Особенности строения клеточного состава иммунной системы желудочно-кишечного тракта

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования

«Московская государственная академия ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И.Скрябина»

Кафедра иммунологии

Реферат

на тему: «Особенности строения клеточного состава иммунной системы желудочно- кишечного тракта»

Выполнила:

студентка 3-его курса 7-ой группы

Копылова Елизавета Михайловна

Проверила: Брылина В. Е.

Москва 2011

Содержание

иммунный желудочный тракт

Введение

1. Местный иммунитет кишечника

2. Функционирование кишечного отдела иммунной системы

Заключение

Список литературы

Введение

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) выполняет не только пищеварительную, но и иммунную функцию, в частности, участвует в реализации защитных реакций организма против патогенных, условно-патогенных микроорганизмов и многих неорганических веществ.

1. Местный иммунитет кишечника

Около 80% всех иммунокомпетентных клеток организма локализовано именно в слизистой оболочке кишечника; около 25% слизистой оболочки кишечника состоит из иммунологически активной ткани и клеток; каждый метр кишечника содержит около 1010 лимфоцитов.

Иммунокомпетентная (лимфоидная) ткань ЖКТ представлена организованными структурами (пейеровы бляшки, аппендикс, миндалины, лимфатические узлы) и отдельными клеточными элементами (интраэпителиальные лимфоциты, плазматические клетки, макрофаги, тучные клетки, гранулоциты). Популяция клеток лимфоидной ткани разнородна и состоит из множества групп, подгрупп и клонов клеток с различными функциональными свойствами и специфичностью рецепторов к антигенам.

Эпителий ЖКТ отграничивает ткани макроорганизма от огромного количества живых и неживых антигенов -- субстанций, несущих признаки чужеродной генетической информации. Пероральное воздействие антигена (в том числе микробов и их токсинов) обычно создает, с одной стороны, местную «слизистую» IgA-защиту (секреторный иммунитет) и клеточно-опосредованную реакцию, но, с другой стороны, и системную толерантность или гипореактивность -- подавление последующей выработки антигеноспецифических антител классов G и М и развития клеточно-опосредованного иммунитета. По отношению к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам система местного иммунитета кишечника должна проявить адекватные защитные свойства, а по отношению к нормофлоре -- как минимум, толерантность, а в лучшем случае -- активно участвовать в процессах адгезии, выживания и размножения представителей нормофлоры.

Специфические иммунные механизмы вырабатываются кишечником для защиты от потенциально опасных микроорганизмов в течение всей жизни. Недифференцированные лимфоциты, продуцирующие в большинстве своем секреторные IgA- или IgM-антитела, присутствуют в собственном слизистом слое или пейеровых бляшках. Стимуляция В- и Т-лимфоцитов в присутствии чужеродного антигена происходит вслед за их выходом из брыжеечных узлов в грудной проток, кровеносное русло и возвращением в кишечник, где они скапливаются также в собственном слое слизистой оболочки. Активированные клетки продуцируют специфические антитела классов IgА и IgМ, которые секретируются на поверхности слизистой оболочки через 4-8 дней после стимуляции. Иммуноглобулины образуют комплексы с антигенами, нейтрализуют токсины, препятствуют контакту микроорганизмов с клетками-«мишенями» макроорганизма, способствуют быстрому выведению микроорганизмов из ЖКТ благодаря агглютинации.

Главная функция кишечных антител -- иммунное отторжение у поверхности слизистой оболочки. Известно, что IgA преобладает среди иммуноглобулинов во всех секретах и в собственной пластинке кишечника. Секреторный IgA, выполняющий роль главного «чистильщика» и иммуномодулятора слизистой оболочки ЖКТ, удерживается около эпителиальных клеток в результате взаимодействия с гликокаликсом, во многом благодаря присутствию нормофлоры. IgA занимает благоприятную позицию, препятствующую поглощению антигенов. Двумерная молекула IgA может функционировать как агглютинин, уменьшая прилипание бактерий к энтероцитам [4].

