Рак легень ІІІ А стадії: індивідуалізація лікування та прогнозу

Проведений аналіз власних спостережень показав, що при оцінці їх за моделлю (М2) 3-річне виживання радикально оперованих хворих основної групи з високою агресивністю онкопроцесу було достовірно нижчим (р<0,05) за аналогічний показник у групі пацієнтів із низьким рівнем агресивності пухлини. Три роки прожили 33,3%±12,2% хворих із високим ступенем агресивності пухлини і 63,2%±11,1% - з низьким.

Наступним етапом математичного моделювання було створення експертної моделі прогнозування виживання хворого після проведення оперативного втручання і визначення оптимальної тактики ад'ювантного лікування з урахуванням індивідуальних особливостей пухлинного процесу.

Методом “генетичного алгоритму” відібрано 6 факторних ознак, які у найбільшому ступені визначають 3-річне виживання хворих після операції: гістотип новоутворення, N-статус пухлини, тип операції, проведення ХТ, експресія р53 i ступінь ЛПП від ІХТ. На цих факторних ознаках була побудована модель (М3), адекватність якої і правильність вибору найбільш значущих змінних підтверджена на навчальній та тестовій множині.

Модель прогнозування (М3) може бути представлена формулою (4):

, (4)

де ГТ = 1 при ПлР;

ГT = 2 при АК;

N = 1 при N1;

N = 2 при N2;

р53 = 1 при експресії (>10%);

р53 = 2 при відсутності експресії (<10%);

ХТ = 1 при відсутності ХТ;

ХТ = 2 при проведенні AXT;

ХТ = 3 при проведенні IXT;

ЛПП = 1 якщо спостерігалася 2-3-4 ст. ЛПП;

ЛПП = 0 при 0-1 ст. ЛПП після ІХТ;

ТО=0 при виконанні діагностичної або паліативної операції;

ТО = 1 при виконанні комбінованої або звичайної пневмонектомії;

ТО = 2 при проведенні органозберігаючої операції.

Після розрахунку “вагових коефіцієнтів” моделі на навчальній множині була проведена оптимізація порогу прийняття рішення моделі, на навчальній та тестовій множинах з використанням ROC процедури. Отримано значення Ycrit = 0,142, що дозволяє при досягненні значення Ycrit>0,142 при розрахунках у рамках побудованої моделі (М3) складати позитивний прогноз для трирічного виживання хворих, при Ycrit<0,142 - негативний.

На навчальній множині чутливість моделі (М3) склала 63,9% (СІ 56,4%-71,0%), специфічність - 63,3% (СІ 44,8%-80,0%). На тестовій множині чутливість моделі (М3) була 66,7% (СІ 50,1%-81,4%), специфічність - 90,0% (СІ 60,5%-100%). Статистично значущих відмінностей прогностичних якостей моделі (М3) на навчальній та тестовій множині не виявлено (при порівнянні за критерієм ч2 чутливості, р = 0,90, специфічності - р = 0,21), що було свідченням її адекватності. Для практичного використання модель (М3) була реалізована в середовищі табличного процесора Excel. Система дозволяє об'єктивно оцінити шанси на 3-річне виживання для оперованих хворих у залежності від обраного переліку факторних ознак.

Отримання даних про високу агресивність онкопроцесу (Ycrit<0,142) є показанням для проведення найбільш активного варіанту ад'ювантної терапії. Маючи на увазі ймовірність прихованої генералізації процесу доцільним є проведення курсу АХТ із застосуванням хіміопрепаратів 3-го покоління, а також ад'ювантної ДГТ. Також необхідним є більш детальний контроль перебігу пухлинного процесу з 3-х місячною періодичністю і застосуванням спеціальних методів обстеження (КТ головного мозку і ОЧП, остеосцинтиграфія, FDG-PET, цитологічне дослідження кісткового мозку, вивчення онкомаркерів сироватки крові (РЕА, тканинного поліпептидного антигену (TPA), Cyfra 21-1). У разі низької агресивності пухлини (Ycrit>0,142) доцільність АХТ є сумнівною і АХТ/ДГТ може проводитись лише за індивідуальними показаннями (сумніви у радикальності втручання, ураження декількох груп МЛВ та ін.). Спостереження за перебігом захворювання також має проводитись традиційними методами з 6-місячним інтервалом.

