалізації протиревматичної терапії та потребують додаткової корекції в лікуванні. Показано позитивний вплив препарату "Антраль" на клінічний перебіг та особливості біохімічних процесів при ОА, який у даної групи хворих виявляє антиоксидантні, гепатопротекторні та гіпохолестеринемічні властивості.

Прогресування ОА супроводжується активацією процесів ПОЛ, розладами антиоксидантної системи організму, а глибина і стійкість цих розладів корелює з клінічними варіантами ОА, зростаючи відповідно до його стадії, кількості уражених суглобів та вираженості клінічних проявів захворювань ГБС та кишечнику.

остеоартроз гепатобіліарна система кишечник

У хворих на ОА із супутньою патологією кишечнику при обстеженні у перший день перебування у стаціонарі виявляються глибокі зміни як видового складу, так і популяційного рівня мікрофлори вмісту порожнини товстої кишки, що призводить до формування кишкового дисбактеріозу ІІ-ІІІ ступеня. Аплікація біфілакту-екстра призводить до зростання популяційного рівня фізіологічно корисних автохтонних облігатних анаеробних (біфідобактерій та лактобактерій), а також аеробних автохтонних облігатних ентерококів. На цьому фоні настає елімінація із порожнини товстої кишки патогенних (ентеротоксичних ешерихій) та умовно патогенних (цитробактера, гафній, протеїв) ентеробактерій та клостридій. Зазначене супроводжується прискоренням регресу клінічних проявів як ОА, так і уражень кишечнику.

Практичне значення одержаних результатів. Дослідження параметрів про - та антиоксидантної систем крові, систем фібринолізу та протеолізу у хворих на ОА з супутньою патологією ГБС та кишечнику дозволили обгрунтувати призначення антиоксидантів згідно терапевтичних схем у комплексній терапії ОА. Своєчасне виявлення супутньої патології ГБС та кишечнику у хворих на ОА створює оптимальний підхід у застосуванні ліків з метою підвищення ефективності лікування ОА шляхом корекції функціонально-морфологічного стану ГБС і кишечнику препаратами різних груп ("Антраль", "Біфілакт-екстра").

Впровадження результатів досліджень. Результати досліджень впроваджені в лікувальний процес Чернівецької міської клінічної лікарні № 3, лікарні швидкої медичної допомоги та обласної клінічної лікарні (м. Чернівці); Новоселицької центральної районної лікарні; в поліклінічному відділенні центральної районної комунальної лікарні смт. Глибока; обласної клінічної лікарні м. Рівне; центральної районної лікарні м. Волочиськ Хмельницької області; в педагогічний процес кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб, клінічної імунології та алергології, та кафедри внутрішньої медицини, інфекційних хвороб, ендокринології та фізіотерапії Буковинського державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Надані у роботі матеріали та фактичні дані є самостійним внеском дисертанта в розроблену тему. Дисертант створила методологічну основу роботи, адекватну меті та завданням. Особисто провела пошук та опрацювала наукову літературу з обраної теми, підібрала методики та провела клінічне обстеження хворих до та після лікування, забір матеріалу для біохімічних досліджень. Власноруч виконала визначення параметрів про - та антиоксидантного захисту організму за стандартними методиками. Автором сформована база даних, проведена статистична обробка результатів, їх аналіз та узагальнення. Підготовлено до друку статті, деклараційний патент України, оформлено дисертаційну роботу.