В слизистой оболочке кишечника есть также клетки, вырабатывающие иммуноглобулины других классов, но их значительно меньше. Так, соотношение плазматических клеток, продуцирующих IgA, IgM, IgG, равно соответственно 20:3:1 [2].

Важнейшее свойство системы местного иммунитета кишечника -- феномен рециркуляции лимфоцитов. Сенсибилизированные антигенами (как пищевыми, так и инфекционными) лимфоциты пейеровых бляшек мигрируют в брыжеечные лимфатические узлы, а оттуда по лимфатическим сосудам через грудной проток и систему кровообращения направляются к собственному слою слизистой оболочки кишечника, главным образом в качестве клеток, секретирующих IgA. Этот механизм обеспечивает формирование клонов лимфоцитов и образование специфических антител в участках слизистой оболочки, отдаленных от очага первичной сенсибилизации. В процессе сенсибилизации плазматических клеток с последующим клонированием лимфоцитов, вырабатывающих антитела с определенными свойствами (аналогичными тем, которые выступили матрицей), участвуют не только нативные молекулы иммуноглобулинов, но и активные Fc- и F(ab')2-фрагменты.

Клеточный иммунитет кишечника в отличие от системы секретируемых им антител изучен недостаточно. Известно, что после перорального воздействия антигенов системные клеточные иммунные реакции выявляются редко. Очевидно, когда здоровые люди получают безвредные антигены (например, антигены нормофлоры), в слизистой оболочке кишечника не развиваются реакции клеточного иммунитета [2].

Система местного иммунитета кишечника работает следующим образом. Попавшие в просвет кишечника или на слизистые оболочки микроорганизмы распознаются иммуноглобулинами памяти (IgG), после чего информация передается в иммунокомпетентные клетки слизистой оболочки, где из сенсибилизированных лимфоцитов клонируются плазматические клетки, ответственные за синтез IgА и IgМ. В результате защитной деятельности этих иммуноглобулинов включаются механизмы иммунореактивности или иммунотолерантности. Иммунная система «запоминает» антигены нормофлоры, чему способствуют генетические факторы, а также антитела класса G, передающиеся от матери плоду во время беременности, и иммуноглобулины, поступающие в ЖКТ ребенка с грудным молоком. В результате рециркуляции лимфоцитов и клонирования иммунный ответ охватывает все слизистые ЖКТ.

Регуляция иммунных реакций слизистой оболочки кишечника представляет собой сложный процесс, который может изменяться в различных ситуациях, таких как: наличие или отсутствие повреждения слизистой оболочки, сохранение целостности и функциональности биопленки, наличие острых или хронических инфекций, зрелость иммунной системы, состояние питания и генетический потенциал индивидуума. В результате повреждения слизистой оболочки могут возникнуть изменения иммунологической реактивности, хотя в этой ситуации трудно различить первичные и вторичные эффекты.

Иммунная система желудочно-кишечного тракта является частью лимфоидной ткани, связанной со слизистыми (mucosa-associated lymphoid tissue - MALT). Это наиболее развитый ее отдел, поскольку здесь наиболее высока. Наиболее развитой частью иммунной системы желудочно-кишечного тракта является лимфоидная ткань кишечника, в которой особенно велика антигенная нагрузка. На примере кишечного отдела мы и рассмотрим особенности строения иммунной системы пищеварительного тракта.

1. Структура кишечного отдела иммунной системы.

Как и в других отделах MALT в кишечном отделе иммунной системы выделяют структурированную и диффузную составляющие (рис. 1).

Рис. 1. Структура кишечного отдела иммунной системы

Структурированная ткань здесь представлена несколькими типами образований - пейеровыми бляшками, лимфоидными фолликулами аппендикса, солитарными фолликулами. В этих структурах может осуществляться анализ антигенной информации и основные события иммунного ответа (презентация антигена Т-хелперам и ориентация ответа на клеточный, Th1-зависимый, и гуморальный, Тh2-зависимый, пути), однако в реализацию этих процессов вовлекаются также региональные (для кишечника - мезентериальные) лимфатические узлы, в которых завершается формирование эффекторных лимфоцитов. Со стороны просвета к организованным лимфоидным структурам примыкают эпителиальные клетки особого типа- М-клетки, которые осуществляют транспорт антигена из прoсвета кишечника в особые карманы (в которых присутствуют дендритные клетки и макрофаги).

