Главная Коллекция "Revolution" Медицина Прогнозування виникнення та моніторинг перебігу нейролейкемії у хворих на гостру лейкемію

Прогнозування виникнення та моніторинг перебігу нейролейкемії у хворих на гостру лейкемію

Дослідження клініко-лабораторних даних хворих на гостру лімфобласну та мієлобластну лейкемію як без клінічних та лабораторних ознак нейролейкемії, так і з нейрорецидивом. Прогноз перебігу хвороби на підставі дослідження вмісту ферменту тимідинкінази.

Рубрика Медицина
Вид автореферат
Язык украинский
Дата добавления 29.08.2015
Размер файла 759,0 K
рефераты на заказ со скидкой

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://allbest.ru

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Прогнозування виникнення та моніторинг перебігу нейролейкемії у хворих на гостру лейкемію

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

лейкемія тимідинкіназа лімфобласний мієлобластний

Актуальність теми. Незважаючи на переконливі позитивні результати, які вже існують в лікуванні гострої лейкемії, значний відсоток пацієнтів з даною патологією потрапляє до групи високого ризику розвитку рецидивів захворювання. Перше місце за частотою рецидивів з екстрамедулярною локалізацією належить нейролейкемії, специфічному ураженню центральної нервової системи (ЦНС), що виникає як результат лейкемічної інфільтрації анатомічних структур, оболонок головного і спинного мозку, а також черепно-мозкових нервів.

Взаємозв'язок між наявністю певних факторів ризику розвитку нейролейкемії та інтенсивністю її специфічної профілактики і лікування активно вивчається в педіатричній онкогематології. Натомість кількість робіт, що висвітлюють цю проблему серед дорослих пацієнтів, є досить обмеженою, в доступній літературі знайдено лише декілька багатоцентрових досліджень та звіти окремих гематологічних центрів (MRS UKALL 12/ ECOG 2993 study, 2006; M.D. Anderson Cancer Center, USA, 2002).

Протягом останніх років здійснюються спроби пошуку додаткових чинників, кількісні або якісні зміни яких можуть бути використані з метою поліпшення діагностики та прогнозування ризику виникнення нейролейкемії (Н.А. Ригер, Р.А. Ханферян, 2000; I.S. Lossos і співавт., 2000; G. Cario і співавт. 2007). До перспективних методів слід віднести дослідження онкофетального ферменту тимідинкінази (ТК), вміст якої у сироватці крові достовірно підвищується при онкологічних та онкогематологічних захворюваннях (Н.М. Третяк, Н.В. Горяінова, 2005; M.S. Birringer і співавт., 2006). Відомо, що підвищення вмісту ТК не спостерігається у спинномозковій рідині (СМР) здорових людей, однак серед пацієнтів, які страждають на злоякісні пухлини ЦНС, та у всіх хворих з метастатичним ураженням мозку, вміст ТК у лікворі значно зростає. Деякі роботи, що присвячені вивченню динаміки вмісту ТК у СМР хворих із злоякісними пухлинами ЦНС, підтверджують важливість дослідження цього ферменту для прогнозу перебігу захворювання (J.S. Gronowitz і співавт., 1984; A. Boiardi і співавт., 1990). Поодинокі публікації вказують на те, що вимірювання вмісту ТК у СМР хворих на ГЛЛ може були використано для оцінки ризику розвитку нейрорецидиву (P. Musto і співавт., 1993), але майже немає даних, як саме вміст ТК у СМР та сироватці крові співвідноситься із стадією захворювання, відповіддю на лікування нейрорецидиву, іншими прогностичними факторами.

Отже, аналіз цієї проблеми серед дорослих хворих із гострими лейкеміями та встановлення кореляцій між значеннями ТК у сироватці крові і СМР у різні періоди перебігу захворювання може бути важливим для прогнозування виникнення та перебігу нейролейкемії і потребує подальшого вивчення з метою опрацювання нових прогностичних критеріїв та оптимізації схем лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертаційної роботи безпосередньо пов'язана з науково-дослідною роботою, котра виконується в Інституті гематології та трансфузіології АМН України “Розробити нові критерії прогнозу перебігу гострої мієлобластної лейкемії в залежності від цитогенетичних порушень, імунологічних і ферментативних змін, показників метаболічної інтоксикації” (Шифр теми АМН. П.01.06, № Державної реєстрації 0106U000836) та науково-дослідною роботою “Визначити основні закономірності морфофункціональних порушень імунокомпетентних клітин та змін імунітету при мієлоїдних новоутвореннях” (Шифр теми АМН Ф.02.05. № Державної реєстрації 01052U000817).

Мета роботи. Дослідити динаміку вмісту ТК у сироватці крові, СМР пацієнтів з гострою лімфобласною лейкемією (ГЛЛ) і гострою мієлобластною лейкемією (ГМЛ), розробити додаткові критерії діагностики і прогнозування перебігу нейролейкемії з метою індивідуалізації схем лікування хворих на гострі лейкемії.

Задачі дослідження:

1. Вивчити основні клінічні та лабораторні дані досліджуваних хворих на ГЛЛ та ГМЛ.

2. Дослідити динаміку вмісту ТК у СМР та сироватці крові хворих без патологічних змін у ЦНС та з нейролейкемією.

3. Встановити кореляції між клініко-гематологічними особливостями гострої лейкемії, вмістом ТК у СМР, сироватці крові хворих на ГЛЛ та ГМЛ на різних стадіях захворювання та оцінити їх клінічне значення.

4. Обґрунтувати доцільність і надійність використання додаткових критеріїв діагностики і прогнозу перебігу захворювання, розроблених на підставі дослідження динаміки вмісту ТК у сироватці крові та СМР хворих на ГМЛ та ГЛЛ.

5. Розробити схеми спостереження за процесом перебігу змін у ЦНС хворих на гострі лейкемії з урахуванням запропонованих діагностичних і прогностичних критеріїв та сприяти впровадженню їх у клінічну практику.

