Некоторые вопросы стандартизации лекарственных средств

Стакан наполняется соответствующей жидкостью определенного объема (согласно частной статье) и помещается в термостатированную водную баню. По установлении температуры 372С следует:

а) в лопастном методе бросить таблетку на дно стакана. Таблетка должна находиться в самой нижней точке кривизны дна стакана под осью оборота мешалки. В случае, если таблетка склонна к флотации, следует заключить ее, например, в металлическую или стеклянную спираль.

в) в методе вращающейся корзинки таблетка помещается в сухую корзинку, которая погружается в стакан перед включением двигателя. Скорость оборотов корзинки должна соответствовать частной статье.

В установленные промежутки времени следует брать с помощью трубки (дренажа) пробы для испытаний. В случае, когда предполагается многократный забор проб, следует довести объем жидкости в стакане до такого же объема, который был до взятия пробы. Следует обратить внимание на то, чтобы на поверхности таблетки не было пузырьков воздуха.

В лопастном методе и методе вращающейся корзинки можно использовать для испытания от 500 до 900 мл жидкости, если в частной статье не сказано иначе. Если в частной статье не говорится иначе, скорость оборотов мешалки должна быть 50 или 75 оборотов в мин в лопастном методе и 100 оборотов в мин в методе вращающейся корзинки (4 %).

Проточный метод

этанол вещество истирание лекарственный

Поместить стеклянный шарик диаметром 5 мм на дно конической части проточной камеры с целью закрытия камеры, после этого заполнить стеклянными колечками соответствующей величины (например, диаметром 1мм0,1мм) для сглаживания кривизны сосуда. Поместить таблетку в держатель, закрыть камеру набором фильтров, нагреть жидкость до температуры 37С20С. С помощью помпы пустить жидкость в камеру, в ее нижней части обеспечить приток жидкости с постоянной скоростью, указанной в частной статье (5 %). Можно использовать замкнутую или открытую циркуляцию жидкости.

В случае таблеток, содержащих лекарственные вещества, трудно растворимые в воде, рекомендуется использовать проточный метод.

Растворители для испытания

Если в частной статье не указано иначе, используются следующие растворители:

вода Р

хлористоводородная кислота (0,1 моль/л)

фосфатный буфер с рН 6,8-7,6

Эти растворители не должны содержать растворенных атмосферных газов, иначе их присутствие может негативно повлиять на результаты испытаний.

Одним из способов дегазирования является нагревание до температуры 40С при частом перемешивании, следующий - фильтрование под вакуумом через фильтр с величиной пор 0,45 мкм или меньше с равномерным энергичным помешиванием, которое должно длиться под вакуумом в течение 5 мин.

Частная статья может в обоснованных случаях допускать добавление к растворам веществ, понижающих поверхностное натяжение, энзимов и других.

Механическая устойчивость таблеток на истирание

Истирание таблеток без оболочки.

Испытание позволяет определить истирание таблеток без оболочки при определенных условиях, повреждения поверхности таблеток под действием механического удара или истирания.

Оборудование. Используют барабан с внутренним диаметром около 286 мм и шириной около 39 мм, (рисунок 5) изготовленный из прозрачного синтетического полимера; внутренняя поверхность барабана должна быть отполирована и не должна электризоваться. Одна сторона барабана съемная. При каждом обороте барабана таблетки приводятся в движение при помощи загнутой лопатки, размещенной между центром барабана и его внутренней стенкой. Барабан прикрепляется к горизонтальной оси двигателя, который обеспечивает скорость оборотов приблизительно 25 оборотов/мин. К тому же, при каждом обороте барабана таблетки падают, перевертываясь или скользя, с высоты приблизительно 130 мм на стену барабана или одна на одну.

Рисунок 5 - Прибор для истирания таблеток без оболочки

После закрытия крышки барабана, включается двигатель на 4 мин (это соответствует 100 оборотам). Таблетки не должны крошиться. Таблетки извлечь из барабана и после обеспыливания на сите вновь взвесить.