Проведений аналіз власних спостережень показав, що при оцінці їх за експертною моделлю (М3) 3-річне виживання радикально оперованих хворих із високою агресивністю онкопроцесу (17,1%±6,4%) було достовірно нижчим (р<0,05) за аналогічний показник у групі пацієнтів із низьким рівнем агресивності пухлини (61,8%±8,3%).

До роботи додаються програми, в яких реалізовані наведені експертні системи, що дозволить проводити необхідний аналіз в умовах онкологічних стаціонарів.

Таким чином, проведене дослідження показало, що результати лікування хворих МРФ НДРЛ залежать від комплексу клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних факторів, які відображають не тільки гетерогенність ІІІА ст., а й особливості біології пухлин. Кореляційний аналіз та вивчення впливу факторів у рамках створених логістичних моделей дозволили виділити найважливіші з них у прогностичному плані. Застосування створених математичних моделей та експертних систем дозволяє не тільки індивідуалізувати і уточнити прогнозування перебігу пухлинного процесу, а й оптимізувати лікувальну тактику у конкретного хворого.

ВИСНОВКИ

У дисертації дано теоретичне обґрунтування і нове вирішення наукової проблеми - поліпшення безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих НДРЛ ІІІА ст., використовуючи методику індивідуалізації прогнозу та лікувальної тактики, яка ґрунтується на комплексній оцінці основних клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних факторних ознак.

Достовірним позитивним клінічним ФП для хворих НДРЛ ІІІА ст. є радикальне видалення пухлини (р<0,001), причому виконання органозберігаючих операцій удвічі поліпшує ймовірність виживання хворих (відносний ризик - HR = 2,1; CІ 1,3 - 3,6). Негативними ФП для операбельності визначені місцева поширеність онкопроцесу (Т3 та N2-статус пухлин; коефіцієнт кореляції - с = 0,44), для виживання радикально оперованих хворих - метастазування у МЛВ (HR = 2,9; CІ 1,4 - 5,9) та аденогенний гістотип новоутворення (р<0,05).

Визначено, що НДРЛ демонструє помірну чутливість до ІХТ на основі препаратів платини. Рівень об'єктивного ефекту від ІХТ досягається у 46,7%±4,9% випадків і є вищим у разі відсутності метастатичного ураження МЛВ (р = 0,048) та у пухлин із низьким ступенем диференціювання (с = 0,34). Застосування розробленого способу оцінки ЛПП дозволяє за рахунок визначення індукованих вторинних змін у залишковій онкотканині більш точно оцінити ефект ІХТ, наявність хіміорезистентності для НДРЛ.

Індукційна ХТ покращує безпосередні та віддалені результати лікування хворих із НДРЛ ІІІА ст. Застосування ІХТ підвищує резектабельність з 63,7%±3,8% до 73,4%±4,3% (p<0,001, за критерієм ч2) та поліпшує (p<0,05) п'ятирічне виживання радикально оперованих хворих із 13,5% (СІ 6,2%-20,8%) до 30,1% (СІ 18,0% - 42,3%), одночасно збільшуючи ймовірність виживання у 3 рази (HR = 3,1; CІ 1,2 - 7,8). Спостерігається залежність п'ятирічного виживання пацієнтів від ступеня досягнутого ЛПП: 42,8%±9,8% при 2-3 ст. проти 11,5%±9,1% при 0-1 ст. (р<0,05).

Розроблений спосіб комплексного лікування місцевопоширеного НДРЛ ІІІ стадії дозволяє за рахунок скорочення до 1 см зони відступу від видимого краю пухлини при резекції у випадках ефективної ІХТ підвищити (р<0,05) резектабельність та створює умови до виконання комбінованих та органозберігаючих втручань.

Використання ХТ на основі препаратів платини в ад'ювантному режимі у хворих НДРЛ ІІІА ст. без урахування додаткових критеріїв агресивності пухлин і маркерів хіміорезистентності не поліпшує місцевий контроль за перебігом онкопроцесу (р = 0,19) і не впливає на показники 5-річного виживання (р = 0,38, за критерієм 2).

