Доцільність використання триметазидину або тіотриазоліну для підвищення терапевтичної ефективності метопрололу при ішемічній хворобі серця на тлі гіпертонічної недуги

Завдання дослідження:

Матеріали і методи дослідження. В клінічне дослідження включено 120 хворих (78 чоловіків та 42 жінки) на ішемічну хворобу серця (ІХС) у поєднанні з гіпертонічною хворобою (ГХ). Вік обстежених коливався від 45 до 80 років і в середньому становив 62,16±1,02 роки. Всі пацієнти, включені у дослідження, перебували на стаціонарному лікуванні у кардіологічному відділенні міської клінічної лікарні №1 м. Вінниці та спостерігалися на амбулаторному етапі після стаціонарного лікування, протягом 2002-2006 років.

Діагноз ІХС встановлювали на підставі "класичної" картини стенокардії та даних навантажувальних тестів згідно Наказу МОЗ України №54 (2002). У дослідження ввійшли хворі зі стабільною стенокардією напруги ІІ ФК. Діагноз та стадію ГХ встановлювали за рекомендаціями ВООЗ (1999), у спостереження були включені пацієнти з II стадією ГХ.

Критерії включення при верифікації діагнозу ІХС: наявність клінічних, електрокардіографічних і ехокардіографічних ознак у вигляді проявів стенокардії, вік пацієнтів (від 45 до 80 років) та згода хворих на обстеження. Критеріями виключення із дослідження слугували: гострі форми ІХС, перенесений в минулому інфаркт міокарду, гостре порушення мозкового кровообігу, порушення серцевого ритму, недостатність кровообігу ІІБ-ІІІ ст., хронічні захворювання легень і захворювання шлунково-кишкового тракту в фазі загострення, цукровий діабет та інші ендокринопатії.

Відповідно до дизайну запланованого дослідження, у розробку були включені хворі, які на амбулаторному етапі лікування до спостереження не отримували бета-адреноблокаторів, антиоксидантних та метаболічних препаратів.

Усім пацієнтам на стаціонарному етапі після попередньої рандомізації і відміни амбулаторного лікування були призначені три варіанти терапії, в залежності від якої і формувались основні клінічні групи дослідження:

1-а клінічна група - базисна медикаментозна терапія, що включала метопролол (n = 40);

2-а клінічна група - базисна медикаментозна терапія, що включала метопролол + тіотриазолін (n = 40);

3-я клінічна група - базисна медикаментозна терапія, що включала метопролол + триметазидин (n = 40).

Базисна медикаментозна терапія включала:

- іАПФ: еналаприл, у дозі 20 мг на добу (n = 72) або каптоприл у дозі 100 мг на добу (n = 48);

- статини у дозі 20 мг на добу (n = 58);

- при наявності набрякового синдрому: фуросемід у дозі 40-80 мг на добу у вигляді епізодичних прийомів та спіринолактон у дозі 25 мг на добу щоденно (n = 62);

- нітрати: ізосорбіду динітрат у дозі 20-60 мг на добу (n = 120);

- ацетилсаліцилову кислоту у дозі 100 мг на добу (n = 120).

Метопролол («КМП», Україна), стартова доза якого складала 50 мг на добу, призначали в дозі 100 мг на добу (два прийоми). Темп титрування препарату визначали індивідуально. Середній темп досягнення цільової дози препарату склав 8,3±0,4 днів (від 6 до 12 днів). Тіотриазолін («Галичфарм», Україна) протягом перших 10 днів застосовували внутрішньом'язево по 2 мл 2,5% розчину, двічі на добу. В подальшому препарат використовували перорально по 200 мг 3 рази на добу. Триметазидин (предуктал МR, «Серв'є», Франція) призначали перорально в дозі 35 мг, двічі на добу.

Тривалість терапії становила один місяць. Згідно запланованого дослідження контрольні клініко-інструментальні обстеження проводили до початку лікування (вихідне дослідження), кожні 10 днів спостереження (2 проміжних дослідження на 10 та 20 день) і через один місяць лікування (кінцеве дослідження).