Апробація результатів дослідження. Основні наукові положення, висновки та практичні рекомендації дисертаційного дослідження доповідалися та обговорювалися на щорічній підсумковій конференції науковців БДМУ (2005, 2006, 2007, 2008); ІІІ та ІV міжнародній медико-фармацевтичній конференції студентів та молодих вчених (м. Чернівці, 2006, 2007); на науково-практичному симпозіумі "Новітні перспективні технології діагностики та контролю лікування захворювань органів травлення" (м. Вінниця, 2007); на міжнародній науково-практичній конференції "Актуальні теоретичні та клінічні аспекти фітотерапії" (м. Ужгород, 2007); на V міжнародній науково-практичній конференції студентів та молодих вчених "Новітні підходи до лікування в сучасній медицині” (м. Ужгород, 2007); третій міжнародній конференції медичних студентів та молодих лікарів (Польща, м. Бєлосток, 2007 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 13 наукових праць, в тому числі 5 статей у збірниках, затверджених ВАК України для публікації результатів дисертаційних досліджень; 8 тез доповідей у збірниках матеріалів наукових заходів різного рівня. Одержано патент на корисну модель.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена українською мовою на 172 сторінках комп'ютерного машинопису, ілюстрована 47 таблицями і 4 рисунками, складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів дослідження, двох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендації, списку використаних джерел літератури, що містить 262 найменувань (141 кирилицею і 121 латиною) та додатків.

Основний зміст

Матеріал і методи дослідження. Обстежено 126 хворих на первинний остеоартроз віком від 34 до 79 (у середньому 58,5±0,9) років. Пацієнтів у віці до 50 років було 20 (15,9%), віком 51-60 років - 57 (45,2%), хворих старше 61 року було 49 (38,9%). Співвідношення жінки: чоловіки в нашій сукупності становило 3,8:

1. Тривалість захворювання коливалася від 1 до 35 (в середньому 9,7±0,7) років.

За кількістю уражених суглобів переважав поліостеоартроз (96,8 % випадків). У обстежуваних групах переважала рентгенологічна картина І-ІІ ст. та порушення функції суглобів І-ІІ ст.

Суглобовий синдром характеризувався наявністю болю при активних рухах у 126 (100%) хворих, без навантаження - у 103 (81,7%), болючістю при пальпації у 126 (100%), відчуттям ранкової скутості до 30 хвилин у 98 (77,8%), обмеженням рухів у суглобах - 100 (79,4%), внутрішньосуглобової крепітації у 97 (76,9%), припухлістю ураженого суглоба у 109 (86,5%) та деформацією його у 122 (96,8%), підвищенням тактильної температури у 99 (78,6%) обстежених. Серед уражених суглобів гонартроз виявлено у 108 (85,7%) пацієнтів, ОА гомілковоступневих - у 71 (56,3%), кульшових - 47 (37,3%). Для клінічної оцінки стану суглобів у хворих на остеоартроз, а також для ефективності проведеної терапії з'ясовували суглобовий, запальний та больовий індекси. Причини виникнення основного захворювання наступні: з механічним ушкодженням суглобів розвиток ОА пов'язували 4 (3,17%) пацієнтів; у кожної третьої жінки спостерігався зв'язок між виникненням ОА і гормональною перебудовою організму під час клімактеричного періоду, опасистість різного ступеня зареєстровано у 64 (50,8%) жінок.

Усі обстежені поділені на 2 групи: група порівняння (23 пацієнти), яка отримувала базисний лікувальний комплекс (німесулід по 100 мг 2 рази на день 7-12 днів; вобензим по 3-5 таб тричі на день за 30-40 хв до їжі; алфлутоп, який уводили внутрішньом'язово однократно в першій половині дня по 1 мл впродовж 15 діб, потім терафлекс по 1 таб.3 рази на день 20 днів; місцево компреси (димексид з лідокаїном, анальгіном, спазмалгоном, гепарином, гідрокортизоном та вітаміном В₁₂) №10; фізіотерапевтичні процедури (магнітотерапія, електрофорез з лідокаїном та анальгіном - №10), та основна група (103 хворих), якій додатково в комплексне лікування включено препарати "Антраль" (підгрупа А - 47 хворих) або "Біфілакт-екстра" (підгрупа Б - 56 хворих). "Антраль" (фармацевтична фірма "Фармак”, м. Київ, Україна, реєстраційний номер № Р.08.02/05212 від 22.03.05 р. № 17) призначали по 0,2 г усередину через 20-30 хвилин після їжі 3 рази на день впродовж 14 днів, та продовжували лікування на амбулаторно-поліклінічному етапі до 1 місяця. "Біфілакт-екстра" (фармацевтична фірма "Аріадна”, м. Одеса, Україна, реєстраційний номер ОДЦСМС №0095/003748 від 09.06.97р.) призначали по 1 капсулі 2-3 рази на день за 30 хвилин до їжі 14 днів, та рекомендували продовжити лікування на амбулаторно-поліклінічному етапі до 1 місяця. Ефективність лікування оцінювали наприкінці стаціонарного курсу лікування (на 15-16 добу). Групи співставні за віком, статтю, клінічними проявами основного та супутнього захворювань. Рандомізація хворих проводилась методом випадкової вибірки. Контролем слугували дані, які отримані при обстеженні 20 практично здорових осіб, тотожні з пацієнтами інших груп за віком та статтю.