Методика. При массе одной таблетки меньше 0,65 г для испытания берут 20 таблеток; при массе одной таблетки больше 0,65 - 10 таблеток. Таблетки помещают на сито и тщательно удаляют пыль с помощью направленного потока воздуха или мягкой кисточки. Таблетки взвешивают (точная навеска) и помещают в барабан. После 100 оборотов барабана таблетки вынимают и снова тщательно удаляют пыль. Если на каждой таблетке нет признаков скалывания или трещин, таблетки взвешивают с точностью до миллиграмма. Обычно испытание проводят один раз. Если полученные результаты вызывают сомнения или потеря в массе превышает 1%, испытания повторяют еще дважды и высчитывают среднее из трех опытов. Если нет других указаний в частной статье, потеря в массе должна быть не более 1% от суммарной массы испытуемых таблеток. При испытании таблеток с диаметром 13 мм и более для получения нужных результатов может возникнуть потребность отрегулировать барабан таким образом, чтобы таблетки, которые лежат рядом, не упирались одна в одну и имели возможность падать свободно. Обычно достаточно установить ось под углом 100 к основе.

Интерпретация результатов. Истирание выражают потерей в массе, вычисленной в процентах от выходной массы испытуемых таблеток.

Прочность таблетолк на истирание в процентах вычисляется по формуле:

П=100 - .

Устойчивость таблеток к раздавливанию

Испытание позволяет определить стойкость таблеток к раздавливанию при определенных условиях путем измерения силы, необходимой для разрушения таблеток.

Оборудование. Прибор представляет собой два расположенных друг против друга цилиндрических поршня, один из которых может перемещаться в направлении к другому. Площади поверхностей поршней перпендикулярны направлению движения. Сжимающие поверхности поршней должны быть плоскими и превышать по размерам зону контакта с таблеткой. Прибор калибруют с использованием системы, которая обеспечивает точность 1 Н (Ньютон).

Методика. Таблетку помещают между поршнями, обращая внимание на ее форму, а также на разделяющую линию и надпись, если они есть. Для всех измерений таблетка должна быть ориентировано одинаково по отношению направления силы, которая прикладывается. Измерения проводят для 10 таблеток. Перед каждым измерением тщательно удаляют все фрагменты предыдущей таблетки. Эта методика не приспособлена при использовании полностью автоматизированного оборудования.

Интерпретация результатов. Необходимо обозначить среднее, минимальное и максимальное значения измеренной силы в Ньютонах.

Также обозначают тип использованного оборудования и, если необходимо, ориентацию таблеток.

Таблетки должны иметь стойкость к раздавливанию не ниже значений, указанных в таблице 1, если в частной статье нет других указаний.

Для таблеток, предназначенных для измельчения или разжевывания, в частной статье обозначают верхнюю границу стойкости к раздавливанию.

Таблица 1.- Зависимость прочности таблеток от их диаметра

Микробиологическая чистота

D - вода

Е - стакан

Рисунок 7 - Прибор для определения распадаемости вагинальных таблеток

Устанавливают прибор в вертикальное положение. Термостатическую камеру нагревают до температуры 25°С. Испытуемое лекарственное средство выдерживают при нужной для проведения испытания температуре в течение не менее 24 ч. Суппозиторий или пессарий помещают вертикально, заостренным концом вверх, между тисками держателей.

Надежно закрепляют верхний прижимной блок, соединенный с подвесным устройством, и закрывают камеру стеклянным окном. Для каждого определения закрепляют суппозиторий или пессарий одинаково с учетом направления силы сжатия.

Спустя одну минуту нанизывают первый диск массой 200 г. Спустя еще минуту добавляют следующий диск. Процедуру повторяют до полного разрушения суппозитория или пессария.

Необходимую для разрушения суппозитория или пессария массу рассчитывают путем суммирования массы, воздействующей на суппозиторий или пессарий в момент его разрушения (с учетом первоначальной массы подвески прибора) и оценивают следующим образом:

- если суппозиторий или пессарий разрушается в течение 20 с с момента нанизывания последнего диска, массу диска не учитывают;

- если суппозиторий или пессарий разрушается в течение 20-40 с с момента нанизывания последнего диска, учитывают только половину массы диска, то есть 100 г;

- если суппозиторий или пессарий остается неразрушенным в течение более 40 с с момента нанизывания последнего диска, учитывают массу всех дисков.

Испытание проводят на 10 суппозиториях или 10 пессариях, убедившись в отсутствии остатков суппозиториев или пессариев в приборе перед каждым последующим испытанием.

Вязкость

Вязкость (внутреннее трение) - свойство текучих тел оказывать сопротивление передвижению одной их части относительно другой.

Текучие тела могут иметь ньютоновский тип течения. Ньютоновскими жидкостями называют системы, вязкость которых не зависит от напряжения сдвига и является постоянной величиной в соответствии с законом Ньютона.