В експериментах вивчали метаболізм ксенобіотиків на білих щурах-самцях лінії Вістар. Для визначення впливу тіотріазоліну на метаболізм амідопірину оцінювали вміст в сечі щурів метаболітів останнього - вільного, ацетильованого та загального 4-аміноантипірину. Визначили антиокидантну активність триметазидину та тіотриазоліну, яку оцінювали за зміною поліфенольного індексу розчинів методом Фоліна - Чоколтеу та антирадикальну активність, за допомогою DPPH - тесту (2,2-дифеніл-1-(2,4,6-тринітрофеніл)гідразіл).

Контролювали ефективність та безпечність впливу препаратів на самооцінку здоров'я пацієнтів, толерантність до фізичного навантаження проводили за стандартним тестом ходьби; біохімічні методи, що включали ліпідний спектр крові, нітрати та нітрити крові до лікування та через кожні 10 днів терапії, дослідження виконувалися в акредитованій клініко-діагностичній лабораторії ВНМУ (зав. - к.мед.н. Штатько О.І., науковий консультант - проф. Пентюк О.О.). Статистична обробка даних проводилась відповідно до правил обробки медико-біологічної інформації за допомогою пакету програм «SТАТІSТІСS» для ПЕВМ параметричними і непараметричними методиками. Клініко-інструментальне дослідження включало: ЕКГ в стані спокою за допомогою шестиканального апарату (Fucuda Densh Fх-3264) з використанням стандартних відведень, рентгенологічне дослідження органів грудної клітини (ЕDК-750). ЕхоКГ визначали в М- і В- режимах на апараті «Аlока - SSD - 500» (Японія) до та після курсового лікування, з частотою ультразвука 3,5 МГц по загальноприйнятій методиці на базі МКЛ № 1.

Результати дослідження. В умовах експерименту на білих щурах виявлено, що динаміка індексів метаболітів амідопірину / креатинін у щурів після введення тіотриазоліну визначалася таким чином: вільний 4-АПП зменшувався до 75 %, ацетильований 4-АПП - 56,8 % та загальний 4-ААП - 62,7 %. При дослідженні метопрололу вільний 4-АПП становив 93,18 %, ацетильований 4-АПП - 92,24 % та загальний 4-ААП - 92,54 %, а при поєднанні тіотриазоліну з метопрололом зареєстровано наступні показники: вільний 4-АПП - 84,09 %, ацетильований 4-АПП - 61,20 % та загальний 4-ААП - 67,7 %. На основі отриманих даних встановлено, що тіотриазолін, на відміну від метопрололу, гальмує метаболізм амідопірину, ймовірно, внаслідок конкуренції або пригнічення системи біотрансформації цитохрому Р 450 2В, 2С та 3А і N-ацетилтрансферазою. Натомість, тіотриазолін з метопрололом чинять менш виражений ефект на метаболізм тест-препарату, проте різниця з дією самого тіотриазоліну не є вірогідною.

Для можливого сумісного призначення метаболічних препаратів триметазидину та тіотриазоліну з базисною терапією вивчено їх антиокидантну та антирадикальну активності. При аналізі результатів дослідження не зареєстровано підсилення антиоксидантних властивостей препаратів на тлі їх сумісного застосування.

З точки зору урахування передумов дослідження, проведено аналіз динаміки клініко-інструментальних та біохімічних показників при різних варіан-тах фармакотерапії, а саме: метопролол, метопролол+тіотриазолін і метопролол+триметазидин (предуктал МR) у хворих на ІХС в поєднанні з ГХ на 10-й, 20-й і 30-й дні терапії, крім показників ЕхоКГ, зміни яких порівнювались на 30-й день лікування.

Аналіз динаміки частоти нападів стенокардії протягом доби на тлі застосування різних варіантів терапії: в групі метопрололу стенокардитичні напади зменшувалися на 30-й день лікування на 60,4 %; в групі метопрололу+тіотриазолін - на 71,2 %; а в групі метопрололу+триметазидин - на 92,8 %, відповідно. Отримані дані свідчать про більш суттєвий антиангінальний ефект поєднання метопрололу+триметазидин в порівнянні з іншими варіантами терапії. При аналізі динаміки застосування кількості таблеток нітрогліцерину, більш суттєвий антиангінальний ефект на 30-й день відмічався при застосуванні схеми метопролол+триметазидин (-86,7 %), що перевищив таку в порівнянні з метопрололом (-79,6 %) та метопролол+тіотриазолін (-73,8 %).