Наиболее сложна структура пейеровых бляшек (рис. 2), которые напоминают лимфатические узлы.

Рис. 2. Структура пейеровых бляшек

В части, примыкающей к эпителиальному пласту (М-клеткам), расположен купол бляшки, в котором происходит восприятие и обработка антигена антигенпрезентирующими клетками и их взаимодействие с Т-хелперами. Под ними располагаются фолликулы (В-клеточная зона) и Т-зоны, а также корона фолликула, в которой Т- и В-клетки контактируют друг с другом. Другая часть иммунной системы кишечника имеет диффузную организацию (рис. 3).

Рис. 3. Иммуноциты слизистой оболочки и laminae propriae.

Она включает слизистую оболочку (эпителиальный пласт) и подслизистый слой (собственная пластинка - lamina propria). В эпителии локализуются Т-лимфоциты и дендритные клетки, в lamina propria - все разновидности иммуноцитов - макрофаги, В-, Т-, NK-лимфоциты, тучные клетки, некоторое количество гранулоцитов.

Структура лимфоидной популяции в разных частях лимфоидной ткани кишечника неодинакова. Так, клеточный состав пейеровых бляшек (рис. 4) примерно таков же, как состав лимфатических узлов: здесь присутствуют Т- и В-клетки (первых несколько больше), а Т-клетки представлены почти исключительно бвТ-лимфоцитами с соотношением CD4+-хелперов и CD8+-киллеров примерно 2:1.

Рис. 4. Клеточный состав пейеровых бляшек.

В l.propria состав и соотношение клеток близко таковому в крови (рис. 5):

Рис. 5. Состав популяции иммуноцитов собственной пластинки (laminae propriae).

Т-клеток больше, чем В-клеток, а CD4+-клеток больше, чем CD8+-клеток. В противоположность этому в эпителиальном слое (рис. 6) определяются исключительно Т-клетки с высоким содержанием гд-популяции (наиболее высоким в организме - 15-30%), резким преобладанием CD8+-клеток над CD4+-клетками, присутствием необычных субпопуляций клеток. Часть этих Т-клеток развивается не в тимусе, а в микропатчах, локализующихся в брыжейке.

Рис.6. Фенотип внутриэпителиоцитов тонкого кишечника.

Особенности клеточного состава популяций кишечных лимфоцитов в значительной степени определяется путями их миграции из кровотока и спектром хемокинов, выделяемых клетками различных отделов кишечной стенки. Условием проникновения лимфоцитов из кровотока в ту или иную структуру кишечника является наличие на их поверхности молекул адгезии, распознающих молекулы поверхности эндотелиальных клеток сосудов соответствующей локализации (рис. 7).

Рис. 7. Взаимодействие молекул адгезии как основа миграции лимфоцитов в пейеровы бляшки и слизистую кишечника.

Наряду с общими для всех рециркулирующих лимфоцитов L-селектинов и в2-интегринов, Т-лимфоциты, мигрирующие в эпителий слизистых, несут бЕв7-интегрин, а Т-клетки, мигрирующие в кишечный эпителий - кроме того, б4в7-интегрин, распознающий молекулу MadCAM кишечного эндотелия.

Миграция в кишечник Т- и В-клеток определяется также экспрессией на их поверхности рецепторов для хемокинов, выделяемых клетками соответствующих участков кишечника (рис. 8).

Пары хемокин-рецептор, определяющие миграцию наивных лимфоцитов и клеток памяти, различны. Некоторые из хемокинов, привлекающих кишечные лимфоциты, те же, что направляют миграцию лимфоцитов в другие лимфоидные органы. Однако некоторые хемокины относительно специфичны для кишечных лимфоцитов. Так в-хемокин TECK, распознаваемый рецептором CCR9 на поверхности Т-клеток, продуцируется лишь эпителиальными клетками кишечника и тимуса.