Об'єкт дослідження: дорослі хворі на ГЛЛ та ГМЛ на різних стадіях захворювання.

Предмет дослідження: сироватка крові, СМР, мазки периферичної крові (п/к) та кісткового мозку (к/м) хворих на ГЛЛ та ГМЛ.

Методи дослідження: клінічні (збір анамнезу, об'єктивний та неврологічний статус, інструментальні методи дослідження); загально-лабораторні методи діагностики (загальний аналіз крові з дослідженням лейкоцитарної формули, біохімічне дослідження крові, загальний аналіз сечі); спеціальні методи дослідження (к/м пункція із підрахунком мієлограми, люмбальна пункція з біохімічним дослідженням СМР та морфологічним дослідженням центрифужного препарату ліквору, цитохімічне дослідження к/м та п/к, імунне фенотипування бластів в к/м та п/к); радіологічні методи дослідження (визначення вмісту ТК у сироватці крові та СМР радіоімунологічним методом з використанням аналога тимідину 5-125-I-iodedeoxy uridine).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше обґрунтовано важливість та доцільність використання даних, отриманих за допомогою радіоімунологічного дослідження вмісту ТК у СМР у дорослих хворих на гострі лейкемії, як незалежного прогностичного фактору перебігу захворювання. Доведено клінічне значення підвищення вмісту ТК у сироватці крові та лікворі хворих на ГМЛ та ГЛЛ для прогнозу виникнення рецидиву нейролейкемії та кістково-мозкового рецидиву. Продемонстровано, що стабільна нормалізація показників ТК у СМР та сироватці крові хворих на ГЛЛ в період ремісії вказує на її тривалість.

Доведено доцільність проведення діагностичної люмбальної пункції в період індукції ремісії пацієнтам з ГМЛ, що належать до групи високого ризику розвитку нейрорецидиву, з дослідженням вмісту ТК у СМР цих пацієнтів та проведення інтратекальної профілактики нейролейкемії у випадку, якщо вміст ТК у СМР перевищує 15,0 Од/л.

Практичне значення одержаних результатів. Проведене комплексне дослідження динаміки вмісту ТК у СМР та сироватці крові у хворих на гострі лейкемії як без клінічних та лабораторних ознак нейролейкемії, так і з нейрорецидивом, суттєво розширює діапазон прогностичних критеріїв та діагностичних можливостей, створює засади моніторингу змін у ЦНС хворих на гострі лейкемії та індивідуалізації їх лікувальної тактики. Впровадження запропонованих схем у практику роботи гематологічних відділень дозволить оптимізувати призначення режимів профілактики та лікування нейролейкемії.

Результати дисертаційної роботи відображені в інформаційному листі “Визначення динаміки вмісту тимідинкінази у сироватці крові та спинномозковій рідині хворих на гострі лейкемії для прогнозування перебігу захворювання та оптимізації програм лікування” (Третяк Н.М., Горяінова Н.В., Кисельова О.А, Миронова О.В. - №153-2006).

Запропоновані схеми моніторингу патологічних змін у ЦНС хворих на гострі лейкемії впроваджені у практику роботи гематологічного відділення №1 Київської міської клінічної лікарні №9, гематологічного відділення Житомирської обласної клінічної лікарні, гематологічного відділення багатопрофільної міської лікарні №4 м. Дніпропетровська.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто вивчені та проаналізовані дані сучасної вітчизняної і іноземної літератури за темою дисертації. Проведено клінічне обстеження та лікування дорослих хворих на гостру лейкемію, профілактика та лікування нейролейкемії, збирання та обробка лабораторного матеріалу (СМР, сироватки крові). Дисертантом створена електронна база даних, статистично оброблені отримані дані, розроблені таблиці, діаграми та інтерпретовано результати досліджень. Виявлені закономірності сформульовані у наукових висновках.
Клінічні і клініко-лабораторні дослідження за участі автора проводились на базі гематологічного відділення №1 та клінічної лабораторії клінічної лікарні №9 міста Києва. Дослідження вмісту ТК у сироватці крові та СМР за допомогою радіоімунного аналізу виконувалось на кафедрі радіології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця спільно з канд. медичних наук, доцентом кафедри О.В. Мироновою. Цитохімічні та імунофенотипові дослідження препаратів к/м та п/к проводилися у референтній лабораторії Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Кавецького НАНУ (керівник лабораторії доктор медичних наук, проф. Д.Ф. Глузман).

