СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний Інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.26 - фтизіатрія

СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом

Виконала Світлична Тетяна Геннадіївна

Київ - 2008

АНОТАЦІЯ

туберкульоз імунодефіцит медикаментозний антибактеріальний

Світлична Т.Г. СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.26 - фтизіатрія. - ДУ “Національний інститут фтизіатрії і пульмонології імені Ф.Г. Яновського Академії медичних наук України”, Київ, 2008.

Дисертацію присвячено актуальній задачі фтизіатрії - підвищенню ефективності діагностики та лікування, покращання якості життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом. Вивчено особливості виявлення, перебігу та ефективності лікування 464 хворих з новими випадками поєднаного захворюванням залежно від ступеню імунодефіциту, виявлених в м. Києві в 1999-2007 рр. Встановлена структура ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ за клінічною формою, характером туберкульозного процесу та бактеріовиділенням. Удосконалена антимікобактеріальна та патогенетична терапія за рахунок включення в стандартний 5-компонентний режими хіміотерапії за 1 клінічною категорією більш активного похідного рифампіцину - рифацини, та гатіфлоксацину замість піразинаміду в осіб з хронічними вірусними гепатитами В та/або С з порушенням функції печінки та призначення комплексного гепатотропного препарату на основі фосфотиділхоліну, що дозволило на 16,7-26,6 % підвищити ефективність антимікобактеріальної терапії та на 33,3 % покращати її переносимість і суттєво покращати якість життя цих пацієнтів.

Ключові слова: СНІД-асоційований туберкульоз, рифацина, гатіфлоксацин, ефективність лікування туберкульозу, антимікобактеріальні препарати, якість життя.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Понад 30 % ВІЛ-інфікованих хворіє на туберкульоз (ТБ) і близько 70 % захворівших помирає від нього. Виліковування від ТБ досягають у 20-30 % пацієнтів, у 20 % відбувається рецидив [Хаудамова Г.Т. і співавт., 2001]. Причинами низької ефективності лікування хворих на ТБ в поєднанні з ВІЛ-інфекцією є несвоєчасна діагностика захворювання, висока частота медикаментозної резистентності мікобактерій туберкульозу (МБТ) до антимікобактеріалних препаратів І ряду [Dye C.D., 1998, Фещенко Ю.І. і співавт., 2007] та їх погана переносимість пацієнтами з хронічними вірусними гепатитами В та/або С [Ермак Т.Н. та співавт., 2004]. Все це потребує удосконалення антимікобактеріальної та патогенетичної терапії хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ.

Вивчення якості життя у хворих на різні захворювання набуло широкої популярності в медицині, її показники використовуються у клінічних дослідженнях нових лікувальних методів та препаратів для оцінки їх ефективності. Якість життя у хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ не вивчалась.

Швидка імунологічна діагностика ТБ залишається серйозною проблемою через труднощі диференційної діагностики активного захворювання із залишковими туберкульозними змінами, латентною туберкульозною інфекцією, післявакцинальною алергією внаслідок БЦЖ. За даними літератури нові імуноферментні та імунохроматографічні тести перевищують туберкулінодіагностику за чутливістю та специфічністю щодо діагностики ТБ, але їх ефективність у хворих на СНІД не вивчалась (CDC, 2003).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом науково-дослідної роботи “Вивчити стан проблеми та обсяги проведення основних протитуберкульозних заходів в Україні і розробити шляхи їх організації в сучасних умовах”, № держреєстрації 0102U000842, яка виконувалась на кафедрі інфекційних захворювань, фтизіатрії і пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини.

Мета дослідження - підвищення ефективності діагностики, лікування та покращання якості життя хворих на СНІД-асоційований ТБ з вираженим імунодефіцитом шляхом встановлення особливостей виявлення та перебігу поєднаного захворювання залежно від ступеня імунодефіциту та удосконалення лікування.

Задачі дослідження:

1. Вивчити особливості виявлення та встановити структуру інфекції ТБ/ВІЛ за клінічною формою, характером туберкульозного процесу та бактеріовиділенням залежно від ступеня імунодефіциту.

2. Встановити частоту та вид медикаментозної резистентності МБТ до антимікобактеріальних препаратів І ряду у пацієнтів з новими випадками інфекції ТБ/ВІЛ.

3. Визначити чутливість та специфічність імунохроматографічного тесту “Гексагон тест” щодо діагностики туберкульозу та латентної туберкульозної інфекції у хворих на СНІД та порівняти його з туберкуліновим тестом Манту.

4. Визначити клінічну ефективність та переносимість препарату рифацина в комплексному лікуванні хворих на СНІД-асоційований ТБ легень та дослідити його мінімальну інгібуючу концентрацію (МІК) та бактеріостатичну активність крові (БАК) у відношенні лабораторного штаму МБТ H37Rv.

5. Визначити клінічну ефективність та переносимість препарату гатіфлоксацин в комплексному лікуванні хворих на СНІД-асоційований туберкульоз легень із функціональними порушеннями печінки та встановити його МІК та БАК у відношенні лабораторного штаму МБТ H37Rv.

6. Встановити ефективність комплексного гепатотропного препарату на основі фосфотиділхоліну щодо запобігання розвитку побічних гепатотоксичних реакцій від антимікобактеріальних препаратів I ряду в осіб з високим ризиком їх виникнення (хронічними вірусними гепатитами В та С).

7. Вивчити основні показники якості життя хворих на СНІД-асоційований ТБ в процесі протитуберкульозної хіміотерапії та порівняти якість життя хворих на ТБ та ТБ в поєднанні зі СНІДом.

Об'єкт дослідження: вперше діагностований СНІД-асоційований ТБ легень.