Сукупність клініко-анамнестичних даних та результатів об'єктивного і лабораторно-інструментального дослідження, проведених у хворих на ОА, виявила супутню патологію системи травлення у 101 (80,2%) хворих. Причому, у 51 (50,5%) хворого відмічалось ураження системи травлення, а пізніше суглобів (зі слів пацієнтів).

Скарги, характерні для хронічного некам'яневого холециститу (ХНКХ) турбували 35 (34,7%) хворих, з них: помірний чи незначний тупий біль у правому підребер'ї, часто ниючий, що підсилювався через 2-3 години після вживання гострих, жирних, смажених страв у 35 (34,7%) обстежених; гіркий присмак у роті у 22 (30,6%); нудота - у 25 (34,7%) пацієнтів. У 14 (36,8%) із 38 осіб, яким був виставлений діагноз хронічного панкреатиту, відмічався періодичний, помірний тупий, іноді ниючий біль у верхній половині живота оперізуючого характеру, який виникав у другій половині дня; у 7 (18,4%) обстежених - спостерігались виділення збільшеної кількості кашкоподібного калу з жирним блиском та неприємним запахом (зі слів хворих). У 50 (90,9%) осіб із синдромом подразненого кишечнику (СПК) відмічався метеоризм, вурчання в животі, які підсилювалися у другій половині дня; у 23 (41,8%) - відчуття неповного опорожнення після дефекації; у 9 (16,4%) - наявність несправжніх позивів до дефекації; 14 (25,5%) пацієнтів турбували періодичні проноси, а 22 (40,0%) - запори. Згідно лабораторних досліджень, у 67 хворих (66,3%) виявлені ознаки, що свідчили про незначні ураження печінки, жовчного міхура чи підшлункової залози. Помірне підвищення концентрації глюкози (до 7 ммоль/л) відмічали у 7 (10,4%) осіб, загального білірубіну - у 49 (73,1%), холестерину - у 44 (65,7%), тригліцеридів - у 14 (20,9%). Незначне підвищення активності АСТ у крові виявлено у 32 (47,8%), АЛТ - у 30 (44,8%), ЛДГ (заг.) - у 8 (11,9%), ЛФ - у 3 (4,5%), ГГТП - у 29 (43,3%) хворих.

При УЗ-обстеженні органів черевної порожнини виявлено помірне збільшення розмірів печінки в 22 (40,0%) обстежених, заокруглений край - у 25 (45,5%), підвищення ехогенності - у 18 (32,7%) хворих. У жовчному міхурі відмічалося потовщення стінок до 4-5 мм у 58 (80,5%), наявність осаду - у 53 (73,6%) пацієнтів. При УЗ-обстеженні підшлункової залози спостерігалось підвищення ехогенності паренхіми у 16 (42,1%) обстежених, переважно у віці після 50 років та при тривалому гастроентерологічному анамнезі. Зазначені показники разом із клінічною картиною та даними ультрасонографічного дослідження розцінювали як прояви стеатогепатозу, ХНКХ та ХП.

При колоноскопії діагностичній у 5 (9,1%) хворих виявлено гіперемовану слизову, яка фрагментарно покрита мутною рідиною, набрякла, гаустрація звичайна на всьому протязі.