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи викладені та обговорені на ІХ конгресі Європейської асоціації гематологів (10-13 червня 2004 року, Женева, Швейцарія), семінарі “Мієлопроліферативні захворювання: етіологія, патогенез, діагностика та лікування” у рамках VIII Міжнародної спеціалізованої виставки “ІНМЕД-2005” на базі Національного комплексу “Експоцентр України” (16 червня 2005 року, Київ), науково-практичній конференції, присвяченій п'ятиріччю “Українського журналу гематології та трансфузіології” (13-14 жовтня 2005 року, Київ), науково-практичній конференції молодих вчених “Внесок молодих вчених у медичну науку” (22 листопада 2005 року, Харків), VII Міжнародній конференції молодих онкологів “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” (2-3 лютого 2006 року, Київ), Міжнародному симпозіумі “Acute Leukemias XI Prognostic Factors and Treatment Strategies” (18-22 лютого 2006 року, Мюнхен, Німеччина), науково-практичній конференції “Актуальні питання практичної гематології” (27-28 квітня 2006 року, Київ), науковому симпозіумі “Актуальні та невирішені проблеми в гематології та трансфузіології” (1-2 червня 2006 року, Київ), XI конгресі Європейської асоціації гематологів (15-18 червня 2006 року, Амстердам, Нідерланди), Всеукраїнській науково-практичній конференції з міжнародною участю “Молекулярні основи та клінічні проблеми резистентності до лікарських засобів” (2-3 листопада 2006 року, Київ), XIІ конгресі Європейської асоціації гематологів (7-10 червня 2007 року, Відень, Австрія), семінарі “Нові аспекти діагностики, прогнозування та лікування захворювань системи крові” у рамках “Медичного форуму 2007” на базі Національного комплексу “Експоцентр України” (8 червня 2007 року, Київ), науково-практичній конференції “Терапія супроводу в лікуванні онкологічних хворих” (8-9 жовтня 2007 року, Анталія, Туреччина).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 наукових робіт: 6 статей, з них 5 у фахових журналах, рекомендованих ВАК України; 10 тез доповідей в матеріалах науково-практичних конференцій, конгресів і симпозіумів, в тому числі 5 - зарубіжних. Отримано деклараційний патент на корисну модель. Видано інформаційний лист.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 135 сторінках і складається зі вступу, огляду літератури, розділу “Матеріали і методи дослідження”, розділів за результатами власних досліджень та аналізу і узагальнення отриманих даних, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури, який містить 162 першоджерела. Робота ілюстрована 35 таблицями та 20 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Огляд літератури. У розділі розкриті основні сучасні погляди на проблему нейролейкемії: особливості патогенезу, клініки, терапевтичної тактики при проведенні профілактики та лікуванні цього ускладнення, достовірність і надійність критеріїв встановлення діагнозу нейролейкемії; розглянуті фактори ризику виникнення нейролейкемії при онкогематологічних захворюваннях. Визначена фізико-хімічна характеристика, біологічна роль ТК, її діагностична та прогностична значущість для оцінки вірогідності виникнення рецидиву нейролейкемії та к/м рецидиву у хворих на гострі лейкемії.

Матеріали та методи дослідження. Вивчення клінічних особливостей перебігу лейкемічного процесу та дослідження в динаміці їх біологічного матеріалу (сироватки крові, СМР, п/к, к/м) було проведено у 68 хворих на гострі лейкемії. Контрольну групу склали 18 пацієнтів, що мали органічну патологію ЦНС неонкологічного характеру.

Діагноз гострої лейкемії встановлювали на підставі клінічної картини, морфологічного і цитохімічного дослідження п/к та к/м; у частини пацієнтів, переважно із ГЛЛ, проведено імунофенотипування субстратних клітин п/к та к/м. Захворювання класифікували відповідно до Міжнародної статистичної класифікації захворювань 10-го перегляду. Морфологічні варіанти визначали за критеріями ФАБ-класифікації, а також за результатами імунного фенотипування. Діагноз нейролейкемії встановлювали при наявності більше ніж 5 лейкоцитів у 1 мл ліквору з ідентифікованими бластними клітинами та/або наявності неврологічної симптоматики (синдром компресії, ураження ЧМН) та/або даних КТ /МРТ головного чи спинного мозку.

Хворих основної групи порівнювали за статтю, віком, варіантом гострої лейкемії, кількістю лейкоцитів в периферичній крові на момент встановлення діагнозу гострої лейкемії, ЦНС-статусом, відповіддю на стандартну хіміотерапію та профілактику нейролейкемії, динамікою вмісту ТК у сироватці крові та СМР.

Вміст ТК визначено у 141 пробі СМР та 143 пробах сироватки крові пацієнтів, які брали участь у дослідженні.

Вивчення клініко-морфологічних даних і лабораторних особливостей перебігу патологічного процесу у хворих на лейкемію проводилося на момент встановлення діагнозу, після завершення першої фази індукції ремісії та після завершення курсу індукційної хіміотерапії, у період ремісії, під час виникнення рецидиву (нейрорецидиву) захворювання.

Вміст ТК у сироватці крові та СМР серед хворих, що належали до контрольної групи, визначали при проведенні діагностичної люмбальної пункції. Значення цього показника в СМР та сироватці крові пацієнтів основної та контрольної груп порівнювали також із референтними значеннями, визначеними дослідницькою лабораторією для групи практично здорових осіб (2,20±0,55 Од/л та 3,10±0,55 Од/л відповідно).

Для створення однорідної групи хворих в обстеження були включені тільки ті пацієнти, лікування яким у першому гострому періоді проводилось за стандартною схемою індукції ремісії. Всі хворі на ГЛЛ отримували програмне цитостатичне лікування (індукція та консолідація ремісії, підтримуюча терапія) за схемою D. Hoelzer і співавт., 1998. Профілактика нейролейкемії з інтратекальним (і/т) введенням препаратів проводилася всім пацієнтам із ГЛЛ, ЦНС-опромінення з профілактичною метою не призначалося. Всі хворі на ГМЛ отримували програмне цитостатичне лікування (індукція та консолідація ремісії) за схемою “7+3”. Підтримуюча терапія в ремісії проводилася протягом двох років за ротаційними схемами. Профілактику нейролейкемії проводили у пацієнтів із групи високого ризику розвитку нейролейкемії (М4 та М5 варіанти за ФАБ-клісифікацією, варіант М3 на фоні терапії ATRA, а також при всіх формах ГМЛ з гіперлейкоцитозом в дебюті захворювання). ЦНС-опромінення з профілактичною метою не призначалося. При виникнення ізольованого нейрорецидиву пацієнтам проводили трьохкомпонентну і/т (метотрексат, цитарабін, дексаметазон) терапію з призначенням в подальшому ЦНС-опромінення. Пацієнти із к/м або комбінованим рецидивом (нейрорецидив та к/м рецидив) додатково отримували курси поліхіміотерапії за схемою RACOP (для пацієнтів із ГЛЛ) та FLAG (для пацієнтів із ГМЛ).