На тлі всіх варіантів лікування визначалось зростання кількісних показників самооцінки здоров'я, за даними аналогової візуальної шкали від 10-ї до 30-ї доби терапії. Так, величина приросту показників при застосуванні метопрололу+тіотриазолін на 30-й день лікування достовірно (216,0 %) перевищила таку при інших варіантах терапії (метопролол - 200,0 % та метопрололу+триметазидин - в 200,1 %). Отже, застосування тіотриазоліну в комплексному лікуванні хворих на ІХС і ГХ дозволяє значно прискорювати поліпшення якості здоров'я пацієнтів. Застосування схеми метопрололу+ триметазидин супроводжувалось збільшенням толерантності до фізичного навантаження на 30-й день лікування на 45,7 %, а в групі метопрололу+тіотриазолін - на 18,5 %, а в групі метопрололу - на 14,8 %.

Досить неочікуваними виявились результати аналізу змін деяких ЕКГ-показників (табл. 1): встановлено парадоксальність впливу схеми метопрололу+тіотриазолін на тривалість інтервалу Р-Q на ранніх етапах лікування (на 10-й день -8,3 %) і більш виражене зменшення тривалості інтервалу QТ (-5,7 %), а при застосуванні схеми метопрололу+триметазидин тривалість інтервалу Р-Q становила 5 % та величини дисперсії фактичного і коригованого інтервалу Q-Т (-22,5 % і 22 %, відповідно). Вплив терапії метопрололу+триметазидин на величину дисперсії фактичного та коригованого інтервалу QТ був наступним: на відміну від інших варіантів терапії, вона призводила до більш суттєвого зменшення цих показників по відношенню до терапії метопрололу+тіотриазолін, що свідчило про виражений вплив призначення метопрололу+триметазидин на електрофізіологічні параметри і стан електричної стабільності міокарду.

Таблиця 1 Динаміка ЕКГ-показників на тлі різних варіантів терапії (в мс)

Примітки:

1. В цій та в наступних таблицях: М - група лікування метопрололом; М+ТТ - метопрололом і тіотриазоліном; М+Т - метопрололом і триметазидином;

2. * - р<0,05; ** - р<0,001 у порівнянні з вихідними даними.

При аналізі ЕхоКГ (табл. 2) застосування схеми метопролол+тіотриазолін призводило до змін КСО: так, через 1 місяць лікування цей показник збільшився на 3,8 %, а при терапії метопролол+триметазидин КСО зменшувався на 8,5 %. Спостерігалося збільшення інотропного резерву міокарда (збільшення показника Vсf) при лікуванні метопролол+триметазидину, що становив 4,6 %, навпаки, метопролол+тіотриазолін - -14,2 %, а метопролол окремо - -14,4 %. При застосуванні схеми метопролол+триметазидин спостерігався менший вплив на швидкість раннього діастолічного наповнення (менш суттєвий приріст показника Vе - 13,0 %) проти груп метопролол+тіотриазолін (Vе - 20,6 %) та метопролол (Vе - 30,9 %), але значно вищим збільшенням частки пізнього наповнення (більш суттєвий приріст показника Vа - 33,4 %) при використанні лікування метопролол+триметазидин, а при метопролол+тіотриазолін (Vа - -0,8 %) та при дослідженні метопрололу (Vа - 11,9 %). триметазидин ішемічний серце гіпертонічний

Таблиця 2 Динаміка ЕхоКГ-показників на тлі різних варіантів терапії (М±m)

При аналізі динаміки показників ліпідного спектру крові при різних варіантах терапії (табл. 3) при лікуванні метопролол+триметазидин було продемонстровано зниження ЗХС на 7 %, в той час, як в групі метопролол та метопролол+тіотризолін це зниження відмічалося на 1,3 % та 11,1 %, відповідно, в кінці лікування (на 30-й день).

Таблиця 3 Динаміка показників ліпідного спектру крові та рівень малонового диальдегіду на тлі різних варіантів терапії (М±m)

Примітки:

1. * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 у порівнянні з вихідними даними;

2. # - р<0,05; ## - р<0,001 у порівнянні з даними за 10-й день;

3. @ - р<0,05 у порівнянні з даними за 20-й день.