Негативними молекулярно-біологічними ФП для НДРЛ визначені експресія проапоптотичного онкопротеїну р53 і рецепторів епідермального фактора росту ІІ типу Her2/neu та відсутність експресії антиапоптотичного онкобілка bcl-2. Експресія р53 присутня у 61,3%±5,6% випадків НДРЛ і достовірно погіршує виживання хворих (HR = 13,1; CІ 2,1 - 25,0). Експресія bcl-2 виявляється у 29,3%±5,3% пухлин і корелює з кращими показниками виживання радикально оперованих хворих ( = -0,2). Експресія рецепторів Her2/neu2+/3+ встановлена у 30,7%±5,3% випадків НДРЛ ІІІА ст. і негативно впливає як на резектабельність (с = 0,29), так і на 5-річне виживання хворих ( = 0,18). Наявність експресії рецепторів Her2/neu практично у 4 рази погіршує ймовірність досягнення патоморфологічного ефекту від ІХТ (HR = 4,0; CІ 1,2 - 13,3) і визначена у якості маркера хіміорезистентності для НДРЛ ІІІА ст.

Побудована математична модель прогнозування впливу радикального видалення пухлини на збільшення терміну виживання хворих дозволяє на етапі планування операції визначити її доцільність. Чутливість моделі була 72,2% (СІ 56,1% - 85,8%), специфічність - 70,0% (СІ 35,0% - 95,2%), до найбільш значущих у прогностичному відношенні ознак належать: гістологічний тип та N-статус пухлини, наявність експресії р53, ступінь ОКЕ від ІХТ і радикальність операції. Експертна модель дозволила ввести поняття “агресивності” пухлини та розподілити усі випадки на високий та низький її ступінь із відповідними клінічними рекомендаціями.

Створена математична модель прогнозування трирічного виживання хворих після оперативного лікування дозволяє об'єктивно визначити доцільність проведення та тип ад'ювантної терапії, формувати групи підвищеного ризику розвитку рецидивів і рекомендувати для них адекватні методи контролю. Чутливість моделі склала 66,7% (СІ 50,1% - 81,4%), специфічність - 90,0% (СІ 60,5% - 100%), до значущих у прогностичному відношенні ознак віднесено: гістологічний тип і N-статус пухлини, тип операції (діагностична, радикальна пневмонектомія, радикальна лобектомія), проведення ХТ, наявність експресії р53 i ступінь ЛПП після ІХТ.

На основі проведених досліджень і аналізу створених математичних моделей сформульовані підходи до індивідуалізації лікування НДРЛ ІІІА ст.:

застосування ІХТ на основі препаратів платини є ефективним методом поліпшення безпосередніх та віддалених результатів комплексного лікування хворих;

при високій агресивності пухлини (за моделлю М2) і відсутності ефекту від ІХТ доцільною є відмова від радикального хірургічного втручання через відсутність його достовірного позитивного впливу на виживання пацієнтів;

у випадку високої агресивності новоутворення (за моделлю М3) необхідним є призначення АХТ/АХПТ з урахуванням маркерів хіміорезистентності і ступеня досягнутого ЛПП, а також з рекомендаціями поглибленого спостереження за хворими;

для пухлин із низькою агресивністю ад'ювантні методи лікування не показані через відсутність їх суттєвого впливу на показники виживання хворих.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Суховерша О.А. Рак легенів / О.А. Суховерша, О.І. Новіков, І.О. Македонський; Дніпропетровський національний університет. - Дніпропетровськ: РВВ ДНУ, 2004. - 36 с. Автором проведено аналіз наукової літератури та власних даних, викладено етіопатогенез, принципи діагностики і лікування хворих на рак легень.

Суховерша О.А. Гнійно-запальні захворювання легенів та плеври / О.А. Суховерша, О.І. Новіков, І.О. Македонський; Дніпропетровський національний університет. - Дніпропетровськ: РВВ ДНУ, 2004. - 36 с. Автором узагальнені дані літературного пошуку та результатів власних досліджень, викладено особливості перебігу гнійних процесів у хворих НДРЛ та способи їх лікування.