Біохімічні визначення (активність каталази, вміст відновленого глутатіону (ВГ), рівень церулоплазміну, загальна антиоксидантна активність плазми крові, вміст малонового альдегіду (МА), окиснювальна модифікація білка (ОМБ) в крові, протеоліз низькомолекулярних (ПНМП), високомолекулярних протеїнів (ПВМП), колагенолітична активність плазми (КАП), сумарна (СФА), неферментативна (НФА), ферментативна фібринолітична активність (ФФА) плазми) проведені за стандартними методиками до та після лікування. Комплекс біохімічних досліджень (рівень загального й прямого білірубіну, концентрація холестерину, тригліцеридів, альбуміну, загального білка, сечовини, креатиніну, активність АСТ, АЛТ, ЛДГ, ЛФ, ГГТП) здійснювали на біохімічному аналізаторі "Ultra" (фірма "Коnе”, Фінляндія). Мікробіологічне дослідження вмісту порожнини товстої кишки хворих на остеоартроз із супутньою патологією кишечнику та практично здорових осіб проводили шляхом визначення видового складу та популяційного рівня анаеробних та аеробних, грампозитивних і грамнегативних автохтонних та алохтонних представників бактеріальної та грибкової мікрофлори вмісту (фекалій) з наступним встановленням на основі одержаних результатів ступеня кишкового дисбактеріозу. Ультразвукове дослідження печінки і жовчного міхура здійснювали на ультразвуковому діагностичному апараті "Shimadzu SDU 500”.

Математичну обробку даних (варіаційний та кореляційний аналізи) провели на ІВМ РС Реntium ІV за допомогою набору програм Microsoft Excel'ХР, Statistica® 5.1 (StatSoft, Inс., США).

Результати досліджень та їх обговорення.

У дисертаційній роботі подане теоретичне узагальнення і нове вирішення наукового питання про спільні неспецифічні метаболічні ланки патогенезу остеоартрозу, його перебігу за наявності супутніх уражень гепатобіліарної системи і кишечнику, як передумова обґрунтування та внесення корекцій в комплексному лікуванні хворих на остеоартроз із включенням препаратів "Антраль" та "Біфілакт-екстра".

1. У хворих на остеоартроз паралельно із зростанням тривалості захворювання та віку пацієнта збільшується частота та вираженість клінічних проявів уражень гепатобіліарної системи та кишечнику. Так, у хворих, що страждали на остеоартроз менше 5 років - 55 (43,7%) осіб - зміни гепатобіліарної системи та кишечнику діагностувались у чверті спостережень. При більшій тривалості основного захворювання - у 71 (56,3%) хворих - ураження системи травлення виявлено у 64 (90,1%) хворих.

2. Прогресування остеоартрозу супроводжується активацією процесів пероксидного окиснення ліпідів, розладами антиоксидантної системи організму, систем протеолізу та фібринолізу. Глибина і стійкість цих розладів залежить від клінічних варіантів остеоартрозу, вираженості загострень, тривалості захворювання, віку та статі хворих. Частково їх посилюють супутні захворювання гепатобіліарної системи та кишечнику (у 80,2% хворих). У осіб жіночої статі рівень малонового альдегіду зростає на 14,5%; активність каталази знижується на 13,3%; ПНМП вищий на 3,1%; ФФА та НФА збільшується на 5,7% та 5,4% відповідно. У хворих старше 61 року зростає рівень церулоплазміну на 21,3%. За наявності супутньої патології системи травлення ПНМП підвищується на 24,2%; ПВМП - на 21,2%; КАП - на 57,1%.

3. Вітчизняний препарат "Антраль" пришвидшує регрес клінічних проявів основного та супутніх захворювань гепатобіліарної системи на 3-4 дні; нормалізує параметри про - та антиоксидантних систем організму (рівень відновленого глутатіону зростав на 23,2%, активність каталази - на 17,4%); систем протеолізу та фібринолізу (показники фібринолітичної системи крові знизились на 55,8%, пригнічувались процеси протеолізу - рівень азоказеїну зменшився на 40,0%, азоколу - на 61,9%); нормалізує біохімічні показники крові (рівень загального білірубіну став меншим на 56,0%, прямого - на 32,1%, холестерину - на 28,0%, тригліцеридів - на 4,6%) та активність ферментативної функції печінки (активність АСТ знижувалась на 43,4%, АЛТ - на 49,1% та ГГТП - на 54,3%).

