Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

СИНТЕЗ, ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ І БІОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ ПОХІДНИХ 2-ТІОКСО-2,3-ДИГІДРО[1]БЕНЗОФУРО [3,2-d]ПІРИМІДИН-4-ОНІВ ТА ЇХ 2-ОКСОАНАЛОГІВ

15.00.02 -- фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

ІЛЬЧЕНКО ОЛЕНА ВОЛОДИМИРІВНА

Харків - 2008

Анотація

Ільченко О.В. “Синтез, хімічні перетворення і біологічна активність похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів”. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. Національний фармацевтичний університет, Харків, 2008.

Дисертація присвячена синтезу, хімічним перетворенням і вивченню біологічної активності похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів.

Запропоновано альтернативний метод синтезу етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату. Досліджено взаємодію етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату з первинними і вторинними амінами, в результаті одержано N¹-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщені тіосечовини. Здійснено синтез N¹-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщених сечовин.

Запропоновано новий підхід до синтезу нових 3-заміщених 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів. Одержано комбінатору бібліотеку 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів. Здійснено синтез амідів N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]етанової та пропанової кислот. Досліджено два методи синтезу 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H)-діонів та проведено їх алкілування, в результаті чого одержано комбінаторну бібліотеку.

Структура синтезованих сполук підтверджена даними УФ/Вид-, ІЧ-, ¹Н ЯМР-спектороскопії, хромато-мас-спектрометрії та даними елементного аналізу.

В результаті фармакологічного скринінгу виявлений 2-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-(2-етилфеніл)ацетамід, що виявив високу анальгетичну активність та показав низьку токсичність, який запропоновано для поглибленого фармакологічного вивчення. Для зазначеної сполуки розроблено проект АНД.

Ключові слова: синтез, похідні 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів, N¹-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщені тіосечовини та сечовини, віртуальний скринінг, біологічна активність.

Аннотация

Ильченко Елена Владимировна. “Синтез, химические превращения и биологическая активность производных 2-тиоксо-2,3-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-онов и их 2-оксоаналогов”. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2008.

Диссертация посвящена синтезу, химическим превращениям и изучению биологической активности производных 2-тиоксо-2,3-дигидро[1]бензо-фуро[3,2-d]пиримидин-4-онов и их 2-оксоаналогов.

Предложен альтернативный метод синтеза этил 3-амино-1-бензофуран-2-карбоксилата путем взаимодействия 2-гидроксибензонитрила с 2-бромдиэтил-малонатом. Показаны его преимущества над взаимодействием 2-гидрокси-бензонитрила с этилхлорацетатом с дальнейшей циклизацией этилатом натрия.

Исследовано взаимодействие этил 3-изотиоцианато-1-бензофуран-2-карбоксилата с первичными и вторичными аминами, в результате получены N¹-(2-карбэтоксибензо[b]фуран-3-ил)-N²-замещенные тиомочевины. Осуществлен синтез N¹-(2-карбэтоксибензо[b]фуран-3-ил)-N²-замещенных мочевин.

Разработан новый подход к синтезу новых 3-замещенных 2-тиоксо-2,3-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-4(1Н)-онов, основанный на взаимодействии этил 3-изотиоцианато-1-бензофуран-2-карбоксилата с различными аминами в присутствии триэтиламина. Впервые, используя данный подход была проведена конденсация изотиоцианата с глицином и аланином, которая дала возможность получить дополнительный реакционный центр и провести реакцию амидирования полученных 3-[4-оксо-2-тиоксо-1,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-3(2H)-ил]етановой и пропановой кислот.

Для 3-[4-оксо-2-тиоксо-1,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-3(2H)-ил]етановой и пропановой кислот исследована реакция амидирования ароматическими и алифатическими аминами с использованием 1,1'-карбонилдиимидазола, в результате чего получены N-замещенные-3-[4-оксо-2-тиоксо-1,4-дигидро[1]бензофуро [3,2-d]пиримидин-3(2H)-ил]амиды этановой и пропановой кислот.

Разработана препаративная методика, на основании которой синтезирована комбинаторная библиотека 2-[(3-замещенных-4-оксо-3,4-дигидро[1] бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)сульфанил]-3-N-алкил(арил)ацетамидов. Синтезированы 3-N-замещенные[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4(1H, 3H)дионы с использованием двух методов: взаимодействием этил 3-амино-1-бензофуран-2-карбоксилата с изоцианатами и окислением 3-замещенных 2-тиоксо-2,3-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-4(1Н)-онов. Доказаны преимущества последнего.

Разработана препаративная методика алкилирования 3-N-замещен-ных[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-дионов, на основании которой синтезирована комбинаторная библиотека 2-(3-бензил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-1-ил-N-алкил(арил)ацетамидов и 3-бен-зил-1-(4-R-бензил)-1Н-бензо[4,5]фуро[3,2-d]пиримидин-2,4-дионов.

Структура синтезированных соединений подтверждена данными УФ/Вид-, ИК-, ¹Н ЯМР-спектроскопии, хромато-масс-спектрометрии и данными элементного анализа.

Проведен виртуальный скрининг (программа PASS) синтезированных соединений. По его результатам установлено, что подавляющее большинство синтезированных соединений должно проявлять противомикробную и анальгетическую активности.

С учетом прогнозирования биологической активности, проведен микробиологический и фармакологический скрининг синтезированных соединений. Установлена связь “структура - микробиологическое действие” в синтезированных 2-[(3-замещенных-4-оксо-3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)сульфанил]-3-N-алкил(арил)ацетамидах, которая показывает, что введение в положение 3 гетероцикла заместителя 4-F-Bn способствует проявлению высокого уровня противомикробной активности относительно Proteus vulgaris.