Предмет дослідження: шляхи виявлення, структура ко-інфекції ТБ/ВІЛ за клінічною формою, характером туберкульозного процесу та бактеріовиділенням, імунохроматографічний тест “Гексагон тест”, антимікобактеріальна активність та клінічна ефективність рифацини та гатіфлоксацину, ефективність стандартних схем протитуберкульозної хіміотерапії (ХТ), показники якості життя.

Методи дослідження: клінічні (огляд пацієнтів, анамнез); рентгенологічні (оглядова та бокова рентгенографія органів грудної клітки, комп'ютерна томографія легень); мікробіологічні (визначення кислото-стійких бактерій (КСБ) методом мікроскопії, МБТ методом посіву, дослідження чутливості МБТ до антимікобактеріальних препаратів, визначення МІК та БАК); імунологічні (визначення кількості CD4 та CD8 клітин); проба Манту з 2 ТО; серологічні (імунохроматографічний тест “Гексагон тест”); анкетування за опитувальником ВООЗЯЖ-100 [Пхіденко С.В., 2001]. Дані клінічного, мікробіологічного, рентгенологічного досліджень, туберкулінодіагностики та результатів “Гексагон тесту”, показники ефективності лікування туберкульозу та якості життя оброблялися та обчислювалися за параметричними та непараметричними методами варіаційної статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, Уілкоксона-Манна-Уїтні [Лапач С.М., 2000].

Наукова новизна одержаних результатів

Встановлена структура ко-інфекції ТБ/ВІЛ за клінічною формою, характером туберкульозного процесу та бактеріовиділенням. В 65,5 % хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ виявлений виражений імунодефіцит (CD4 клітини < 200 в мм³). В 20,1 % із них діагностовані позалегеневі форми ТБ (в 13,5 % - міліарна). Майже в усіх ВІЛ-позитивних хворих на ТБ легень визначали поширений туберкульозний процес, у половини - двобічну локалізацію, майже в 60 % - деструктивний процес та бактеріовиділення.

Визначена частота та вид медикаментозної резистентності МБТ до антимікобактеріальних препаратів І ряду у пацієнтів з новими випадками ко-інфекції ТБ/ВІЛ. Рівень первинної медикаментозної резистентності МБТ становить 20,4 %, у тому числі мультирезистентності - 5,0 %, полірезистентності - 12,9 %.

Визначена діагностична цінність “Гексагон тесту” щодо виключення латентної туберкульозної інфекції у ВІЛ-інфікованих. Його висока специфічність та чутливість (72,5-80,0 %) дозволяють використовувати його як скринінговий тест з метою діагностики ТБ у ВІЛ-інфікованих з подальшим дообстеженням.

Встановлена недостатня ефективність (53,0 %) та погана переносимість 5-компонентного стандартного режиму ХТ у хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ. З'ясовані причини неефективного лікування - виражений імунодефіцит, генералізований туберкульозний процес, медикаментозна резистентність МБТ, неадекватна ХТ внаслідок побічних реакцій.

Вперше визначена МІК, БАК та клінічна ефективність похідного рифампіцину - рифацини у відношенні МБТ. МІК рифацини перевищує МІК рифампіцину в 3,3 рази. Вперше доведено, що рифацина створює в крові вірогідно вищі бактеріостатичні концентрації, ніж рифампіцин, які утримуються протягом 6 годин у 83,3 % хворих. Рифацина підвищує результати ХТ на 16,7 % та прискорює темпи припинення бактеріовиділення на 0,8 місяців.

Визначено МІК гатіфлоксацину у відношенні лабораторного штаму МБТ H37Rv та БАК у хворих на СНІД-асоційований ТБ. Вперше встановлено його клінічну ефективність та переносимість у хворих на СНІД-асоційований ТБ легень з хронічними вірусними гепатитами В та/або С. Доведено, що включення гатіфлоксацину в стандартний 5-компонентний режим ХТ замість піразинаміду підвищує ефективність лікування на 26,6 % за рахунок зменшення частоти небажаних гепатотоксичних реакцій, меншої кількості перерв в лікуванні та скорочення їх тривалості.

Вперше вивчено якість життя хворих на СНІД-асоційований ТБ та вплив на неї протитуберкульозної ХТ. Встановлено, що загальна якість та якість життя в окремих субсферах вірогідно знижена порівняно з ВІЛ-негативними хворими на ТБ. Покращання в процесі протитуберкульозної ХТ, яке відзначається в темпах видужання, позитивно впливає на якість життя хворих на ТБ як з ВІЛ-інфекцією, так і ВІЛ-негативних. Приріст балів загальної якості та якості життя в окремих субсферах у хворих залежить від режиму ХТ та супутньої ВІЛ-інфекції.

Доведено, що комплексний гепатотропний препарат на основі фосфотиділхоліну у хворих на СНІД-асоційований ТБ з хронічними вірусними гепатитами В та С зменшує частоту гепатотоксичних реакцій та нормалізує рівні АЛТ.

Практичне значення одержаних результатів. Запропонована вдосконалена методика лікування хворих на вперше діагностований СНІД-асоційований ТБ легень, що полягає в застосуванні замість рифампіцину його похідного - рифацини та гатіфлоксацину замість піразинаміду в стандартному 5-компонентному режимі ХТ, комплексного гепатотропного препарату на основі фосфотиділхоліну. Удосконалена методика лікування хворих на СНІД-асоційований ТБ дозволила підвищити ефективність лікування на 16,7-26,6 % та зменшити частоту побічних реакцій на 33,3 %. Запропоновано використовувати імунохроматографічний тест “Гексагон тест” як скринінговий щодо діагностики ТБ при СНІДі.