4. Використання у комплексному лікуванні препарату "Біфілакт-екстра" у хворих на остеоартроз із супутньою патологією кишечнику призводить до тенденції зростання популяційного рівня фізіологічно корисних автохтонних облігатних анаеробних (біфідобактерій та лактобактерій), роль яких у формуванні нормобіоценозу є провідною, а також аеробних автохтонних облігатних ентерококів. На цьому фоні настає елімінація із порожнини товстої кишки патогенних (ентеротоксигенних ешерихій) та умовно патогенних (цитробактера, гафній, протеїв) ентеробактерій та клостридій, що клінічно проявляється відсутністю скарг зі сторони кишечнику.

5. Включення препаратів "Антраль" та "Біфілакт-екстра" до загальних схем курсу лікування сприяє зменшенню побічних ефектів від базисної терапії зі сторони системи травлення та суглобів - зникнення больового синдрому з 12 дня у групі порівняння до 8 та 10 дня у підгрупі А та Б відповідно; зменшує тривалість госпіталізації з 18 днів у групі порівняння до 15 у підгрупі Б та 13 у підгрупі А.

6. Застосування антралю та біфілікту-екстра на амбулаторно-поліклінічному етапі у хворих на остеоартроз із супутньою патологією гепатобіліарної системи та кишечнику сприяє легшому перебігу основного захворювання (зменшувалась кількість загострень з 3-4 до 1-2 рази на рік), покращання загального стану та якісних показників життя (зменшувалась інтенсивність больового синдрому в уражених суглобах, скованість у них, покращувалась якість нічного сну).

Практичні рекомендації:

1. З метою підвищення ефективності реабілітаційно-етапного лікування хворих на остеоартроз доцільна орієнтація лікаря на ранню діагностику уражень системи травлення, особливо ГБС. Перед початком застосування НПЗП у хворих на ОА варто проводити обстеження ГБС (ультразвукове обстеження, дослідження функціональних проб печінки) та кишечнику (фіброколоноскопія при показах, аналіз калу на дисбактеріоз), особливо у пацієнтів літнього та старечого віку, що дозволить більш успішно здійснювати лікувально-профілактичні заходи щодо основного і супутнього захворювань.

2. Для встановлення характеру та ступеня патологічного процесу у хворих на ОА із супутньою патологією ГБС та кишечнику рекомендується визначати показники ПОЛ, АОС, систем протеолізу та фібринолізу.

3. Хворим на остеоартроз із супутньою патологією гепатобіліарної системи та кишечнику залежно від клінічної їх вираженості та віку хворих рекомендовано до базового лікувального комплексу додаткове призначення препарату "Антраль" по 1 таблетці 3 рази на день через 30 хвилин після їжі впродовж 14-20 днів, та "Біфілакт-екстра" по 1 капсулі 2-3 рази на день за 30 хвилин до їжі впродовж 14-17 днів, та на амбулаторно-поліклінічному етапі курсами тривалістю по 2 тижні у тому самому дозуванні, кількість курсів - залежно від ступеня ураження системи травлення. Реалізація зазначених рекомендацій сприятиме подовженню ремісії основного захворювання у 1, 5 раза.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Пішак О.В. Вікові та статеві особливості протеолітичної та фібринолітичної систем крові у хворих на остеоартроз із супутньою патологією гепатобіліарної системи та кишечнику / О.В. Пішак, М.М. Кулинич // Клінічна та експериментальна патологія. - 2008. - Т.7, № 1. - С.77-80.

2. Пішак О.В. Вікові та статеві особливості стану про - та антиоксидантних систем крові у хворих на остеоартроз із супутньою патологією гепатобіліарної системи та кишечнику / О.В. Пішак, О.І. Волошин, М.М. Кулинич // Буковинський медичний вісник. - 2008. - Т.12, № 1. - С.41-44.