Сравнительный анализ анальгетической активности 2-[(3-замещенных-4-оксо-3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)сульфанил]-3-N-алкил(арил)ацет-амидов и препарата сравнения диклофенака натрия, свидетельствует о преимуществе синтезированных соединений перед референс-препаратом в 4,5-7,4 раз.

На 2-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-2-ил)сульфанил]-3-N-(2-этилфенил)ацетамид, который показал наивысший уровень анальгетической активности и низкую токсичность предложен для углубленного фармакологического исследования. Для указанного соединения разработан проект АНД.

Ключевые слова: синтез, производные 2-тиоксо-2,3-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пиримидин-4-онов и их 2-оксоаналогов, N¹-(2-карбэтоксибензо[b]фуран-3-ил)-N²-замещенные тиомочевины и мочевины, виртуальный скрининг, биологическая активность.

Summury

Il'chenko O.V. “The Synthesis, chemical and biological activity of 2-thioxo-2,3-dihydro[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4-ones and their 2-oxoanalogues” - Manuscript.

The thesis for the Ph. D. in Pharmacy in Specialty 15.00.02 - Pharmaceutical Chemistry and Farmacognosy. - National Pharmaceutical University, Kharkiv, 2008.

The dissertation is dedicated to synthesis, chemical and biological activity of 2-thioxo-2,3-dihydro[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4-ones and their 2-oxoanalogues.

The alternative method of synthesis of ethyl 3-amino-1-benzofuran-2-carboxylate was proposed. The interaction of ethyl 3-isothiocyanato-1-benzofuran-2-carboxylate with primary aliphatic and aromatic amines N¹-(2-carbethoxybenzo[b]furan-3-yl)-N²-substituted thioureas was studied. The synthesis N¹-(2-carbethoxybenzo[b]furan-3-yl)-N²-substituted ureas was carried out.

The novel method for synthesis of new 3-substituted-2-thioxo-2,3-dihydro[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4(1H)-ones has been proposed. Combinatorial library of 2-[(3-substituted-4-oxo-3,4-dihydro[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)sulfanyl]-3-N-alkyl(aryl)acetamides was obtained. The synthesis of amides N-substituted-3-[4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydro[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-3(2H)-yl]ethanoic and propanoic acids was carried out. Two alternative methods of synthesis 3-N-substituted[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-2,4(1H)-diones were studied. The alkylation reaction has been used for the synthesis of combinatorial libraries.

The structure of the synthesized compounds has been confirmed by UV-, IR-, ¹Н NMR-, mass spectra and data of elemental analysis.

As a result of the pharmacological screening we have found 2-[(3-methyl-4-oxo-3,4-dihydro[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-2-yl)sulfanyl]-3-N-(2-ethylphenyl)acetamide, which show the highest rate of analgesic activity and low toxicity, that was recommended for in-depth study. We have developed the project ASD of this substance.

Key words: synthesis, 2-thioxo-2,3-dihydro[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4-ones and their 2-oxoanalogues derivatives, N¹-(2-carb-ethoxybenzo[b]furan-3-yl)-N²-substituted thioureas and ureas, virtual screening, biological activity.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Останнім часом значний інтерес як біологічно активні речовини викликають сполуки, що поєднують у своїй структурі декілька гетероцик-лічних фрагментів. В цьому аспекті перспективним класом сполук є похідні 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналоги, які містять у своїй структурі бензофурановий і піримідиновий фрагменти. Можна очікувати, що серед речовин зазначеної гетероциклічної системи є БАР з більш вираженими фармакологічними властивостями та розширеним спектром біологічної дії.

На сьогодні, є відомості стосовно хімічних та фармакологічних досліджень похідних бензофурану та піримідину, але відомостей про синтез та властивості похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів майже немає. Той факт, що зазначені сполуки можуть викликати інтерес як БАР з вираженою біологічною активністю, робить розробку методів їх синтезу та вивчення біологічної активності вельми актуальними.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертацію виконано згідно плану науково-дослідних робіт Національного фармацевтичного університету з проблеми МОЗ України “ Хімічний синтез та аналіз біологічно актив-них речовин, створення лікарських засобів синтетичного походження” (номер державної реєстрації 0103 U 000475).

Мета і завдання досліджень. Метою дисертаційної роботи є синтез нових біологічно активних речовин в ряду похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d] піримідин-4-онів та їх 2-оксоаналогів, вивчення їхньої будови за допомогою сучасних фізико-хімічних методів, пошук ефективних і малотоксичних речовин серед синтезованих сполук та розробка АНД на найбільш активну субстанцію, встановлення деяких закономірностей залежності біологічної активності від структури.

Для досягнення зазначеної мети були поставлені наступні завдання:

1. Розробити препаративні методики синтезу етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату та етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату.

2. Дослідити взаємодію етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату з первинними і вторинними амінами.

3. Розробити методи синтезу похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d] піримідин-4(1Н)-ону та їх 2-оксоаналогів.

4. Дослідити реакцію алкілування 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d] піримідин-4(1Н)-онів амідами хлороцтової кислоти.

5. Синтезувати сполуки ряду N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1] бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]амідів етанової та пропанової кислот та провести реакцію їх алкілування.

6. Розробити методи синтезу 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та продуктів їх алкілування.

7. Синтезувати комбінаторні бібліотеки 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро [3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів та 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро [3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів.

8. Довести хімічну будову синтезованих сполук інструментальними методами аналізу (спектроскопія ІЧ-, УФ/Вид-, ¹Н ЯМР-, хромато-мас-спектрометрія, елемент-ний аналіз).

9. Провести віртуальний скринінг синтезованих сполук (за програмою PASS) з метою виявлення серед них потенційних БАР.