Неньютоновские жидкости не попадают под действие закона Ньютона, так как их вязкость зависит от напряжения сдвига.

Для ньютоновских жидкостей различают динамическую, кинематическую, относительную, удельную, приведенную и характеристическую вязкости. Для неньютоновских жидкостей характерна, «главным образом», структурная вязкость

Динамическая вязкость, или коэффициент вязкости ? - это тангенциальная сила, приходящаяся на единицу поверхности, которая также называется напряжением сдвига ?, выраженная в паскалях (Па), которую необходимо приложить для того, чтобы переместить слой жидкости площадью 1 м2 со скоростью (v) 1 метр в секунду (м·с1), находящийся на расстоянии (х) 1 метр относительно другого слоя, параллельно площади скольжения.

Величина dv/dx представляет собой градиент скорости и обусловливает скорость сдвига Д выраженную в обратных секундах (с-1). Таким образом, ? = ?: D

Единицей динамической вязкости является паскаль-секунда (Па/с). Чаще всего используется дольная единица - миллипаскаль-секунда (мПа/с).

Кинематическая вязкость v, выраженная в метрах квадратных в секунду (м2·с1), рассматривается как отношение величины динамической вязкости ? к плотности жидкости р, выраженной в килограммах на метр кубический (кг·м3), измеренной при той же температуре: v = ? : ?.

Содержание этанола

Данный метод предназначен только для испытания жидких фармацевтических лекарственных средств, содержащих спирт. Эти лекарственные средства также могут содержать растворенные вещества, которые могут быть отделены от спирта дистилляцией (отгонкой). Если при дистилляции могут отгоняться, кроме спирта и воды, другие летучие вещества, это следует указывать в частной статье.

Содержание этанола в жидкости выражают количеством объемов этанола, содержащихся в 100 объемах жидкости при температуре 20±0,1°С. Эта характеристика называется «процентное содержание этанола по объему» (об/об). Содержание этанола можно также выражать в граммах этанола в 100 г жидкости. Эта характеристика называется «процентное содержание этанола по массе» (м/м).

Соотношение плотности при температуре 20±0,1°С, относительной плотности (в вакууме) и содержания этанола в смеси воды и спирта представлено в таблицах Международной организации официальной метрологии (1972), Международная рекомендация № 22.

Рисунок 12 - Прибор для определения содержания этанола (размеры указаны в миллиметрах)

Прибор

Прибор (рисунок 12) представляет собой колбу с круглым дном (Л), имеющую переходник (В) с улавливателем водяного пара, соединенную с вертикальным холодильником (С). Нижняя часть холодильника соединена с трубкой (D), через которую дистиллят поступает в нижнюю часть мерной колбы вместимостью 100 или 250 мл. Во время дистилляции мерная колба погружена в смесь льда и воды (Е). Для предотвращения обугливания растворенных веществ под колбой (А) помещают диск, который имеет круглое отверстие диаметром 6 см.

Методика

Пикнометрический метод. 25,0 мл испытуемого лекарственного средства, измеренных при температуре 20±0,10С, помещают в дистилляционную колбу. Доводят объем до 100 мл или 150 мл водой Р и прибавляют несколько кусочков пемзы, фарфора или капилляра. Присоединяют переходник и холодильник. Отгоняют и собирают в мерную колбу вместимостью 100 мл не менее 90 мл дистиллята (отгона). Температуру отгона доводят до температуры 20±0, 10С и разбавляют до 100 мл водой Р с температурой 20±0, 10С. Определяют относительную плотность отгона с помощью пикнометра при температуре 20±0, 10С.

По таблице 3 (колонка 3) находят содержание этанола в отгоне и вычисляют содержание этанола в лекарственном средстве (об/об) путем умножения найденного табличного значения на четыре. Полученный результат округляют до десятичного знака

Гидрометрический метод. 50,0 мл испытуемого лекарственного средства, измеренных при температуре 20±0,1 °С, помещают в дистилляционную колбу, добавляют от 200 мл до 300 мл воды Р и выполняют дистилляцию как описано выше, собирая в мерную колбу вместимостью 250 мл не менее 180 мл дистиллята. Температуру отгона доводят до 20±0,1°С и разбавляют до 250 мл водой Р с температурой 20±0,10С. Помещают отгон в цилиндр, диаметр которого должен быть на 6 мм шире утолщения ареометра. Если объем дистиллята недостаточен, удваивают количество испытуемого лекарственного средства и дистиллят разбавляют до 500 мл водой Р с температурой 20±0,1°С.