3. Пішак О.В. Стан мікрофлори кишечнику у хворих на остеоартроз із супутньою патологією системи травлення / О.В. Пішак, М.М. Кулинич // Одеський медичний журнал. - 2008. - №2. - С.49-52.

4. Кулинич М.М. Вплив препарату "Біфілакт-екстра" на видовий склад та популяційний рівень мікрофлори вмісту порожнини товстої кишки у хворих на остеоартроз із супутньою патологією кишечнику / М.М. Кулинич // Вісник наукових досліджень. - 2008. - №1 (50). - С.14-16.

5. Пішак О.В. Ефективність антралю у комплексному лікуванні хворих на остеоартроз із супутньою патологією панкреатобіліарної системи /О.В. Пішак, О.І. Волошин, М.М. Кулинич // Науковий вісник Ужгородського університету, серія "Медицина". - 2007. - вип.31. - С.32-35.

6. Патент №30723, МПК А61К31/185. Спосіб лікування хворих на остеоартроз із супутньою патологією панкреато-біліарної системи / Пішак О.В., Волошин О.І., Кулинич М.М. - // Заявл.05.11.2007. Опубл.11.03.2008. Бюл. №5. - 2008.

7. Пішак О.В. Вікові та статеві особливості систем фібринолізу та протеолізу у хворих на остеоартроз із супутньою патологією панкреатобіліарної системи та кишечнику / О.В. Пішак, М.М. Кулинич // Актуальні теоретичні та клінічні аспекти фітотерапії. Матеріали міжнародної науково-практичної конференції. - 19-21 квітня, Ужгород, 2007. - С.124-126.

8. Пішак О.В. Вікові особливості стану про - та антиоксидантних систем крові у хворих на остеоартроз із супутньою патологією панкреатобіліарної системи та кишечнику / О.В. Пішак, М.М. Кулинич, Т.В. Захарчук // Хист. Всеукраїнський медичний журнал молодих вчених. - 2007. - вип.9. - С.92.

9. Кулинич М.М. Поширеність захворювань панкреатобіліарної системи та кишечнику у хворих на остеоартроз та їх вплив на перебіг остеоартрозу / М.М. Кулинич, Є.А. Ліксутов // Актуальні проблеми сімейної медицини. Тези доповідей Всеукраїнської студентської наукової конференції. - Чернівці - 2006. - С.18-19.

10. Пішак О.В. Особливості супутньої патології системи травлення у хворих на остеоартрозу / О.В. Пішак, М.М. Кулинич // Biomedical and biosocial anthropology. - 2007. - №8. - С.162.

11. Кулинич М.М. Основні показники пероксидного окиснення ліпідів та антиоксидантної системи у хворих на остеоартроз із супутньою патологією панкреатобіліарної системи та кишечнику / М.М. Кулинич, Є.А. Ліксутов // Хист. Всеукраїнський медичний журнал молодих вчених. - 2006. - вип.8. - С.110.

12. Пішак О.В. Частота супутньої патології системи травлення у хворих на остеоартроз залежно від тривалості основного захворювання /О.В. Пішак, В.Л. Васюк, М.М. Кулинич // ХІ конгрес світової федерації українських лікарських товариств. Полтава - Київ - Чикаго. Полтава. - 2006. - С.298-299.

13. Pishak O. V. The state of fibrionolytic system in patients with osteoarthritis and the joined pathology of pancreato-biliary system and intestines /O. V. Pishak, M. M. Kulynych // Third International Scientific Conference of Medical Students and Young Doctors.11-13 May, Bialystok, 2007. - P.39.

14. Кулинич М.М. Вплив антралю на перебіг остеоартрозу із супутнім ураженням гепатобіліарної системи / М.М. Кулинич, Л.В. Гончар // Міжнародна наукова конференція студентів та молодих вчених "Молодь - медицині майбутнього". - 22 квітня, Одеса, 2008. - С.168.

Анотація