10. Провести фармакологічний скринінг синтезованих речовин та встановити для них деякі закономірності зв'язку “хімічна будова - біологічна активність”.

11. Для речовини, рекомендованої для поглибленого фармакологічного дослідження, розробити проект АНД.

Об'єкт дослідження - 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н, 3Н)-они та їх 2-оксоаналоги, їх синтетичні похідні, N¹-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщені тіосечовини та сечовини.

Предмет досліджень - методи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н,3Н)-онів, їх 2-оксоаналогів та їх похідних.

Методи досліджень - методи органічного синтезу, фізичні та фізико-хімічні методи аналізу органічних сполук (спектроскопія ¹Н ЯМР-, ІЧ- та УФ/Вид-, хромато-мас-спектрометрія, хроматографія в тонкому шарі сорбенту, елементний аналіз), комп'ютерні методи прогнозування біологічної активності (програма PASS), вивчення біологічних властивостей з використанням стандартних методик; аналіз одержаних результатів та їх узагальнення, статистичні методи обробки експери-ментальних даних.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше синтезовано N¹-(2-карб-етоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщені тіосечовини та сечовини. Розроблено новий препаративний метод синтезу 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів за реакцією етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилату з ароматичними та аліфатичними амінами (заявка на винахід № а 2007 08414 від 03.08.07).

На основі 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів синтезовані нові 2-[(3-заміщені-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетаміди.

Синтезовано нові N-заміщені-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро [3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]аміди етанової та пропанової кислот. Вперше досліджено шляхи синтезу 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H)-діонів та проведено реакцію їх алкілування.

У результаті проведених досліджень синтезовано 165 не описаних в літературі сполук, будова та індивідуальність яких підтверджена даними елементного аналізу та методами УФ/Вид-, ІЧ-, ¹Н ЯМР-спектроскопії, хромато-мас-спектрометрії.

Одержано дані щодо анальгетичної та протимікробної активності синтезованих речовин та встановлено деякі закономірності зв'язку “хімічна будова - біологічна активність” у ряду 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів. Серед них знайдено перспективні БАР зі значним рівнем протимікробної та анальгетичної активності.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені методи синтезу N¹_(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщених тіосечовин та сечовин, похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів, 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів, N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]амідів етанової та пропанової кислот, 3-N-заміщених[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та продуктів їх алкілування доведено до рівня препаративних методик, що збагачує можливості цілеспрямованого органічного синтезу БАР.

Встановлені закономірності зв'язку “хімічна будова - біологічна активність” в ряду синтезованих речовин є підґрунтям для цілеспрямованого синтезу органічних речовин з заданими фармакологічними властивостями.

2-[(3-Метил-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-(2-етилфеніл)ацетамід, що виявив анальгетичну активність, запропоновано для поглибленого фармакологічного дослідження. Для зазначеної сполуки розроблено проект АНД.

Результати, отримані при виконанні дисертаційної роботи, впроваджено в науково-дослідний та навчальний процес ВНЗ України.

Особистий внесок здобувача. У наукових працях, опублікованих із співавторами Черних В.П., Коваленком С.М., Казмірчуком В.В., Шеряковим А.А., Зарембою О.В., Шульгою Н.Н. особисто автором виконані:

? аналіз даних літератури щодо методів синтезу, хімічних властивостей і біологічної дії похідних бензофурану;

? синтез N¹-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщених тіосечовин та сечовин, 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів, 2-[(3-заміще-них-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл (арил)ацетамідів; N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d] піримідин-3(2H)-іл]амідів етанової та пропанової кислот, 3-N-заміщених[1] бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H,3H)-діонів та продуктів їх алкілювання; синтез комбінаторних бібліотек похідних 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d] піримідин-4(1Н)-онів та встановлення їх фізико-хімічних характеристик (УФ- та ІЧ-спектри);

? обробка, аналіз та оформлення результатів синтетичних, фізико-хімічних та біологічних досліджень.

Апробація результатів дисертації. Основний зміст дисертаційної роботи доповідався на науково-практичній конференції з міжнародною участю “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004); ХХ Українській конференції з органічної хімії (Одеса, 2004); VI Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005); Українській науково-практичній конференції “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, присвяченій пам'яті проф. П.О. Петюніна (Харків, 2006); Українській науково-практичній конференції “Проб-леми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій” (Харків, 2006); Міжнародній конференції з органічної хімії “Хімія азотовмісних гетероциклів” (Харків, 2006); II Міжнародній науково-практичній конференції “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Харків, 2006); Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів та молодих вчених НФаУ (Харків, 2007).

2. Основний зміст роботи

1. Синтез та реакційна здатність 2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1Н,3H)-діонів та їх 2-тіоаналогів

Як вихідну сполуку для синтезу цільових сполук використано етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилат 4, синтез якого здійснено двома методами. Перший з них (метод А) - нагрівання етилового естеру 2-ціанофеноксиоцтової кислоти 3 в етанолі в присутності подвійної молярної кількості натрій етилату. 2-(2-Ціанофенокси)ацетамід 6 в аналогічних умовах перетворюється на 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксамід 7 (схема 1).

Схема 1

Згідно з другим методом (метод В) етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилат 4 синтезували взаємодією 2-гідроксибензонітрилу 1 з 2-бром-діетилмалонатом 8 (схема 1). Першою стадією реакції як і за першим методом ймовірно є О-алкілування 2-гідроксибензонітрилу, а потім - гідроліз і декарбоксилювання інтермедіату з утворенням етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату 4. Запропонований альтернативний метод В дає можливість провести реакцію в одну стадію, підвищити вихід та чистоту продукту реакції.