Рис. 8. Хемокиновый контроль миграции лимфоцитов в кишечнике.

2. Функционирование кишечного отдела иммунной системы

Афферентное звено иммунных реакций реализуется в кишечнике несколькими путями в зависимости от особенностей поступления антигена. Значительная его часть транспортируется уже упоминавшимися специализированными эпителиоцитами - М-клетками, «обслуживающими» пейеровы бляшки и одиночные фолликулы, поставляя в них антиген для обработки и последующей инициации иммунного ответа.

Антиген, поступающий непосредственно в эпителиальный слой (например, при его повреждениях), обрабатывается внутриэпителиальными дендритными клетками, которые доставляют его в региональные (брыжеечные) лимфатические узлы, в ходе миграции дозревая и приобретая способность активировать Т-клетки (рис. 9).

Кроме того, существует афферентный путь, независимый от антигенпрезентирующих клеток, который замыкается на Т-клетки гд-типа. Эти клетки распознают антиген вне связи с молекулами главного комплекса гистосовместимости (MНС - major histocompatibility complex) и реагируют на него непосредственно, дифференцируясь в цитотоксические клетки.

Рис. 9. Миграция дендритных клеток кишечника в лимфатические узлы и изменение при этом их фенотипа.

Этот механизм обеспечивает первую линию иммунной защиты в кишечнике. Однако основным является путь иммунного реагирования, реализуемый путем анализа антигенной информации в пейеровых бляшках и брыжеечных лимфоузлах. Его ключевым эпизодом служит распознавание антигена, представляемого дендритными клетками в составе молекул МНС класса II хелперным Т-клеткам (рис.10).

Рис. 10. Молекулы, вовлекаемые в презентацию антигена.

Помимо молекул МНС-II (со стороны антигенпрезентирующей клетки, чаще всего дендритной) и Т=клеточного рецептора (TCR - со стороны Т-хелпера) в презентации антигена участвуют молекулы адгезии (пары CD58 - CD2 и ICAM-1 (CD54) - LFA-1 (CD11a/CD18), а также костимулируюющие молекулы (пары CD80/86 - CD28 и CD40 - CD154).

Наиболее существенным является костимулирующий сигнал, поступающий в Т-клетку через молекулу CD28. В его отсутствие распознавание антигена рецептором TCR приводит не к активации, а к анергии (т.е. неотвечаемости) Т-хелпера. При условии полноценной активации Т-хелперы активируются, пролиферируют под влиянием выделяемого ими же интерлейкина (ИЛ)-2, а затем дифференцируются в Т-хелперы двух типов Th1 и Th2 (рис. 11).

Рис. 11. Дифференцировка Т-хелперов.

Хелперы типа Th1 секретируют ряд цитокинов (в первую очередь интерферон г), которые обусловливают развитие иммунного ответа по клеточному пути с формированием цитотоксических Т-клеток и активацией макрофагов, которые обеспечивают эффективный воспалительный ответ. Несбалансированная активация этих клеток чревата развитием аутоиммунных процессов клеточного типа.

Т-хелперы типа Th2 выделяют группу цитокинов (основные из них - ИЛ-4 и ИЛ-5), обусловливающие развитие гуморального иммунного ответа, а также антипаразитарной защиты с участием эозинофилов; чрезмерное преобладание Th2-зависимых процессов приводит к развитию аллергии. Микроокружение лимфоидной ткани кишечника способствует преобладающему развитию Тh2-зависимых форм иммунного ответа.

Это объясняется высокой значимостью антител в нейтрализации и элиминации внеклеточных патогенов, к которым относится большая часть кишечной микрофлоры, а также антипаразитарной активности эозинофилов. Большая часть иммунопатологических процессов, развертывающихся в кишечнике и составляющих основу таких заболеваний, как болезнь Крона, язвенный колит, обусловлена повышением активности Th1-клеток.