Для вирішення задач роботи виконували ряд досліджень, зокрема:

§ загально-клінічний та неврологічний огляд, що складався із: збору анамнезу, об'єктивного обстеження з констатацією клінічних проявів хвороби (анемія, геморагічний синдром, наявність або відсутність збільшених лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, екстрамедулярних пухлинних інфільтратів), ускладнень основного захворювання та ускладнень, що виникли внаслідок проведення хіміотерапії, а також аналізу ефективності лікування; збору анамнезу та обстеження неврологічного статусу з констатацією клінічних проявів нейролейкемії чи інших ускладнень з боку ЦНС (менінгеальні симптоми, функція черепно-мозкових нервів, об'єм активних рухів та сила в кінцівках, тонус м'язів, сухожильно-периостальні й шкіряні рефлекси, патологічні рефлекси, симптоми орального автоматизму, координаційні проби), а також аналізу ефективності профілактики і лікування нейролейкемії;

§ загально-лабораторні методи діагностики: загальний аналіз крові, дослідженням лейкоцитарної формули у паноптично забарвлених за May-Grunwald-Gimsa препаратах п/к; біохімічне дослідження крові; загальний аналіз сечі;

§ спеціальні методи дослідження: к/м пункція із підрахунком мієлограми у паноптично забарвлених за May-Grunwald-Gimsa препаратах к/м; люмбальна пункція з біохімічним дослідженням СМР на вміст білку, глюкози, хлору, осадові реакції (реакція Панді) та морфологічним дослідженням центрифужного препарату СМР (фарбування за May-Grunwald-Gimsa); цитохімічне дослідження к/м та п/к і імунне фенотипування бластів в к/м та п/к за допомогою моноклональних антитіл проводилося для верифікації діагнозу лейкемії;

§ інструментальні методи дослідження: УЗД органів черевної порожнини; рентгенографія органів грудної порожнини, офтальмоскопія; КТ чи МРТ голови (при виявленні неврологічної симптоматики);

§ радіологічні методи дослідження: визначення вмісту ТК у сироватці крові та СМР радіоімунологічним методом з використанням аналога тимідину 5-125-I-iodedeoxy uridine.

Статистична обробка результатів виконувалась за допомогою програм Excel, Биостат та “Statistica for Windows 5,0” з використанням параметричних та непараметричних критеріїв.

Результати власних досліджень, їх аналіз та узагальнення. При проведенні порівняльного аналізу (визначався критерій Ст'юдента) не встановлено статистично значущих відмінностей між вмістом ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів з неонкологічними захворюваннями ЦНС та референтними значеннями, визначеними дослідницькою лабораторією для групи практично здорових осіб (Рконтр/ реф>0,05).

В залежності від клінічного перебігу гострої лейкемії з метою подальшого аналізу пацієнти основної групи були розподілені наступним чином: І група - 36 пацієнтів з діагнозом ГЛЛ, у яких не було виявлено жодних клінічних та лабораторних ознак нейролейкемії, зокрема, до підгрупи ІА належали 11 пацієнтів з тривалістю повної клініко-гематологічної ремісії >2 років, ІБ - 10 пацієнтів, які виявилися резистентними до лікування та загинули на етапі індукції ремісії, ІВ - 15 пацієнтів, у яких після періоду ремісії виник кістково-мозковий рецидив захворювання; ІІ група - 11 пацієнтів з діагнозом ГЛЛ, у яких діагностовано лейкемічне ураження ЦНС, з огляду на неоднорідність другої групи серед них були визначені підгрупи ІІА - 5 осіб з ініціальною нейролейкемією та ІІБ - 6 осіб з нейрорецидивом; ІІІ група - 21 пацієнт, котрим встановлено діагноз ГМЛ, з огляду на завдання дослідження, з цих пацієнтів було сформовано досліджувані підгрупи ІІІА - 17 пацієнтів з тривалістю повної клініко-гематологічної ремісії >2 років та ІІІБ - 4 пацієнти з нейрорецидивом.

Серед обстежених хворих було 42 особи чоловічої статі (61,80%) та 26 - жіночої (38,20%). Середній вік пацієнтів становив 35,70±11,60 років (від 17 до 69), в тому числі чоловіків 46,92±10,90 і жінок 38,40±16,30.

Аналіз тривалості життя хворих на ГЛЛ показав різницю медіан виживання у двох досліджуваних групах хворих на ГЛЛ: для групи пацієнтів без лейкемічного ураження ЦНС вона становила 55 тижнів, для хворих із нейролейкемією - 42 тижні. При проведенні порівняльного аналізу кривих виживання пацієнтів без специфічного лейкемічного процесу в ЦНС та з нейролейкемією встановлено статистично значущу відмінність між цими групами за даним критерієм (Р=0,032) (рисунок 1).

____ пацієнти без специфічного лейкемічного процесу в ЦНС (І група)

------- пацієнти з нейролейкемією (ІІ група)

Рис. 1. Виживання пацієнтів із ГЛЛ (логранговий критерій)

Проведений аналіз клінічних та лабораторних особливостей пацієнтів із ГЛЛ, що брали участь у проведеному нами дослідженні, дозволив виявити деякі прогностично несприятливі ознаки захворювання. Так, хворі, які виявилися резистентними до стандартної хіміотерапії, мали достовірно вищу кількість лейкоцитів у дебюті захворювання та більшу кількість інфекційних ускладнень під час проведення курсу індукції ремісії, ніж пацієнти, які досягли клініко-гематологічної ремісії. В той же час середня кількість лейкоцитів в дебюті захворювання серед досліджуваних пацієнтів з ГЛЛ, у яких виник к/м або нейрорецидив, була більшою за 50,0Ч109/л (64,39±14,30Ч109/л та 61,27±16,10Ч109/л відповідно), середня ініціальна кількість лейкоцитів у пацієнтів, що досягли тривалої ремісії, склала 33,43±8,65Ч109/л).