Таблица 2. - Соотношение между плотностью, относительной плотностью и содержанием этанола

Вносят поправку на разведение путем умножения найденного значения на пять. По таблице 3 вычисляют процентное содержание этанола в лекарственном средстве (об/об) и результат округляют до десятичного знака.

- Если испытуемое лекарственное средство содержит летучие вещества эфир, эфирные масла, хлороформ, камфору, летучие кислоты или основания, свободный йод и др., его предварительно обрабатывают. Испытуемое лекарственное средство, содержащее эфир, эфирные масла, хлороформ или камфору, помещают в делительную воронку, прибавляют равный объем раствора натрия хлорида насыщенного Р и такой же объем петролейного эфира Р. Смесь взбалтывают в течение 3 мин. После разделения слоев водно-спиртовой слой сливают в другую делительную воронку и обрабатывают таким же способом половинным количеством петролейного эфира Р. Водно-спиртовой слой сливают в дистилляционную колбу. Эфирные извлечения объединяют и взбалтывают с половинным количеством раствора натрия хлорида насыщенного Р. После разделения слоев водно-спиртовой слой присоединяют к жидкости, находящейся в дистилляционной колбе.

- Если испытуемое лекарственное средство содержит менее 30% спирта, то высаливание проводят не раствором натрия хлорида насыщенного Р, а 10 г сухого натрия хлорида Р.

- При содержании в испытуемом лекарственном средстве летучих веществ их нейтрализуют раствором щелочи, при содержании летучих оснований -кислотой фосфорной Р или кислотой серной Р.

- Испытуемые лекарственные средства, содержащие свободный и йод, перед дистилляцией обрабатывают порошком цинка Р или рассчитанным количеством натрия тиосульфата Р до обесцвечивания. Для связывания летучих сернистых соединений прибавляют несколько капель раствора натрия гидроксида Р.

Методика

Точный объем исследуемого лекарственного средства, измеренного при температуре 20±0,1°С, помещают в дистилляционную колбу. При содержании спирта в испытуемом лекарственном средстве до 20% для определения берут 75 мл жидкости, от 20% до 50% - 50 мл, от 50% и выше - 25 мл. Доводят объем до 75 мл водой Р и прибавляют несколько кусочков пемзы, фарфора или капилляра. Если жидкость при дистилляции сильно пенится, прибавляют 2-3 мл кислоты серной Р или кислоты фосфорной Р, 2-3 г кальция хлорида Р или парафина Р. Присоединяют переходник и холодильник. Отгоняют и собирают в мерную колбу вместимостью 50 мл не менее 48 мл отгона. Температуру отгона доводят до 20±0,10С и разбавляют до 50 мл водой Р с температурой 20±0, 10С. Отгон должен быть прозрачным или слегка мутным.

Определяют относительную плотность дистиллята с помощью пикнометра при 20±0, 10С и по алкоголеметрической таблице находят содержание этанола в процентах по объему.

Содержание этанола в лекарственном средстве Х, в процентах по объему вычисляют по формуле:

,

где: 50 - объем отгона, мл;

а - содержание этанола в процентах по объему, найденное по алкоголеметрической таблице;

б - объем испытуемого лекарственного средства, взятый для отгона, мл.

Определение этанола методом газовой хроматографии

Определение проводят методом газовой хроматографии.

Раствор внутреннего стандарта. Готовят раствор, содержащий 5,0 (об/об) этанола Р и 5,0% (об/об) пропанола Р.

Испытуемый раствор. Испытуемый раствор разводят водой Р до содержания этанола от 4,0% до 6,0% (об/об).

Стандартный раствор. Готовят аналогично испытуемому раствору, прибавляя такое содержание пропанола Р, чтобы получился раствор, содержащий 5,0% (об/об) пропанола Р.

Хроматографирование проводят на газовом хроматографе с пламенно-ионизационном детектором в следующих условиях:

- колонка стеклянная размером 1,5 м х 4 мм, заполненная сополимером этилвинилбензолдифенилбензолом Р с размером частиц 125-150 мкм или аналогичная колонка, для которой выполняются требования пригодности хроматографической системы;

- температура колонки - 150°С; -температура испарителя и детектора -170°С.