Суховерша О.А. Профілактика післяопераційних тромбоемболічних ускладнень у онкоторакальних хворих / О.А. Суховерша, Г.М. Стаднічук // Укр. медичний часопис. - 2000. - Т. 5, № 19. - С. 18-21. Автор вивчав структуру післяопераційних тромбоемболій у хворих НДРЛ, довів переваги застосування низькомолекулярних гепаринів для профілактики тромбоемболій.

Суховерша А.А. Низкомолекулярные гепарины в комплексном лечении больных с местно-распространенными формами рака легкого или молочной железы / А.А. Суховерша, В.Ф. Завизион, Л.Т. Артюшенко // Онкология. - 2002. - Т. 4, № 3. - С. 232-233. Автором проведено вивчення інтраопераційної крововтрати у хворих НДРЛ, обґрунтовано доцільність використання гепаринів із низькою молекулярною масою для профілактики післяопераційних пневмоній.

Профілактика тромбоемболічних ускладнень у післяопераційний період у хворих похилого віку онкологічного профілю / О.А. Суховерша, В.А. Коссе, В.Ф. Завізіон, К.О. Чебанов // Онкология. - 2004. - Т. 6, № 1. - С. 71-74. Автором вивчені особливості післяопераційних тромбоемболічних ускладнень у хворих НДРЛ похилого віку і розроблена схема тромбопрофілактики.

Суховерша О.А. Індукційна хіміотерапія в комплексному лікуванні місцево-розповсюджених форм недрібноклітинного раку легенів // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2004. - Т. 5, № 1. - С. 64-68.

Комплексне обстеження хворих на рак легенів у динаміці лікування / О.А. Суховерша, К.О. Чебанов, Л.Т. Артюшенко, І.В. Біленький, Ю.І. Цибульський // Вестник неотложной и восстановительной медицины. - 2004. - Т. 5, № 2. - С. 374-375. Автором розроблено алгоритм комплексної клініко-патоморфологічної оцінки ефективності ІХТ у хворих НДРЛ ІІІА ст.

Суховерша О.А. Десятирічний досвід комплексного лікування хворих на недрібноклітинний рак легені ІІІА стадії // Онкология. - 2005. - Т. 7, № 9. - С. 290-294.

Суховерша О.А. Перспективи застосування похідних гепарину у лікуванні хворих на рак легенів // Клінічна хірургія. - 2006. - № 2. - С. 41-47.

Суховерша О.А. Комплексне лікування хіміорезистентного недрібноклітинного раку легенів з урахуванням молекулярно-генетичних особливостей пухлини // Онкология. - 2006. - Т. 8, № 3. - С. 235-240; Авторське свідоцтво на твір №19520; Заявл. 12.12.06.

Особливості операцій у хворих з місцево-поширеним недрібноклітинним раком легенів після індукційної хіміотерапії / О.А. Суховерша, І.В. Біленький, В.А. Коссе, Ю.І. Цибульський // Харківська хірургічна школа. - 2007. - № 1. - С. 24-28. Автором вивчені особливості операцій у хворих НДРЛ ІІІА ст. після проведення ІХТ та розроблено спосіб обробки кукси бронха.

Суховерша О.А. Експресія Her2/neu при недрібноклітинному раку легенів та її прогностичне значення / О.А. Суховерша, В.А. Коссе // Онкология. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 1-5. Автором проведено збір та аналіз літературних першоджерел.

Суховерша О.А. Оверекспресія Her2/neu як незалежний фактор прогнозу для недрібноклітинного раку легенів // Медичні перспективи. - 2007. - Т. ХІІ, № 1. - С. 36-40.

Терапевтичний патоморфоз як критерій ефективності індукційної хіміотерапії місцево-розповсюдженого недрібноклітинного раку легенів / О.А. Суховерша, І.В. Біленький, С.М. Чекан, В.А. Коссе, В.В. Лизогуб // Морфологія. - 2007. - Т. 1, № 1. - С. 111-119. Автором вивчені результати лікування хворих НДРЛ ІІІА ст. та проведено їх статистичну обробку.

Оцінка хіміотерапевтичного патоморфозу недрібноклітинного раку легенів / О.А. Суховерша, І.В. Біленький, С.М. Чекан, В.А. Коссе // Морфологія. - 2007. - Т. 1, № 2. - С. 82-90. Автором проведено збір та аналіз літературних першоджерел, статистичну обробку отриманих результатів.