Розроблені методи діагностики та лікування ТБ у хворих на СНІД-асоційований ТБ легень впроваджені у Київській міській туберкульозній лікарні № 1, на кафедрі інфекційних захворювань, фтизіатрії і пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини. Матеріали дисертації використовуються в лекціях та практичних заняттях по фтизіатрії у студентів Медичного інституту Української асоціації народної медицини.

Особистий внесок здобувача. Дисертантові належить організація дослідження, курація, лікування хворих, математичні, статистичні розрахунки, аналітична обробка отриманих результатів та виконання всього обсягу ретроспективних досліджень щодо вивчення ефективності лікування хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ.

Наукові публікації виконувались у співавторстві із науковим керівником або співробітниками кафедри інфекційних захворювань, фтизіатрії і пульмонології Медичного інституту Української асоціації народної медицини. Здобувачем виконувалась наступна робота: консультування, опитування хворих, контроль проведення їх обстеження за розробленим планом, збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статей. Мельнику В.П. (науковому керівнику) належить консультативна допомога в ході виконання наукової роботи.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались і обговорювались на науковій конференції молодих вчених (м. Київ, 2006-2007), науково-практичній конференції Медичного інституту Української асоціації народної медицини (м. Київ, 2006), XI конгресі світової федерації українських лікарських товариств (м. Полтава, 2006); ІІ з'їзді алергологів України (м. Одеса, 2006); всеукраїнській науково-практичній конференції (м. Київ, 2007), міжнародній науково-практичній конференції студентів, молодих вчених та викладачів (м. Суми, 2008), IV з'їзді фтизіатрів та пульмонологів (м. Київ, 2008).

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

їОб'єкт та методи дослідження. Шляхи виявлення, структура нових випадків ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ за клінічною формою, характером туберкульозного процесу та бактеріовиділенням залежно від ступеню імунодефіциту, ефективність стандартних схем лікування нових випадків захворювання вивчали у 464 хворих на поєднану патологію, які лікувались в Київській міській туберкульозній лікарні № 1 протягом 1999-2007 років, що становить 92,9 % від всіх хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ, виявлених в м. Києві за цей період.

Клінічну ефективність удосконалених режимів ХТ та патогенетичного лікування вивчали в контрольованому дослідженні, яке включало 120 пацієнтів із вперше діагностованим СНІД-асоційованим ТБ, які лікувались в Київській міській туберкульозній лікарні № 1 і завершили основний курс ХТ. Усіх хворих розподілили на 2 групи по 60 осіб залежно від методики лікування: основну та контрольну. У хворих основної групи застосовували удосконалені режими ХТ, хворих контрольної групи лікували за стандартною технологією 5-компонентним режимом ХТ: 2HRSEZ1HREZ5HRE. Запропоновано два удосконалені 5-компоненті режими ХТ. Перший режим включав похідне рифампіцину - рифацину замість рифампіцину у хворих без відхилень функціональних показників печінки на початку лікування. Другий режим включав гатіфлоксацин замість піразинаміду в пацієнтів з супутнім хронічним вірусним гепатитом В та/або С із підвищеними рівнями АЛТ, білірубіну на початку лікування. Розподіл хворих на основну та контрольну групи проводили методом підбору пари з однаковим ступенем імунодефіциту та характером туберкульозного процесу.

За віком та статтю хворі в групах порівняння не відрізнялись. Пацієнти основної та контрольної груп були бактеріовиділювачами. Клінічні прояви хвороби та інтоксикаційний синдром, поширений туберкульозний процес були у 100 % пацієнтів основної та контрольної груп, деструкції середніх та дрібних розмірів визначали в 42 (70,0 %) хворих як основної, так і контрольної груп.

Для визначення діагностичної цінності імунохроматографічного серологічного тесту “Гексагон тест” були порівняні його результати з даними туберкулінодіагностики в 240 осіб. Усі обстежені були поділені на 8 груп залежно від туберкулінової чутливості, ступеня імунодефіциту або наявності захворювання на ТБ: (1) ВІЛ-інфіковані хворі на ТБ із бактеріовиділенням без вираженого імунодефіциту (40 осіб); (2) хворі на СНІД та ТБ із бактеріовиділенням з вираженим імунодефіцитом (40 осіб); (3) ВІЛ-інфіковані без ТБ без вираженого імунодефіциту з позитивними туберкуліновими реакціями (20 осіб); (4) ВІЛ-інфіковані без ТБ без вираженого імунодефіциту з негативними туберкуліновими реакціями (20 осіб); (5) хворі на СНІД без ТБ з вираженим імунодефіцитом з позитивними туберкуліновими реакціями (20 осіб); (6) хворі на СНІД без ТБ з вираженим імунодефіцитом з негативними туберкуліновими реакціями (20 осіб); (7) здорові особи з позитивними туберкуліновими реакціями (40 осіб); (8) здорові особи з негативними туберкуліновими реакціями (40 осіб). За віком та статтю здорові особи вірогідно між групами не відрізнялись.

Мікробіологічну активність рифацини, гатіфлоксацину визначали in vitro в рідкому середовищі Проскауера-Бека з додаванням 10 % кінської сироватки за методом серійних розведень відносно стандартного лабораторного штаму МБТ H37Rv у концентрації цих препаратів 0,1; 0,2; 0,3; 0,6; 1,2; 2,4; 5,0; 10,0; 20 мкг/мл. Бактеріостатичний ефект оцінювали за найбільшим розведенням препарату, при якому ще спостерігалась повна затримка росту плівки лабораторного штаму МБТ.

Результати дослідження обчислювалися за допомогою програмних продуктів, які входять у пакет Microsoft Office Professional 2000 (Exel). Порівняння групових значень та оцінка достовірності відмінностей вивчались за параметричними та непараметричними методами статистики із застосуванням t-критерію Стьюдента-Фішера, U-критерію Уілкоксона-Mанна-Уїтні [Лапач С.М., 2000].