До інших прогностично несприятливих факторів виникнення нейролейкемії належить Т-клітинний варіант захворювання. Серед пацієнтів з нейролейкемією, котрі приймали участь у нашому дослідженні, також помітним був відсоток хворих з Т-клітинним імунофенотипом, який був встановлений у 9,50% всіх пацієнтів з ГЛЛ, що було достовірно більше (Р=0,005 за точковим критерієм Фішера), ніж серед пацієнтів без специфічного лейкемічного ураження ЦНС. За іншими клінічними ознаками (частота діагностування проліферативного та геморагічного синдромів в дебюті захворювання) та лабораторними показниками пацієнти із нейролейкемією не відрізнялися від пацієнтів без специфічного лейкемічного ураження ЦНС, що спонукало до пошуку інших прогностичних факторів, зокрема вивчення динаміки вмісту ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів у різні періоди перебігу захворювання.

В результаті проведених нами досліджень вмісту ТК у сироватці крові та СМР хворих на ГЛЛ виявлені істотні відмінності серед підгруп пацієнтів у величині цього показника на різних етапах лікування.

Ініціальні значення вмісту ТК у сироватці крові та СМР в підгрупах хворих на ГЛЛ, що брали участь у дослідженні, наведені на рисунку 2.

Як видно на рисунку 2, найвищий рівень вмісту ТК у сироватці крові (?20,0 Од/л) спостерігався в підгрупі пацієнтів, які виявилися резистентними до індукційної хіміотерапії (підгрупа ІБ). Пацієнти, які в процесі лікування досягли клініко-гематологічної ремісії (підгрупи ІА, ІВ, ІІБ), мали достовірно нижчі (<20,0 Од/л) ініціальні значення вмісту ТК у сироватці крові, що було свідченням меншої агресивності пухлинного клону та в цілому передбачало сприятливіший перебіг захворювання. Окремо слід проаналізувати вміст ТК у сироватці крові пацієнтів з ініціальною нейролейкемією (підгрупа ІІА), який також був <20,0 Од/л, проте результати лікування пацієнтів цієї підгрупи виявилися абсолютно незадовільними. В даному випадку звертає на себе увагу істотно підвищений рівень ТК у СМР (?20,0 Од/л), що може вказувати на первинну розповсюдженість лейкемічного процесу саме у межах ЦНС.

Рис. 2. Ініціальні значення вмісту ТК у сироватці крові і СМР підгруп хворих на ГЛЛ

Значення вмісту ТК у СМР пацієнтів, які на момент встановлення діагнозу ГЛЛ не мали клінічних та лабораторних ознак нейролейкемії, дещо виходили за межі діапазону, встановленого референтною лабораторією для пацієнтів без онкологічних захворювань ЦНС (0-5,0 Од/л) і знаходилися у діапазоні граничних значень цього показника (5,0-9,0 Од/л). Дане твердження однак не стосується вмісту ТК у СМР хворих, у яких в майбутньому виник нейрорецидив (підгрупа ІІБ). Вміст ТК у СМР пацієнтів підгрупи перевищував 10,0 Од/л (12,9±1,328), однак був достовірно меншим, ніж у пацієнтів із ініціальною нейролейкемією.

Підвищення ініціального вмісту ТК у СМР (>9,0 Од/л), що спостерігалося на початковому етапі захворювання у пацієнтів, які не мали інших клінічних та лабораторних ознак нейролейкемії (підгрупи ІА, ІБ та ІВ) більшою мірою можна вважати відображенням збільшення проникності гематоенцефалічного бар'єру для ТК сироватки крові в перший гострий період ГЛЛ, ніж проявом патологічного процесу в межах ЦНС. З метою підтвердження цієї гіпотези нами було проведено дослідження кореляційного взаємозв'язку між показниками вмісту ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів на початковому етапі захворювання. Виявилося, що цей зв'язок існує, проте є слабким (r=0,349), чим і пояснюється лише незначне підвищення вмісту ТК у СМР хворих на ГЛЛ на початку захворювання. Нами також було проведено дослідження корелятивного взаємозв'язку між вмістом ТК у сироватці крові пацієнтів із ГЛЛ та іншими ініціальними клініко-лабораторними ознаками лейкемічного процесу (кількістю лейкоцитів у дебюті захворювання, кількістю бластів п/к та к/м). Встановлено, що вміст ТК у сироватці крові є незалежним прогностичним фактором (r=0,1693, 0,08 та 0,1964 відповідно), що дає додаткові підстави для формування груп ризику пацієнтів із ГЛЛ.

Цікавим в сенсі прийняття рішення про подальшу лікувальну тактику є дослідження вмісту ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів, у яких спостерігався нейрорецидив (підгрупа ІІ Б) (рис. 3 та 4).

Рис. 3. Динаміка вмісту ТК у сироватці крові та СМР хворих на ГЛЛ, у яких виник нейрорецидив (період індукції та консолідації ремісії)

Рис. 4. Динаміка вмісту ТК у сироватці крові та СМР хворих на ГЛЛ, у яких виник нейрорецидив (спостереження в ремісії та в період нейрорецидиву)

Як видно на рисунку 3, на момент встановлення діагнозу ГЛЛ вміст досліджуваного ферменту у сироватці крові пацієнтів ІІБ підгрупи був істотно підвищений (12,90±1,33) у порівнянні із референтними значеннями для здорових осіб, проте був менший за 20,0 Од/л. Після завершення курсу індукції ремісії та в період проведення консолідації у цих пацієнтів не спостерігалося повної нормалізації вмісту ТК у сироватці крові (10,25±1,52 та 9,91±1,48 відповідно), незважаючи на нормалізацію показників п/к та к/м, що давало підстави віднести цю категорію пацієнтів до групи середнього ризику, аналогічно до пацієнтів, у яких виник кістково-мозковий рецидив захворювання. В період консолідації та підтримуючої терапії в ремісії вміст ТК у сироватці крові мав тенденцію до збільшення, відчутно зростаючи в період нейрорецидиву (28,49±5,75) (рис. 4). Таким чином, можемо стверджувати, що на підставі аналізу динаміки вмісту ТК тільки у сироватці крові пацієнтів з ГЛЛ можливим є прогноз виникнення рецидиву захворювання, однак дуже складно прогнозувати його характер (кістково-мозковий, нейрорецидив або комбінований рецидив), відповідно важко проводити адекватну корекцію лікування.