Роль б-інтерферону у комплексному лікуванні раку легені та молочної залози / І.М. Бондаренко, В.А. Коссе, О.А. Суховерша, В.Ф. Завізіон // Медичні перспективи. - 2007. - Т. ХІІ, № 2. - С. 113-118. Автором проаналізовано літературні дані про застосування інтерферонів у комплексному лікуванні НДРЛ.

Суховерша О.А. Експресія та прогностичне значення апоптоз-асоційованих онкопротеїнів при місцево-поширеному недрібноклітинному раку легенів // Укр. журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. - 2007. - Т. 8, № 2. - С. 84-88.

Суховерша О.А. Her2/neu як мішень терапії при лікуванні хворих на недрібноклітинний рак легені / О.А. Суховерша, В.А. Коссе // Онкология. - 2007. - Т. 9, № 2. - С. 1-7. Автором проведено збір та аналіз літературних першоджерел.

Коссе В.А. Індивідуалізація комплексного лікування хворих на недрібноклітинний рак легень ІІІА ст. (N2) / В.А. Коссе, О.А. Суховерша // Львівський медичний часопис. - 2007. - Т. ХІІІ, № 3. - С. 20-27. Автором вивчені результати комплексного лікування хворих НДРЛ ІІІА ст. і обґрунтовано алгоритми лікувальної тактики для пацієнтів.

Суховерша О.А. Кореляція клініко-патоморфологічного ефекту індукційної хіміотерапії і віддалених результатів комплексного лікування ІІІА стадії недрібноклітинного раку легенів // Морфологія. - 2007. - Т. 1, № 3. - С. 85-93.

Суховерша А.А. Немелкоклеточный рак легкого IIIA стадии: индивидуализация прогноза и лечебной тактики // Онкологический журнал (Минск). - 2007. - Т. 1, № 4. - С. 12-25.

Суховерша О.А. Клінічні та стандартні біологічні фактори прогнозу і можливості індивідуалізації лікування недрібноклітинного раку легенів // Укр. журнал екстремальної медицини ім. Г.О. Можаєва. - 2007. - Т. 8, № 4. - С. 38-42.

Суховерша О.А. Патоморфологічні фактори прогнозу як основа оптимізації лікування ІІІА стадії недрібноклітинного раку легень // Морфологія. - 2007. - Т. 1, № 4. - С. 100-107.

Патент 23734 UA, МПК G 01N 33/50, G 01N 33/48. Спосіб оцінки лікувального патоморфозу злоякісної пухлини / О.А. Суховерша, І.В. Біленький, С.М. Чекан; Дніпропетровська державна медична академія. - № u200613104; Заявл. 11.12.06; Опубл. 11.06.07, Бюл. № 8. - 10 с.

Патент 23830 UA, МПК А 61Р 35/00. Спосіб комплексного лікування місцевопоширеного недрібноклітинного раку легенів ІІІ стадії / О.А. Суховерша, І.В. Біленький, В.А. Коссе; Дніпропетровська державна медична академія. - № u200700469; Заявл. 17.01.07; Опубл. 11.06.07, Бюл. № 8. - 6 с.

Перший досвід інтерферонотерапії як методу підвищення ефективності хіміотерапії онкологічних захворювань / В.Ф. Завізіон, Є.О. Апостолов, О.А. Суховерша, Л.Т. Артюшенко // Вісник Дніпропетровського університету / Медицина і охорона здоров'я. - 2001. - Вип. 2. - С. 53-57.

Суховерша О.А. Індукційна хіміоцитокінотерапія хворих місцево-розповсюдженими формами недрібноклітинного раку легенів / О.А Суховерша, В.А. Коссе, В.Ф. Завізіон // Х з'їзд онкологів України: Матеріали з'їзду. Крим, 10-12 жовтня 2001 р. - К., 2001. - С. 159-160.

Комплексна оцінка ефективності індукційної поліхіміотерапії в лікуванні хворих місцево-поширеними формами недрібноклітинного раку легенів / О.А. Суховерша, І.В. Біленький, Ю.І. Цибульський. В.Ф. Завізіон // Вісник Дніпропетровського університету / Медицина і охорона здоров'я. - 2002. - Вип. 3. - С. 102-106.