Як вихідну речовину для синтезу сполук ряду N¹-(2-карбетоксибензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщених тіосечовин 11{1-8} використовували етил 3-ізотіоціанато-1-бензофуран-2-карбоксилат 9, синтез якого проводили взаємодією етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату 4 з тіофосгеном (схема 2). Отриманий ізотіоціанат 9 вводили в реакцію з первинними і вторинними амінами 10{1-8}. На відміну від відомого синтезу, який полягає у взаємодії арилізотіоціанатів з 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксамідом в оцтовій кислоті, запропонований метод дає можливість значно розширити ряд сполук (введення не тільки арильних замісників), зменшити кількість стадій одержання ізотіоціанатів та підвищити вихід кінцевих продуктів (75 - 88 %).

Схема 2

Слід зазначити, що взаємодія ізотіоціанату 9 з первинними амінами не зупиняється на стадії утворення відповідної тіосечовини. Вподальшому відбувається циклізація у тіон 12{14} (схема 3), що значно ускладнює виділення тіосечовин, які містять первинний амін, як замісник. Таким чином, нам вдалось одержати сполуку 11{1}, проводячи синтез в м'яких умовах без нагрівання з подальшою очисткою утвореної тіосечовини.

Схема 3

В ¹Н ЯМР-спектрах сполук 11{1-8} спостерігається набір сигналів протонів ABCD-системи бензофуранового ядра у вигляді двох дублетних сигналів протонів Н-4 (7,65 - 7,75 м.ч.) і Н-7 (7,62 - 7,70 м.ч.) і двох триплетних сигналів протонів Н-5 (7,48 - 7,55 м.ч.) і Н-6 (7,30 - 7,35 м.ч.). Сигнали протонів інших ароматичних замісників розташовані в області 6,62 - 7,52 м.ч. Також спостерігається характерний сигнал протону NH тіосечовини при 8,90 - 10,12 м.ч. У сполуці 11{1} протони тіосечовинної групи проявляються у вигляді двох синглетів при 9,50 і 10,12 м.ч.

Нами досліджена можливість використання двох підходів для синтезу нового класу сполук - 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н,3Н)-онів. За першим, класичним методом побудови конденсованих 4-оксо-2-тіоксопіримідино-вих систем, синтез тіонів здійснювали взаємодією етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату 4 з ізотіоціанатами 13{1-4} при нагріванні в ДМФА (схема 4). Дана реакція проходить через стадію утворення відповідних N,N'-дизаміщених тіосечовин 11{9-12}, які в деяких випадках виділено із реакційного середовища. Сполуки 11{9-12} легко циклізуються при нагріванні з лугом і утворюють відповідні тіони 12 {5,9-11}.

Схема 4

Слід відмітити, що найкраще реакція проходить з арил- та бензилізотіоціанатами. У випадку використання алкілізотіоціанатів реакція проходить повільніше (3 - 6 год) та з меншими виходами (до 68 %).

Другий підхід до синтезу тіонів 12{1-11} полягає у взаємодії ізотіоціанату 9 з різноманітними амінами 10{9-19} у присутності триетиламину, який виступає в ролі основи (схема 5). Конденсацію з амоніаком 10{9}, аліфатичними 10{10-16} і ароматичними первинними амінами 10{17-19} проводили при кип'ятінні у пропанолі-2 в присутності еквівалентної кількості триетиламину.

Схема 5

12{1}:R=H, 12{2}:R=CH₃, 12{3}:R=C₄H₉, 12{4}:R=(CH₂)₂OCH₃,

12{5}: R=Bn, 12{6}:R=4-F-Bn, 12{7}:R=4-CH₃-Bn, 12{8}:R=4-OCH₃-Bn, 12{9}:R=Ph, 12{10}:R=4-F-Ph, 12{11}:R=4-OCH₃-Ph

Основними перевагами запропонованого альтернативного підходу до синтезу цільових тіонів слід віднести зменшення кількості стадій, де використовують небезпечні речовини (CSCl₂), скорочення часу реакції (до 1 год у випадку алкіламінів) і підвищення виходу кінцевих продуктів до 95%. Крім того, наданий метод дозволяє використовувати більш широкий набір амінних компонентів та дає можливість синтезувати комбінаторні бібліотеки на основі 3-N-заміщених-2-тіоксо-2,3-дигідро[1] бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів.

Вперше, використовуючи альтернативний підхід до синтезу тіонів, було проведено конденсацію ізотіоціанату 9 з гліцином 10{20} та аланіном 10{21} (схема 6), яка приводила до кислот 12{12,13} що дозволило одержати додатковий реакційний центр в молекулі та провести реакцію амідування отриманих 3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]етанової та пропанової кислот 12{12,13}.

Схема 6

10{11}: R= C₄H₉, 10{14}: R= 4-F-Bn, 10{22}: R= 4-Cl-Ph, 10{23}: R= (CH₃)C₄H₉

Реакцію амідування сполук 12{12,13} здійснено їх взаємодією з амінами 10{11,14,22,23} у присутності CDI у безводному розчині ДМФА, яка приводить до N-заміщених амідів-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]етанової та пропанової кислот 14{1-5}. Реакція перебігає через стадію утворення імідазолідів кислот.

В ¹Н ЯМР-спектрах сполук 12{1-14} не спостерігаються сигнали протонів етоксигрупи, що вказує на те, що циклізація відбулася, натомість з'являється сигнал протону NH положення 1 у вигляді уширеного синглету при 13,8 - 14,0 м.ч. (Рис.1). Також у спектрах наявні сигнали відповідної мультиплетності замісників у третьому положенні гетероциклу в області 6,50 - 7,46 м.ч. (у випадку ароматичного замісника) або 0,98 - 5,6 м.ч. (у випадку аліфатичного замісника).