Среди факторов, склоняющих баланс Th1/Th2 в пользу Th1-клеток относят ряд патогенных микроорганизмов, обитающих в пищеварительном тракте, в частности Helicobacter pylori. В брыжеечных узлах завершается формирование эффекторных клеток Т- и В-рядов. Цитотоксические CD8+ Т-клетки мигрируют в кишечник, располагая необходимыми рецепторами хемокинов и молекул адгезии эндотелиальных и эпителиальных клеток (о чем говорилось выше). Мигрируя в кишечник, они оказываются в эпителии, пополняя популяцию внутриэпителиальных лимфоцитов (рис. 12).

Рис. 12. Эффекторные клетки кишечного отдела иммунной системы.

Аналогичную миграцию совершают предшественники антителообразующих клеток. Таким образом, важным элементом функционирования кишечного отдела иммунной системы (как и MALT вообще) являются миграции лимфоидных клеток (рис. 13).

Рис. 13. Афферентное и эфферентное звенья иммунных процессов в кишечнике

В рамках реализации афферентного звена иммунного ответа из лимфоидных структур кишечника лимфоциты, стимулированные антигеном, мигрируют в брыжеечные лимфоузлы, откуда они поступают в системную рециркуляцию.

Образовавшиеся эффекторные клетки, а также клетки памяти возвращаются в лимфоидную ткань кишечника (в значительной степени - и других слизистых), где они или участвуют в продолжении тех процессов, которые инициировали их развитие, или реагируют на повторное поступление того же антигена. Таким образом, афферентное и эфферентное звенья иммунного ответа, реализуемого в кишечнике, оказываются относительно автономными, причем клетки, развитие которых было индуцировано в ходе афферентного звена ответа, отнюдь не обязательно принимают участие в реализации его эфферентного звена.

Необходимо несколько подробнее остановиться на развитии гуморальной составляющей иммунной реакции кишечной лимфоидной ткани ввиду ее особой важности и специализированного характера. Путь дифференцировки В-лимфоцитов в антителообразующие клетки намечается уже в период их пребывания в пейеровых бляшках, микроокружение которых способствует переключению изотипа мембранных иммуноглобулинов В-клеток на IgA. Этому способствует высокая концентрация здесь трансформирующего фактора роста в, который реализует включение Сб-гена, а также ИЛ-5 и ИЛ-6, которые поддерживают пролиферацию IgA+ В-клеток (рис. 14).

Рис. 14. Контроль дифференцировки IgA-секретирующих клеток.

В-клетки, несущие на поверхности IgA, дифференцируются в лимфатических узлах в IgA-продуценты, которые мигрируют в lamina propria и созревают в плазматические клетки, секретирующие IgA. В отличие от классических антител изотипа IgG, IgA представляет собой димерную молекулу, формируемую с участием J-цепи (рис. 15).

Рис. 15. Схема строения молекул IgG, IgA и секреторного IgA.

Однако в кишечнике наиболее действенной является секреторная форма IgA. Она формируется в процессе транспортировки IgA сквозь энтероцит в просвет кишечника (рис. 16).

Рис. 16. Схема формирования секреторного IgA.

Происходит это таким образом. IgA взаимодействует с poly-Ig-рецептором, расположенным на базальной поверхности энтероцита. Образующийся при этом комплекс подвергается эндоцитозу, перемещается к апикальной поверхности энтероцита и в результате экзоцитоза выводится в просвет кишки.

При этом молекула IgA сохраняет связь с фрагментом poly-Ig-рецептора, который называют секреторным компонентом; содержащая его молекула IgA обозначается как секреторный IgA, или sIgA. Присутствие секреторного компонента в составе молекулы sIgA делает ее устойчивой к действию протеаз, которым богато содержимое кишечника. SIgA выполняет важную защитную функцию, которая состоит не только в нейтрализации микробов, но и в предотвращении их фиксации на поверхности энтероцитов, а следовательно, и их проникновения через эпителиальный слой.