Попеременно хроматографируют по 1 мкл каждого из растворов.

Вычисляют процентное содержание этанола по объему по площади пика этанола на хроматограммах раствора внутреннего стандарта и стандартного раствора.

Содержание этанола должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

Испытание на содержание метанола и 2-пропанола

Испытания проводят методом газовой хроматографии.

Раствор внутреннего стандарта. Готовят раствор, содержащий 2,5% об/об пропанола Р.

Испытуемый раствор. К точному количеству дистиллята прибавляют 2,0 мл раствора внутреннего стандарта. Содержание этанола доводят до 10,0% об/об либо разведением водой Р до 50 мл, либо добавлением этанола Р1 (90% об/об).

Раствор стандарта. Готовят 50 мл раствора, содержащего 2,0 мл раствора внутреннего стандарта, 10% об/об этанола Р1, 0,05% об/об 2-пропанола Р и количество безводного метанола Р, достаточное для получения концентрации 0,05% об/об, учитывая метанол, содержащийся в этаноле Р.

Хроматографирование проводят на газовом хроматографе с пламенно-ионизационным детектором в следующих условиях:

- колонка стеклянная длиной 2 м и внутренним диаметром 2 мм, заполненная этилвинилбензолдивинилбензоловым сополимером Р (125-150 мкм) или аналогичная колонка, для которой выполняются требования пригодности хромагографической системы;

- газ-носитель - азот для хроматографии Р, скорость потока газа 30 мл/мин;

- температура колонки - 130°С, температура испарителя - 200°С, температура детектора -220°С.

Вводят по 1 мкл каждого раствора.

Содержание метанола и 2-пропанола рассчитывают в пересчете на исходный образец.

Данный метод позволяет определить метанол и 2-пропанол в концентрации менее 0,025 % (об/об).

Допускается содержание не более 0,05% (об/об) метанола и не более 0,05% (об/об) 2-пропанола, если нет других указаний в частной статье.

Сухой остаток

Содержание сухого остатка должно соответствовать пределам, указанным в частной статье.

2,00 г или 2,00 мл настойки помещают в плоскодонную чашку или бюкс диаметром около 50 мм и высотой около 30 мм. Выпаривают досуха на водяной бане и сушат в сушильном шкафу при температуре от 100°С до 105°С в течение 3 ч. Охлаждают в эксикаторе над фосфора (V) оксидом Р и взвешивают. Результат выражают в массовых процентах или в граммах на литр.

Тяжелые металлы (метод А)

5,0 мл настойки выпаривают досуха, прибавляют 1 мл кислоты серной Р, осторожно сжигают и прокаливают К полученному остатку прибавляют при нагревании 5 мл раствора 615 г/л аммония ацетата Р, фильтруют через беззольный фильтр промывают 5 мл воды Р и доводят объем фильтрата водой Р до 50 мл.

12 мл полученного раствора должны выдерживать испытание на тяжелые металлы. Эталон готовят с использованием эталонного раствора свинца P.

Метод А. К 12 мл водного раствора, указанного в частной статье, прибавляют 2 мл буферного раствора рН 3,5 Р и перемешивают. Полученную смесь прибавляют к 1,2 мл тиоацетамидного реактива Р и немедленно перемешивают.

Параллельно с теми же количествами реактивов и в этих же условиях готовят эталон, используя вместо 12 мл испытуемого раствора смесь 10 мл эталонного раствора свинца (1 ррт или 2 ррт Pb) P, указанного в частной статье, и 2 мл испытуемого раствора.

Готовят контрольный раствор, используя смесь 10 мл воды Р и 2 мл испытуемого раствора. В сравнении с контрольным раствором эталон должен иметь светло-коричневую окраску.

Через 2 мин коричневая окраска испытуемого раствора должна быть не интенсивнее окраски эталона.

Содержание тяжелых металлов допускается не более 0,001%, если нет других указаний в частной статье.

Количественное определение биологически активных веществ

Содержание определяемых веществ в настойках выражают в процентах (м/об).

Материальный баланс.

Для составления материального баланса по спирту количество спирта следует выразить в единицах абсолютного спирта (мл при 200С) как в настойке, так и в рекуператоре, приняв во внимание объемы и температуру обеих жидкостей. Так же следует поступить и с количеством спирта в экстрагенте. Объем последнего должен быть точно учтен (не забыть учесть температуру, при которой изменялся объем).

Литература