При використанні метопролол+триметазидин відмічалось підвищення ХЛ ЛПВЩ до 5,5 %, а в групах метопролол та метопролол+тіотризолін - 6,2 % та 11,2 %, відповідно. Лікування метопрололом супроводжувалось відсутністю зменшення рівня ХС ЛПНЩ (-0,7 %), при лікуванні метопролол+тіотризолін зменшення на 17,4 % і при метопролол+триметазидин - 9,8 %, відповідно, але збільшенням тригліцеридів на 32,1 % на 30-й день лікування від метопрололу. Застосування метопрололу та триметазидину, проти групи метопрололу, супроводжувалось більш суттєвим вірогідним зменшенням рівня малонового діальдегіду на 30-й день лікування (-20,6 %). Принципові відмінності між групами метопролол+тіотризолін і метопролол+триметазидин спостерігали за рівнем ТГ вже на 10-й день лікування (-0,5 % і +9,0 %, відповідно).

До призначених схем терапії у хворих встановлені адаптивно підвищені рівні нітратів і нітритів крові. Достовірні зміни в динаміці нітратів визначені при терапії метопрололом на 10-й і 30-й день (-66,1 % і -84,1 %, відповідно), при порівнянні зі схемою метопролол+тіотриазолін на 10-й і 30-й день лікування (-45,1 % і -65,7 %, відповідно) і при порівнянні з метопролол+триметазидин (-59,4 % і -87,1 %, відповідно). При аналізі динаміки нітратів можна говорити про більш вагомий вплив лікування метопролол+триметазидин на ендотеліальну функцію судин. Рівень нітритів у сироватці крові хворих на 10-й день лікування метопрололом був нижче на 70,9 %, метопрололом+тіотриазоліном -43,3%, метопрололом+триметазидином -75,8 %. На 20-й і 30-й день лікування зберігалась лише тенденція до більш вагомого впливу на зменшення показників на тлі призначення метопролол+триметазидин (78,3 % і 87,1 %, відповідно) і метопрололу (74,5 % і 84,1 %, відповідно) на відміну від схеми метопролол+тіотриазолін (66,9 % і 65,7 %, відповідно).

Незалежні предиктори клінічної ефективності тіотриазоліну та триметазидину оцінювали при покроковому багатофакторному регресійному аналізі. Для визначення ефективності застосування незалежних предикторів розраховували чутливість та специфічність ознак (рис. 1). Отже, найвищу чутливість (94%) для прогнозування клінічної ефективності тіотриазоліну (рис. 1) у хворих на ІХС у поєднанні з ГХ виявила фракція викиду < 59%, а також, тривалість інтервалу R-R на ЕКГ ? 898 мс; ТЗЛШд - товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолу ? 1,32 см; рівень нітритів у плазмі крові ? 0,62 ммоль/л. Чутливість інших предикторів була також достатньо високою і знаходилась в межах від 83% до 87%. Результати аналізу предикторів для прогнозування ефективності триметазидину (рис. 2) показали, що в якості високочутливих предикторів слід розглядати: величину дисперсії коригованого інтервалу Q-T > 52 мс (94%), рівень нітратів у плазмі > 1,24 ммоль/л (94%) і величину кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночка > 94 мл (89%). Майже всі незалежні предиктори клінічної ефективності триметазидину (крім рівня нітритів у плазмі) виявили достатньо високу специфічність ознак, яка знаходилась в межах від 70% до 82%.

Таким чином, проведені дослідження показали, що сумісне застосування метаболічних препаратів тіотриазоліну або триметазидину сприяє підвищенню ефективності метопрололу у хворих на ішемічну хворобу серця в поєднанні з гіпертонічною хворобою.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведене нове вирішення наукового завдання, що полягає в обгрунтуванні доцільності диференційованого використання триметазидину або тіотриазоліну для підвищення терапевтичної ефективності метопрололу у хворих на ішемічну хворобу серця та гіпертонічну хворобу.

1. Одноразове внутрішньом'язове введення тіотриазоліну білим щурам, в дозі 50 мг/кг маси тіла, супроводжується гальмуванням метаболізму амідопірину (вільний 4-АПП зменшувався до 75 %, ацетильований 4-АПП - 56,8 % та загальний 4-ААП - 62,7 %). Метопролол (10 мг/кг маси щурів інтрагастрально) в аналогічних умовах досліду не змінював процеси ацетилювання амідопірину (вільний 4-АПП становив 93,2 %, ацетильований 4-АПП - 92,2 % та загальний 4-ААП - 92,5 %).