У довгохвильовій області УФ/Вид-спектрів сполук 12{1-13} в інтервалі 25000 - 38000 см^-1 проявляються два електронних р > р* переходи у вигляді уширеної смуги з максимумом при 30540 - 34760 см^-1 і більш або менш вираженим перегином на довгохвильовому схилі смуги в межах 29800 - 30080 см^-1. У короткохвильовій частині спектрів в межах 38000 - 48000 см^-1 спостерігаються декілька смуг різної інтенсивності, характерних для р-кон'югованих систем. В ІЧ-спектрах синтезованих сполук проявляється сильна смуга поглинання валентних коливань зв'язку С=О піримідинового циклу в межах 1663 - 1715 см^-1, смуги коливань зв'язків С=S в межах 1214 - 1288 см^-1, та смуги коливань С=С зв'язків ароматичних і гетероароматичних коливань в межах 1477 - 1622 см^-1.

Рис. 1. ¹Н ЯМР-спектр 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин- 4(1Н)-ону 12{1}

Використовуючи взаємодію 3-аміно-1-бензофуран-2-етилкарбоксилату 4 з ізоціанатами 15{1-5} при нагріванні в піридині отримано N¹-(2-карбетокси-бензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщені сечовини 16{1-5} (схема 7). Виявлено, що у випадку використання арилізоціанатів необхідно проводити додаткову очистку цільових продуктів від домішок симетричних N,N'-діарилсечовин 16{6}.

Схема 7

16{1}:R= CH₃, 16{2}:R= CH(CH₃)₂, 16{3}:R= CH(CH₃)(C₂H₅), 16{4}:R= 2-Cl-Ph,

16{5}:R= 2,5-F₂-Ph

17{1}: R=C₄H₉, 17{2}: R=Bn, 17{3}: R=Ph

В ¹Н ЯМР-спектрах сполук 16{1-5} протони сечовинного фрагменту молекули знаходяться в області слабких полів і виявляються у вигляді двох синглетів у випадку арилсечовин і у вигляді синглету і дублету у випадку алкіл сечовин.

Продовжуючи дослідження реакційної здатності тіонів, синтезовані їх оксоаналоги - 3-N-заміщені[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H)-діони 17{1-3}, синтез яких проведено двома методами. За першим методом (метод А) сполуки 17{1-3} утворювались при окисленні відповідних тіонів 12{3,5,9} розчином гідроген пероксиду у лужному середовищі (схема 8).

Другий підхід (метод В) до синтезу сполук 17{1-3} полягає у взаємодії етил 3_аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату 4 з відповідними ізоціанатами 15{6-8} за наявності піридину при кипінні (схема 7). Розроблений альтернативний метод дозволив скоротити час проходження реакції (до 3 год) та збільшити вихід продуктів до 70 - 80%.

У ¹Н ЯМР-спектрах сполук 17{1-3} протони атому нітрогену положення 1 гетероциклу проявляються у вигляді уширеного синглету при 12,25 - 12,50 м.ч. Також присутні сигнали відповідної мультиплетності замісників у положенні 3 гетероциклу в області 7,32 - 7,45 м.ч. (у випадку ароматичного замісника) або 0,98 - 3,80 м.ч. (у випадку аліфатичного замісника).

Проводячи дослідження реакційної здатності синтезованих тіонів синтезовано ряди 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульф-аніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів.

Відомо, що класичним методом є алкілування тіонів у водно-спиртовому розчині лугу, але даний метод дає незадовільні виходи, оскільки поряд з утворенням цільового продукту відбувається частковий лужний гідроліз амідної групи, що суттєво забруднює продукти реакції і знижує вихід кінцевих речовин. Для покращення методики синтезу алкільованих продуктів ми апробували і порівняли класичний та запропонований альтернативний методи проведення даної реакції. Відпрацьований нами альтернативний метод дозволив досягти високих виходів утворення алкільованих продуктів (80 - 95%) та отримати сполуки із задовільним ступенем чистоти, що дозволило запропонувати дану методику як препаративну для синтезу комбінаторної бібліотеки продуктів алкілування.

Взаємодією тіонів 12{2,5,9} з рядом амідів хлороцтової кислоти 18{1-11} у присутності триетиламіну в безводному DMF синтезовано відповідні продукти алкілування 19{1-33} (схема 8).

Схема 8

R₁= 12{2}:CH₃, 12{5}:Bn, 12{9}:Ph

R₂=H, Ph, 2-CH₃-Ph, 3-CH₃-Ph, 4-CH₃-Ph, 4-F-Ph, 3,4-ди-CH₃-Ph, 2-OCH₃-Ph,

3-Cl-Ph, 2-OС₂Н₅-Ph, 2-С₂Н₅-Ph

Регіоселективність реакції алкілування сполук 12{2,5,9} визначена за структурою ВЗМО, яку розрахували напівемпіричним методом (PM3), який показує, що атом сульфуру чинить найбільший вплив на ВЗМО у 2-тіоксо-2,3-дигідро[1] бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-оні 2.12{1}. Таким чином процес алкілування безсумнівно проходить за атомом сульфуру, на що також вказують дані ¹Н ЯМР-спектрів, в яких присутній характерний сигнал групи SCH₂ у сильному полі при 3,92-4,60 м.ч. Сигнал NCH₂ має бути розташований в більш слабкому полі.