Результати досліджень та їх обговорення. При вивченні шляхів виявлення ко-інфекції ТБ/ВІЛ у 464 хворих в 1999-2007 роках встановлено, що майже усі випадки поєднаного захворювання - 446 (96,1 %) виявляли пасивним шляхом за зверненням пацієнтів за медичною допомогою з симптомами. В третини таких хворих - в 167 (37,4 %) в харкотинні визначали КСБ. Активним шляхом за допомогою профілактичної флюорографії захворювання виявляли лише в 3,9 % випадках.

При аналізі частоти пасивного виявлення ТБ у 446 ВІЛ-позитивних пацієнтів різними закладами охорони здоров'я, з'ясовано, що більшість випадків ко-інфекції ТБ/ВІЛ - 223 (50,0 %) виявлені поліклініками загальної медичної мережі, при цьому переважна більшість цих пацієнтів - 208 (93,3 %) не знали свій ВІЛ-статус. ВІЛ-інфекція в них діагностована в протитуберкульозному диспансері, куди вони були направлені на лікування з приводу виявленого ТБ. У 114 (25,6 %) пацієнтів випадки ко-інфекції ТБ/ВІЛ виявили в протитуберкульозних закладах, куди вони звертались за медичною допомогою. У решти пацієнтів - у 109 (24,4 %) захворювання виявлене в центрах профілактики та боротьби зі СНІДом, де ці особи перебували на диспансерному обліку.

Серед 464 хворих з новими випадками ТБ у переважної більшості пацієнтів - у 304 (65,5 %) був виражений імунодефіцит з кількістю CD4 клітин < 200 мм³. У решти 160 пацієнтів (34,5 %) рівень CD4 клітин перевищував 200 мм³.

Структура ко-інфекції туберкульоз/ВІЛ за формою наведена в табл. 1.

В групі пацієнтів з вираженим імунодефіцитом було в 2,3 раза більше осіб з позалегеневим ТБ (в 4,4 раза - з міліарною формою). У хворих на ТБ легень з вираженим імунодефіцитом не зустрічалась вогнищева форма, інфільтративну та дисеміновану форму визначали з однаковою частотою, як і в пацієнтів із помірним імунодефіцитом.

Серед 389 хворих на ТБ легень, інфікованих ВІЛ, майже в усіх випадках визначали поширений туберкульозний процес - у 362 осіб (93,1 %), майже у половини - двобічну локалізацію - у 176 (45,2 %), більше ніж у половини - деструктивний процес - у 232 (59,6 %) та бактеріовиділення - у 240 (61,7 %). Проте, серед пацієнтів з вираженим імунодефіцитом в 1,3 раза частіше визначали однобічний процес, ніж серед хворих з помірним імунодефіцитом - відповідно 59,3 % проти 46,6 %, p < 0,05, в 1,6 раза рідше - деструкцію легеневої тканини, відповідно 48,1 % проти 78,8 %, p < 0,05, в 1,6 раза рідше - бактеріовиділення, відповідно 49,8 % проти 81,5 %, p < 0,05. Серед хворих на інфільтративну форму туберкульозу у пацієнтів з вираженим імунодефіцитом в 1,6 раза частіше визначали нижньодольову локалізацію туберкульозного процесу, ніж у пацієнтів з помірним імунодефіцитом - відповідно 52,3 % проти 32,1 %, p < 0,05, в 1,7 раза рідше - деструкцію легеневої тканини (48,4 % проти 84,5 %, p < 0,05), в 1,7 раза рідше - бактеріовиділення (51,6 % проти 86,9 %, p < 0,05). Серед 240 хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ, які виділяли МБТ, загальний рівень первинної медикаментозної резистентності становив 20,4 %, у тому числі мультирезистентності - 5,0 %, полірезистентності - 12,9 %.

Таблиця 1. Структура ТБ серед ВІЛ-позитивних осіб, виявлених у м. Києві в 1999-2007 роках залежно від кількості CD4 клітин

Серед 389 хворих на ТБ легень, інфікованих ВІЛ, майже в усіх випадках визначали поширений туберкульозний процес - у 362 осіб (93,1 %), майже у половини - двобічну локалізацію - у 176 (45,2 %), більше ніж у половини - деструктивний процес - у 232 (59,6 %) та бактеріовиділення - у 240 (61,7 %). Проте, серед пацієнтів з вираженим імунодефіцитом в 1,3 раза частіше визначали однобічний процес, ніж серед хворих з помірним імунодефіцитом - відповідно 59,3 % проти 46,6 %, p < 0,05, в 1,6 раза рідше - деструкцію легеневої тканини, відповідно 48,1 % проти 78,8 %, p < 0,05, в 1,6 раза рідше - бактеріовиділення, відповідно 49,8 % проти 81,5 %, p < 0,05. Серед хворих на інфільтративну форму туберкульозу у пацієнтів з вираженим імунодефіцитом в 1,6 раза частіше визначали нижньодольову локалізацію туберкульозного процесу, ніж у пацієнтів з помірним імунодефіцитом - відповідно 52,3 % проти 32,1 %, p < 0,05, в 1,7 раза рідше - деструкцію легеневої тканини (48,4 % проти 84,5 %, p < 0,05), в 1,7 раза рідше - бактеріовиділення (51,6 % проти 86,9 %, p < 0,05). Серед 240 хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ, які виділяли МБТ, загальний рівень первинної медикаментозної резистентності становив 20,4 %, у тому числі мультирезистентності - 5,0 %, полірезистентності - 12,9 %.