2. У хворих на ІХС та гіпертонічну хворобу використання метопрололу (в дозі 200 мг/добу) в складі базисної терапії супроводжувалося: зменшенням (р<0,05) частоти нападів стенокардії на 60,4 %, на 30 добу; подвійним покращенням кількісної самооцінки здоров'я; підвищенням толерантності до фізичного навантаження - 14,8 %; позитивним антигіпертензивним ефектом з переважним впливом на рівень систолічного АТ; діастолічна функція міокарду характеризувалась зменшенням КДР на 0,35 %, порожнина лівого передсердя зменшилась на 5,5 % і, відповідно, ЛП/КДР на 4,1 %, зниженням показника інотропного резерву міокарду (Vcf) - на 14,4 %. При цьому у пацієнтів відмічено підсилення задишки та відсутність негативного впливу терапії на ліпідний спектр крові, крім підвищення рівня тригліцеридів у плазмі крові на 32,1 % на 30-й день лікування.

3. Фармакотерапія триметазидином (в дозі 70 мг/добу) з метопрололом (в дозі 200 мг/добу) призвела до більш вираженого терапевтичного ефекту, ніж монотерапія метопрололом вже на 30 добу, а саме: зменшення частоти нападів стенокардії на 92,8 %; покращення кількісної самооцінки здоров'я - в 2,09 рази; приросту толерантності до фізичного навантаження на 45,7 %. При цьому спостерігалось покращення діастолічної функції міокарду: зменшення КДО на 7,6 %, порожнини лівого передсердя на 10,8 % і, відповідно, ЛП/КДР на 11,3 %, збільшення швидкості раннього діастолічного наповнення (Vе) на 13,0 %. У пацієнтів відмічався позитивний вплив на ліпідний спектр крові (зменшення рівня загального холестерину у плазмі крові на 7 % на 30-й день лікування та ліпопротеїдів низької щільності на 9,8 %, а тригліцеридів - на 4,8 %.

4. Сумісне застосування тіотриазоліну (2 мл 2,5 % розчину в/м двічі на добу протягом 10 днів, а потім прийом таблетованої форми препарату в дозі 20 мг тричі на добу) з метопрололом (в дозі 200 мг/добу) призвело на 30 добу: до вірогідного зменшення частоти нападів стенокардії на 71,2 %; покращення кількісної самооцінки здоров'я - 216 %; приросту толерантності до фізичного навантаження на 18,5 %; покращення діастолічної функції міокарду, що характеризувалось зменшенням КДО на 7,8 %, зменшення порожнини лівого передсердя достовірно на 11,1 % і відповідно, ЛП/КДР - 11,5 %, збільшення швидкості раннього діастолічного наповнення (Vе) на 20,6 %. Відмічався позитивний вплив на ліпідний спектр крові (зменшення рівня загального холестерину у плазмі крові на 11,1 % на 30-й день лікування та ліпопротеїдів низької щільності на 17,4 %, а тригліцеридів - на 10,0 %. Отже, за величиною ефектів сумісне використання тіотриазоліну з метопрололом більш ефективне, ніж монотерапія та практично відповідає таким при використанні триметазидину з метопрололом.

5. За даними покрокового багатофакторного регресійного аналізу найбільш високочутливими предикторами ефективності триметазидину є величина дисперсії коригованого інтервалу Q-Т > 52 мс (чутливість становила 94%), рівень нітратів у плазмі > 1,24 ммоль/л (94%) і величина кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночка > 94 мл (89%), а для тіотриазоліну в хворих на ІХС у поєднанні з ГХ спостерігалось при зменшенні тривалості інтервалу R-R < 898 мс та відносно високої фонової ЧСС (ЧСС в стані спокою); наявності нетяжкого структурно-геометричного ремоделювання лівого шлуночка (товщина міжшлуночкової перегородки < 1,32 см (в нормі до 1,2 см); відносно невисокої величини ФВ < 59% і високим вихідним рівнем нітритів у плазмі крові > 0,62 ммоль/л.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Сумісне призначення тіотриазоліну та метопрололу доцільне у випадках, коли тривалість інтервалу R-R на ЕКГ < 898 мс (чутливість становила 87%), товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолу становить < 1,32 см (83%), фракція викиду лівого шлуночка < 59% (94%) і рівень нітритів у плазмі > 0,62 ммоль/л (84%).