Відмінність ¹Н ЯМР-спектрів алкільованих сполук 19{1-33} від тіонів 12{2,5,9} полягає у появі характерного синглету метиленової групи залишку хлороцтової кислоти при 3,92-4,60 м.ч. і сигналу протону амідної групи при 9,35 - 10,75 м.ч у вигляді уширеного синглету (рис. 2). У деяких сполуках 19{1}, 19{12}, 19{23} протони амідної групи проявляються у вигляді двох уширених сигналів при 7,22 - 7,78 м.ч. Ми припускаємо, що це обумовлено утворенням водневого зв'язку одного із протонів амідної групи з атомом нітрогену у положенні 1.

В УФ/Вид-спектрах синтезованих сполук спостерігається один або два інтенсивних максимуми поглинання в короткохвильовій області 40000 - 47960 см^-1, а також три або чотири максимуми поглинання в довгохвильовій області від 30660 до 35780 см^-1. Слід відмітити, що спектри суттєво не змінюються залежно від природи замісника у положенні 3, так і від S-алкільного замісника. В ІЧ-спектрах синтезованих сполук 19{1-33} проявляється сильна смуга поглинання валентних коливань зв'язку С=О піримідинового циклу в межах 1646 - 1710 см^-1, смуги коливань зв'язків NH в межах 3219 - 3421 см^-1, смуги коливань зв'язків СH в межах 2844 - 3196 см^-1, в межах 1403 - 1624 см^-1 смуги коливань С=С и C=N зв'язків ароматичних та гетероароматичних коливань.

Цікаво, що алкілування сполуки 12{1} у водно-лужному розчині подвійною молярною кількістю йодистого метилу при нагріванні в присутності триетиламіну приводить до утворення діалкільованого продукту 20.

Однак, проведення реакції в більш м'яких умовах (у ДМФА за кімнатної температури в присутності триетиламіну) приводить до утворення моноалкільованого продукту - 2-(метилсульфаніл)[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(3H)-ону 19{34}, подальше алкілування якого в ДМФА у присутності калій карбонату дає діалкільованний продукт - 3-метил-2-(метилсульфаніл)[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(3H)-он 20. Таким чином, даний підхід дає можливість розширити ряд алкільованих похідних і є альтернативним шляхом синтезу цільових сполук.

Запропонована методика алкілування була використана для синтезу похідних 2-[2-[(2-аміно-2-оксоетил)сульфаніл]-4-оксо[1]бензофуро[3,2-d]пі-римідин-3(4H)-іл]оцтової кислоти 19{35-37} (схема 10).

Цікаво, що при зміні умов реакції, зокрема при додаванні подвійного надлишку триетиламіну і бензилброміду 21{1}, нагріванні реакційної суміші протягом 2 год при 70єС, в результаті реакції отримано діалкільований продукт 22 - 2,5-диметилбензил-2-[2-[(2,5-диметилбензил)сульфаніл]-4-оксо[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(4H)-іл]ацетат.

Схема 10

19{35}: R= 4-CH₃-Ph, 19{36}: R= 3-F-Ph, 19{37}: R= (2-OCH₃-3-Cl)-Ph

В ¹Н ЯМР-спектрах сполук 19{35-37} спостерігається характерний сигнал метиленової групи при 4,80-4,90 м.ч. та сигнал протону карбоксильної групи при 12,65 м.ч. У сполуці 22 характерним є відсутність сигналу протону карбоксильної групи, що є свідченням утворення сполуки 22.

Взаємодією діону 17{2} з амідами хлороцтової кислоти 19{1-10} та бензилхлоридами 21{2-7} одержано 2-(3-бензил-2,4-діоксо-3,4-дигідро-2Н-бензо[4,5]фуро [3,2-d]піримідин-1-іл-N-алкіл(арил)ацетаміди 23{1-10} та 3-бензил-1-(4-R-бензил)-1Н-бензо[4,5]фуро[3,2-d]піримідин-2,4-діони 24{1-6} (схема 11).

Регіоселективність реакції алкілування сполуки 17{2} визначено за структурою ВЗМО, яку розрахували напівемпіричним методом (PM3). Атом нітрогену виявляє найбільший вплив порівняно з атомом оксигену на ВЗМО у 3-N-бензил[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H)-діоні 17{2}. Розрахунки підтвердили напрямок реакції алкілування, на що також вказують дані ¹Н ЯМР-спектрів, у яких присутній характерний сигнал групи NCH₂, розташований в області 4,21 - 5,28 м.ч.

Схема 11

R₁ = H, Ph, 2-CH₃-Ph, 3-CH₃-Ph, 4-CH₃-Ph, 4-F-Ph, 3,4-ди-CH₃-Ph, 2-OCH₃-Ph,

3-Cl-Ph, 2-OC₂H₅-Ph

R₂ = 4-Cl-Ph, 4-F-Ph, 4-CH₃-Ph, 3-CH₃-Ph, 3-ОCH₃-Ph, 4-ОCH₃-Ph

2. Проектування та синтез комбінаторних бібліотек

З метою отримання БАР досліджена можливість побудови комбінаторних бібліотек 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів CL1 та 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів CL2 з використанням методів рідкофазного паралельного синтезу.

Сплановано синтез і отримано комбінаторні бібліотеки тіонів CL1 за реакцією конденсації ізотіоціанату 9 з аліфатичними і ароматичними амінами 10 при кип'ятінні реагентів у пропанолі-2 в присутності еквівалентної кількості триетиламіну та алкільованих продуктів 19{38-104} CL2 за реакцією тіонів 12 з амідами хлороцтової кислоти 18{1-11} в присутності еквімолярної кількості триетиламіну у безводному ДМФА (схема 12) із 10 та 110 сполук відповідно. Ефективність методики становить 84% та 94%, що є задовільним для методик комбінаторного синтезу.