При ретроспективному когортному аналізі ефективності лікування 464 хворих на вперше діагностовану ко-інфекцію ТБ/ВІЛ на кінець основного курсу ХТ не досягли високих результатів - ефективне лікування було в 246 (53,0 %) хворих, що набагато нижче критерію, встановленого ВООЗ (85 %), 112 (24,1 %) хворих перервали лікування і виписані із стаціонару через порушення режиму або за власним бажанням, у 74 (16,0 %) було прогресування туберкульозного процесу, 29 (6,3 %) хворих померли від ТБ, 3 (0,6 %) - були переведені. Ми оцінили вплив різних факторів (поширеності легеневого процесу, наявності бактеріовиділення, деструкцій, медикаментозної резистентності МБТ, хронічних вірусних гепатитів В та/або С, ступеня імунодефіциту, адекватності ХТ) на результати лікування. Аналіз проводили в групі хворих з ефективним лікуванням (246 осіб) та невдачею лікування (103 хворих). Встановлено, що у хворих з невдачею лікування частіше, ніж у пацієнтів з ефективним лікуванням, визначали виражений імунодефіцит (46,6 % проти 6,5 %, p < 0,05), міліарний туберкульоз (34,0 % проти 4,5 %, p < 0,05), деструктивний процес (77,7 % проти 61,8 %, p < 0,05), медикаментозну резистентність МБТ (27,2 % проти 8,5 %, p < 0,05), неадекватну ХТ через побічні реакції (у 95,1 % проти 22,4 %, p < 0,05).

При аналізі ефективності серологічного імунохроматографічного тесту “Гексагон тест” щодо діагностики ТБ та латентної туберкульозної інфекції ми встановили, що у 80,0 % ВІЛ-інфікованих, хворих на ТБ, без вираженого імунодефіциту та у 72,5 % хворих на СНІД та ТБ, з вираженим імунодефіцитом виявили антитіла проти МБТ (p > 0,05). У ВІЛ-інфікованих без ТБ, без вираженого імунодефіциту, з позитивними туберкуліновими реакціями та у хворих на СНІД без ТБ, з вираженим імунодефіцитом, з позитивними туберкуліновими реакціями антитіла до МБТ відзначали відповідно у 45,0 % та 50,0 %, p < 0,05. У здорових осіб з позитивними туберкуліновими пробами позитивний результат відзначали у 47,5 %. Таким чином, чутливість “Гексагон тесту” у хворих на ТБ складала 72,5-80 % та не залежала від ступеня імунодефіциту. У здорових осіб і у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з негативними туберкуліновими реакціями позитивний результат “Гексагон тесту” реєстрували в поодиноких випадках - у 7,5-5,0 %, що свідчить про високу специфічність цього тесту у них - 92,5-95,0 %.

При вивченні МІК рифацини та рифампіцину ми встановили, що мінімальна інгібуюча концентрація їх в поживному середовищі Проскауера-Бека проти стандартного штаму МБТ H37Rv становить 0,015 мкг/мл та 0,05 мкг/мл відповідно. Аналіз показників БАК проти лабораторного штаму МБТ Н37Rv на рідкому середовищі Проскауера-Бека після прийому 0,6 г рифампіцину та рифацини тридцятьма одними й тими ж хворими показав, що рифампіцин через 1,5-3 год. в крові створює високі бактеріостатичні концентрації у 100 % хворих. Кров затримує ріст МБТ у поживному середовищі у розведенні 1:64 - 1:128 у 63,3-73,3 % хворих, у решти - в розведенні 1:256 - 1:512. Рифацина на піку концентрації через 1,5-3 год. затримує ріст МБТ у поживному середовищі переважно у розведенні 1:256 - 1:512 - у 76,7-86,7 % хворих, що вірогідно вище, ніж для рифампіцину, p < 0,05. Рифацина має більш тривалу дію - високі бактеріостатичні рівні утримуються в крові протягом 6 годин у 83,3 % хворих, тоді як після прийому рифампіцину - тільки у 6,7 %, p < 0,05.

При аналізі клінічної ефективності рифацини встановлено, що у 22 (73,3 %) хворих основної групи та у 12 (40 %) - контрольної, клінічні симптоми захворювання зникли через 1 місяць. Через 2 міс. лікування клінічні симптоми зникли ще в 6 (20,0 %) та 8 (26,7 %) хворих відповідно, що разом за 2 міс. становило 93,3 % та 66,7 %, що вірогідно відрізнялось, p < 0,05. Наприкінці основного курсу ХТ бактеріовиділення припинилось в 83,3 % хворих основної групи та у 76,7 % хворих - контрольної, а загоєння каверн відповідно - у 66,7 % та 63,2 %, що вірогідно не відрізнялось, p > 0,05. За 2 місяці лікування бактеріовиділення припинилось в 76,7 % хворих основної групи та в 50,0 % хворих контрольної групи, що вірогідно відрізнялось, p < 0,05. Середній термін припинення бактеріовиділення у хворих основної групи становить (1,4 0,1) міс., у хворих контрольної групи - (2,2 0,3) міс., що вірогідно відрізняється, p < 0,05. Порожнини деструкції загоювались впродовж (4,4 ± 0,5) міс. у хворих основної групи та (5,6 ± 0,3) міс. - контрольної, що вірогідно відрізнялось, p < 0,05.