2. У хворих на ІХС у поєднанні з ГХ для підвищення ефективності метопрололу доцільно використовувати триметазидин у разі, коли величина дисперсії коригованого інтервалу Q-Т > 52 мс (чутливість становила 94%), рівень нітратів у плазмі крові > 1,24 ммоль/л (94%) та величина кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночка > 94 мл (89%).

ПЕРЕЛІК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Яковлева О. А. Медикаментозная коррекция эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца / О. А. Яковлева, Н. П. Савченко // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2004. - № 3. - С. 145-148 (здобувачем запропонована медикаментозна корекція ендотеліальної дисфункції у хворих на ішемічну хворобу серця, проведена статистична обробка біохімічних результатів).

2. Яковлева О.А. в-блокаторы: дифференцированный выбор / О. А. Яковлева, Н. П. Савченко, А. В. Новосад /Актуальні питання фармакології : мат. IV Укр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю з клінічної фармакології, 7-8 жовтня 2004 р. - Вінниця, 2004. - С. 179-188 (Савченко Н.П. провела інформаційний пошук до призначення в-блокаторів, їх побічні дії, взаємодії з іншими препаратами).

3. Савченко Н. П. Вплив тіотриазоліну на ферменти біотрансформації ліків в експерименті / Н. П. Савченко // Вісник Вінницького національного медичного університету. - 2005. - № 9 (1). - С. 37-39 (здобувач провела визначення впливу тіотріазоліну та метопрололу на метаболізм амідопірину, оцінила вміст в сечі щурів метаболітів амідопірину - вільного, ацетильованого та загального 4-аміноантипірину, статистично обробила результати дослідження).

4. Савченко Н. П. Дослідження взаємодії тіотриазоліну і метопрололу з системами метаболізму ксенобіотиків у щурів / Н. П. Савченко, О. О. Яковлева // Лекарства - человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств : Всеукр. научно-практ. конф. с междунар. участием, 3 февраля 2005 р. - Харьков, 2005. - С. 264-267 (здобувач провела дослідження щодо процесів деметилювання та ацетилювання амідопірину у щурів, статистично обробила результати дослідження).

5. Савченко Н.П. Дослідження доцільності використання метаболічних препаратів тіотриазоліну та триметазидину у комплексному лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з гіпертонічною хворобою / Н. П. Савченко, О. О. Лапа // Biomedical and Biosocial Anthropology. - 2008. - № 1 (10). - С. 7-10 (Савченко Н.П. запропонувала диференційне використання метаболічних препаратів тіотриазоліну та триметазидину у хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з гіпертонічною хворобою, отримала клінічний матеріал, провела статистичну обробку біохімічних результатів).

6. Савченко Н. П. Незалежні предиктори клінічної ефективності тіотриазоліну та триметазидину у лікуванні хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з гіпертонічною хворобою / Н. П. Савченко, В. О. Галінська, О. А. Лапа // Одеський медичний журнал. -2008. - № 1 (105). - С. 35-38 (здобувач запропонувала диференційне призначення метаболічних препаратів тіотриазоліну та триметазидину у хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з гіпертонічною хворобою, провела статистичну обробку результатів).

7. Савченко Н. П. Шляхи підвищення ефективності антиангінальної терапії у хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з гіпертонічною хворобою / Н. П. Савченко, П. Ю. Білокопитов // Кровообіг та гемостаз. -2008. - № 1. - С. 50-53 (Савченко Н.П. провела аналіз різних шляхів підвищення ефективності антиангінальної терапії метаболічними препаратами у хворих на ішемічну хворобу серця у поєднанні з гіпертонічною хворобою, провела статистичну обробку результатів).

8. Савченко Н. П. Антиоксиданти, -блокатори, статини та їхній вплив на ендотелій судин у хворих на ішемічну хворобу серця / Н. П. Савченко // Кардіальний, церебральний та периферійний атеросклероз. Актуальні питання діагностики та лікування: мат. наук.-практ. конф. молодих вчених з міжнародною участю, 15-16 травня 2003 р. - Івано-Франківськ, 2003. - С. 27-29.