Паралельне дослідження динаміки вмісту ТК у сироватці крові та СМР дає додаткові можливості для коректнішого прогнозу. Під час проведеного дослідження встановлено, що хворі із специфічним лейкемічним ураженням ЦНС мають достовірно вищі значення вмісту ТК у СМР на початку захворювання (?20,0 Од/л у випадку ініціальної нейролейкемії та ?10,0 Од/л у випадку прогнозованого нейрорецидиву), ніж пацієнти, у яких не спостерігалося цього ускладнення. Також встановлено, що стійке зростання вмісту ТК у СМР пацієнтів у період ремісії (?10,0 Од/л) дає підстави прогнозувати високу вірогідність виникнення нейрорецидиву.

Вміст ТК у сироватці крові хворих з ініціальною нейролейкемією (підгрупа ІІА) був істотно підвищений, що вказувало на значну поширеність лейкемічного ураження на початку захворювання та високий проліферативний потенціал пухлини. Протягом всього періоду індукції ремісії у пацієнтів із ініціальною нейролейкемією вміст ТК у сироватці крові був більшим за 15,0 Од/л (17,96±4,05) та мав тенденцію до зростання (26,23±8,61) (>20,0 Од/л) після її завершення, також спостерігалося зростання вмісту ТК у СМР пацієнтів (>20,0 Од/л). В підсумку можемо стверджувати, що пацієнти із ініціальною нейролейкемією належать до групи високого ризику і потребують інтенсифікації системної хіміотерапії та ретельного виконання програм лікування нейролейкемії з включенням до них ЦНС-опромінення.

Необхідність профілактики нейрорецидиву у дорослих хворих на ГМЛ залишається дискусійною проблемою (Е.Н. Паровичникова, В.Г. Савченко, 2001; J.K. Rees і співавт., 1986). Проведене дослідження динаміки вмісту ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів із ГМЛ, що належали до групи високого ризику розвитку нейрорецидиву, дає підстави для встановлення додаткових факторів ризику виникнення цього ускладнення у хворих із ГМЛ з урахуванням отриманих результатів. Середні показники вмісту ТК у СМР та сироватці крові хворих на ГМЛ в різні періоди перебігу захворювання наведені в таблиці 1.

Таблиця 1. Динаміка вмісту ТК у сироватці крові та СМР хворих на ГМЛ

Групи

Параметри

Індукція ремісії

Значення в ремісії

Нейро

рецидив

Ініціальні значення

Закінчення індукції

І

ІІ

ІІІА

(n=17)

ТК (М±m)

сироватки

16,14±1,69

7,67±0,78

4,29±0,47

6,43±1,62

-

ТК СМР

(М±m)

13,37±1,11

7,712±0,79

4,58±1,03

3,88±0,51

-

ІІІБ

(n=4)

ТК (М±m) сироватки

26,98±7,19

7,35±2,93

9,15±2,21

14,87±2,59

17,17±1,16

ТК СМР

(М±m)

20,17±3,41

11,78±3,09

15,95±2,41

19,60±2,39

25,95±5,29

Результати однофакторного дисперсійного аналізу (F) вмісту ТК у СМР та сироватці крові пацієнтів із ГМЛ на етапах індукції ремісії та підтримуючої терапії в ремісії наведені в таблиці 2.

Таблиця 2. Аналіз вмісту ТК у сироватці крові та СМР в підгрупах хворих на ГМЛ на етапах індукції ремісії та підтримуючої терапії в ремісії

Період лікування

ТК сироватки крові

ТК СМР

F

Р

F

Р

Індукція ремісії

Ініціальні значення

5,190

0,034

6,033

0,024

Закінчення індукції

2,702

0,128

3,539

0,075

Значення в ремісії

І

12,234

0,002

22,239

<0,001

ІІ

6,710

0,02

58,058

<0,001

Проведений аналіз свідчить, що ініціальні значення вмісту ТК у сироватці крові та СМР хворих, що належали до ІІІБ підгрупи, були достовірно вищі, ніж у пацієнтів, які належали до підгрупи ІІІА. Це дає підстави стверджувати, що підвищення ініціального вмісту цього ферменту (?20,0 Од/л в СМР та ?25,0 Од/л в сироватці крові) є ознакою агресивнішого перебігу патологічного процесу, прогнозуючи високу вірогідність виникнення рецидиву захворювання (к/м рецидиву або нейрорецидиву).

У хворих, у яких виник нейрорецидив, спостерігалося достовірне збільшення вмісту ТК у сироватці крові та СМР (?15,0 Од/л) протягом всього періоду підтримуючої терапії в ремісії, під час виникнення нейрорецидиву ці показники були найвищі (?25,0 Од/л у СМР та
?15,0 Од/л у сироватці крові).

ВИСНОВКИ

1. В дисертації узагальнено результати проведеного паралельного дослідження динаміки вмісту ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів з гострою лейкемією на різних стадіях патологічного процесу. На цій основі запропоновано додаткові критерії моніторингу перебігу захворювання, що є подальшим внеском у вирішення проблеми прогнозування виникнення його ускладнень, зокрема, нейролейкемії та індивідуалізації схем лікування і профілактики.