Параллельно с эффекторными клетками при иммунном ответе всегда образуются клетки памяти. Как известно, они характеризуются более продолжительным сроком жизни, чем "наивные" лимфоциты, и высокой способностью к рециркуляции. Эпителий слизистой кишечника является тем местом, куда мигрируют из кровяного русла Т-клетки памяти, несущие молекулы адгезии интегрины альфа-Е-бета-7 и альфа-4-бета-7, позволяющие проникнуть сквозь сосудистый барьер, особенно в очагах воспаления. Итак, в эпителии слизистой кишечника (как и других барьерных тканей) преобладают Т-клетки, которые имели "опыт общения" с антигенами, поступающими через соответствующие барьеры.

Но человек и животные существуют в конкретном биологическом окружении, и велик шанс, что микроорганизм, ранее проникавший через барьерные ткани, вновь поступит аналогичным путем. Повторные контакты с "актуальными" антигенами (т.е. антигенами пищи, микроорганизмов и других потенциально агрессивных биологических объектов, которые регулярно присутствуют в среде обитания) могут повторяться в барьерных тканях многократно.

Результатом является увеличение численности клонов Т-клеток памяти, распознающих эти "актуальные" антигены, причем численность этих клеток будет тем больше, чем чаще происходит подобный контакт. Вероятно, во взаимоотношениях внутриэпителиальных Т-клеток памяти с антигенами существенную роль играют энтероциты. Под влиянием бактериальных продуктов и цитокинов (особенно интерферона г) они активируются. Это выражается в появлении на их поверхности ряда молекул, необходимых для презентации антигена, а также в выработке цитокинов (рис. 17).

По-видимому, спектр мембранных молекул, появляющихся при этом на энтероцитах, достаточен для того, чтобы активировать Т-клетки памяти, что существенно облегчает включение иммунных процессов при повторных контактах с антигенами. В то же время контакт с энтероцитами не может индуцировать иммунный ответ. Одна из причин этого - ограниченная способность этих клеток экспрессировать костимулирующие молекулы CD80 и CD86.

Как уже говорилось выше, распознавание антигена без костимуляции через эти молекулы может привести к индукции анергии вместо активации Т-клеток. Возможно, это имеет отношение к индукции пероральной толерантности, играющей важную роль в предотвращении иммунных реакций на пищевые антигены. Таким образом, различная степень активации энтероцитов может приводить к развитию разных форм ответа Т-клеток (рис.18).

Рис. 17. Изменение свойств энтероцитов при активации

Рис. 18. Взаимодействие энтероцитов, активированных в разной степени, с Т-лимфоцитами

Взаимодействие энтероцитов и внутриэпителиальных лимфоцитов не ограничивается воздействием энтероцитов на Т-клетки. Возможны влияния и противоположной направленности, когда Т-клетка выступает в качестве источника различных влияний на эпителиальные клетки, в частности, таких, которые приводят к их апоптозу (рис. 19).

Рис. 19. Пути воздействия Т-лимфоцитов на энтероциты.

Заключение

Таким образом, иммунная система желудочно-кишечного тракта играет важную роль в диалоге организма с его окружением, в особенности с микроорганизмами кишечного содержимого и компонентами пищи. Баланс между иммунным ответом и индукцией клеточной анергии, обеспечивает сосуществование защитных реакций, направленных против внедрения чужеродных и потенциально опасных агентов, и толерантности к антигенам пищи, обеспечивающей их беспрепятственное усвоение.

Список литературы

1. Клиническая иммунология: Руководство для врачей. Белозеров Е.С. Змушко Е.И. Митин Ю.А. Издательство: Питер. 2001г.

2. И. В. Меньшиков, Л. В. Бедулева. Введение в иммунологию. Издательство: Институт компьютерных исследований. 2010г.

3. Рахим Хаитов. Иммунология : учебник. Издательство: ГЭОТАР-Медиа. 2011г.

4. Александр Ярилин. Иммунология : учебник. Издательство: ГЭОТАР-Медиа.2010г.

5. А.Ройт. "Основы иммунологии". 1991. Издание 6-ое. (Оригинал 1988г.) Ivan Roitt. "Essential Immunology". 1991. Seventh edition. Eli Benjamini, Sidney Leskowitz. "Immunology". 1991. Second edition. Галактионов В.Г."Иммунология" из-во МГУ, 1998.

Размещено на Allbest.ru