9. Яковлева О. А. Коррекция эндотелиальной дисфункции на фоне гиперлипидемий у больных ишемической болезнью сердца / О. А. Яковлева, Н. П. Савченко // Метаболічний синдром - вектор сумісних зусиль у профілактиці та лікуванні серцево-судинних захворювань: наук.-практ. конф., 1 грудня 2004 р. - Одеса, 2004. - С. 115-118.

10. Савченко Н. П. Независимые предикторы при выборе триметазидина у больных с ишемической болезнью сердца в сочетании с гипертонической болезнью / Н. П. Савченко // XXI век: фармацевтическое производство, научные исследования в области здравоохранения и предоставление медицинских услуг в странах СНГ на современном этапе: междунар. науч. симп., 28 мая 2008 г. - Вашингтон, 2008. - С. 36-37.

11. Пат. А61К31/00 Україна, (11) 60572А. Спосіб лікування ендотеліальної дисфункції у хворих на ішемічну хворобу серця / О. А. Яковлева, Н. П. Савченко; заявл. 19.02.04 ; опубл. 15.10.2003, Бюл. № 10.

12. Пат. А61К31/00 Україна, (11) 3712, (51) 7. Спосіб корекції ендотеліальної дисфункції у хворих на ішемічну хворобу серця / О. А. Яковлева, Н. П. Савченко; заявл. 15.04.05 ; опубл. 15.12.2004, Бюл. № 12.

АНОТАЦІЯ

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.28 - клінічна фармакологія. ДУ «Інститут фармакології та токсикології АМН України», Київ - 2008.

Дисертація присвячена обґрунтуванню доцільності та переваг призначення метаболічних препаратів триметазидину або тіотриазоліну, які застосовувалися на фоні базисної терапії метопрололом у хворих на ішемічну хворобу серця на тлі гіпертонічної хвороби.

Визначали клініко-інструментальні предиктори ефективності лікування окремо для триметазидину та тіотриазоліну шляхом покрокової багатофакторної регресії. Проведено розподіл обстежених хворих за клінічною ефективністю для тіотриазоліну та триметазидину. У даних пацієнтів для підвищення ефективності метопрололу доцільно використовувати триметазидин у разі, коли величина дисперсії коригованого інтервалу Q-Т > 52 мс (94%), рівень нітратів у плазмі > 1,24 ммоль/л (94%) та величина кінцево-систолічного об'єму лівого шлуночка > 94 мл (89%). Сумісне призначення тіотриазоліну на фоні базисної терапії метопрололом доцільне у випадках, коли тривалість інтервалу R-R на ЕКГ < 898 мс (87%), товщина задньої стінки лівого шлуночка в діастолі становить < 1,32 см (83%), фракція викиду лівого шлуночка < 59% (94%) і рівень нітритів у плазмі > 0,62 ммоль/л (84%). Одночасне використання триметазидину та тіотриазоліну недоцільне, оскільки при дослідженні суміші препаратів потенціювання їх антиоксидантних властивостей не спостерігалось.

Ключові слова: ішемічна хвороба серця, гіпертонічна хвороба, метопролол, триметазидин, тіотриазолін.

Савченко Н.П. Целесообразность использования триметазидина или тиотриазолина для повышения терапевтической эффективности метопролола при ишемической болезни сердца на фоне гипертонической болезни. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.28 - клиническая фармакология. ГУ «Институт фармакологии и токсикологии АМН Украины», Киев - 2008.

Диссертация посвящена изучению обоснования преимуществ назначения метаболических препаратов триметазидина или тиотриазолина, которые используются на фоне базисной терапии метопрололом у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с гипертонической болезнью.