Ми удосконалили хіміотерапію хворих на СНІД-асоційований туберкульоз з супутніми хронічними вірусними гепатитами В та/або С з порушеннями функціональних показників печінки і суттєво підвищеними рівнями АЛТ та білірубіну на початку лікування шляхом заміни піразинаміду в стандартному 5-компонентному режимі ХТ на гатіфлоксацин, який не має гепатотоксичної дії. Ми дослідили МІК різних фторхінолонів, у тому числі гатіфлоксацину, в поживному середовищі Проскауера-Бека проти стандартного штаму МБТ H37Rv. МІК гатіфлоксацину становила 0,1-0,2 мкг/мл. При дослідженні БАК після прийому 0,4 г гатіфлоксацину через 1,5-3 год. (пік концентрації) в крові визначали переважно високі (у 60-65 % хворих) і помірні бактеріостатичні концентрації (у 35-40 % хворих). Кров затримує ріст МБТ у поживному середовищі Проскауера-Бека у розведенні 1:32 - 1:64, що відповідає його високій активності. Гатіфлоксацин має тривалу дію - його високі та помірні бактеріостатичні рівні утримуються в крові 6 годин у 100 % хворих. Клінічна ефективність гатіфлоксацину, який застосовували в режимі ХТ у хворих основної групи, наведена в табл. 2.

Таблиця 2. Ефективність гатіфлоксацину в комплексній ХТ хворих на СНІД-асоційований туберкульоз через 3 місяці лікування

Така значна перевага в ефективності лікування хворих основної групи була обумовлена кращою переносимістю комплексної ХТ у пацієнтів з функціональним порушенням печінки. У хворих основної групи було вірогідно менше перерв у лікуванні, ніж у хворих контрольної групи - відповідно (0,3 ± 0,08) раза проти (1,53 ± 0,16) раза, p < 0,05, та тривалість цих перерв була вірогідно меншою (5,8 ± 2,2) днів проти (12,0 ± 3,5), p < 0,05. Серед побічних реакцій на ХТ у хворих основної і контрольної груп зустрічались наступні: шлунково-кишкові - відповідно у 23,3 % та 60,0 %, p < 0,05; неврологічні - 6,7 % та 26,7 %, p < 0,05; гепатотоксичні - у 30,0 % та 63,3 %, p < 0,05; алергічні - 16,7 % проти 40,0 %, p < 0,05.

В якості патогенетичного лікування ми застосували комплексний гепатотропний препарат на основі фосфотиділхоліну. Його ефективність щодо профілактики та лікування гепатотоксичних побічних реакцій вивчали в плацебо контрольованому дослідженні, яке включало 60 осіб, розподілених по 20 осіб в групі. Хворі основної групи на фоні комплексної ХТ отримували комплексний гепатотропний препарат на основі фосфотиділхоліну, 1 контрольної - комплексну ХТ та гепатопротектори на основі сілімарину, 2 контрольної - плацебо комплексного гепатотропного препарату на фоні комплексної ХТ. У значної кількості пацієнтів на момент включення в дослідження реєстрували підвищення рівня АЛТ вище контрольних значень в 2-5 разів - відповідно у 65 %, 50 % та 60 % пацієнтів. У хворих основної групи, де застосовували комплексний гепатотропний препарат, відбувалося суттєве покращання функції печінки через 4 тижні, що проявлялося зниженням рівня АЛТ в 2,5 раза у порівнянні із значенням цього показника на початку лікування (з (2,8 ± 0,1) ммоль/л до (1,1 ± 0,2) ммоль/л, p < 0,05). В 1 контрольній групі відбулося недостовірне збільшення цього показника з (2,5 ± 0,2) ммоль/л до (3,0 ± 0,2), ммоль/л, p > 0,05. В групі плацебо також відмічали невірогідні підвищення рівня АЛТ (з (2,3 ± 0,2) ммоль/л до (2,9 ± 0,2), ммоль/л, p > 0,05).

Ефективність удосконалених методів антимікобактеріальної терапії та патогенетичного лікування вивчали також за допомогою оцінки якості життя (ЯЖ) у 120 хворих на вперше діагностований СНІД-асоційований ТБ та у 60 ВІЛ-негативних хворих на туберкульоз за допомогою універсального опитувальника ВООЗЯЖ-100, перекладеного українською мовою і призначеного для оцінки ЯЖ україномовної популяції населення України. Основну групу в дослідженні по оцінці якості життя складали 60 пацієнтів, у яких застосовувались удосконалені режими ХТ. І контрольну групу складали 60 хворих на СНІД-асоційований ТБ, які отримували стандартні режими протитуберкульозної ХТ. В ІІ контрольну групу включені 60 ВІЛ-негативних хворих на ТБ, які були відібрані методом підбору пари до пацієнтів з СНІД-асоційованим ТБ за статтю, віком, клінічною формою ТБ, характером туберкульозних змін в легенях та бактеріовиділенням. У всіх пацієнтів вивчали загальну ЯЖ та окремі сфери життя. Максимальний бал, який можна набрати при оцінці загальної якості життя при відповіді «дуже задоволений» становить 20 балів, при відповіді «задоволений» - 16 балів, при відповіді «ні задоволений, ні незадоволений» - 9 балів. У всіх хворих на туберкульоз, не залежно від ВІЛ-інфекції, загальна якість життя була значно зниженою і становила (6,8 0,2) балів у хворих основної групи, (7,2 0,3) балів в І контрольній та (14,8 0,2) - в ІІ контрольній групах. Середній бал був таким, що більшість респондентів відчувала незадоволення станом життя та здоров'я або давала відповідь «ні задоволений, ні незадоволений». Проте, у хворих на СНІД-асоційований ТБ загальна ЯЖ в 2 рази знижена порівняно з ВІЛ-негативними хворими на ТБ, p < 0,05. ЯЖ при ВІЛ-інфекції порівняно з ВІЛ-негативними була також вірогідно знижена в окремих сферах. При контрольній оцінці ЯЖ наприкінці інтенсивної фази ХТ у всіх хворих відзначали покращання якості життя порівняно з вихідним значенням загального балу ЯЖ так само, як і з балами в окремих сферах (табл. 3).