2. За вмістом ТК у сироватці крові пацієнтів із ГЛЛ визначено ризик розвитку ускладнень:

§ до групи із сприятливим прогнозом перебігу захворювання відносяться особи, котрі досягли клініко-гематологічної ремісії, вміст ТК у сироватці крові яких зменшується до значень, що не перевищують граничні (5,0-9,0 Од/л) після завершення курсу індукції ремісії з подальшою їх повною нормалізацією (<5,0 Од/л);

§ до групи середнього ризику належать особи, які досягли клініко-гематологічної ремісії, із вмістом ТК у сироватці крові, що має стійку тенденцію до зниження протягом всього періоду індукційної хіміотерапії, проте залишається досить високим (?10,0 Од/л) після її завершення;

§ доведено, що підвищення ініціального вмісту ТК у сироватці крові пацієнтів із ГЛЛ ?20,0 Од/л є ознакою несприятливого прогнозу та свідчить про високу вірогідність розвитку первинної резистентності до індукційної хіміотерапії;

§ стабільне підвищення вмісту ТК у сироватці крові хворих на ГЛЛ в період ремісії (?10,0 Од/л) прогнозує розвиток рецидиву захворювання (однак не дає підстав прогнозувати його характер - кістково-мозковий рецидив, нейрорецидив, комбінований рецидив, тощо).

3. Встановлено, що збільшення вмісту ТК у СМР на початку захворювання (?20,0 Од/л) може бути додатковим підтвердженням діагнозу нейролейкемії (разом із цитологічним дослідженням ліквору та КТ/МРТ головного мозку).

4. Запропоновано вважати додатковим фактором ризику розвитку нейрорецидиву збільшення ініціального вмісту ТК у СМР пацієнтів із ГЛЛ (?15,0 Од/л) або стійке зростання вмісту ТК у СМР пацієнтів у період ремісії (?10,0 Од/л).

5. При підвищенні ініціального вмісту ТК у СМР хворих на ГМЛ (?15,0 Од/л) або у випадку стабільного підвищення вмісту ТК у СМР та сироватці крові в період ремісії (>15,0 Од/л) доцільним є інтенсифікація терапії з метою попередження виникнення нейрорецидиву.

6. На підставі запропонованих критеріїв діагностики та прогнозу виникнення нейролейкемії розроблено схеми спостереження за процесом перебігу змін у ЦНС, що передбачають визначення вмісту ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів, хворих на гострі лейкемії, на початку захворювання, в період індукції і консолідації ремісії, в ремісії та під час рецидиву (нейрорецидиву) захворювання.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. У комплекс обстежень хворих на гострі лейкемії доцільно включати паралельне визначення вмісту ТК у сироватці крові та СМР за допомогою радіоімунного аналізу (РІА) як достовірного, надійного та незалежного способу прогнозу перебігу захворювання та його ускладнень (нейролейкемії).

2. Вміст ТК у сироватці крові та СМР пацієнтів з лейкемією слід визначати на початку захворювання, в період індукції ремісії, після завершення курсу індукційної хіміотерапії, після завершення курсу консолідації та в період ремісії, оскільки динаміка змін концентрації даного ферменту є цінним діагностичним критерієм для корекції лікувальної тактики.

3. Пацієнтам із ГЛЛ, у яких спостерігається підвищений вміст ТК у СМР на початку захворювання (?15,0 Од/л) або негативна динаміка вмісту ТК у СМР в період ремісії (?10,0 Од/л), слід рекомендувати проведення додаткового ЦНС-опромінення з метою профілактики нейролейкемії, особливо у випадках, коли наявними є інші прогностично несприятливі фактори ризику розвитку нейрорецидиву (високий ініціальний лейкоцитоз периферичної крові, Т-клітинний або зрілий
В-клітинний варіант ГЛЛ тощо).

4. При виявленні на момент діагностики ГЛЛ вмісту ТК у сироватці крові, який перевищує 20,0 Од/л, можна прогнозувати високу вірогідність резистентності до стандартної хіміотерапії та застосовувати для індукції ремісії схеми ПХТ, що розроблені для лікування резистентних форм. Відсутність нормалізації вмісту ТК у сироватці крові хворих на ГЛЛ (?10,0 Од/л) після завершення індукції ремісії дає підстави віднести таких хворих, які досягли клініко-гематологічної ремісії, до групи середнього ризику та рекомендувати їм інтенсивнішу консолідуючу хіміотерапію.

5. Стабільне підвищення вмісту ТК у сироватці крові хворих на ГЛЛ в період ремісії ?10,0 Од/л, що має тенденцію до зростання, прогнозує розвиток рецидиву захворювання та потребує зміни терапії.

6. Пропонується проведення діагностичної люмбальної пункції в період індукції ремісії пацієнтам з ГМЛ, що належать до групи високого ризику розвитку нейрорецидиву з дослідженням вмісту ТК у СМР цих пацієнтів. Хворим, вміст ТК у СМР яких ?20,0 Од/л, слід продовжити інтратекальну профілактику нейролейкемії з подальшим спостереженням за динамікою вмісту ТК у СМР та сироватці крові в період ремісії. У випадку стабільного підвищення вмісту ТК у СМР та сироватці крові в період ремісії (?15,0 Од/л) доцільною є інтенсифікація терапії з метою попередження виникнення нейрорецидиву.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Третяк Н.М., Кисельова О.А. Проблема нейролейкемії у хворих на злоякісні неоплазії крові // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2004. - №1(4). - С. 39-44.

Дисертантом проведено підбір літератури за темою дисертації та здійснено її аналіз.

2. Третяк Н.М., Кисельова О.А., Горяінова Н.В., Миронова О.В. Прогностичне значення ініціального вмісту сироватки крові та спинномозкової рідини у хворих на гострі лімфобластні лейкемії // Науковий вісник Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. - 2007. - №2-3. - С. 86-90.

Дисертантом проведено аналіз літератури, сформовано групи хворих, здійснено аналіз та статистичну обробку отриманих даних.