Назначение больным метопролола (в дозе 200 мг/сутки) с тиотриазолином (2 мл 2,5 % раствора в/м дважды в день на протяжении 10 дней, а потом таблетированных форм препарата в дозе 20 мг трижды в день) привело на 30 день к уменьшению частоты приступов стенокардии на 60,4 %, частоты применения таблеток нитроглицерина на протяжении суток на 73,8 %; увеличилась количественная самооценка здоровья на 216 %; наблюдался достоверный прирост толерантности к физическим нагрузкам на 18,5 %; положительное влияние на липидный спектр крови с достоверным уменьшением ХС ЛПНП на 17,4 %, триглицеридов - 10 % и малонового диальдегида на 29,3 %. Диастолическая функция миокарда характеризовалась увеличением влияния на скорость раннего диастолического наполнения (Ve + 20,6 %), уменьшением времени позднего наполнения (Va - 0,8 %), увеличением КСО на 3,8 % и достоверным уменьшением показателя инотропного резерва миокарда (Vcf ) на 14,2 %.

Совместное применение метопролола (в дозе 200 мг/сутки) с триметазидином (в дозе 70 мг/сутки) привело к убедительному антиангинальному эффекту и уменьшению приступов стенокардии на 92,8 % на 30 день лечения; частота приема таблеток нитроглицерина на протяжении суток уменьшилась на 86,7 %; увеличилась количественная самооценка здоровья в 2,09 раза; наблюдался достоверный прирост толерантности к физическим нагрузкам на 45,7 %; отмечалось положительное влияние на липидный спектр крови с достоверным уменьшением ХС ЛПНП на 9,8 %, триглицеридов - 4,8 % и малонового диальдегида на 20,6 %. В то же время назначение препаратов характеризовалось значительно меньшим влиянием на скорость раннего диастолического наполнения (Ve + 13,0 %), но достоверным увеличением времени позднего наполнения (Va + 33,4 %), уменьшением КСО на 8,5 % и увеличением показателя инотропного резерва миокарда (Vcf) на 4,6 %.

Предикторы эффективности лечения отдельно для триметазидина и тиотриазолина определяли путем пошаговой многофакторной регресии. У данных пациентов для повышения эффективности метопролола целесообразно использовать триметазидин, когда величина дисперсии коррегированного интервала Q-Т > 52 мс (94%), уровень нитратов в плазме крови > 1,24 ммоль/л (94%) и величина конечно-систолического объема левого желудочка > 94 мл (89%). Совместное применение тиотриазолина на фоне базисной терапии метопрололом оправдано в случаях, когда длительность интервала R-R на ЕКГ < 898 мс (87%), толщина задней стенки левого желудочка в диастолу равняется < 1,32 см (83%), фракция выброса левого желудочка - < 59% (94%) и уровень нитритов в плазме крови - > 0,62 ммоль/л (84%).

Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, метопролол, триметазидин, тиотриазолин.

Savchenko N. The expediency of usage of thiotriazoline or trimetazidini to increase the therapeutic effectiveness of methoprolol while treating ischemic heart disease in combination with hypertension. - Manuscript.

The dissertation was competed to achieve the scientific degree of the candidate of medical sciences in a speciality 14.01.28 - Clinical Pharmacology. State organization «The Institute of Pharmacology and Toxicology of Аcademy of Мedical Science of Ukraine», Kiev - 2008.

The subject of dissertation was advisability and benefits of metabolic therapy while using thiotriazoline or trimetazidini in addition to the treatment with metoprololi for patients with ischemic heart disease on a background of hypertension.

Determination of clinical-instrumental predictors of treatment efficiency was done separately for trimetazidin and thiotriazoline by step-by-step multifactorial regress. The patients were divided in two groups based on clinical efficiency for thiotriazoline and trimetazidin. It was discovered in the studied group that to increase efficiency of metoprololi it is recommended to use trimetazidin when size of a dispersion correction interval Q-Т> 52 ms (94 %), a level of nitrates in plasma of blood > 1,24 mmol/l (94 %) and end-sistolic volume left ventricle > 94 ml (89 %). Combined use of thiotriazoline on a background of basis therapy with metoprololi is justified in cases when duration of interval R-R on EKG < 898 ms (87 %), left ventricle wall thickness in diastoli is less than 1,32 sm (83 %), fraction of emission of the left ventricles - < 59 (94 %) and a level of nitrites in plasma > 0,62 ммоль/л (84 %). There is not enough evidence that coadministration of thiotriazoline and trimetazidini would have an additive effect to enhance their antioxidant action.

Key words: ischemic heart disease, hypertension, metoprolol, trimetazidin, thiotriazoline.

Размещено на Allbest.ru