Схема 12

10{10}:R=CH₃, 10{13}: R=Bn, 10{14}:R= 4-F-Bn, 10{15}:R=4-CH₃-Bn,

10{17}:R=Ph, 10{18}:R=4-F-Ph, 10{19}:R=4-OCH₃-Ph, 10{24}:R=(CH₂)₃OCH₃,

10{25}:R=3-OCH₃-Ph, 10{26}:CH(CH₃)₂

3. Дослідження біологічної активності синтезованих сполук

Дослідження протимікробної та протигрибкової активності було проведено на базі інституту мікробіології і імунології ім. І.І. Мечнікова під керівництвом д.м.н. В.В. Казмірчука. Вивчення гострої токсичності та анальгетичної активності проводили на базі Центральної науково-дослідної лабораторії НФаУ під керівництвом проф. Л.В.Яковлєвої. Синтезовані сполуки були перевірені на зазначені види активності, враховуючи дані комп'ютерного прогнозу (програма PASS C&T).

Мікробіологічні дослідження синтезованих сполук проведено методом двократних серійних розведень. При порівнянні результатів можна зробити висновок, що на проявлення мікробіологічної активності 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів впливає не тільки бензофурановий фрагмент, а й замісник у положенні 3 гетероциклу. Так сполуки, які містять фенільний радикал в ході мікробіологічних досліджень виявились малоактивними. Сполуки, які містять у положенні 3 гетероциклу замісник 4-F-Ph виявились за результатами мікробіологічних досліджень помірно активними відносно Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853. Введення замісника 4-F-Bn сприяє прояву високого рівня протимікробної активності відносно Proteus vulgaris ATCC 4636.

Враховуючи вищесказане можна зробити висновок, що 2-[(3-(4-фторбензил))-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетаміди є перспективними речовинами для пошуку речовин з високим рівнем протимікробної дії. Об'єднання бензофураного та піриміднового фрагментів зберігає протимікробну активність, характерну для похідних бензофурану, а для сполук 19{66, 68 - 70} вона значно перевищує препарат порівняння Палін.

Для вивчення анальгетичної активності синтезованих алкільованих продуктів вибрана модель оцтово-кислих корчів у щурів. За результатами досліджень виявлено речовини (19{3}: R₁=СН₃, R₂=2-СН₃-Ph; ЕД₅₀=1,03 мг/кг, 19{6}: R₁=СН₃, R₂=4-F-Ph; ЕД₅₀=0,85 мг/кг, 19{11} : R₁=СН₃, R₂=2-С₂Н₅-Ph; ЕД₅₀=0,75 мг/кг, 19{18}:R₁=Bn, R₂=3,4-ди-СН₃-Ph; ЕД₅₀=1,1 мг/кг, 19{30}: R₁=Ph, R₂=2-OСН₃Ph; ЕД₅₀=1,05 мг/кг, 19{68}: R₁=4-F-Bn, R₂=3-СН₃-Ph; ЕД₅₀=0,68 мг/кг), які мають перевагу у 4,5-7,4 рази над препаратом порівняння - диклофенаком натрію (ЕД₅₀=5,00 мг/кг).

На етапі впровадження нових лікарських речовин, важливими критеріями є встановлення порогу токсичності і нешкідливості, обґрунтування безпечних рівнів впливу на організм. Виходячи з цього, нами для найбільш активних алкільованих похідних з виявленою значною анальгетичною активністю, в подальшому вивчалася гостра токсичність (ЛД₅₀) за методом Пастушенко Т.В. та співавт. Аналіз результатів досліджень показав, що досліджувані речовини за загально прийнятою класифікацією належать до V класу практично нешкідливих речовин. За результатами фармакологічного скринінгу встановлено, що перспективною для подальшого вивчення є сполука 2.18{11} - 2-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-(2-етилфеніл)ацетамід. На зазначену субстанцію розроблено проект АНД.

етил гидроксибензонітрил комбінаторний протимікробний

Висновки

1. Запропоновано альтернативний метод синтезу етил 3-аміно-1-бензофуран-2-карбоксилату шляхом взаємодії 2-гідроксибензонітрилу з 2_бромдіетилмалонатом. Показано його переваги перед методом, що полягає у взаємодії 2-гідроксибензонітрилу з етилхлорацетатом з подальшою циклізацією натрій етилатом.

2. Запропоновано оптимальні умови синтезу N¹-(2-карбетокси-бензо[b]фуран-3-іл)-N²-заміщених тіосечовин та сечовин, які є інтермедіатами при синтезі нових БАР - 2-тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-4(1Н)-онів. Запропоновано альтернативний підхід до синтезу 3-заміщених 2_тіоксо-2,3-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піри-мідин-4(1Н)-онів, який дозволяє використовувати більш широкий набір амінних компонентів, а умови реакції їх алкілування доведено до рівня препаративної методики. Вперше синтезовано комбінаторні бібліотеки таких сполук. Досліджено реакцію амідування не описаних раніше похідних 3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]етанової та пропанової кислот.

3. Знайдено оптимальні умови синтезу сполук ряду 3-N-заміще-них[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2,4(1H)-діонів та продуктів їх алкілування.

4. Синтезовано понад 160 неописаних у літературі сполук, структура та індивідуальність яких доведена методами УФ/Вид-, ІЧ-, ¹Н ЯМР-, хромато-мас-спектрометрії та даними елементного аналізу; спосіб одержання деяких з них підтверджено заявкою на винахід.

5. Здійснено віртуальний скринінг (програма PASS) синтезованих 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)суль-фаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів. За його результатами встановлено, що переважна більшість синтезованих сполук повинна виявляти протимікробну та анальгетичну активність.

6. Досліджено мікробіологічну та анальгетичну активність синтезованих сполук. Встановлено зв'язок “структура - мікробіологічна дія” у синтезованих 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-алкіл(арил)ацетамідів, який показує, що введення в положення 3 гетероциклу замісника 4-F-Bn сприяє прояву високого рівня протимікробної активності відносно Proteus vulgaris, що дозволяє здійснювати цілеспрямований синтез БАР.