Таблиця 3. Приріст балів якості життя у хворих після інтенсивної фази хіміотерапії

Вірогідне покращання якості життя у хворих, які лікувались удосконаленими режимами хіміотерапії, відзначалось в фізичній, психологічній, духовній сферах, відчутті незалежності та загального балу ЯЖ.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової та практичної задачі сучасної фтизіатрії - підвищення ефективності лікування та покращання якості життя хворих на СНІД-асоційований туберкульоз з вираженим імунодефіцитом шляхом удосконалення антимікобактеріальної та патогенетичної терапії за рахунок включення в стандартні 5-компонентні режими ХТ за 1 клінічною категорією більш активного похідного рифампіцину - рифацини, та гатіфлоксацину замість піразинаміду у пацієнтів з хронічними вірусними гепатитами В та/або С, з порушенням функції печінки, та призначення комплексного гепатотропного препарату на основі фосфотиділхоліну, що дозволило на 16,7-26,6 % підвищити ефективність антимікобактеріальної терапії, та на 33,3 % покращати її переносимість і суттєво поліпшити якість життя цих пацієнтів.

1. В більшості хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ (в 65,5 %) визначають виражений імунодефіцит (CD4<200 кл/мм³). ТБ виявляють за зверненням пацієнтів переважно в заклади загально-лікарняної мережі в 50,0 % випадках, при цьому ВІЛ-інфекцію в 93,3 % осіб діагностують одночасно при обстеженні в протитуберкульозних закладах. В 37,4 % випадків діагноз ТБ підтверджується виявленням в харкотинні КСБ. Питома вага активного виявлення ТБ легень у структурі ко-інфекції ТБ/ВІЛ незначна (3,9 %).

2. У хворих як з вираженим імунодефіцитом, так і без вираженого імунодефіциту переважала інфільтративна форма ТБ легень (у 50,3 % та 52,5 % хворих). В пацієнтів із вираженим імунодефіцитом в 1,6 раза частіше визначали нижньодольову локалізацію туберкульозного процесу, в 1,7 раза рідше - деструкцію легеневої тканини та бактеріовиділення, в 2,3 раза частіше - позалегеневу локалізацію.

3. У хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ загальний рівень первинної медикаментозної резистентності МБТ не залежить від ступеня імунодефіциту і становить 20,4 %, у тому числі мультирезистентності - 5,0 %, полірезистентності - 12,9 %.

4. Стандартні режими ХТ мало ефективні для лікування хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ (53,0 %) за рахунок невдачі (16,0 %), летальних наслідків (6,3 %) та перерваного лікування (24,1 %). Тривалість інтенсивної фази та основного курсу ХТ перевищує стандартні терміни в 78,3 % хворих, оскільки середні терміни припинення бактеріовиділення становлять (3,5 ± 0,2) міс. Факторами, які негативно впливають на ефективність лікування є виражений імунодефіцит, генералізований туберкульозний процес, деструктивні форми захворювання, медикаментозна резистентність МБТ, неадекватна ХТ через побічні реакції.

5. Діагностична цінність “Гексагон тесту” щодо виключення латентної туберкульозної інфекції у ВІЛ-інфікованих низька, оскільки він не дозволяє виявити антитіла проти МБТ у 55,0 % осіб з позитивними туберкуліновими реакціями. Висока специфічність (92,5-95,0 %) та чутливість (72,5-80,0 %) дозволяє використовувати його як скринінговий тест у ВІЛ-інфікованих щодо захворювання на туберкульоз з подальшим дообстеженням.

6. Рифацина є високо активним антимікобактеріальним препаратом, його МІК у відношенні лабораторного штаму МБТ H37Rv не відрізняється від МІК ізоніазиду і перевищує активність рифампіцину в 3,3 раза, яка утримується в крові в високій концентрації протягом 6 годин у 83,3 % хворих, тоді як після прийому рифампіцину - тільки у 6,7 %. Рифацина підвищує результати хіміотерапії хворих на 16,7 % та прискорює терміни припинення бактеріовиділення (на 0,8 місяця), загоєння каверн (на 1,2 місяця) порівняно з рифампіцином і не викликає функціональних порушень печінки.

7. Гатіфлоксацин має високу активність у відношенні до лабораторного штаму МБТ H37Rv (МІК 0,1 мкг/мл). Після прийому разової добової дози гатіфлоксацину бактеріостатична концентрація його в крові в 100 разів перевищує піразинамід та утримується впродовж 6 годин. Комбінована антимікобактеріальна терапія з включенням гатіфлоксацину в стандартний 5-компонентний режим замість піразинаміду підвищує ефективність лікування на 26,6 % за рахунок зменшення частоти гепатотоксичних реакцій на 33,3 %, скорочуючи кількість та тривалість перерв в лікуванні.

8. Встановлено, що у хворих на СНІД-асоційований ТБ бал загальної якості життя та якості життя в окремих субсферах знижений удвічі порівняно із ВІЛ-негативними хворими на ТБ.

9. У хворих на СНІД-асоційований ТБ, які лікувались удосконаленими режимами ХТ, приріст балів загальної якості життя становить 79,4 %, а в окремих субсферах - 39,3-88,1 %, тоді як у пацієнтів, які отримували стандартне лікування - 17,5 % та 17,5-33,7 % відповідно.

10. Комплексний гепатотропний препарат на основі фосфотиділхоліну має високу клінічну ефективність щодо профілактики виникнення гепатотоксичних побічних реакцій від стандартної антимікобактеріальної ХТ впродовж інтенсивної фази лікування, зменшуючи частоту та вираженість диспепсичних реакцій, нормалізуючи рівні АЛТ.

Практичні рекомендації

Зниження ефективності лікування у хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ в більшості випадків відбувається за рахунок перерваного лікування (24,1 %), що потребує соціального супроводу цих пацієнтів та навчання з метою підвищення прихильності до лікування.