Суховерша А.А. Молекулярно-генетические особенности местно-распространенных форм немелкоклеточного рака легкого на этапах комплексного лечения // Торакальная онкология: І Российская научно-практическая конференция. п. Ольгинка, 14-16 мая 2003 г. - Мин. Воды, 2003. - С. 4-5.

Суховерша О.А. Імунопатологія недрібноклітинного раку легенів. Фактори прогнозу. Сучасний стан проблеми та перспективи // Вісник Дніпропетровського університету / Медицина і охорона здоров'я. - 2003. - Вип. 4. - С. 92-100.

Суховерша А.А. Оверэкспрессия Her-2/neu как показатель химиорезистентности немелкоклеточного рака легкого // Торакальная онкология: ІІ Российская научно-практическая конференция. п. Ольгинка, 19-21 мая 2004 г. - Краснодар, 2004. - С. 20.

Суховерша А.А. Опыт комплексного лечения местно-распространённых форм немелкоклеточного рака лёгкого // ІІІ съезд онкологов и радиологов СНГ: Материалы съезда, 25-28 мая 2004 г. - Минск, 2004. - С. 107-108.

Суховерша О.А. Біологічні фактори прогнозу і їх клінічне значення при недрібноклітинному раку легенів / О.А. Суховерша, В.А. Коссе // ХІ з'їзд онкологів України: Матеріали з'їзду. м. Судак, 29 травня - 2 червня 2006 р. - К., 2006. - С. 122.

Суховерша О.А. Індивідуалізація лікування недрібноклітинного раку легенів з урахуванням факторів прогнозу // ХІ з'їзд онкологів України: Матеріали з'їзду. м. Судак, 29 травня - 2 червня 2006 р. - К., 2006. - С. 122.

Sukhoversha O.A. Multimodality therapy for stage IIIA (N2) Non-Small Cell Carcinoma of the Lung: Immunological status of the patients during and after Induction Chemotherapy and its Correlation // Eur. J. Cancer. - 1998. - Vol. 34, Suppl. 2. - P. 31.

Sukhoversha O. Immunopathology of advanced forms of NSCLC: the influence of induction chemotherapy // Eur. Respir. J. - 2003. - Vol. 22, Suppl. 45. - P. 362.

Sukhoversha O.A. Her-2/neu expression in advanced non small cell lung carcinomas / O.A. Sukhoversha, V.V. Lizogubov // Eur. Respir. J. - 2004. - Vol. 24, Suppl. 48. - P. 77.

Sukhoversha O.A. Long-term survival of the patients with advanced non small cell lung carcinomas after induction chemotherapy // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26, Suppl. 49. - P. 78.

Sukhoversha О.А. Proliferative activity of non-small cell lung cancer after induction chemotherapy / О.А. Sukhoversha, I.V. Bilen'kiy, S.M. Chekan // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26, Suppl. 49. - P. 328.

Sukhoversha O.A. Prognostic value of Her2/neu in stage ІІIA non small cell lung cancer / O.A. Sukhoversha, V.A. Kosse, V.V. Lizogubov // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 28, Suppl. 50. - P. 770.

АНОТАЦІЇ

Суховерша О.А. Рак легень ІІІА стадії: індивідуалізація лікування та прогнозу. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.07 - онкологія. - Донецький національний медичний університет ім. М. Горького, Донецьк, 2008.

У дисертації дано теоретичне обґрунтування і нове вирішення наукової проблеми - поліпшення безпосередніх та віддалених результатів лікування хворих недрібноклітинним раком легень (НДРЛ) ІІІА ст., використовуючи методику індивідуалізації прогнозу та лікувальної тактики, яка ґрунтується на комплексній оцінці клінічних, патоморфологічних та молекулярно-біологічних факторів прогнозу (ФП).