3. Третяк Н.М., Кисельова О.А., Горяінова Н.В., Миронова О.В. Значення динаміки вмісту тимідинкінази у сироватці крові та спинномозковій рідині хворих на гостру мієлобластну лейкемію для прогнозу виникнення нейрорецидиву // Збірник наукових праць співробітників НМАПО імені П.Л. Шупика. - 2007. - Вип. 16, кн. 2.
- С. 74-77.

Дисертантом проведено клініко-гематологічне та неврологічне обстеження та лікування хворих, встановлення діагнозу нейролейкемії, зібрано зразки сироватки крові та СМР для визначення ТК, створено електронну базу даних, написано статтю.

4. Третяк Н.М., Кисельова О.А. Проблема нейролейкемії у хворих на гострі лейкемії: діагностика, профілактика, лікування, прогноз // Онкологія. - 2007. - т.9, №3. - С. 262-269.

Дисертантом проведено підбір сучасної літератури за темою дисертації, обґрунтовано роль прогностичних факторів для розробки терапевтичної тактики, наведено дані власних досліджень за визначеною темою, написано статтю.

5. Третяк Н.М., Кисельова О.А., Вакульчук О.М. Фактори ризику виникнення нейрорецидиву у хворих на гостру мієлобластну лейкемію // Український журнал гематології та трансфузіології. - 2007. - №4.
- С. 26-31.

Дисертантом проведено аналіз обстеження та лікування хворих, проаналізовано особливості перебігу захворювання, встановлено додаткові прогностичні критерії.

6. Третяк Н.М., Горяінова Н.В., Кисельова О.А., Миронова О.В. Спосіб прогнозування виникнення та перебігу нейролейкемії: Деклараційний патент на корисну модель (u 2005 02912) №10248; заявл. 30.03.2005; опубл. 15.11.2005, Бюл. №11.

Дисертантом проведено аналіз змін вмісту ТК у спинномозковій рідині хворих на гострі лейкемії.

7. Третяк Н.Н., Горяинова Н.В., Киселева Е.А., Миронова Е.В. Тимидинкиназа как фактор риска рецидива и лейкемического поражения центральной нервной системы при острой миелобластной лейкемии // Міжнародний науково-практичний збірник “Нове в гематології та трансфузіології”. - 2006. - Вип. 5. - С. 259-265.

Дисертантом проведено обстеження, лікування та профілактика нейролейкемії у частини хворих, зібрано зразки СМР для визначення ТК, проаналізовано дані отриманих результатів досліджень, написано вагому частину статті.

8. Tretyak N.M., Goryainova N.V., Kyselova O.A. Activity of serum Thymidine Kinase in Adult Acute Myeloid Leukemia // The Hematology Journal. - 2004. - Vol. 2, №5. - P. 257.

9. Третяк Н.А, Кисельова О.А. Прогностичне значення тимідинкінази ліквору у хворих на гострі лейкемії // Український. журнал гематології та трансфузіології (Матеріали науково-практичної конференції “Гематологія і трансфузіологія: фундаментальні та прикладні питання”, Київ, 13-14 жовтня 2005). - (5)'2005. - №4 (додатковий).
- С. 69-70.

10. Третяк Н.М. Кисельова О.А. Прогностичне значення динаміки вмісту тимідинкінази у лікворі хворих на гостру лейкемію (Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених “Досягнення молодих вчених - майбутнє медицини”, Харків, 22 листопада 2005 року). - 2005.
- С. 91.

11. Третяк Н.Н., Горяинова Н.В., Киселева Е.А., Миронова Е.В. Роль тимидинкиназы в прогнозировании возникновения костномозгового и внекостномозгового рецидива острой миелобластной лейкемии // Укр. журнал гематології та трансфузіології (Матеріали науково-практичної конференції “Актуальні питання практичної гематології”, Київ, 27-28 квітня 2006. - (6)'2006. - №2 (додатковий). - С. 67-69.

12. Кисельова О.А., Горяінова Н.В. Динаміка вмісту тимідинкінази (ТК) у лікворі та сироватці крові хворих на гостру лейкемію // Матеріали наукових праць VIІ-ї Міжнародної конференції молодих онкологів, Київ, 2-3 лютого 2006. - С. 15.

13. Kyselova O.A., Tretyak N.M., Goryainova N.V., Mironova E.V. Monitoring the beginnings and course of central nervous system leukemia to thymidine kinase content in cerebro-spinal fluid and blood serum in patients with acute leukemia // The Hematology Journal. - 2006. - Vol. 91, №1.
- P. 427.

14. Kyselova O., Tretyak N., Goryainova N., Mironova O. The Clinical Application of Thymidine Kynase (TK) Activity in Cerebro-Spinal Fluid (CSF) in Patients with Acute Leukemia (AL) // Annals of Hematology. - 2006.
- Vol. 85, №1. - Р. 15.

15. Goryainova N., Tretyak N., Kyselova O., Mironova O. Prognosis of Iduction Hemotherapy Results to Thymidine Kinase (TK) Content in Blood Serum at Diagnosis in the Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) // Annals of Hematology. - 2006. - Vol. 85, №1. - Р. 22.

16. Третяк Н.М., Горяінова Н.В., Кисельова О.А. Прогнозування результатів лікування гострої мієлоїдної лейкемії на підставі рівня тимідинкінази в сироватці крові та спинномозковій рідині // Онкологія. Special issue. Матеріали Всеукраїнської науково-практичної конференції з міжнародною участю: молекулярні основи і клінічні проблеми резистентності до лікарських засобів, Київ, 2-3 листопада 2006 року. - С. 58.

17. Tretyak N.M., Goryainova N.V., Kyselova O.A., Myronova O.V. Prediction of the outcome of the treatment in the acute myeloid leukemia patients on the basis of the thymidine kinase level in blood serum and liquor // The Hematology Journal. - 2007. - Vol. 92, №1. - P. 545.

Размещено на Allbest.ru

...

Подобные документы

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.

© 2000 — 2023, ООО «Олбест» Все права защищены