Серологічний імунохроматографічний “Гексагон тест” є високо специфічним і може використовуватись як скринінговий для обстеження ВІЛ-інфікованих щодо захворювання на ТБ.

Рифацину доцільно включати в комбіновану антимікобактеріальну терапію хворих на СНІД-асоційований туберкульоз замість рифампіцину, що підвищує результати ХТ на 16,7 % та прискорює терміни припинення бактеріовиділення (на 0,8 міс.), загоєння каверн (на 1,2 міс.) порівняно з рифампіцином і не викликає функціональних порушень печінки.

Гатіфлоксацин доцільно включати замість піразинаміду в стандартний 5-компонентний режим хіміотерапії за 1 клінічною категорією при лікуванні хворих на СНІД-асоційований ТБ з порушеннями функції печінки, обумовленими хронічними вірусними гепатитами В та С. Цей режим підвищує результати лікування на 26,6 %, викликає меншу кількість гепатотоксичних реакцій або зменшує їх інтенсивність.

У хворих на ко-інфекцію ТБ/ВІЛ не слід відміняти антимікобактеріальні препарати при виникненні побічних гепатотоксичних реакцій, а призначати комплексний гепатотропний препарат на основі фосфотиділхоліну для їх корекції.

Показники якості життя за опитувальником ВООЗЯЖ-100 є високочутливими до стану здоров'я хворих на ТБ та СНІД-асоційований ТБ і можуть бути використані як індикатори оцінки ефективності нових методик лікування.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Мельник В. П. Захворюваність та смертність хворих на активний туберкульоз у поєднанні з ВІЛ/СНІД [Текст] / В. П. Мельник, Т. Г. Світлична // Зб. наук. праць співроб. КМАПО ім. П. А. Шупика. - 2006. - Вип. 15, кн. 2. - С. 400-403.

Збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статті. Мельнику В. П. належить консультативна допомога.

2. Мельник В. П. Захворюваність та летальність хворих на туберкульоз у поєднанні з ВІЛ-інфекцією [Текст] / В. П. Мельник, Т. Г. Світлична // Укр. пульмонол. журн. - 2006. - № 2. - С. 34-36.

Збирання матеріалу, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статті. Мельнику В.П. належить консультативна допомога.

3. Світлична Т. Г. Туберкульоз в поєднанні з ВІЛ-інфекцією : особливості діагностики та лікування в умовах туберкульозного стаціонару [Текст] / Т. Г. Світлична // Укр. пульмонол. журн. - 2007. - № 4. - С. 14-16.

4. Світлична Т. Г. Особливості виявлення, діагностики та лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Т. Г. Світлична // Зб. наук. праць співроб. НМАПО ім. П. А. Шупика. - 2007. - Вип. 16, кн. 2. - С. 449-453.

5. Світлична Т. Г. Епідеміологічний нагляд та ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Т. Г. Світлична, Л. В. Єфименко // Матеріали всеукр. наук.-практ. конф. НМУ ім. О. О. Богомольця “Актуальні проблеми туберкульозу у дітей і підлітків” Актуальні проблеми медицини та біології. - Київ, 2007. -С. 182-187.

Збирання матеріалу, курація хворих, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статті. Єфименко Л. В. належить консультативна допомога.

6. Світлична Т. Г. Особливості перебігу туберкульозу у ВІЛ-інфікованих та хворих на СНІД. [Текст] / Т. Г. Світлична, Д. М. Хурса // Інфекційні хвороби. - 2008. - № 1. - С. 28-30.

Збирання матеріалу, курація хворих, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статті. Хурсі Д.М. належить консультативна допомога.

7. Захворюваність, летальність та ефективність лікування хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Л. В. Єфименко, Т. Г. Світлична // Матеріали XI конгресу світової федерації українських лікарських товариств. - Полтава, 2006. - С. 125-126.

Збирання матеріалу, курація хворих, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статті. Єфименко Л.В. належить консультативна допомога.

8. Світлична Т. Г. Частота та характер побічних реакцій на антимікобактеріальні препарати у хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Т. Г. Світлична // Матеріали ІІ з'їзду алергологів України. - № 1-2. - Одеса, 2006. - С. 132-133.

9. Світлична Т. Г. «Рифацина» в комбінованій хіміотерапії хворих на ВІЛ/СНІД-асоційований туберкульоз [Текст] / Т. Г. Світлична // Матеріали XIII наук. конф. студентів та молодих вчених Медичного інституту УАНМ : тези доповідей. - К., 2006. - С. 113.

10. Світлична Т. Г. Дослідження антимікобактеріальної активності антибіотиків широкого спектру дії з групи фторхінолонів відносно лабораторного штаму M.tuberculosis H37Rv. [Текст] / Т. Г. Світлична, Д. М. Хурса // Матеріали наук.-практ. конф. з міжнар. участю “Сучасні проблеми фтизіатрії та пульмонології в умовах промислового мегаполісу”, Запоріжжя, вересень 2007 р. : тези доповідей. -Запоріжжя, 2007. - С. 36-37.

Збирання матеріалу, курація хворих, аналіз та обробка результатів, висновки, написання статті. Хурсі Д.М. належить консультативна допомога.

11. Світлична Т. Г. Загальна якість життя та стан здоров'я у хворих на СНІД-асоційований туберкульоз. [Текст] / Т. Г. Світлична // Матеріали міжнар. наук.-практ. конф. студентів, молодих вчених, лікарів та викладачів “Сучасні досягнення теоретичної та практичної медицини”, Суми, квітень 2008 р. : тези доповідей. - Суми, 2008. - С. 77-78.

Размещено на Allbest.ru