Доведено, що позитивним клінічним ФП є радикальне видалення пухлини (р<0,001). Негативними ФП для операбельності визначені місцева поширеність онкопроцесу, для виживання радикально оперованих хворих - N2-статус та аденогенний гістотип пухлини. Доведена доцільність проведення індукційної хіміотерапії на базі препаратів платини, яка підвищує резектабельність із 63,7%±3,8% до 73,4%±4,3% (p<0,001, за критерієм ч2), та поліпшує 5-річне виживання радикально оперованих хворих із 13,5% (СІ 6,2%-20,8%) до 30,1% (СІ 18,0%-42,3%; p<0,05), одночасно збільшуючи ймовірність виживання у 3 рази (HR = 3,1; CІ 1,2-7,8). Встановлена залежність виживання хворих від ступеня лікувального патоморфозу пухлин. Негативними молекулярно-біологічними ФП визначено експресію (>10%) онкобілка р53 і рецепторів Her2/neu2+/3+ та низьку експресію (<10%) онкобілка bcl-2.

Розроблено новий підхід до формування лікувальної тактики у хворих НДРЛ ІІІА ст., який передбачає побудову математичних моделей на основі достовірних ФП для визначення доцільності проведення операції та ад'ювантної терапії, формування груп хворих із підвищеним ризиком розвитку рецидивів і алгоритму поглибленого спостереження за ними.

Ключові слова: недрібноклітинний рак легень, комплексне лікування, фактори прогнозу

Суховерша А.А. Рак легких ІІІА стадии: индивидуализация лечения и прогноза. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.07 - онкология. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, Донецк, 2008.

В диссертации дано теоретическое обоснование и новое решение научной проблемы - улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) ІІІА ст., используя методику индивидуализации прогноза и лечебной тактики, которая основывается на комплексной оценке основных клинических, патоморфологических и молекулярно-биологических факторов прогноза (ФП).

Изучены клинические, патоморфологические и молекулярно-биологические ФП для больных НМРЛ ІІІА ст. при проведении комплексного лечения. Доказано, что позитивным клиническим ФП является факт радикального удаления опухоли (р<0,001), причем выполнение органосохраняющих операций вдвое улучшает вероятность 3-летнего выживания больных. Негативными ФП для операбельности определены местная распространенность онкопроцесса, для выживания радикально оперированных больных - N2-статус и аденогенный гистотип новообразования. Доказана целесообразность проведения индукционной химиотерапии (ИХТ) на базе препаратов платины, которая повышает резектабельность с 63,7%±3,8% до 73,4%±4,3% (p<0,001, по критерию ч2), и улучшает 5-летнее выживание радикально оперированных пациентов с 13,5% (СІ 6,2%-20,8%) до 30,1% (СІ 18,0%-42,3%; p<0,05), одновременно увеличивая вероятность 3-летнего выживания в 3 раза (HR = 3,1; CІ 1,2-7,8).

Изучены особенности лечебного патоморфоза (ЛПП) НМРЛ и проведена его оценка у больных опытной группы. Разработан метод оценки ЛПП, который позволяет за счет определения вторичных изменений в остаточной онкоткани более точно определить эффект ИХТ и наличие химиорезистентности для НМРЛ. Выявлена зависимость выживания больных от степени ЛПП, что послужило основанием для рекомендаций достижения максимального эффекта от ИХТ. Разработан метод индукционной цитокинохимиотерапии химиорезистентных форм НМРЛ. Расширены возможности хирургического лечения при местно-распространенном НМРЛ разработкой нового способа обработки культи бронха, который позволяет в случае эффективной ИХТ повысить резектабельность и создает условия к выполнению комбинированных и органосохраняющих вмешательств.

Доказано, что проведение адъювантной химиотерапии на основе препаратов платины у больных НМРЛ ІІІА ст. без учета дополнительных критериев агрессивности опухоли и маркеров химиорезистентности не улучшает местный контроль за течением онкопроцесса (р = 0,19 по критерию 2) и не влияет на показатели пятилетнего выживания (р = 0,38 по критерию 2).