7. Розроблено проект АНД на 2-[(3-метил-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-3-N-(2-етилфеніл)ацетамід, який виявив найвищий рівень анальгетичної активності та показав низьку токсичність.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Синтез 2-[(3-замещенных-4-оксо-3,4-дигидро[1]бензофуро[3,2-d]пири-мидин-2-ил)сульфанил]-N-алкил(арил)ацетамидов / Е. В. Ильченко, О.В. Заремба, А.А. Шеряков, С.Н. Коваленко, В.П. Черных. // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2007. - Т. 5. Вип. 1(17). - с. 68 - 75. (Особистий внесок - участь у плануванні та виконання синтетичних досліджень, участь у вимірюванні ІЧ- та УФ-спектрів, інтерпретації ¹Н ЯМР-спектрів та написанні статті).

2. The Synthesis of 3-substituted 2-thioxo-2,3-dihydro[1]benzofuro[3,2-d]pyrimidin-4(1H)-ones / Olena V. Il'chenko, Oleg V. Zaremba, Sergiy M. Kovalenko, Aliaksandr A. Sherakov, Valentin P. Chernykh. // Synthetic Communications. - 2007. - Vol. 37. - P. 2559 - 2568. (Особистий внесок - виконання синтетичних досліджень, участь в обговоренні результатів, вимірюванні ІЧ- та УФ-спектрів, інтерпретації ¹Н ЯМР-спектрів та написанні статті).

3. Синтез 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-N-алкіл(арил)ацетамідів та їх протимікробна дія / О.В. Ільченко, О.В. Заремба, А.А. Шеряков, С.М. Коваленко, В.П. Черних. // Журнал медичної хімії. - 2007. - № 1. Т. 9. - С. 91 - 95. (Особистий внесок - синтез досліджуваних сполук, участь в обговоренні результатів віртуального скринінгу, мікробіологічних досліджень, встановленні зв'язку між будовою синтезованих сполук та мікробіологічною активністю та написанні статті).

4. Синтез несиметричних тіосечовин та сечовин на основі похідних 3-амінобензо[b]фуран-2-карбонової кислоти та їх протимікробна дія / О.В. Ільченко, О.В. Заремба, А.А. Шеряков, С.М. Коваленко, В.П. Черних, В.Ю. Євсюкова. // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2007. - Т.5. Вип.3(19). - с. 52 - 55. (Особистий внесок - участь у плануванні та виконання синтетичних досліджень, участь в обговоренні результатів мікробіологічних досліджень та написанні статті).

5. Синтез и исследование производных 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидро-бензо[4,5]фуро[2,3-d]пиримидин-4-онов / Ильченко Е.В., Заремба О.В., Коваленко С.Н. // “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоеконо-міка лікарських засобів та біологічно активних добавок” Матер. наук.-практ. конф. з міжнар. участю: Тернопіль: “Укрмедкнига”, 2004. - С. 26 - 28.

6. Синтез и исследование производных 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо-[4,5]фуро[2,3-d]пиримидин-4-онов / Ильченко Е.В., Заремба О.В., Коваленко С.Н. // Тези доповідей ХХ Української конференції з органічної хімії. Одеса, 20 - 24 вересня 2004 р. “Астропринт”, 2004. - С. 171.

7. Синтез 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідробензо[4,5]фуро[2,3-d]піримідин-4-онів та дослідження їх поведінки в умовах реакції алкілування / Коваленко С.М., Ільчен- ко О.В., Заремба О.В. // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України: Матеріали VI Нац. з'їзду фармац. України, м. Харків, 28-30 верес. 2005 р. - С 92 - 94.

8. Синтез замещенных 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидробензо[4,5]фуро[2,3-d]пиримидин-4-онов и продуктов их алкилирования / Ильченко Е.В., Заремба О.В., Коваленко С.Н., Черных В.П. // Програма української наук.-практ. конф. “Проблеми синтезу біологічно активних речовин та створення на їх основі лікарських субстанцій”, 16 - 17 бер. 2006 р. - Х.: 2006.

9. Synthesis of 2-[4-oxo-2-thioxo-1,4-dihydro[1]benzofuro[2,3-d]pyrimidin-3(2H)-alkyl]carboxylic acids and their amides / Olena V. Il'chenko, Oleg V. Zaremba, Sergiy M. Kovalenko, Aliaksandr A. Sherakov, Valentin P. Chernykh // Abstracts on International conference “Chemistry of nitrogen containing heterocycles”, Kharkiv, Ukraine, 2 - 6 Oct. 2006. - P. 77.

10. Протимікробна активність 2-[(3-заміщених-4-оксо-3,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-2-іл)сульфаніл]-N-алкіл(арил)ацетамідів / О.В. Ільченко, О.В. Заремба, А.А. Шеряков, С.М. Коваленко, В.П. Черних, В.В. Казмірчук. // II Міжнародна наук.-практ. конф. “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок”, м. Харків, 12-13 жовтня 2006 р. - С. 171 - 172.

11. Синтез сполук ряду N-заміщених-3-[4-оксо-2-тіоксо-1,4-дигідро[1]бензофуро[3,2-d]піримідин-3(2H)-іл]пропан амідів / О.В. Ільченко, О.В. Заремба, А.А. Шеряков, С.М. Коваленко, В.П. Черних // Актуальні питання створення нових лікарських засобів: Матеріали всеукраїнської науково-практичної конференції студентів та молодих вчених, м. Харків, 17-18 травня 2007 р. - С. 13 -14.

Размещено на Allbest.ru

...