Негативными молекулярно-биологическими ФП для НМРЛ определены экспрессия (>10%) проапоптического онкопротеина р53 и рецепторов эпидермального фактора роста ІІ типа Her2/neu2+/3+ и низкая экспрессия (<10%) антиапоптотического онкобелка Bcl-2. Экспрессия р53 присутствует в 61,3%±5,6% случаев НМРЛ и достоверно ухудшает выживание больных (HR = 13,1; CІ 2,1-25,0). Положительная экспрессия bcl-2 выявлена в 29,3%±5,3% опухолей и коррелирует с лучшими показателями выживания радикально оперированных больных ( = -0,2; коэффициент корреляции, отличающийся от “0”; р<0,05). Экспрессия Her2/neu2+/3+ определена в 30,7%±5,3% случаев НМРЛ и отрицательно влияет как на резектабельность (с = 0,29; р<0,05), так и на выживание пациентов ( = 0,18; р<0,05). Наличие экспрессии Her2/neu2+/3+ в 4 раза ухудшает вероятность достижения патоморфологического эффекта от ИХТ (HR = 4,0; CІ 1,2-13,3) и определена в качестве маркера химиорезистентности для НМРЛ.

Разработан новый подход к формированию лечебной тактики у больных НМРЛ ІІІА ст., который предусматривает построение математических моделей на основе достоверных ФП для определения целесообразности проведения операции и адъювантного лечения, формирования групп пациентов с повышенным риском возникновения рецидивов и алгоритма углубленного наблюдения за ними.

Ключевые слова: немелкоклеточный рак легкого, комплексное лечение, факторы прогноза.

Sukhoversha O.A. The Lung Cancer of stage IIIA: individualization of treatment and prognosis. - A manuscript.

Dissertation for the Doctor of Medical Science degree in a specialty 14.01.07 - Oncology. - M. Gorky Donetsk National Medical University, Donetsk, 2008.

In the thesis theoretical basis and innovative solution of scientific problem - improve of results of multimodality treatment of patients with IIIA stage for non-small cell lung cancer (NSCLC) via the use of method of prognosis and treatment strategy individualization - are given. This method is based on complex assessment of clinical, pathomorphological and molecular-biological prognostic factors (PF).

It has been proved that positive clinical PF is radical tumor removal (р<0,001) and organs-saving operations' implementation doubly improves the chance for patients' survival. Negative PF for operability is the oncoprocess local spreading, for radically operated patients survival is N2-status and adenogenic histotype of neoplasm.

The necessity of the platinum-based induction chemotherapy (ICT) has been proved. The ICT allows to improve the resectability from 63,7%±3,8% to 73,4%±4,3% (p<0,001, as of criteria 2), and 5-year survival rate of the radically operated patients from 13,5% (СІ 6,2%-20,8%) to 30,1% (СІ 18,0%-42,3%; p<0,05), at the same time triple the survival chance (HR = 3,1; CІ 1,2-7,8).

The therapeutic pathomorphosis (TP) of NSCLC features have been studied and the special method for assessment has been elaborated. The correlation between survival rate and ТР stage has been defined. As negative molecular-biological PF for NSCLC has been defined the expression (>10%) of oncoprotein р53 and epidermal growth factor Her-2/neu2+/3+ and low expression (<10%) of oncoprotein bcl-2.

At this thesis the new approach to forming therapy strategy for IIIA st. NSCLC patients has been worked out. This method forecasts the mathematical formulas creation, based on authentic PF for defining the necessity of operation conduction and adjuvant therapy, forming the patients' groups with increased risk of relapse development and strategy for more thorough observation.

Key words: non-small cell lung cancer, multimodality treatment, prognostic factors.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АК - аденокарцинома;

АХТ - ад'ювантна хіміотерапія;

БРП - безрецидивний період;

ДГТ - дистанційна гамма-терапія;

ІХТ - індукційна хіміотерапія;

ІЦХТ - індукційна цитокінохіміотерапія;

ЛПП - лікувальний патоморфоз пухлини;

МВ - медіана виживання;

МЛВ - медіастінальні лімфатичні вузли;

НДРЛ - недрібноклітинний рак легень;

ОЖПП - об'єм життєздатної пухлинної паренхіми;

ОКЕ - об'єктивний клінічний ефект;

ПлР - плоскоклітинний рак;

ФП - фактор прогнозу;

ХПТ - хіміопроменева терапія;

ХТ - хіміотерапія;

СІ - 95% вірогідний інтервал (confidence interval);

ЕР - схема хіміотерапії, яка містить цисплатин, етопозид;

G - ступінь диференціювання пухлини;

HR - відносний ризик, розрахований для кривих виживання (hazard ratio);

OR - відношення шансів (odds ratio).

Размещено на Allbest.ru